Κλινικοί, γενετικοί και εργαστηριακοί προγνωστικοί παράγοντες σχετιζόµενοι µε τη θεραπευτική απάντηση σε ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα C

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ, ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ ΤΜΗΜΑ ΕΙ ΙΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΜΠΑΣΙΑΡΗΣ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ Κλινικοί, γενετικοί και εργαστηριακοί προγνωστικοί παράγοντες σχετιζόµενοι µε τη θεραπευτική απάντηση σε ασθενείς µε χρόνια ηπατίτιδα C ΙΟΥΛΙΑ Κ. ΣΥΡΟΚΩΣΤΑ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΠΑΤΡΑ 2005 1

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Χαράλαµπος Μπασιάρης, Καθηγητής Παθολογίας και ιευθυντής Τµήµατος Ειδικών Λοιµώξεων Πανεπιστηµίου Πατρών, Επιβλέπων Καθηγητής 2. Χαράλαµπος Γώγος, Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών, µέλος τριµελούς Συµβουλευτικής Επιτροπής 3. Ιωάννης Σταράκης, Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών, µέλος τριµελούς Συµβουλευτικής Επιτροπής ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Χαράλαµπος Μπασιάρης, Καθηγητής Παθολογίας και ιευθυντής Τµήµατος Ειδικών Λοιµώξεων Πανεπιστηµίου Πατρών, Επιβλέπων Καθηγητής 2. Χαράλαµπος Γώγος, Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών, µέλος τριµελούς Συµβουλευτικής Επιτροπής 3. Ιωάννης Σταράκης, Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών, µέλος τριµελούς Συµβουλευτικής Επιτροπής 4. Βασιλική Νικολοπούλου, Καθηγήτρια Παθολογίας Γαστρεντερολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών 5. Κωνσταντίνος Θωµόπουλος, Λέκτορας Παθολογίας Γαστρεντερολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών 6. Αθανάσιος Τσαµαντάς, Επίκουρος Καθηγητής Παθολογοανατοµίας Πανεπιστηµίου Πατρών 7. Θεόδωρος Πέτσας, Αναπληρωτής Καθηγητής Ακτινοδιαγνωστικής Πανεπιστηµίου Πατρών 2

Μέρος των βασικών συµπερασµάτων της παρούσας µελέτης έχουν δηµοσιευθεί στα περιοδικά: 1) IFN-A2B MONOTHERAPY IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C AND PERSISTENLY NORMAL OR NEAR NORMAL AMINOTRANSFERASE ACTIVITY: A RANDOMIZED, CONTROLLED STUDY NICHOLAS C. TASSOPOULOS, IRENE VAFIADIS, DIMITRIOS TSADOULAS, JULIA SYROKOSTA, GREGORY HATZIS, JOHANNA K. DELLADETSIMA, MARIA DEMONAKOU, VANA SYPSA and ANGELOS E. HATZAKIS JOURNAL OF INTERFERON AND CYTOCINE RESEARCH 22:365-369 (2002) 2) A CLINICOPATHOLOGICAL STUDY OF THE POTENCIAL ROLE OF HEPATIC PROGENITOR CELLS EXPRESSION IN CASES OF CHRONIC HEPATITIS C AND THEIR RELATION WITH RESPONSE TO THERAPY ATHANASIOS TSAMANDAS MD, IOULIA SYROKOSTA MD, DIMITRA DIMITROPOULOU MD, CONSTANTINOS THOMOPOULOS MD, CHRISOULA KARATZA MD, VASSILIKI ZOLOTA MD, DIONYSIS BONIKOS MD and CHARALAMBOS A. GOGOS MD BIO IN ENGLISH, BIO TEYXOS 12, 18/03/05 28-33 3

ΣΤ0Ν XRHSTO ΚΑΙ ΣΤΗΝ ΜΑΡΙΚΑ 4

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Για την ολοκλήρωση της διατριβής µου ασφαλώς υπάρχουν πολλοί που βοήθησαν και τους οποίους θα ήθελα να ευχαριστήσω θερµά: τα µέλη ΕΠ του τµήµατος, την νοσηλεύτρια του τµήµατος και τους µεταπτυχιακούς υποτρόφους, που χωρίς την πρακτική τους βοήθεια και κατανόηση δεν θα είχε γίνει κατορθωτή η ολοκλήρωση της µελέτης αυτής. Ξεχωριστά θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Καθηγητή και διευθυντή του Τµήµατος Ειδικών Λοιµώξεων Πανεπιστηµίου Πατρών κ ο Χαράλαµπο Μπασιάρη που παρά τον καθηµερινό φόρτο εργασίας βρίσκει τον χρόνο να συµβάλλει στη σωστή εκπαίδευσή µου στο θαυµαστό κόσµο της λοιµωξιολογίας. Θα ήθελα όµως Ιδιαίτερα να τιµήσω τον άνθρωπο που θεωρώ άσκαλο για µένα: τον κ ο Χαράλαµπο Γώγο, Καθηγητή Παθολογίας Πανεπιστήµιου Πάτρας, που µε την θέλησή του για επιστηµονική πρόοδο και την διάθεση αµέτρητων ωρών πρακτικής βοήθειας, µε εισήγαγε στην επιστηµονική έρευνα αλλά και µε κράτησε εκεί, όταν οι δυσκολίες ορθώνονταν ανυπέρβλητες, και που πέρα από όλα όσα του χρωστώ στην εκπαίδευσή µου στην Παθολογία, αποτελεί για µένα παράδειγµα επιστηµονικής ευφυίας και ανθρώπινης αξιοπρέπειας. Τέλος θα ήθελα να ευχαριστήσω ιδιαίτερα την γραµµατέα του τµήµατος κ α Μαρία Κρίγκου για την πολύτιµη υποστήριξη και την ανθρώπινη βοήθεια που απλόχερα µου προσφέρει όλα αυτά τα χρόνια της συνεργασίας µας. Αυτή η διατριβή θα ήταν ένα κενό γράµµα εάν στον πυρήνα της δεν υπήρχε η ανάγκη να βοηθηθούν οι άρρωστοί µας µε τον πληρέστερο δυνατό τρόπο. Είµαι σίγουρη ότι η συµµετοχή για πολλούς από αυτούς υπήρξε επωφελής για την αποκατάσταση της υγείας τους. Τους ευχαριστώ όλους. 5

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ (Σ. 6) ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ (Σ. 9) Β. ΕΠΙ ΗΜΙΟΛΟΓΙΑ (Σ.11) Γ. ΠΡΟΛΗΨΗ (Σ. 13). ΓΟΝΟΤΥΠΟΙ ΤΟΥ ΙΟΥ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙ ΑΣ C (HCV GENOTYPES) (Σ. 14) Ε. ΕΙ ΙΚΕΣ ΟΜΑ ΕΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΑΠΟΛΥΤΗ ΕΝ ΕΙΞΗ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗΣ ΤΟΥ HCV RNA (Σ. 16) ΣΤ. ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΗΣ HCV ΛΟΙΜΩΞΗΣ (Σ. 17) ΟΞΕΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙ Α - ΧΡΟΝΙΑ ΛΟΙΜΩΞΗ ΥΓΙΕΙΣ ΦΟΡΕΙΣ ΤΟΥ HCV - ΑΛΛΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙ ΑΣ C Ζ. ΟΜΑ ΕΣ «ΑΤΥΠΩΝ» ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙ Α (Σ. 22) ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΜΙΝΟΤΡΑΝΣΦΕΡΑΣΕΣ ΕΠΙ ΜΑΚΡΟΝ - ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΟΜΟΖΥΓΟ ΘΑΛΑΣΣΑΝΑΙΜΙΑ - ΧΡΟΝΙΟΣ ΑΛΚΟΟΛΙΣΜΟΣ ΣΕ ΟΜΑ ΕΣ ΑΤΟΜΩΝ ΜΕ ΧΡΟΝΙΑ HCV ΛΟΙΜΩΞΗ - ΣΥΝΥΠΑΡΧΟΥΣΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΤΗΝ ΗΠΑΤΙΤΙ Α C ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΥΛΛΟΙΜΩΞΗ ΜΕ ΗΠΑΤΟΤΡΟΠΟΥΣ ΙΟΥΣ - ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΣΕ ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗ - ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΥΛΛΟΙΜΩΞΗ HCV ΚΑΙ HIV - ΙΟΣ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΟΥ (HIV) - ΑΛΛΟΙ ΑΝΟΣΟΚΑΤΕΣΤΑΛΜΕΝΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΧΕΤΙΚΕΣ ΑΝΤΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΧΟΡΗΓΗΣΕΩΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ - ΣΤΕΑΤΟΗΠΑΤΙΤΙ Α ΚΑΙ ΛΙΠΩΣΗ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ - ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΥΤΟΑΝΟΣΟΥΣ ΕΙΚΤΕΣ Ή ΝΟΣΟΥΣ Η. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΕΣ ΕΚ ΗΛΩΣΕΙΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΗΠΑΤΙΤΙ ΑΣ C (Σ. 32) ΘΥΡΕΟΕΙ ΙΚΕΣ ΙΑΤΑΡΑΧΕΣ - ΣΙΑΛΑ ΕΝΙΤΙ Α - ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΙ ΛΕΜΦΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ - ΜΕΙΚΤΗ ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΑ (ΜΚ) - ΜΗ HODGKIN B ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ (NHL) Ι ΙΟΠΑΘΗΣ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ - ΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΚ ΗΛΩΣΕΙΣ - ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΗΠΑΤΙΤΙ Α ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ - ΣΑΚΧΑΡΩ ΗΣ ΙΑΒΗΤΗΣ Θ. ΡΥΘΜΟΣ ΕΞΕΛΙΞΕΩΣ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ (Σ. 38) Ι. ΣΥΜΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗ ΒΑΡΥΤΗΤΑ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ HCV ΛΟΙΜΩΞΕΩΣ (Σ. 38) ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΓΟΝΟΤΥΠΩΝ ΤΟΥ HCV ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΠΙΠΕ ΩΝ ΤΟΥ HCV RNA ΣΤΗΝ ΠΟΡΕΙΑ ΤΗΣ HCV ΛΟΙΜΩΞΕΩΣ - ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ - ΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ - ΤΟ ΦΥΛO Η ΗΛΙΚΙΑ - HLA ΑΠΛΟΤΥΠΟΣ - ΑΝΟΣΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ - HBV ΚΑΙ GV/GBV/ C - ΣΥΛΛΟΙΜΩΞΗ ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ - ΑΙΘΥΛΙΚΗ ΑΛΚΟΟΛΗ ΚΑΙ HCV Κ. ΧΡΟΝΙΑ ΗCV ΛΟΙΜΩΞΗ: ΤΟ ΣΤΑ ΙΟ ΤΗΣ ΚΙΡΡΩΣΗΣ (Σ. 44) Λ. ΙΟΣ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙ ΑΣ C ΚΑΙ ΗΠΑΤΟΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ (Σ. 50) ΕΠΙ ΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ Ε ΟΜΕΝΑ - ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ Μ. ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ (Σ. 52) 6

ΒΑΘΜΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ ΣΤΑ ΙΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΒΛΑΒΗΣ - ΙΣΤΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΜΕ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΑ Ν. ΘΕΡΑΠΕΙΑ: ΙΑΘΕΣΙΜΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΤΡΟΠΟΣ ΡΑΣΗΣ (Σ. 57) 1) ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΕΣ (Σ. 57) 2) ΡΙΜΠΑΒΙΡΙΝΗ (Σ. 59) 3) ΑΡΧΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ (Σ. 61) 4) ΣΥΝ ΥΑΣΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ - ΡΙΜΠΑΒΙΡΙΝΗ (Σ. 62) 5) ΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ (Σ. 62) 6) ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ (Σ. 62) 7) ΠΕΓΚΥΛΙΩΜΕΝΗ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ (Σ. 65) 8) ΣΥΝ ΥΑΣΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΠΕΓΚΥΛΙΩΜΕΝΗ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ ΚΑΙ ΡΙΜΠΑΒΙΡΙΝΗ (Σ. 65) 9) ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ (Σ. 67) 10) ΟΞΕΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙ Α C (Σ. 68) 11) ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙ Α C (Σ. 68) 12) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΣΘΕΝΩΝ ΠΟΥ ΕΝ ΕΧΟΥΝ ΛΑΒΕΙ ΑΛΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟ ΠΑΡΕΛΘΟΝ (Σ. 70) 13) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΑΝΤΕΝ ΕΙΞΕΙΣ / ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΣΤΗ ΡΙΜΠΑΒΙΡΙΝΗ (Σ. 71) 14) ΥΠΟΤΡΟΠΙΑΣΑΝΤΕΣ ΣΤΗ ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ (Σ. 71) 15) ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΙ ΣΤΗ ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ (Σ. 71) 16) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΣΘΕΝΩΝ ΠΟΥ ΕΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΗΚΑΝ ΣΤΗ ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΤΗ ΣΥΝ ΥΑΣΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ (Σ. 71) 17) ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΗΠΑΤΟΣ (Σ. 74) Ξ. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΣΤΟΥΣ ΟΠΟΙΟΥΣ ΑΜΦΙΣΒΗΤΕΙΤΑΙ Η ΑΝΑΓΚΑΙΟΤΗΤΑ ΓΙΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠAPEMBAΣΗ (Σ. 75) 1) ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΕΠΙΠΕ Α ALT 2) ΗΠΙΑ ΗΠΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ 3) ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗ ΗΠΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ 4) ΧΡΗΣΤΕΣ ΝΑΡΚΩΤΙΚΩΝ 5) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΣΥΛΟΙΜΩΞΗ ΜΕ HIV-1 6) ΑΛΚΟΟΛ ΚΑΙ HCV Ο. Ο ΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΦΥΓΗ ΜΕΤΑ ΟΣΗΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ HCV- ΛΟΙΜΩΞΗ (Σ. 76) Π. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ (Σ. 78) 7

ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ A. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ (Σ.81) ΕΙΣΑΓΩΓΗ (Σ. 81) B. ΥΛΙΚΟ ΜΕΘΟ ΟΣ (Σ. 81) 1) ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΣΘΕΝΩΝ (Σ. 82) 2) ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΙΣΟ ΟΥ (Σ. 82) 3) ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΥ (Σ. 83) 4) ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ (Σ. 83) 5) ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ - ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΩΝ ΜΕΘΟ ΩΝ (Σ. 84) ΟΡΟΛΟΓΙΚΗ ΙΑΓΝΩΣΗ & ΑΝΟΣΙΑ (Σ. 84) ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ (Σ. 84) Γ. ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ (Σ. 89). ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ (Σ. 92) Ε. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ - ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΣΘΕΝΩΝ (Σ. 92) 1) ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ (Σ. 95) 2) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ - ΡΙΜΠΑΒΙΡΙΝΗ (Σ. 96) 3) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΠΕΓΚΥΛΙΩΜΕΝΗ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ - ΡΙΜΠΑΒΙΡΙΝΗ (Σ. 97) 4) ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΤΡΑΝΣΑΜΙΝΑΣΕΣ (Σ. 99) 5) ΚΙΡΡΩΣΗ (Σ. 99) 6) ΑΝΑΛΥΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ ΩΣ ΠΡΟΣ ΤΗΝ ΕΚΦΡΑΣΗ ΕΙ ΙΚΩΝ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΩΝ ΕΙΚΤΩΝ (ΟΒΑΛ ΚΥΤΤΑΡΑ) (Σ. 101) ΣΤ. ΣΥΖΗΤΗΣΗ (Σ. 106) Ζ. ΠΙΝΑΚΕΣ (Σ. 119) Η. ΕΙΚΟΝΕΣ (Σ. 135) Θ. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Σ. 141) Ι. ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ Κ. ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΑΓΓΛΙΚΗ 8

ΗΠΑΤΙΤΙ Α C ΜΙΑ ΣΥΧΝΗ ΠΑΘΗΣΗ ΕΝΑ ΠΑΓΚΟΣΜΙΟ ΠΡΟΒΛΗΜΑ ΗΜΟΣΙΑΣ ΥΓΕΙΑΣ Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ηπατίτιδα C είναι µια συχνή ιογενής νόσος µε παγκόσµια γεωγραφική κατανοµή 1. Ο ιός της, που ανακαλύφθηκε το 1989, φάνηκε αρχικά ότι είχε µια απλή ευθύγραµµη γενετική οργάνωση, ωστόσο, τα επιδηµιολογικά και νοσολογικά προβλήµατα που προκαλούνται από τον ιό φαίνονται αρκετά πολύπλοκα και η αντιµετώπισή τους έχει συναντήσει µεγάλες δυσκολίες. 2 Ο ιός της ηπατίτιδας C είναι RNA ιός και ανήκει στην οικογένεια των Flaviridae. 7 Χαρακτηρίζεται από υψηλού βαθµού γονιδιακή µεταβλητότητα η οποία πιθανότατα ερµηνεύει το φαινόµενο της ανοσολογικής διαφυγής. 3 Μεταδίδεται παρεντερικά και προκαλεί τόσο οξεία όσο και χρόνια ηπατίτιδα. 4 Υπάρχουν περιοχές της Αφρικής και του Ανατολικού Ηµισφαιρίου όπου διαπιστώθηκαν υψηλές συχνότητες στο γενικό πληθυσµό. Υψηλότερες συχνότητες έχουµε από Βορρά προς Νότο και από ύση προς Ανατολή. 4,6 Ο αριθµός των φορέων του HCV σε παγκόσµια κλίµακα ξεπερνά τα 170 εκατ. 5 Στον τόπο µας το σύνολο του πληθυσµού µε χρόνια HCV λοίµωξη υπολογίζεται πάνω από 200.000. Η µόλυνση από τον ιό τής ηπατίτιδας C αφορά µία ιϊκή πανδηµία 5 φορές πιο εκτεταµένη από τον ιό τής ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας ( C 1:103.000 HIV 1:493.0002 5 ). Ο πιο καλά µελετηµένος τρόπος είναι η διαδερµική έκθεση στο αίµα και στα παράγωγα του 1,6. Ο κίνδυνος µολύνσεως µετά απο µετάγγιση αντί HCV θετικού αίµατος, είναι περίπου 75%. 1,6,9 Η µετά µετάγγιση ηπατίτιδα C έχει µειωθεί σηµαντικά σε συχνότητα µετά την υποχρεωτική εφαρµογή προληπτικού ελέγχου των αιµοδοτών για αντί HCV µε ευαίσθητες ορολογικές δοκιµασίες 9,10. Ωστόσο ένας µικρός αριθµός φορέων είναι αρνητικός σε αντί HCV και κατά συνέπεια δεν µπορεί να ανιχνευθεί και µε τις πιο ευαίσθητες ορολογικές µεθόδους προσδιορισµού του αντί HCV 10. Η χορήγηση πλάσµατος, παραγόντων πήξεως και άλλων παραγώγων αίµατος ευθύνεται επίσης για τη διασπορά του ιού. Στον τόπο µας η συχνότητα στους αιµορροφιλικούς ξεπερνά το 90% ενώ στους πολυµεταγγιζόµενους µε αιµοσφαιρινοπάθειες το 40%. 9 Η χρήση ανοσοσφαιρινών είναι ασφαλής. Οι φορείς της ηπατίτιδας C στη Βόρειο Ευρώπη έχουν 15% ιστορικό µεταγγίσεων, 70% ιστορικό χρήσης IV ναρκωτικών ουσιών, ενώ λιγότερο από 5% µακροχρόνιων σεξουαλικών συντρόφων µολύνονται τελικά. 11 Στις Η.Π.Α. υπάρχουν 4.000.000 προσβληθέντες από τον ιό, ενώ οι αντίστοιχοι αριθµοί στη υτική Ευρώπη και στην Ιαπωνία είναι 5.000.000 και 2.000.000 αντίστοιχα. 6,15,17 Ο επιπολασµός της νόσου είναι µεγαλύτερος στις Αφρικανικές χώρες. Ο υψηλότερος επιπολασµός αναφέρεται στην Αίγυπτο 12,14. Αντισώµατα για τον HCV ανιχνεύονται σε 6-28% των εξεταζοµένων. Η παρεντερική θεραπεία για τη σχιστοσωµίαση φαίνεται ότι ευθύνεται για αυτό. 14 Στις ΗΠΑ 1,8 % του πληθυσµού έχει θετικά ΗCV 9

αντισώµατα και επειδή 3 στους 4 ασθενείς έχουν παράλληλα ιαιµία, φαίνεται ότι 2,7 εκατοµµύρια άνθρωποι στις ΗΠΑ έχουν ενεργό λοίµωξη από ΗCV. 5,15 Οι παράγοντες πού πιο ισχυρά συνδέονται µε λοίµωξη είναι: IV χρήση ουσιών και µετάγγιση αίµατος πριν το 1990. 18,19,20,21 Στις βιοµηχανικές χώρες, η λοίµωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) αποτελεί την αιτία : 20% των περιστατικών οξείας ηπατίτιδας 70% των περιπτώσεων χρόνιας ηπατίτιδας 40% των περιπτώσεων κιρρώσεως τελικού σταδίου 60% των περιστατικών ηπατοκυτταρικού καρκίνου (ΗΚΚ) 30% των µεταµοσχεύσεων ήπατος Πράγµατι η χρόνια ηπατίτιδα C και η αλκοολική κίρρωση αποτελούν τις δύο κυριότερες αιτίες µεταµοσχεύσεως ήπατος στην Ευρώπη, ενώ η λοίµωξη από τον ιό έχει γίνει η κύρια αιτία µεταµοσχεύσεως στις ΗΠΑ. 5,25 Υπολογίζεται ότι η αύξηση της θνητότητας από ΗΚΚ οφείλεται στις περισσότερες Ευρωπαϊκές χώρες στην αύξηση του επιπολασµού της χρονιάς ηπατίτιδας C. 24 Πρόσφατοι υπολογισµοί στις Η.Π.Α. και στη Γαλλία προβλέπουν αύξηση κατά: 61% των περιπτώσεων κιρρώσεως 25 68% των περιπτώσεων ΗΚΚ 26,27 279% των περιστατικών µη αντιρροπούµενης κιρρώσεως 28 223% των θανάτων από ηπατική νόσο 528% των αναγκών για µεταµόσχευση ήπατος εξ αιτίας της λοιµώξεως C το 2008 25, αν δεν υπάρξει αποτελεσµατική θεραπευτική αντιµετώπιση. Στην Ελλάδα η κυριότερη αιτία ΗΚΚ παραµένει η χρόνια ηπατίτιδα Β, της οποίας όµως η επίπτωση ως αιτία ΗΚΚ παρουσιάζει σηµαντική πτώση, µε αντίστοιχα σηµαντική αύξηση της χρόνιας ηπατίτιδας C. 29 Η λοίµωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C χαρακτηρίζεται από υψηλού βαθµού µετάπτωση σε χρονιότητα, γεγονός που δηµιουργεί πρόβληµα δηµόσιας υγείας. Αναλυτικότερα, 80% - 85% των προσβεβληµένων ατόµων θα µεταπέσουν σε χρόνια λοίµωξη. Το 20% των ασθενών µε χρόνια ηπατίτιδα C θα αναπτύξει κίρρωση µετά από περίπου 15 χρόνια, ενώ ετησίως το 3% - 5% των κιρρωτικών από HCV θα αναπτύξει ηπατοκυτταρικό καρκίνωµα. 1,30 Οι παράγοντες που σχετίζονται µε την ανάπτυξη των επιπλοκών µπορεί να συνδέονται είτε µε ενδογενή χαρακτηριστικά του ιού (ιικοί παράγοντες) ή µε γενετικώς προσδιοριζόµενα χαρακτηριστικά των προσβεβληµένων ατόµων (ανοσοανεπάρκεια) ή τέλος µε µη γενετικώς προσδιοριζόµενα χαρακτηριστικά των προσβεβληµένων ατόµων, π.χ. ηλικία, αλκοολισµός. 5 Εδώ πρέπει να τονισθεί ότι η ταυτοποίηση των ασθενών που πιθανότατα θα αναπτύξουν κίρρωση του ήπατος σε βραχύ χρονικό διάστηµα έχει σηµασία, όπως επίσης θα µπορούσε να βοηθήσει στην απόφαση για θεραπεία 33. Στους ιικούς παράγοντες 31 παίζουν ρόλο τα υψηλά επίπεδα ιαιµίας 32, ο γονότυπος (1b), 31 35 ο βαθµός γενετικής ποικιλίας του ιού (quasispecies) 36 και η οδός της λοίµωξης. 38 Ως προς τα γενετικώς προσδιοριζόµενα χαρακτηριστικά του ανθρώπου που θα προσβληθεί από ηπατίτιδα C 10

φαίνεται ότι υπάρχει αυτή τη στιγµή µία τουλάχιστον µελέτη που προτείνει ότι το HLA-DQA1-03 αλλήλιο µπορεί να προστατεύει από τη µετάπτωση σε χρονιότητα τον Βόρειο Ευρωπαϊκό πληθυσµό. 39 Μία άλλη µελέτη από οµάδα της Γερµανίας δείχνει επίσης ότι µπορεί να υπάρχουν ΗLA αλλήλια προστατευτικά (DQA-01103) και µη προστατευτικά (DRB-0301). 38 Β. ΕΠΙ ΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Η ηπατίτιδα C είναι παγκόσµιο πρόβληµα δηµόσιας υγείας 1,6 Στην παγκόσµια κοινότητα, τουλάχιστον στον αιµοδοτικό πληθυσµό που έχει µελετηθεί περισσότερο από άλλες οµάδες, ο επιπολασµός κυµαίνεται από 0,06, όπως έχει αναφερθεί από το Ηνωµένο Βασίλειο 5, ως 26% όπως έχει αναφερθεί από αιµοδοσίες της Αιγύπτου. 12,14 Στην Ελλάδα, υπάρχει σήµερα µια καταγραφή που µας δείχνει τον επιπολασµό της ηπατίτιδας C στον αιµοδοτικό πληθυσµό 10. Έτσι λοιπόν υπάρχουν περιοχές όπου το ποσοστό είναι πολύ υψηλό, π.χ. περιοχές της Κρήτης 10,40, της Ρόδου,41 της Θράκης, 42 µε ποσοστό πάνω από 4% και περιοχές µε πολύ χαµηλότερο ποσοστό. Γενικώς, το πρώτο εξάµηνο του 1997 στον αιµοδοτικό πληθυσµό της Ελλάδας το ποσοστό των αιµοδοτών στο αίµα των οποίων ανιχνεύονται αντισώµατα της ηπατίτιδας C είναι της τάξης του 0.14%. 10 Το πρόβληµα βέβαια σήµερα δεν εντοπίζεται στον αιµοδοτικό πληθυσµό αλλά στις κλειστές κοινότητες 10. Μία τέτοια κλειστή κοινότητα θα µπορούσε να χαρακτηρισθεί η οµάδα των χρηστών ενδοφλέβιων ναρκωτικών. 6,17 Οι χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών έχουν υψηλότατο ποσοστό επιπολασµού που κυµαίνεται από 70 90% σε παγκόσµια κλίµακα. 11,18 Στους αιµοκαθαιρόµενους 43 ο επιπολασµός κυµαίνεται σε επίπεδα περίπου 20% σε παγκόσµια κλίµακα, αλλά διαφέρει από περιοχή σε περιοχή. Έτσι λοιπόν έχουµε περιοχές όπου ο επιπολασµός είναι περίπου 5% (Ηνωµένο Βασίλειο, Αυστραλία, Νέα Ζηλανδία και Νότια Αφρική) και περιοχές όπως Taiwan, Ιαπωνία, Σαουδική Αραβία κ.λ.π. όπου ο επιπολασµός κυµαίνεται από 30% - 40%. 6 Ένα άλλο πρόβληµα που πρέπει να συζητηθεί είναι το ενδονοσοκοµειακό 45,49. Ο επιπολασµός στους νοσηλευόµενους ασθενείς σε διάφορες µελέτες κυµαίνεται από 2 έως 20%. Και εδώ θα πρέπει κάποιος να αναρωτηθεί πώς µπορεί να προφυλάξει τον νοσοκοµειακό πληθυσµό δεδοµένου ότι έχουν αναφερθεί µεταδόσεις από ασθενή σε ασθενή, 44 όπως επίσης και µετάδοση της ηπατίτιδας C από χειρουργό σε ασθενή. 45 Το προσωπικό που εργάζεται στα νοσοκοµεία είναι και αυτό ευάλωτο και µπορεί να µολυνθεί κυρίως από τις βελόνες. 46,47 Ειδικότερα στο θέµα αυτό υπάρχει µια πρόσφατη µελέτη από την Ιαπωνία όπου σε αντίθεση µε παλαιότερη µελέτη δείχθηκε ότι το 10% των ανθρώπων που θα τρυπηθούν από βελόνα µολυσµένη από ιό ηπατίτιδας C µπορεί να µεταπέσουν σε φορείς ηπατίτιδας C 48. Γνωρίζουµε επίσης σήµερα, ότι η συγκατοίκηση, χωρίς σεξουαλική επαφή µε ένα άτοµο µολυσµένο από τον ιό της ηπατίτιδας C δεν αποτελεί υψηλό παράγοντα κινδύνου για µόλυνση. 50,51 Όµως το µεγάλο ερώτηµα που πλανάται ακόµη στη βιβλιογραφία είναι, τι γίνεται µε τη σεξουαλική επαφή. Υπάρχουν λοιπόν µελέτες, όπως αυτή από τη Γερµανία, που έδειξε ότι ουδείς από τους συζύγους ατόµων που είχαν ηπατίτιδα C µολύνθηκε από τον ιό. Αντίθετα σε άλλες περιοχές το 8.8% των συζύγων ασθενών µε ηπατίτιδα C µολύνθηκε από τον ιό. 18,5 Εδώ αναγνωρίζεται η σηµασία της περιοχής του κόσµου όπου ζει κάποιο άτοµο. Στην Ασία η πιθανότητα µετάδοσης στους συζύγους είναι 25%, ενώ στην Ευρώπη, Αµερική και Αυστραλία είναι 5%. Όσον αφορά τους άλλους συγκατοικούντες τα ποσοστά είναι χαµηλά. 50 11

Μία πολύ καλή µελέτη σε γενικό πληθυσµό που πραγµατοποιήθηκε στις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής µεταξύ των ετών 1989 και 1994 15 µας δείχνει ότι από ένα δείγµα 10.132 ατόµων το 1.4% είχαν αντισώµατα κατά της ηπατίτιδας C. Από τη µελέτη αυτή προκύπτει ότι ο επιπολασµός της ηπατίτιδας C στο γενικό πληθυσµό είναι κατά 50% έως 75% υψηλότερος σε σχέση µε αυτόν που παρατηρήθηκε στον αιµοδοτικό πληθυσµό. Λαµβάνοντας υπόψη τα παραπάνω, θα µπορούσαµε να προσδιορίσουµε σήµερα µε σχετική ακρίβεια ότι ο επιπολασµός της ηπατίτιδας C θα πρέπει να είναι: 0.2% στη Βόρειο Ευρώπη και στις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής (ΗΠΑ), 0.5% - 1.5% στην Αυστραλία και σε ορισµένες περιοχές των ΗΠΑ, 1% - 1.5% στη Νότιο Ευρώπη και την Ιαπωνία, >2% στην Ανατολική Ευρώπη, 2% - 5% στη Βραζιλία και τη Μέση Ανατολή και >10% στη Νότιο Αµερική (πλην Βραζιλίας) και την Κεντρική Αφρική. Σύµφωνα µε την N. HANES από το 1988 έως 1994, 3.4 εκατοµ. άνθρωποι στις Η.Π.Α. έχουν µολυνθεί µε τον ιό και από αυτούς τα 2.7 έχουν χρόνια ηπατίτιδα. Τα ποσοστά αυτά δεν αναφέρονται σε ειδικές οµάδες που έχουν υψηλό επιπολασµό της νόσου όπως άνθρωποι που είναι κατάκοιτοι κρατούµενοι άστεγοι ή βρίσκονται σε ιδρύµατα 5. Παρόλο που τα επιδηµιολογικά δεδοµένα εµφανίζουν δυσκολίες το βέβαιο είναι ότι υπάρχει σηµαντική αύξηση από τα τέλη της δεκαετίας του 1980. Φαίνεται ότι 35.000 νέα περιστατικά συµβαίνουν κάθε χρόνο ώστε η εκτιµώµενη επίπτωση της HCV στις ΗΠΑ 14 να είναι τουλάχιστον 1,8% κάνοντας τη HCV την πιο συχνή blood borne λοίµωξη σε όλη την επικράτεια. Από το 1990 έως το 2015 αναµένεται σηµαντική αύξηση του αριθµού των ασθενών που θα διαγνωσθούν 54 καθώς ασθενών που έχουν ήδη προσβληθεί και δεν έχουν ακόµη διαγνωσθεί και θα χρειαστούν ιατρική παρακολούθηση στο µέλλον. Η µεγαλύτερη επίπτωση της νόσου στις ΗΠΑ συµβαίνει σε ασθενείς µεταξύ 40 59 ετών 55 και σ αυτήν την ηλικία το 6.1% αφορά έγχρωµους Αµερικανούς. Σε µια πρόσφατη µελέτη από τη Γαλλία διευρύνεται το φάσµα των ηλικιών από την ηλικία των 20 έως την ηλικία των 60 ετών και στη µελέτη αυτή, όπως και στην προηγούµενη, ο υψηλότερος επιπολασµός παρατηρήθηκε µεταξύ των ανδρών σε σχέση µε τις γυναίκες. 55 Η έκθεση αφορά ναρκωτικά ενδοφλέβια, µεταγγίσεις αίµατος πριν το 1992, µεταµοσχεύσεις οργάνων από µολυσµένους δότες, ιατρογενώς, σεξουαλική συµπεριφορά υψηλού κινδύνου και ενδορρινική χρήση κοκαΐνης. 6 Η µόλυνση από µετάγγιση αίµατος 56 και µεταµόσχευση οργάνων έχει σηµαντικά ελαττωθεί µε τις νέες ευαίσθητες µεθόδους ανίχνευσης που εφαρµόζονται µετά το 1992. 55 Υπάρχουν υποπληθυσµοί που η επίπτωση ανέρχεται σε 15-50% όπως άστεγοι, κρατούµενοι, χρήστες ναρκωτικών ουσιών και αιµορροφιλικοί που θεραπεύονταν µε παράγοντες πήξης πριν το 1992. Στις τελευταίες δύο οµάδες η συχνότητα ανέρχεται σε 70 90%. 55 12

Παράγοντες κινδύνου για ηπατίτιδα C 57 Κύριοι παράγοντες Μετάγγιση αίµατος πριν από το 1991 Συχνή έκθεση σε αίµα ή παράγωγά του λόγω: αιµορροφιλίας,µεταµοσχεύσεως, χρονιάς νεφρικής ανεπάρκειας, χηµειοθεραπείας για κακοήθεια κ.ά. τατουάζ, χρήση ενδοφλεβίων ναρκωτικών ουσιών επαγγέλµατος υγείας (γιατροί, νοσηλευτές κ.ά. - τρυπήµατα από βελόνες) γεννήσεως από αντί HVC (+) µητέρα, κυρίως ασθενείς µε συλλοίµωξη µε HIV ευτερεύοντες παράγοντες Επικίνδυνη σεξουαλική συµπεριφορά, πολλαπλοί ερωτικοί σύντροφοι, ιστορικό µε λοίµωξη από τον ιό του έρπητα 2 (HSV 2), χρήση κοκαΐνης µε πολλαπλή χρήση κοινών συσκευών ενδορρινικής χρήσεως Γ. ΠΡΟΛΗΨΗ Στον τοµέα αυτό δεν έχει σηµειωθεί σηµαντική πρόοδος. Ο υποχρεωτικός ορολογικός έλεγχος των αιµοδοτών έχει µειώσει εξαιρετικά την συχνότητα της ηπατίτιδας C µετά από µετάγγιση αίµατος. Το ίδιο ισχύει και για την µετάγγιση πλάσµατος και άλλων παραγώγων του αίµατος. Ασφαλώς ο προληπτικός έλεγχος των υποψηφίων δοτών ιστών και οργάνων θα µειώσει τη συχνότητα της ηπατίτιδας C και στους µεταµοσχευόµενους. Σε άλλους όµως τοµείς η πρόληψη δεν είναι ακόµα αποτελεσµατική. Η χορήγηση γ-σφαιρίνης δεν προφυλάσσει σε περιπτώσεις παρεντερικής εκθέσεως στον HCV και η γενική αποτυχία καταδείξεως προστατευτικής ανοσίας µετά από ένα ή περισσότερα επεισόδια HCV λοιµώξεως δηµιουργεί µεγάλες αµφιβολίες αν θα καταστεί ποτέ δυνατή η ενεργητική ή παθητική ανοσοπροφύλαξη από τον HCV 61,62,63. Πρόσφατη, ωστόσο ανακοίνωση ότι εµβολιασµός 13

χιµπατζήδων µε ανασυνδυασµένη πρωτεΐνη του περιβλήµατος του HCV είχε ικανοποιητική προστατευτική δράση από την ΗCV λοίµωξη στα πειραµατόζωα, δηµιουργεί κάποιες ελπίδες για το µέλλον. Η προστατευτική δράση των Τ-λεµφοκυττάρων 2 δεν φαίνεται πολύ πιθανή χωρίς βέβαια να αποκλείεται στο µέλλον κάποια πρόοδος προς την κατεύθυνση αυτή. Τις µεγαλύτερες τέλος ανησυχίες στον τοµέα της ανοσοπροφυλάξεως προκαλεί η διαπίστωση µεγάλης συχνότητας µεταλλαγών του HCV γονιδιώµατος 58,65 κυρίως στην περιοχή του περιβλήµατος του ιού, έναντι της οποίας υποτίθεται ότι στρέφονται τα εξουδετερωτικά anti HCV αντισώµατα. Οι περιχές Ε1, Ε2/NS1, NS2 και NS5 του ΗCV είναι οι πιο µεταβλητές του γονιδιώµατος και η ετήσια συχνότητα µεταλλαγών υπολογίζεται σε 1,44-1,92 x 10 3 βάσεις κατά περιοχή. 59,60 Η περιοχή E2/ΝS1 είναι υπερµεταβλητή. 66 Οι µεταλλαγές στην πορεία της HCV λοιµώξεως σχετίζονται µε νέα στελέχη ή σχεδόν στελέχη (quasi species) 36 διαφυγής του ιού από το ανοσοποιητικό σύστηµα του οργανισµού που αναδύονται συνεχώς και ενδεχοµένως εξηγούν τα αυξοµειούµενα επίπεδα των αµινοτρανσφερασών του ορού. Η προστατευτική συνεπώς ανοσία έναντι ενός οροτύπου, γονοτύπου, ή και ενός quasi species 36 δεν αναµένεται να έχει διασταυρούµενο χαρακτήρα έναντι και των άλλων υποτύπων του ιού. 61,62,63. ΓΟΝΟΤΥΠΟΙ ΤΟΥ ΙΟΥ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙ ΑΣ C (HCV GENOTYPES) Ένα από τα σηµαντικότερα χαρακτηριστικά των γονιδιωµάτων του ΗCV είναι η γενετική ποικιλοµορφία τους, φαινόµενο που προσδιορίζει µία κοινή φυσική ιδιότητα πολλών RNA ιών όπως και του HIV. 65 Η ιική ετερογένεια απορρέι κυρίως από µία, σηµαντικού βαθµού, πιθανότητα σφάλµατος της RNA εξαρτώµενης RNA πολυµεράσης (συχνότητα εσφαλµένης ενσωµάτωσης νουκλεοτιδίων 10-4 έως 10-5 ανά νουκλεοτιδική θέση, ανά κύκλο πολλαπλασιασµού του ΗCV), και την εµφανή απουσία οιουδήποτε µηχανισµού διόρθωσης των σφαλµάτων αυτών. 65 Τα περισσότερα µεταλλαγµένα ιικά σωµατίδια είναι ελλειµατικής ικανότητας όσον αφορά τον πολλαπλασιασµό, πλην όµως κάποια γονιδιώµατα πολλαπλασιάζονται αποτελεσµατικά και επιλέγονται από τη δράση που εξασκείται από ειδικές συνθήκες σε κάθε ξενιστή. Καθόλο το µήκος του γονιδιώµατος, οι περισσότερες µεταλλαγές νουκλεοτιδίων είναι συνώνυµες, δηλαδή δεν επιφέρουν αλλαγή αλληλουχίας του κωδικογραφόµενου αµινοξέως. Το γεγονός αυτό πιθανά ερµηνεύεται από την περιορισµένη ανοχή στην αλλαγή αλληλουχίας αµινοξέων µιας πρωτεΐνης, προκειµένου αυτή να διατηρήσει τη λειτουργικότητά της. Η επισυσσώρευση των µεταλλαγών, η επιλογή των πλέον προσαρµοσµένων ιικών στελεχών και η µετάδοση των αντίστοιχων γονιδιωµάτων µε την πάροδο του χρόνου εντός συγκεκριµένων γεωγραφικών περιοχών ή επιδηµιολογικών οµάδων, συνετέλεσαν στην προοδευτική χρονικά γενετική διαφοροποίηση απόσχιση των γονοτύπων του HCV από το κοινό αρχέγονο στέλεχος του ιού, ως φυσική συνέπεια µιας κλασσικής αρβινικής εξελικτικής διαδικασίας. Κάποιοι γονότυποι αρχικά περιορισµένοι σε γεωγραφικά αποµονωµένες οµάδες πληθυσµού ενδέχεται να διαδόθηκαν σε ευρεία έκταση εξαιτίας πληθυσµιακών επιµιξιών και ανάδυσης νέων αποτελεσµατικών τρόπων µετάδοσης του ιού. 14

Η µετάγγιση αίµατος για παράδειγµα, φαίνεται να ευθύνεται για την παγκόσµια διάδοση του γονοτύπου 1b του ιού HCV, ενός γονοτύπου που πιθανά είχε προέλευση αρχικά τη υτική ή Κεντρική Αφρική, ενώ η χρήση ενδοφλεβίων τοξικών ουσιών συσχετίζεται πρόδηλα µε τη µετάδοση του γονοτύπου 3α στις περισσότερες βιοµηχανοποιηµένες χώρες, ενός γονοτύπου που πιθανά προήλθε από την Ινδία ή τη Νοτιο-Ανατολική Ασία. 35 Τα διάφορα στελέχη του ΗCV µπορούν να ταξινοµηθούν σε διακριτούς γονοτύπους (τύπους και υποτύπους). Με εφαρµογή της µεθόδου της φυλογενετικής ανάλυσης οι τύποι, οι υπότυποι και τα στελέχη (isolates) του ΗCV διακρίνονται µε βάση την ποσοστιαία κατά µέσο όρο διαφοροποίηση επί της συνολικής αλληλουχίας των νουκλεοτιδίων τους κατά περίπου 30%, 20% και 10% αντίστοιχα. Περιγράφονται έξι κύριοι τύποι του HCV (1 έως 6) οι οποίοι περεταίρω διακλαδίζονται σε περισσότερους των 80 υποτύπων που αναγνωρίζονται από την προσθήκη µικρών στοιχείων της αλφαβήτου (1α, 1b, 1c κτλ.) Ο γονότυπος είναι ένα ενδογενές χαρακτηριστικό των µεταδιδοµένων στελεχών του ΗCV και δεν τροποποιείται κατά τη διάρκεια της φυσικής ιστορίας της συγκεκριµένης λοίµωξης. Έως σήµερα βεβαίως δεν είναι γνωστό εάν διαφορετικοί γονότυποι (ή διαφορετικά στελέχη του ίδιου γονοτύπου) µπορούν να ανασυνδυαστούν γενετικά σε ένα συγκεκριµένο ξενιστή. Ο γονότυπος του HCV επηρέασε την ακρίβεια και αξιοπιστία των πρώτων µεθόδων ορολογικού προσδιορισµού και προσδιορισµών µε µεθόδους µοριακής βιολογίας 67. Επίσης συσχετίζεται σηµαντικά µε την ανταπόκριση στη θεραπεία µε ιντερφερόνη alfa (IFNα) και τον συνδυασµό IFNα - ριµπαβιρίνης. Οπως και όλοι οι RNA ιοί, ο ίος της ηπατίτιδας C παρουσιάζει υψηλό ρυθµό µεταβολής (evolutionary rate) 60, ίσως λόγω απουσίας επιδιορθωτικών µηχανισµών κατά την αντιγραφή του. Ο ρυθµός µεταβολής του ιού της ηπατίτιδας C στους ανθρώπους βρέθηκε να είναι 1,99 x 10-3, ανά νουκλεοτίδιο, ανά έτος (1,99x10-3. site -1. yr -1 ), βάσει δύο αλληλουχιών που αποµονώθηκαν από τον ίδιο ασθενή µε 143 χρόνια διαφορά. Βάσει του παραπάνω ρυθµού µεταβολής υπολογίστηκε ότι ο ιός της ηπατίτιδας C προήλθε από τον πρόγονό του πριν από 300 περίπου χρόνια. Υπό την πίεση επιλεκτικών µηχανισµών ο HCV έχει διαφοροποιηθεί ή εξελιχθεί σε οµάδες µε κοινά χαρακτηριστικά που κατατάσσονται σε γονότυπους και υπότυπους. 59 Σε µελέτη των Simmonds και συν έγινε σύγκριση στο νουκλεοτιδικό επίπεδο, µέρους της NS5 περιοχής, ανάµεσα σε πολλαπλές αλληλουχίες του ιού της ηπατίτιδας C που προέρχονταν από ασθενείς από όλο τον κόσµο. Η περιοχή σύγκλισης είχε µήκος 222 βp ανάµεσα στις θέσεις 7975 και 8196 του γονιδιώµατος HCV. Φυλογενετική ανάλυση έδειξε οµαδοποίηση των αλληλουχιών σε έξι κύριους τύπους (γονότυπους) κάποιοι από τους οποίους περιείχαν 2,3 ή και περισσότερες διακριτές υποοµάδες που σχετίζονταν στενότερα µεταξύ τους στο νουκλεοτιδικό επίπεδο (υπότυπους). Τα αποτελέσµατα της αναλύσεως έδειξαν επίσης ότι: 1) Η οµοιότητα των νουκλεοτιδικών αλληλουχιών ανάµεσα στα µέλη διαφορετικών γονοτύπων κυµαίνεται από 55% - 72% (µέση τιµή 64,5%) 2) Η οµοιότητα ανάµεσα σε διαφορετικούς υποτύπους του ίδιου γονότυπου κυµαίνεται από 75% έως 86% (µέση τιµή 80%) 3) Στελέχη που ανήκουν στον ίδιο υπότυπο παρουσιάζουν νουκλεοτιδική οµοιότητα µεγαλύτερη από 88% 15

Παρόλο που διαφορετικές περιοχές του γονιδιώµατος του ιού παρουσιάζουν διαφορετικούς βαθµούς νουκλεοτιδικής διαφοροποιήσεως, ταυτόσηµοι γονότυποι και υπότυποι προσδιορίζονται για όλες τις κωδικογραφούσες περιοχές, µε εξαίρεση κάποιες υπερµεταβλητές περιοχές του φακέλου όπου ο µεγάλος βαθµός µεταβλητότητας εµποδίζει την φυλογενετική ανάλυση. Η γνώση του γονοτύπου HCV έχει θεωρητική και πρακτική σηµασία στη διάγνωση, την παρασκευή εµβολίων, την κλινική ετερογένεια και πρόγνωση όπως και τη θεραπεία της λοιµώξεως HCV. Επίσης οι γονότυποι HCV παρουσιάζουν αξιόλογες διαφορές όσον αφορά τη γεωγραφική διασπορά, οι οποίες πιθανόν να ερµηνεύουν τα αντιφατικά ευρήµατα που αναφέρονται σε σχέση µε τη σηµασία των γονοτύπων στην κλινική ετερογένεια και πρόγνωση της λοιµώξεως HCV. Γεωγραφική κατανοµή Η γνώση της γεωγραφικής κατανοµής των γονοτύπων παρέχει πληροφορίες όχι µόνο σε σχέση µε την αρχική εµφάνιση του ιού και τους τρόπους µεταδόσεώς του, αλλά και σηµαντικές πληροφορίες σε σχέση µε την ανάπτυξη εµβολίων. 62 Από επιδηµιολογικές µελέτες γνωρίζουµε ότι: 6 - Στην υτική Ευρώπη και στις Ηνωµένες Πολιτείες κυριαρχούν οι γονότυποι 1, 2 και 3, αν και η συχνότητα τους ποικίλλει. - Στη Νότια και Ανατολική Ασία συχνότερα απαντάται ο γονότυπος 1b. - Στη Μέση Ανατολή όπως και στην Βόρεια και Κεντρική Αφρική επικρατεί ο γονότυπος 4. - Στη Νότιο Αφρική, πολύ συχνός είναι ο γονότυπος 5 που περιορίζεται σε αυτή τη γεωγραφική περιοχή και απαντάται σπάνια στην Ευρώπη ή αλλού. - Τέλος, ο γονότυπος 6 απαντάται µόνο στην Νοτιο-Ανατολική Ασία. Ε. ΕΙ ΙΚΕΣ ΟΜΑ ΕΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΑΠΟΛΥΤΗ ΕΝ ΕΙΞΗ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗΣ ΤΟΥ HCV RNA Ο έλεγχος µε την αλυσωτή αντίδραση της πολυµεράσης είναι συχνά απαραίτητος για την επιβεβαίωση της διάγνωσης της HCV λοίµωξης και την περαιτέρω αντιµετώπιση του ασθενούς. Σε µερικές περιπτώσεις όπως σε ασθενείς αντι-hcv θετικούς µε φυσιολογικές τρανσαµινάσες, η παρουσίας του ΗCV RNA θα επιβεβαιώσει την διάγνωση της χρόνιας HCV λοίµωξης ενώ σε ανοσοκατασταλµένους ασθενείς συχνά αποτελεί το µοναδικό διαγνωστικό εργαλείο. Οι ποσοτικές µέθοδοι PCR χρησιµοποιούνται ευρέως. Ασθενείς αιµοκαθαιρόµενοι, µεταµοσχευµένοι, HIV θετικοί και υπό αγωγή µε ανοσοκατασταλτικά φάρµακα συχνά, δεν έχουν ανιχνεύσιµο αντι-hcv λόγω διαταραχής της ανοσιακής απάντησης. Η διαταραχή αυτή αφορά κυρίως τα αντιγόνα c-100 και 5-1-1. Ψευδώς αρνητικά αποτελέσµατα του αντι-hcv αναφέρονται στο 2,5-10,5% ασθενών που είναι θετικοί στην PCR. Στους ασθενείς αυτούς, όταν υπάρχει η κλινική υποψία χρονίας HCV λοίµωξης, είναι απαραίτητη η αναζήτηση του ΗCV RNA. Λόγω του υψηλού κόστους της PCR, πρόσφατες µελέτες προτείνουν την εξέταση αυτών των ασθενών µε την ανοσοενζυµική µέθοδο τρίτης γενιάς. Όµως η σηµασία της δεν έχει ακόµη αποδειχθεί. Το HCV RNA στο ήπαρ και στον ορό εµφανίζεται 1-3 εβδοµάδες από την έκθεση στον λοιµογόνο παράγοντα. Μόνο το 50% των ασθενών που προσέρχονται µε οξεία ηπατίτιδα C έχουν αρχικά θετικό αντι- HCV ενώ στην συνέχεια κατά την πορεία της οξείας λοίµωξης το ποσοστό φθάνει το 90%. Φαίνεται λοιπόν ότι η ανίχνευση του HCV RNA επιτρέπει την ταχεία διάγνωση σε ασθενείς µε οξεία ηπατίτιδα C. Αυτό είναι 16

πολύ σηµαντικό για την έγκαιρη χορήγηση θεραπείας αφού πολλές κλινικές δοκιµές έχουν αποδείξει ότι η χορήγηση ιντερφερόνης στην οξεία ηπατίτιδα C µειώνει το ποσοστό µετάπτωσης στη χρονιότητα. ΣΤ. ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΗΣ HCV ΛΟΙΜΩΞΗΣ Η λοίµωξη µε τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) οδηγεί σε κυτταρική ανοσιακή απάντηση που προκαλεί την λύση των µολυσµένων ηπατοκυττάρων. Τα αντισώµατα έναντι του ιού δεν είναι εξουδετερωτικά, ούτε προφυλακτικά. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η ιογενής αυτή λοίµωξη επιµένει επί µακρόν, γεγονός που φαίνεται να οφείλεται σε ιικούς παράγοντες σε συνάρτηση µε σχετική αδυναµία του ανοσιακού συστήµατος του ξενιστή. Επιπλέον, η HCV λοίµωξη προκαλεί βραχεία ανοσία αφού µπορεί να συµβεί επαναµόλυνση µετά από ενοφθαλµισµό οµόλογου ή άλλου ιικού στελέχους. Ίσως, η επιµονή της λοιµώξεως και η έλλειψη ανοσίας στην επαναµόλυνση να οφείλονται σε ανοσιακή διαφυγή από τα εξουδετερωτικά αντισώµατα και την κυτταρική ανοσιακή απάντηση έναντι του πολλαπλασιαζόµενου ιού. Η ετερογένεια του ιού και οι προκύπτουσες αντιγονικές διαφορές στις πρωτεΐνες του µπορεί να διαιωνίζουν την HCV λοίµωξη, προκαλώντας τις κατάλληλες φαινοτυπικές αλλαγές στον ιό που του επιτρέπουν να διαφεύγει από την ανοσιακή αντίδραση του οργανισµού. Η ανοσιακή διαφυγή πιθανόν να προκαλείται από την µετακίνηση της κυτταρικής απαντήσεως από ισχυρούς αντιγονικούς επιτόπους σε ασθενέστερους, προκαλώντας ατελή κάθαρση των µολυσµένων ηπατοκυττάρων. Η παθογένεια της HCV λοιµώξεως δεν είναι πολύ καλά κατανοητή, αλλά πιθανότατα οφείλεται σε διέγερση του ανοσιακού συστήµατος έναντι των ιικών αντιγόνων που εκφράζονται στην πρωτοπλασµατική µεµβράνη, µηχανισµός γνωστός από την παθογένεια της λοιµώξεως µε τον ιό της ηπατίτιδας Β. CD4+ και CD8+ λεµφοκύτταρα στο αίµα και στο ηπατικό παρέγχυµα αντιδρούν µε ιικά αντιγόνα της δοµικής και µη-δοµικής περιοχής του ιικού γονιδιώµατος. Εξάλλου, ο ιός µολύνει τα λεµφοκύτταρα και µπορεί µε αυτόν τον τρόπο να µειώνει την αποτελεσµατικότητα της κυτταρικής ανοσιακής απαντήσεως. Η οξεία HCV ηπατίτιδα είναι συνήθως υποκλινική (75%), ενώ µεταπίπτει σε χρονιότητα τουλάχιστον στο 80-90% των περιπτώσεων. Η χρονία HCV ηπατίτιδα διατρέχει ήπια κατά τα πρώτα 10-20 χρόνια, αλλά µε την πάροδο του χρόνου (20-30 χρόνια) αναπτύσσεται ίνωση ή/και κίρρωση του ήπατος (20-30%). Από τους κιρρωτικούς ασθενείς, το 1-3% αναπτύσσουν ηπατοκυτταρικό καρκίνο κάθε χρόνο. Οι παράγοντες που επηρεάζουν την φυσική ιστορία της χρονίας HCV λοιµώξεως παραµένουν ακόµη αδιευκρίνιστοι. Ενοχοποιούνται ο τρόπος µεταδόσεως, η ηλικία του ασθενούς, η διάρκεια της λοιµώξεως, ο γονότυπος, το ιικό φορτίο, οι µεταλλαγές, η ανοσιακή απάντηση, η κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης και οι συλλοιµώξεις µε άλλους ιούς. Ο κίνδυνος της κιρρώσεως είναι µεγαλύτερος στις παλαιότερες λοιµώξεις, στον γονότυπο Ιβ και στους ανοσοκατεσταλµένους. Ορισµένοι απλότυποι του µείζονος συστήµατος ιστοσυµβατότητας κλάσεως ΙΙ έχουν συσχετισθεί θετικά ή αρνητικά µε την πορεία της χρονίας HCV ηπατίτιδας προς κίρρωση του ήπατος ή/και ηπατοκυτταρικό καρκίνο. 17

Οι γνώσεις µας για τη φυσική πορεία της χρονίας λοιµώξεως και της νόσου που προκαλείται από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) έχουν εµπλουτισθεί σηµαντικά τα τελευταία χρόνια. Σηµαντική συµβολή στην εξέλιξη αυτή είχαν οι ακόλουθες παρατηρήσεις: 1. Η διαπίστωση ότι ο HCV είναι υπεύθυνος για την πλειονότητα (περίπου 90%) των περιπτώσεων ηπατίτιδας µη-α, µη-β που προκαλούνταν από µεταγγίσεις µέχρι και τα τέλη της δεκαετίας του 80, οπότε άρχισε να εφαρµόζεται ο ορολογικός έλεγχος των αιµοδοτών για αντι-hcv. 2. Η επαρκής εκτίµηση της µακροχρόνιας κλινικής εξελίξεως της HCV-λοιµώξεως στα άτοµα που υπέστησαν τη λοίµωξη µετά από µετάγγιση. 3. Η διαπίστωση ότι από κλινικής απόψεως η πορεία της HCV-λοιµώξεως στις περιπτώσεις σποραδικής (community acquired) ηπατίτιδας C ακολουθεί πορεία ανάλογη αυτής που παρατηρείται στις περιπτώσεις γνωστής παρεντερικής εκθέσεως στον ιό. Τα σηµαντικότερα συµπεράσµατα που προέκυψαν από την ανάλυση των κλινικών παρατηρήσεων αναφορικά µε την πορεία της HCV-λοιµώξεως είναι τα ακόλουθα: 1. Η κλινική πορεία της οξείας HCV-λοιµώξεως είναι ήπια και σπανιότατα χαρακτηρίζεται από εξέλιξη προς κεραυνοβόλο ηπατική ανεπάρκεια. 2. Υψηλοτάτη (70-90%) είναι η συχνότητα µεταπτώσεως σε χρονιότητα. Υπεύθυνη για το εξαιρετικά υψηλό ποσοστό µεταπτώσεως σε χρονιότητα θεωρείται η ικανότητα του HCV να µεταλλάσσεται ταχέως, όταν βρίσκεται υπό ανοσολογική πίεση και να κυκλοφορεί ως µείγµα µεταλλαγµένων µορφών που διαφέρουν µεταξύ τους όσον αφορά τα αντιγονικά τους χαρακτηριστικά. Οι συνυπάρχουσες αυτές µεταλλαγµένες µορφές του ιού περιγράφονται µε τον όρο quasispecies, συνιστούν αποτελεσµατικό µηχανισµό διαφυγής από τον ανοσολογική πίεση του ξενιστή και θεωρούνται υπεύθυνες για την αδυναµία καθάρσεως του HCV. 3. Η χρονία HCV-λοίµωξη σχετίζεται µε την ανάπτυξη κιρρώσεως σε ποσοστό τουλάχιστον 20-25% των προσβεβληµένων ατόµων, µετά από 20, κατά µέσο όρο έτη από την αρχική έκθεση στον ιό. Η νοσηρότητα ωστόσο από τη χρονία ηπατίτιδα C και η θνητότητα από ηπατική ανεπάρκεια δεν είναι σηµαντικές κατά την πρώτη 20ετία, ακόµη και στους ασθενείς στους οποίους αναπτύσσεται κίρρωση. 4. Ηπατοκυτταρικός καρκίνος (ΗΚΚ) αναπτύσσεται σε ποσοστό περίπου 3% ανά έτος στους ασθενείς µε HCV-κίρρωση. Ο χρόνος αναπτύξεως του ΗΚΚ υπολογίζεται σε 30 περίπου χρόνια από την αρχική έκθεση στον ιό. Οι παρατηρήσεις αυτές ενισχύουν την αντίληψη ότι χρονία ηπατοπάθεια αναπτύσσεται συχνά ως αποτέλεσµα της HCV-λοιµώξεως, έχει όµως ήπια και µακρά πορεία, συνήθως δεκαετιών. Οι ίδιες ωστόσο παρατηρήσεις εγείρουν εύλογες ανησυχίες όσον αφορά στην πρόγνωση σε νέα άτοµα, που υφίστανται την HCV-λοίµωξη κατά την παιδική, εφηβική ή µετεφηβική ηλικία. Είναι άλλωστε γνωστό ότι σηµαντικός 18

αριθµός ασθενών µε τελικού σταδίου κίρρωση από τον HCV καταλήγουν ή υποβάλλονται σε µεταµόσχευση ήπατος λόγω ηπατικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου. Στις ΗΠΑ ποσοστό 15-25% των ηπατικών µεταµοσχεύσεων γίνονται σε ασθενείς µε HCV-κίρρωση. Είναι συνεπώς σαφές ότι από κλινικής απόψεως η πρόγνωση της χρονίας ηπατίτιδας C σε ορισµένους ασθενείς, µπορεί να είναι δυσµενής µε σηµαντική µείωση του προσδόκιµου επιβιώσεως. Χαρακτηριστικά της HCV λοιµώξεως είναι η επιµονή της επί πολλά χρόνια και η πρόκληση χρονίας ηπατίτιδας στις περισσότερες περιπτώσεις. Όµως, η φυσική ιστορία της χρονίας HCV λοιµώξεως δεν είναι µε ακρίβεια γνωστή αφού συνδέεται µε ένα ευρύ φάσµα ιστολογικών αλλοιώσεων του ήπατος, από τους ασυµπτωµατικούς φορείς χωρίς ηπατική βλάβη µέχρι τους ασθενείς µε κίρρωση ή/και ηπατοκυτταρικό καρκίνο (ΗΚΚ). Περισσότερες πληροφορίες υπάρχουν για τη φυσική ιστορία της HCV ηπατίτιδας µετά από µετάγγιση αίµατος και πολύ λιγότερες για τη σποραδική (κρυψιγενούς µεταδόσεως). Πολύ λίγες είναι και οι πληροφορίες για τη φυσική ιστορία της νόσου σε ειδικές οµάδες ατόµων µε κάποιο βαθµό ανοσοκαταστολής (λοίµωξη µε τον ιό της ανοσιακής ανεπάρκειας, µεταµοσχευµένοι, θεραπευόµενοι µε ανοσοκατασταλτικά φάρµακα κλπ) ή µε συνοδό πάθηση (δευτεροπαθής αιµοχρωµάτωση, συλλοιµώξεις µε άλλους ιούς ηπατίτιδας). Το βασικότερο µειονέκτηµα των µελετών είναι η βραχεία σχετικώς παρακολούθηση των ασθενών, αφού είναι γνωστό ότι οι σοβαρές ηπατικές βλάβες απαιτούν για την εκδήλωσή τους πολλά χρόνια. ΣΤ 1) ΟΞΕΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙ Α Η οξεία ηπατίτιδα C αφορά ασθενείς και των δύο φύλων, κάθε ηλικίας και παρουσιάζει παρόµοια κλινικά σηµεία, συµπτώµατα και βιοχηµικές διαταραχές µε τις άλλες ιογενείς ηπατίτιδες. Η επώαση της οξείας ηπατίτιδας, από την έκθεση µέχρι την αύξηση των αµινοτρανσφερασών, είναι 2-26 εβδοµάδες και συχνότερα 6-12 εβδοµάδες. Με τη χρησιµοποίηση ορολογικών µεθόδων διαγνώσεως δεύτερης και τρίτης γενεάς, ο µέσος χρόνος οροµετατροπής είναι βραχύς, περίπου 2 εβδοµάδες. Το HCV-RNA ανιχνεύεται στον ορό µετά την πρώτη εβδοµάδα. Η κλασική κλινική πορεία της οξείας ηπατίτιδας C είναι γνωστή από την πορεία της µετά από µετάγγιση αίµατος ή παραγώγων του, αφού στις περιπτώσεις αυτές είναι γνωστή µε ακρίβεια η χρονική στιγµή της εκθέσεως στο λοιµογόνο παράγοντα. Η κλινική εικόνα της οξείας ηπατίτιδας C ποικίλλει σε σοβαρότητα αφού µπορεί να εκφρασθεί ως ασυµπτωµατική, ανικτερική (διατρέχει ως ίωση χωρίς ίκτερο), ικτερική ή κεραυνοβόλος. Στο 75% των περιπτώσεων διατρέχει ανικτερικά και ασυµπτωµατικά. Έτσι, η διάγνωση συχνά διαφεύγει, εκτός εάν παρακολουθούνται τακτικά οι αµινοτρανφεράσες µετά από την έκθεση στον ιό. Μόνο στο 25% των περιπτώσεων διαπιστώνονται κλασικά κλινικά σηµεία ή συµπτώµατα οξείας ικτερικής ηπατίτιδας (καταβολή, ναυτία, έµετοι, υπέρχρωση ούρων, ίκτερος). Η σποραδική οξεία ηπατίτιδα C θεωρείται ότι έχει σοβαρότερη κλινική πορεία, αλλά ίσως αυτό να οφείλεται στο γεγονός ότι µόνο οι σοβαρές περιπτώσεις νοσηλεύονται στο νοσοκοµείο ενώ οι ανικτερικές µορφές διαφεύγουν τη διάγνωση. Οι τιµές των αµινοτρανσφερασών κυµαίνονται συνήθως από 200-600 IU/L, χωρίς να αποκλείεται όµως αύξηση µεγαλύτερη από 1000 IU/L. Η πορεία των αµινοτρανσφερασών κατά την οξεία HCV ηπατίτιδα είναι άλλοτε άλλη. Οι αµινοτρανσφεράσες µπορεί να ακολουθούν µονοφασική πορεία (άνοδος που ακολουθείται από κάθοδο), να παραµένουν µόνιµα αυξηµένες ή να παρουσιάζουν ταχείες (σε 1 εβδοµάδα) 19

αυξοµειώσεις κατά αρκετές εκατοντάδες IU/L. Η τελευταία διακύµανση των αµινοτρανσφερασών είναι η πιο χαρακτηριστική και παροµοιάζεται µε το παιδικό παιχνίδι «γιογιό». Ο HCV προκαλεί το 9% των περιπτώσεων οξείας ικτερικής ηπατίτιδας σε ενήλικες. Επειδή παρουσιάζονται αυξοµοιώσεις των αµινοτρανσφερασών, είναι δύσκολο να καθοριστεί πότε επέρχεται η ίαση της οξείας ηπατίτιδας C. Η µετάπτωση σε χρονιότητα τοποθετείται σχηµατικά στους 6 ή 12 µήνες µετά από την έναρξη της ηπατίτιδας. Τα αντισώµατα παραµένουν σε άτοµα που αναπτύσσουν χρονιότητα, ενώ προοδευτικώς εξαφανίζονται στους ιώµενους µετά από την πάροδο µερικών ετών. Οι φυσιολογικές τιµές των αµινοτρανσφερασών δεν υποδηλώνουν µε βεβαιότητα την ίαση της οξείας ηπατίτιδας και την εξόντωση του ιού. Έτσι, ο ακριβής αριθµός των ατόµων που µεταπίπτουν σε χρονιότητα µπορεί να υποεκτιµάται. Υπολογίζεται ότι 80-90% των ασθενών µε οξεία ηπατίτιδα C, ικτερική ή ανικτερική, παρεντερικής ή κρυψιγενούς µεταδόσεως, έχουν ιστολογικές αλλοιώσεις χρονίας ηπατίτιδας 12 µήνες µετά από την αρχική αύξηση των αµινοτρανσφερασών. Με την παρακολούθηση του HCV-RNA φαίνεται να µεταπίπτουν σε χρονιότητα το 82-100%. Το αντίστοιχο ποσοστό µεταπτώσεως της οξείας ηπατίτιδας Β σε χρονιότητα, σε ενήλικες ασθενείς, είναι 5-10%. Η συχνότητα µεταπτώσεως σε χρονιότητα αρχικώς είχε θεωρηθεί ότι είναι µικρότερη στη σποραδική (10%) απ ότι στη µετα-µεταγγισιακή οξεία ηπατίτιδα C (40-60%), άποψη όµως που έχει αναθεωρηθεί. Η µετάπτωση της οξείας ηπατίτιδας C σε χρονιότητα είναι συχνότερη στους άνδρες, σε µετάδοση µεγάλου σχετικώς φορτίου µολυσµατικού υλικού (π.χ. µε παράγοντες της πήξεως), στους ασθενείς που παρουσίασαν οξεία ηπατίτιδα C µετά από µεταµόσχευση νεφρού και πιθανόν και σε άλλες οµάδες ανοσοκατεσταλµένων ασθενών. Υπάρχει εξάλλου συσχέτιση µεταξύ της µορφής διακυµάνσεως των τιµών της αµινοτρανσφερασών κατά την οξεία ηπατίτιδα και της µεταπτώσεως σε χρονιότητα. Η µονοφασική µορφή οξείας ηπατίτιδας παρουσιάζει τη µικρότερη σχετικά συχνότητα εξελίξεως σε χρονιότητα ενώ εκείνη µε τη σταθερή αύξηση των αµινοτρανσφερασών τη µεγαλύτερη. Κεραυνοβόλος µορφή ηπατίτιδας εκδηλώνεται σε λιγότερο από το 1% των περιπτώσεων οξείας ικτερικής HCV ηπατίτιδας και αποτελεί περίπου το ένα τρίτο των περιπτώσεων κεραυνοβόλου ιογενούς ηπατίτιδας. Οι περισσότερες περιπτώσεις αφορούν HCV ηπατίτιδα αγνώστου τρόπου µεταδόσεως (σποραδική µορφή). Αντίθετα, είναι πολύ σπάνιο η οξεία HCV ηπατίτιδα µετά από µετάγγιση να λάβει κεραυνοβόλο µορφή. Σε περιπτώσεις κεραυνοβόλου ηπατίτιδας ΝΑΝΒ, η εκδήλωση ηπατικής εγκεφαλοπάθειας είναι καθυστερηµένη σε σχέση µε την κεραυνοβόλο ηπατίτιδα Α και Β (21 ηµέρες έναντι 7 και 10 ηµερών), ενώ η επιβίωση είναι µικρότερη. Πρόσφατα, η κεραυνοβόλος µορφή της ΝΑΝΒ ηπατίτιδας αποδόθηκε σε διαφορετικό ιό από τον HCV, αφού σε 15 ασθενείς µε ΝΑΝΒ κεραυνοβόλο ηπατίτιδα δε διαπιστώθηκαν HCV-RNA ιαιµία ή αντι-hcv αντισώµατα. ΣΤ 2) ΧΡΟΝΙΑ ΛΟΙΜΩΞΗ Η εξέλιξη της οξείας ηπατίτιδας C σε χρονιότητα είναι στις περισσότερες περιπτώσεις ασυµπτωµατική και οι εκδηλώσεις πυλαίας υπερτάσεως και ηπατικής ανεπάρκειας καθυστερηµένες. Η διάγνωση γίνεται συνήθως τυχαία σε αιµοδοσία και σε προληπτικό εργαστηριακό έλεγχο. Η κλινική πορεία της χρονίας ηπατίτιδας C είναι λιγότερο θορυβώδης από την πορεία της αλκοολικής ηπατοπάθειας και δεν υπάρχει συσχέτιση µεταξύ συµπτωµάτων και ιστολογικής εικόνας του ήπατος. Οι πάσχοντες από χρονία λοίµωξη C µπορεί να παρουσιάζουν ιστολογικές αλλοιώσεις και ίνωση 20

άλλοτε άλλης βαρύτητας (χρονία επιµένουσα ή χρονία ενεργό ηπατίτιδα ή κίρρωση). Οι ασθενείς αυτοί µπορεί να µεταπίπτουν από τη µια µορφή ιστολογικής εικόνας στην άλλη αυτόµατα ή µε την θεραπεία και να παρουσιάζουν εξωηπατικές εκδηλώσεις. Μικρό ποσοστό από τα άτοµα µε χρονία λοίµωξη C (HCV-RNA ιαιµία) δεν παρουσιάζει ιστολογικές αλλοιώσεις χρονίας ηπατίτιδας (ασυµπτωµατικοί «φορείς» του ιού). Συνεπώς, η παρουσία και ο πολλαπλασιασµός του ιού δε σηµαίνουν υποχρεωτικά και την ύπαρξη ηπατικής νόσου και θα πρέπει να γίνεται διάκριση µεταξύ λοιµώξεως από τον ΗCV και ηπατικής νόσου. Είναι άγνωστο εάν οι «φορείς» αυτοί παραµένουν στην ίδια κατάσταση µε την πάροδο του χρόνου. Αντιθέτως, οροθετικά άτοµα, κλινικώς υγιή και µε φυσιολογικές αµινοτρανσφεράσες µπορεί να έχουν ιστολογικές αλλοιώσεις χρονίας ηπατίτιδας ή και κιρρώσεως. Εξάλλου, άτοµα µε αντι-hcv αντισώµατα αλλά χωρίς HCV-RNA ιαιµία έχουν φυσιολογική ηπατική ιστολογία. Έχουν παρατηρηθεί επίσης αυτόµατες ενεργοποιήσεις του HCV σε αναλογία ίσως µε τις ενεργοποιήσεις του HBV. Η χρονία HCV ηπατίτιδα δεν είναι προοδευτικώς επιδεινούµενη νόσος σε όλους τους ασθενείς. Από τους ασθενείς µε χρονία ηπατίτιδα C, το 20% οδηγείται, µετά από πορεία 20-30 ετών, σε κίρρωση ή/και ΗΚΚ. Ο ΗΚΚ σπανίως αναπτύσσεται σε µη-κιρρωτικό ήπαρ. Η κατ έτος ανάπτυξη ΗΚΚ σε κιρρωτικούς ασθενείς υπολογίζεται σε 2,5%. Στην Ιαπωνία, η φυσική πορεία της χρονίας HCV ηπατίτιδας φαίνεται να είναι διφασική, αφού τα πρώτα χρόνια οι αµινοτρανσφεράσες είναι αυξοµειούµενες και κατόπιν υφίονται για αρκετά (περισσότερα από 10) χρόνια ενώ η ηπατική ιστολογία είναι ήπια (χρονία επιµένουσα ηπατίτιδα). Τα ηπατικά ένζυµα αρχίζουν και πάλι να αυξάνονται όταν αναπτύσσεται χρονία ενεργός ηπατίτιδα, κίρρωση ή/και ΗΚΚ. Η κλινική πορεία διαρκεί 20-30 χρόνια και είναι ταχύτερη στους ηλικιωµένους. Σε µία µελέτη, ο µέσος χρόνος αναπτύξεως κιρρώσεως του ήπατος ήταν 18 χρόνια και ΗΚΚ 23 χρόνια, ενώ σε άλλη µελέτη 21 και 29 χρόνια αντιστοίχως. Σε προοπτική Ισπανική µελέτη, 30% των ασθενών µε χρονία HCV ηπατίτιδα ανέπτυξαν κίρρωση, 7% ΗΚΚ και 9% κατέληξαν, σε παρακολούθηση 10 ετών. Σε αµερικανική µελέτη, 50% των ασθενών µε µεταγγισιακή χρόνια HCV ηπατίτιδα ανέπτυξαν κίρρωση, 5% ΗΚΚ και 15% κατέληξαν, µε µέση διάρκεια παρακολουθήσεως 4 χρόνια. Ο µέσος χρόνος µεταξύ της µεταγγίσεως και της κιρρώσεως ήταν 20 χρόνια. Σε άλλες µελέτες, το 18-24% των ασθενών ανέπτυξαν κίρρωση σε 16-24 χρόνια, ενώ η θνητότητα ήταν 3-6%. Έτσι εξηγείται η παρατήρηση ότι η θνητότητα της χρονίας ηπατικής νόσου από τον HCV µετά από µετάγγιση δε διαφέρει από αυτήν του γενικού πληθυσµού στα 18 χρόνια της παρακολουθήσεως και µόνο το 3,3% οφείλεται σε ηπατοπάθεια. Φαίνεται λοιπόν ότι πολλά από τα άτοµα µε HCV-RNA ιαιµία παραµένουν µε ελάχιστες ιστολογικές αλλοιώσεις για µερικές δεκαετίες. Σε µελέτη που περιέλαβε 350 γυναίκες που µολύνθηκαν από ανοσοσφαιρίνη αντι-rhesus και παρακολουθήθηκαν για 15 χρόνια, χρονία ηπατίτιδα ανέπτυξαν το 50%, οι περισσότερες µε αλλοιώσεις επιµένουσας ηπατίτιδας. Είναι έτσι πολύ πιθανόν πολλοί ασθενείς µε χρονία HCV ηπατίτιδα που πάσχουν και από άλλες νόσους να µη ζήσουν αρκετά για να αναπτύξουν κλινικές εκδηλώσεις τελικού σταδίου ηπατικής νόσου. Αυτόµατη ύφεση της χρονίας ηπατίτιδας C, µε εξαφάνιση του HCV-RNA από τον ορό ή το ήπαρ, παρατηρείται µόνο στο 2-5% των χρονίως πασχόντων σε αντίθεση µε 40% περίπου στη χρονία ηπατίτιδα Β µε θετικό HbeAg. Σε πολυκεντρική Ιταλική µελέτη παρακολουθήσεως 110 ατόµων µε χρονία HCV ηπατίτιδα για 1-5 χρόνια, 78 ασθενείς συνέχιζαν να έχουν ηπατική νόσο και υψηλά επίπεδα ιαιµίας, 13 ασθενείς είχαν φυσιολογικές αµινοτρανσφεράσες και ελάχιστη φλεγµονή στο 21

ήπαρ και µόνο 8 δεν είχαν πλέον ιαιµία. Είναι άγνωστο εάν υπάρχει φάση ανοσιακής ανοχής στον HCV αντίστοιχη µε την πρώτη φάση της χρονίας λοιµώξεως Β. Μελέτες σε παιδιά έδειξαν περιορισµένη ενδοηπατική έκφραση µορίων συµµετεχόντων στην αναγνώριση αντιγόνων και λεµφοκυτταρική ενεργοποίηση, γεγονός που συνηγορεί για φάση ανοσοανοχής όταν η λοίµωξη αποκτηθεί στην παιδική ηλικία. Παράγοντες που επηρεάζουν την ταχύτητα µεταπτώσεως της χρονίας ηπατίτιδας C σε κίρρωση του ήπατος είναι η ηλικία εκθέσεως στον ιό, ο τρόπος µεταδόσεως, (κρυψιγενής ή µεταµεταγγισιακή), η διάρκεια της νόσου, η ωριµότητα και πληρότητα του ανοσιακού συστήµατος, ο βαθµός της ιστολογικής βλάβης στην αρχική βιοψία, η σύγχρονη κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης και οι συλλοιµώξεις µε τους HBV και HIV. Γενικώς, φαίνεται ότι η κλινική έκφραση της νόσου αντανακλά την ισορροπία µεταξύ των επιπέδων ιαιµίας, των γονοτύπων και της ανοσιακής απαντήσεως που αποσκοπεί στην κάθαρση των µολυσµένων ηπατοκυττάρων. ΣΤ 3) «ΥΓΙΕΙΣ» ΦΟΡΕΙΣ ΤΟΥ HCV Κατά την προοπτική παρακολούθηση ασθενών που µεταπίπτουν σε χρονία HCV-λοίµωξη µετά την εκδήλωση οξείας ασυµπτωµατικής ηπατίτιδας, το HCV-RNA παραµένει ανιχνεύσιµο στο ορό, ακόµη και στις περιπτώσεις που οι τρανσαµινάσες είναι σταθερά φυσιολογικές. Η ανίχνευση στον ορό του HCV-RNA υποδηλώνει την παρουσία και τον ενεργό πολλαπλασιασµό του HCV, όχι όµως απαραιτήτως και την ύπαρξη νόσου. Είναι συνεπώς σηµαντικό να γίνεται διάκριση µεταξύ της χρονίας HCV-λοιµώξεως και της χρονίας ηπατίτιδας C, αν και σηµαντικός αριθµός ατόµων µε χρονία HCV-λοίµωξη και σταθερά φυσιολογικές τρανσαµινάσες έχουν ιστολογικές αλλοιώσεις χρονίας ηπατίτιδας, ποικίλης βαρύτητας. Ο«υγιής» φορέας του HCV θεωρείται το άτοµο µε: α) σταθερά φυσιολογικές τρανσαµινάσες β) παρουσία HCV-RNA στον ορό και γ) απουσία ιστολογικών αλλοιώσεων. Παρά το γεγονός ότι ιστολογικές βλάβες διαπιστώνονται στην πλειονότητα των ασυµπτωµατικών HCV-RNA θετικών ασθενών χωρίς βιοχηµικές διαταραχές, οι αλλοιώσεις αυτές είναι συνήθως ήπιες και κίρρωση υπάρχει πολύ σπάνια σε ασθενείς µε σταθερά φυσιολογικές τρανσαµινάσες. Η ύπαρξη «υγιών» φορέων του HCV θεωρείται ότι είναι σπάνια και ότι δεν ξεπερνά το 10% -14% στο σύνολο των ατόµων µε χρονία HCV-λοίµωξη, ενώ από ορισµένους συγγραφείς αµφισβητείται. Τα άτοµα αυτά έχουν χαµηλούς τίτλους HCV-RNA στον ορό και δεν εµφανίζουν αυξηµένη συχνότητα επιπολασµού κάποιου συγκεκριµένου γονοτύπου του ιού. ΣΤ 4) ΑΛΛΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙ ΑΣ C Χολοστατική µορφή της χρονίας ηπατίτιδας C περιγράφηκε εσχάτως. Χαρακτηρίζεται από επίµονο, βασανιστικό κνησµό, συχνή αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης και των επιπέδων των χολικών οξέων και παρουσία ιστολογικών αλλοιώσεων κιρρώσεως στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Συχνή είναι επίσης η ανεύρεση ιστολογικών αλλοιώσεων στα ενδοηπατικά χοληφόρα, όπως διήθηση από φλεγµονώδη κύτταρα και εµφάνιση κενοτοπίων στα κύτταρα του ενδοθηλίου. Ο τύπος αυτός της χρονίας ηπατίτιδας C έχει περιγραφεί και σε ασθενείς µε HIV λοίµωξη. Η θεραπεία µε ιντερφερόνη δεν ανακουφίζει τον κνησµό. Ικανοποιητικό αποτέλεσµα επιτυγχάνεται στο ένα τέταρτο περίπου των ασθενών µε αρκτοδεοξυχολικό οξύ. 22

Ζ. ΟΜΑ ΕΣ «ΑΤΥΠΩΝ» ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙ Α C Υπάρχει µεγάλη ετερογενή οµάδα των «ατύπων» ασθενών µε χρονία HCV λοίµωξη που πιθανότατα αποτελούν την πλειοψηφία. Οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν σηµαντικές ιδιαιτερότητες στη φυσική πορεία ή/ και τη θεραπευτική αντιµετώπιση τους. Τα άτοµα µε χρονία HCV λοίµωξη µε φυσιολογικές αµινοτρανσφεράσες επί µακρόν παρουσιάζουν συνήθως ήπιες ιστολογικές αλλοιώσεις. Προς το παρόν, δεν πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία. Η συλλοίµωξη HCV µε HBV είναι συχνή λόγω κοινών µηχανισµών µεταδόσεως. Συνήθως, οι ιστολογικές βλάβες του ήπατος είναι βαρύτερες, παρουσιάζεται συνέργεια στην ηπατοκαρκινογένεση και η ανταπόκριση στη θεραπεία είναι κακή. Οι ασθενείς µε χρονία HCV λοίµωξη που υποβάλλονται σε αιµοκάθαρση παρουσιάζουν ταχύτερη πορεία σε κίρρωση. Η θεραπεία µε IFN-a δίδει τα συνήθη αποτελέσµατα, ενώ αντενδείκνυται η χορήγηση ριµπαβιρίνης. Η χρονία HCV λοίµωξη είναι η κυριότερη αιτία χρονίας ηπατοπάθειας σε άτοµα που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση νεφρού αποτελώντας σηµαντικό αίτιο νοσηρότητας και θνητότητας που εκδηλώνεται συνήθως µετά τη 2η δεκαετία. Η µεταµόσχευση του νεφρού αποτελεί αντένδειξη για τη χορήγηση IFN-a, λόγω πτωχών αποτελεσµάτων και αυξηµένου κινδύνου επιδεινώσεως της νεφρικής λειτουργίας και απορρίψεως. Ιδιαίτερα σηµαντική είναι η θεραπεία των ασθενών πριν από την µεταµόσχευση του νεφρού. Σε ασθενείς µε θαλασσαναιµία, δευτεροπαθή αιµοχρωµάτωση και χρονία ηπατίτιδα C η εξέλιξη σε κίρρωση είναι ταχύτερη, ενώ η ανταπόκριση στην IFN-a είναι η συνήθης. Σε αιµορροφιλικούς, η φυσική πορεία της χρονίας ηπατίτιδας C ποικίλει ενώ παρουσιάζεται αυξηµένη νοσηρότητα και θνητότητα που εξαρτώνται από πιθανή HIV συλλοίµωξη. Ανταποκρίνονται στη θεραπεία όπως και οι άλλες οµάδες ασθενών. Σε ασθενείς µε χρονία HCV ηπατοπάθεια που κάνουν κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης, η HCV RNA ιαιµία αυξάνει ενώ οι ιστολογικές βλάβες του ήπατος είναι βαρύτερες και επιδεινώνεται ταχέως. Η ανταπόκριση στη θεραπεία είναι περιορισµένη. Η χρονία ηπατίτιδα C είναι ήπια στα παιδιά. Η συλλοίµωξη HCV µε HIV είναι συχνή λόγω κοινών µηχανισµών µετάδοσης. Μετά τη βελτίωση της επιβιώσεως της HIV λοιµώξεως, έχει παρατηρηθεί αύξηση της νοσηρότητας και θνητότητας από ηπατική ανεπάρκεια. Η HCV RNA ιαιµία αυξάνει καθώς τα CD4+ ελαττώνονται, η ίνωση επιδεινώνεται και η εξέλιξη σε κίρρωση και ηπατική ανεπάρκεια είναι ταχύτερη. Η θεραπεία µε IFN-a δίδει τα συνήθη αποτελέσµατα στα άτοµα µε φυσιολογικό αριθµό CD4+. Σε ασθενείς µε χρονία ηπατίτιδα C που έχουν υποβληθεί σε µεταµόσχευση ήπατος, η επαναµόλυνση του µοσχεύµατος είναι βεβαία. Η χορήγηση IFN-a και ριµπαβιρίνης, φαίνεται να δίδει καλά αποτελέσµατα, ενώ µπορεί και να προφυλάξει το µόσχευµα από την επαναµόλυνση. Οι ασθενείς µε συγγενή υπογαµµασφαιριναιµία παρουσιάζουν ταχύτερη εξέλιξη σε κίρρωση. Η λοίµωξη οφείλεται σε πολλαπλούς γονότυπους και η ανταπόκριση στη θεραπεία είναι πολύ πτωχή και παροδική. Ασθενείς µε χρονία ηπατίτιδα C µπορεί να εκδηλώσουν διάφορες εξωηπατικές εκδηλώσεις, όπως µικτή κρυοσφαιριναιµία τύπου II και III, µεµβρανοϋπερπλαστική σπειραµατονεφρίτιδα, µε ή χωρίς κρυοσφαιριναιµία, θροµβοπενική πορφύρα, λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα, έλκος κερατοειδούς του Mooren, όψιµη δερµατική πορφυρία, απλό λειχήνα. Συνιστάται να µην αποκλείονται από τη θεραπεία ασθενείς µε χρονία HCV ηπατίτιδα που πάσχουν από ψυχωσική συνδροµή, αλλά να συµµετέχει εξειδικευµένος ψυχίατρος στην οµάδα των ιατρών που παρακολουθούν τον ασθενή. Ηλικιωµένοι ασθενείς µε χρονία HCV ηπατοπάθεια ανταποκρίνονται στη θεραπεία όπως και οι νεώτεροι τους. 23