1. NAZIV LIJEKA Tramadol Farmal 50 mg kapsule SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 kapsula sadrži 50 mg tramadolklorida Popis svih pomoćnih tvari naveden je u dijelu 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK kapsula, tvrda Kapsule bijelog tijela s plavom kapicom, punjene bijelim prahom. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Liječenje umjerene do jake boli. 4.2 Doziranje i način primjene Dozu treba individualno prilagoditi intenzitetu boli i osjetljivosti bolesnika. Ukoliko nije propisano drugačije, Tramadol Farmal kapsule se uzimaju na sljedeći način: Odrasli i djeca starija od 12 godina: Akutna bol: Obično je potrebna početna doza od 100 mg (2 kapsule), iza koje slijedi 1 do 2 kapsule (50 mg do 100 mg) svakih 4 sata. Dužina terapije određuje se prema kliničkoj potrebi. Bol udružena s kroničnim stanjima: Početna doza je obično 50 mg (1 kapsula), a daljnja terapija se određuje prema težini boli. Potrebu za kontinuiranom primjenom tramadola treba ponovno procjenjivati u redovitim intervalima s obzirom da su zabilježeni simptomi ustezanja i ovisnost nakon dugotrajne primjene (vidi dio 4.4). Potrebno je primijeniti najmanju učinkovitu dozu. Ukupna dnevna doza ne smije prijeći 400 mg, osim u izuzetnim situacijama. Kapsule treba progutati cijele, bez lomljenja ili žvakanja, sa dosta tekućine. Kapule se mogu uzimati neovisno o obrocima. Tramadol se ne smije ni u kojem slučaju uzimati dulje nego što je neophodno. Ukoliko je zbog naravi bolesti potrebno dugotrajno liječenje boli, tada je nužan pažljiv i redoviti nadzor bolesnika (po potrebi s kraćim prekidima uzimanja lijeka) kako bi se utvrdilo je li potrebno daljnje liječenje i u kojem opsegu. Djeca Tramadol Farmal kapsule nisu namijenjene za primjenu u djece mlađe od 12 godina. Stariji bolesnici: U slučaju akutne boli nije potrebno prilagođavati dozu jer se tramadol daje samo jednokratno ili nekoliko puta. U slučaju kroničnih bolova obično nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (do 75 godina) u kojih se klinički ne manifestira jetrena ili bubrežna insuficijencija. U starih bolesnika (čija dob prelazi 75 godina) eliminacija se može produžiti. Zbog toga se, ukoliko je potrebno, trebaju povećati intervali između doza sukladno potrebama bolesnika. Bolesnici s bubrežnim oštećenjem/na dijalizi: Kako je eliminacija tramadola u bolesnika s renalnim oštećenjem produžena, početna doza može biti ista, ali intervali davanja se moraju produžiti. 1
Za kreatinin klirens < 30 ml/min doziranje treba biti u intervalima od 12 sati. Za kreatinin klirens < 10 ml/min (teško bubrežno oštećenje) tramadol se ne preporuča. Tramadol se odstranjuje vrlo sporo hemodijalizom ili hemofiltracijom i zbog toga ponovno doziranje nakon dijalize nije potrebno. Bolesnici s jetrenim oštećenjem: Eliminacija tramadola može biti produžena u teškom jetrenom oštećenju. Preporuča se uobičajena početna doza, ali kod teškog oštećenja jetre intervali doziranja trebaju biti produženi na 12 sati. 4.3 Kontraindikacije preosjetljivost na tramadol ili na bilo koji sastojak lijeka akutna intoksikacija s hipnoticima, analgeticima koji djeluju centralnim putem, opioidima, psihotropnim lijekovima ili alkoholom liječenje s MAO inhibitorima ili 2 tjedna nakon prestanka uzimanja ovih lijekova bolesnici koji epilepsiju ne kontroliraju dobro lijekovima liječenje sindroma ustezanja izazvanog narkoticima 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Tramadol rijetko može izazvati ovisnost. Kod dugotrajne uporabe, može se razviti fizička i psihička ovisnost. Uporabu tramadola u bolesnika sklonih ovisnostima (alkohol, tablete i droga) treba izbjegavati i koristiti samo pod strogom medicinskom kontrolom u kratkim intervalima. Tramadol se smije upotrebljavati samo uz poseban oprez u bolesnika koji su ovisni o opijatima, u bolesnika s povredom glave, u šoku, sa smanjenom svijesti nepoznata uzroka, poremećajima centra za disanje ili funkcije disanja, te u slučaju povećanog intrakranijalnog tlaka. U bolesnika koji su osjetljivi na opijate, tramadol se može upotrebljavati samo uz poseban oprez. U bolesnika s respiratornom depresijom ili onih koji u isto vrijeme uzimaju lijekove koji imaju centralno depresivno djelovanje (vidi dio 4.5), ili ako je preporučena maksimalna doza značajno prekoračena (vidi dio 4.9), liječenje bi se trebalo provoditi uz oprez budući se u tim uvjetima ne može isključiti respiratorna depresija. Tramadol nije prikladan za zamjensku terapiju ovisnosti. Ne ublažava simptome ustezanja morfinske ovisnosti, iako je opioidni agonist. Opisane su konvulzije u bolesnika koji su uzimali terapijske doze. Rizik je veći ukoliko doza premaši maksimalnu dnevnu dozu (400 mg). Bolesnici s epilepsijom ili oni skloni konvulzijama trebaju biti liječeni tramadolom samo u iznimnim situacijama. Rizik konvulzija je povećan u bolesnika koji uzimaju tramadol istovremeno s lijekovima koji snižavaju prag za konvulzije (vidi dio 4.5). 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Tramadol se ne smije koristiti zajedno s MAO inhibitorima (vidi dio 4.3). U slučaju liječenja s MAO-inhibitorima u razdoblju od l4 dana prije uporabe opioida petidina, zapaženo je po život opasno djelovanje na središnji živčani sustav te respiratomu i kardiovaskularnu funkciju. Iste se interakcije s MAO inhibitorima ne mogu isključiti tijekom liječenja s tramadolom. Istovremena primjena tramadola s drugim lijekovima koji imaju centralno depresivno djelovanje, uključujući alkohol, može potencirati depresivne učinke na središnji živčani sustav (vidi dio 4.8). Rezultati do sada provedenih farmakokinetičkih ispitivanja, nisu pokazali nastanak klinički relevantnih interakcija nakon istovremene ili prethodne primjene cimetidina (inhibitor enzima). 2
Istovremena ili prethodna primjena karbamazepina (aktivator enzima) može smanjiti analgetički učinak i smanjiti trajanje djelovanja tramadola. Tramadol može povećati učinke selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI), tricikličkih antidepresiva, antipsihotičnih lijekova i drugih lijekova koji smanjuju prag za konvulzije, te tako izazvati konvulzije. Postoje podaci o izoliranim slučajevima serotoninskog sindroma koji se javio kada se tramadol koristio zajedno s drugim serotonergičkim lijekovima, poput inhibitora ponovne pohrane serotonina ili MAO inhibitora, a manifestira se smetenošću, nemirom, vrućicom, znojenjem, ataksijom, hiperrefleksijom, mioklonusom i proljevom. Prestanak uzimanja serotonergičkih lijekova dovodi do brzog oporavka. Liječenje ovisi o vrsti i težini simptoma. Kombinacija tramadola i kumarinskih derivata (npr.varfarina) iziskuje oprez jer je zabilježeno da je u nekih bolesnika došlo do povećanja vrijednosti INR praćeno opsežnim krvarenjem ili ekhimozama. Drugi lijekovi koji inhibiraju CYP3A4, kao što su ketokonazol i eritromicin, mogu inhibirati metabolizam tramadola (N-demetilacija), a vjerojatno i metabolizam aktivnog O-demetiliranog metabolita. Nije ispitana klinička važnost takve interakcije (vidi dio 4.8). Kombinacija agonist/antagonist (buprenorfin, nalbufin, pentazocin) i tramadola se ne preporučuje jer se analgetski učinak tramadola može umanjiti. U ograničenom je broju ispitivanja u bolesnika s postoperativnom boli bila povećana potreba za tramadolom uslijed pre- ili postoperativne primjene antiemetika ondansetrona, antagonista receptora 5-HT3. 4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća Ispitivanja tramadola na životinjama otkrila su da tramadol u vrlo visokim dozama ima učinak na razvoj organa, osifikaciju i neonatalni mortalitet. Teratogeni učinak nije zapažen. Tramadol prolazi kroz placentu. Ne postoji dovoljno dokaza o sigurnosti primjene tramadola tijekom trudnoće u ljudi. Zbog toga se tramadol ne bi trebao primjenjivati u trudnica. Tramadol ne utječe na kontraktilnost maternice kada se daje prije ili tijekom porođaja. U novorođenčadi može izazvati promjene u frekvenciji disanja koje obično nisu klinički relevantne. Dugotrajna uporaba tramadola u trudnoći može uzrokovati nastanak simptoma ustezanja u novorođenčadi. Dojenje Treba imati na umu da se tijekom dojenja oko 0.1% majčine doze lijeka izlučuje u mlijeku, stoga se tramadol ne treba koristiti za vrijeme dojenja. Zbog jednokratne primjene tramadola obično nije potrebno prekidati dojenje. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima Čak i onda kada se pravilno uzima uz pridržavanje uputa, tramadol može uzrokovati pospanost i omaglicu, te negativno utjecati na reakcije vozača i osoba koje upravljaju strojevima. To se naročito odnosi na istovremeno uzimanje drugih psihotropnih supstancija, posebno alkohola. 4.8 Nuspojave Najčešće nuspojave su mučnina i omaglica i obje se javljaju u više od 10 % bolesnika. Učestalost nuspojava definira se prema kategorijama učestalosti: vrlo često >1/10 (ili >10%), često >1/100 i < 1/10 (ili 1-10%), manje često >1/1000 i <1/100 (ili 0,01-1%), rijetko >1/10 000 i <1/1000 (ili <0,1%), vrlo rijetko <1/10 000 (<0,01%), te nepoznata učestalost. KARDIOVASKULARNI manje često: 3
POREMEĆAJI POREMEĆAJI ŽIVČANOG SUSTAVA PSIHIJATRIJSKI POREMEĆAJI POREMEĆAJI OKA POREMEĆAJI DIŠNOG SUSTAVA, PRSIŠTA I SREDOPRSJA POREMEĆAJI PROBAVNOG SUSTAVA palpitacije, tahikardija, posturalna hipotenzija ili cirkulatorni kolaps (ove se nuspojave naročito javljaju kod intravenske primjene te u bolesnika koji su pod stresom) bradikardija, povećane vrijednosti krvnog tlaka vrlo često: omaglica često: glavobolja, somnolencija promjene apetita, parestezije, tremor, depresija disanja, epileptiformne konvulzije, nevoljne kontrakcije mišića, poremećaj koordinacije, sinkopa nepoznata učestalost: poremećaj govora Ako se preporučene doze znatno prekorače, te se istovremeno daju i druge supstance koje imaju centralno depresivno djelovanje (vidi dio 4.5), može doći do respiratorne depresije. Epileptiformne su konvulzije nastupile poglavito nakon primjene visokih doza tramadola ili nakon istovremenog liječenja s lijekovima koji mogu sniziti prag za napadaje (vidi dio 4.4 i 4.5). halucinacije, smetenost, poremećaj spavanja, anksioznost, noćne more Psihičke nuspojave koje mogu nastupiti nakon primjene tramadola variraju po intenzitetu i prirodi od bolesnika do bolesnika (sto ovisi o osobnosti bolesnika i trajanju liječenja). One obuhvaćaju promjene raspoloženja (obično veselo raspoloženje, povremeno agitacija), promjene aktivnosti (obično smanjena, povremeno povečana aktivnost), te promjene kognitivnih i osjetilnih sposobnosti (donošenje odluka, percepcija). Može nastati ovisnost. zamagljen vid nepoznata učestalost: midrijaza dispneja Zabilježeno je pogoršanje astme, iako uzročno-posljedična veza s primjenom tramadola nije ustanovljena. vrlo često: mučnina 4
često: povraćanje, konstipacija, suha usta manje često: nagon na povraćanje, želučani problemi (osjećaj težine u želucu, nadutost), proljev POREMEĆAJI MIŠIĆNO- KOŠTANOG SUSTAVA I VEZIVNOG TKIVA POREMEĆAJI JETRE I ŽUČI POREMEĆAJI KOŽE I POTKOŽNOG TKIVA POREMEĆAJI BUBREGA I MOKRAĆNOG SUSTAVA OPĆI POREMEĆAJI I REAKCIJE NA MJESTU PRIMJENE slabost mišića U nekoliko izoliranih slučajeva zabilježen je porast vrijednosti jetrenih enzima koji je bio vremenski povezan s primjenom terapeutskih doza tramadola. često: znojenje manje često: kožne reakcije (svrbež, osip, urtikarija) poremećaji mokrenja (otežano mokrenje, dizurija, retencija) često: umor alergijske reakcije (npr. dispneja, bronhospazam, zvučno disanje, angioneurotski edem) i anafilaksija. Simptomi ustezanja, slični onima kod prestanka primjene opijata, mogu biti: agitacija, anksioznost, nervoza, nesanica, hiperkinezija, tremor te probavne smetnje. Ostali simptomi, koji se vrlo rijetko javljaju nakon prestanka primjene tramadola, uključuju: napade panike, tešku anksioznost, halucinacije, parestezije, tinitus te neuobičajene simptome od strane središnjeg živčanog sustava (smetenost, deluzije, depersonalizacija, derealizacija, paranoja). 4.9 Predoziranje Prilikom intoksikacije tramadolom očekuju se simptomi slični onima kod primjene ostalih centralno djelujućih analgetika (opioida). Simptomi predoziranja su: povraćanje, mioza, povraćanje, konvulzije, respiratorna depresija sve do zastoja disanja, cirkulatorni kolaps te poremećaj svijesti sve do kome. Provode se opće mjere prve pomoći. Potrebno je osigurati prohodnost dišnih putova (aspiracija!), održati disanje i cirkulaciju ovisno o simptomima. Antidot za depresiju respiracije je nalokson. U pokusima koji su provedeni na životinjama nalokson nije imao učinka na konvulzije. U takvim se slučajevima mora intravenski dati diazepam. U slučaju oralne intoksikacije, dekontaminacija želuca aktivnim ugljenom ili lavažom se preporučuje samo unutar 2 sata nakon ingestije tramadola. Nakon tog vremena može biti korisna samo ukoliko se radi o vrlo velikim količinama progutanog lijeka. Tramadol se vrlo malo eliminira iz seruma hemodijalizom ili hemofiltracijom, stoga ovi postupci nisu prikladni za detoksikaciju u slučaju akutnog trovanja tramadolom. 5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5
Farmakoterapijska skupina: Opioidni analgetici ATK klasifikacija N02AX02 5.1 Farmakodinamička svojstva Tramadol je centralno djelujući opioidni analgetik. Djeluje kao neselektivni čisti agonist -, δ- i κ-opioidnih receptora, s najvećim afinitetom za -receptor. Dovodi do analgezije na dva načina: inhibira centralnu bol vežući se na opoidne receptore što reducira osjećaj boli, te preko drugog puta: inhibicija ponovne pohrane noradrenalina te poticanje oslobađanja serotonina. Analgetski učinak je posljedica sinergističke aktivnosti oba puta djelovanja. Jačina analgetskog djelovanja usporediva je s petidinom i kodeinom, a šest do deset puta je manja od morfina. Tramadol ima antitusivni učinak. Primijenjen u širokom rasponu analgetičkih doza, ne izaziva respiratornu depresiju (za razliku od morfija). Također, ne utječe toliko na gastrointestinalni motilitet. Učinak na kardiovaskularni sustav obično je slab. 5.2. Farmakokinetička svojstva Tramadol se nakon oralne upotrebe brzo i gotovo potpuno (više od 90%) apsorbira iz probavnog trakta. Prosječna bioraspoloživost iznosi 70%, neovisno o istovremenom unosu hrane. Do razlike između apsorbiranog i ne metaboliziranog raspoloživog tramadola vjerojatno dolazi zbog niskoga učinka prvog prolaza. Učinak prvoga prolaza nakon oralne primjene je maksimalno 30%. Tramadol ima visok afinitet za tkiva (V = 203 ± 40 L).. Vezanje za proteine plazme je oko d,β 20%. Nakon jednokratne oralne doze 100 mg tramadola (kapsule ili tablete) u mladih, zdravih dobrovoljaca, koncentracija lijeka u plazmi se može detektirati unutar 15-45 minuta, sa srednjim c max 280-208 μg/l i t max 1.6-2 sata. Tramadol prolazi krvno-moždanu i placentarnu barijeru. Vrlo male količine tramadola i njegovog O-dezmetil metabolita mogu se naći u majčinom mlijeku (0.1% odnosno 0.02 primijenjene doze). Poluvrijeme eliminacije iznosi prosječno 6 sati, neovisno o načinu primjene lijeka. U bolesnika starijih od 75 godina može biti produženo za faktor 1.4. U ljudi se tramadol uglavnom metabolizira N- i O- demetilacijom te konjugacijom produkata O- demetilacije glukuronskom kiselinom. Samo je O-dezmetiltramadol farmakološki aktivan. Postoje individualne razlike u broju ostalih metabolita. Do sada je u urinu pronađeno 11 metabolita. Studije na životinjama su pokazale da je O-dezmetiltramadol 2-4 puta potentniji od tramadola, s poluvremenom eliminacije t 1/2β =7.9 h (u rasponu 5.4-9.6 h) koje je slično poluvremenu eliminacije tramadola. Inhibicija jednog ili oba tipa izoenzima CYP3A4 i CYP2D6 uključenih u biotransformaciju tramadola može utjecati na koncentraciju tramadola ili njegovog aktivnog metabolita u plazmi. Do sada nisu zabilježene klinički značajne interakcije. Tramadol i njegovi metaboliti se gotovo u potpunosti izlučuju putem bubrega. Kumulativno izlučivanje urinom iznosi 90% ukupne radioaktivnosti primijenjene doze. Smanjena bubrežna i jetrena funkcija mogu produžiti poluvrijeme eliminacije. U bolesnika s cirozom jetre zabilježeno je poluvrijeme eliminacije tramadola 13.3±4.9 h (u ekstremnom slučaju do 22.3 h), te poluvrijeme eliminacije O-dezmetiltramadola 18.5±9.4 h (u ekstremnom slučaju do 36 h). U bolesnika sa zatajenjem bubrega (klirens kreatinina<5 ml/min) vrijednosti su bile 11±3.2 h za tramadol (u ekstremnom slučaju 19.5 h) i 16.9±3 h za O-dezmetiltramadol (u ekstremnom slučajeu 43.2 h). 6
Tramadol ima linearni farmakokinetički profil unutar terapijskog raspona doziranja. Odnos između analgetskog učinka i koncentracije u serumu ovisi o dozi, no u pojedinim slučajevima može znatno varirati. Koncentracija u serumu od 100 ng/ml do 300 ng/ml je obično djelotvorna. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Nakon ponovljene oralne i parenteralne primjene tramadola u štakora i pasa tijekom 6-26 tjedana, te oralne primjene u pasa u trajanju od 12 mjeseci, provedena su hematološka, kliničkokemijska i histološka ispitivanja koja su pokazala da nema dokaza za promjene koje se mogu dovesti u vezu s tramadolom. Promjene vezane uz središnji živčani sustav javile su se tek nakon primjene doza koje su značajno veće od terapijskih: nemir, salivacija, konvulzije, smanjeno dobivanje na težini. Životinje su podnosile bez ikakvih reakcija doze od 20 mg/kg (štakori-oralna primjena), 10 mg/kg (psi-oralna primjena), te 20 mg/kg (psi-rektalna primjena). Doze tramadola od 50 mg/kg/dan i veće imale su toksične učinke na ženke te povećan mortalitet mladunčadi. Toksični učinci u smislu zaostajanja u razvoju su se očitovali kao poremećaji osifikacije, te kasnije otvaranje vagine i očiju. Nije bilo negativnog utjecaja na plodnost mužjaka. Nakon većih doza (> 50 mg/kg/dan) smanjila se stopa trudnoća u ženki. U kunića su toksičan učinak na ženkama i anomalije kostiju mladunčadi zabilježeni pri dozama od 125 mg/kg i većim. U nekim je in vitro testovima dokazan mutageni učinak tramadola, dok u in vivo studijama nije bilo takvih učinaka. Tramadol se, prema dosadašnjim saznanjima, može klasificirati kao nemutagena tvar. Na štakorima i miševima su provedena ispitivanja tumorogenog potencijala tramadolklorida. Ispitivanja na štakorima nisu pokazala povećanje učestalosti tumora povezanih s primjenom tramadola. U ispitivanju na miševima zabilježen je porast učestalosti adenoma jetrenih stanica u mužjaka (ovisan o dozi, nesignifikantan porast počevši od doze 15 mg/kg naviše), te porast plućnih tumora u ženki u svim skupinama doziranja (signifikantan, ali neovisan o dozi). 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Jezgra: celuloza. mikrokristalična natrijev škroboglikolat, vrste A talk magnezijev stearat Kapsula: titanijev dioksid (E171) boja Indigo Carmine (E132) želatina 6.2 Inkompatibilnosti Nisu poznate. 6.3 Rok valjanosti 5 godina 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati na temperaturi do 25 C. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 20 (2x10) kapsula u PVC//Al blisteru 6.6 Upute za uporabu/rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka 7
Nema posebnih uputa za uporabu. 7. NAZIVI ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Farmal d.d. Ludbreg, Branitelja domovinskog rata 8, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I-530-09/11-02/289 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / DATUM OBNOVE ODOBRENJA 30.01.1995./13.03.2012. 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Ožujak, 2012. 8