Νεότερα κλινικά δεδομζνα του νζου εξαδφναμου πλιρωσ υγρισ μορφισ εμβολίου

Νεότερα κλινικά δεδομζνα του νζου εξαδφναμου πλιρωσ υγρισ μορφισ εμβολίου Βάνα Παπαευαγγζλου Κακθγιτρια Παιδιατρικισ Λοιμωξιολογίασ Γ Παιδιατρικι Κλινικι ΕΚΠΑ Γενικό Πανεπιςτθμιακό Πανεπιςτιμιο ATTIKON

Διλωςθ ςυμφερόντων Η ομιλιτρια ζχει ζχει λάβει honoraria για ομιλίεσ και ςαν μζλοσ advisory group από τισ εταιρείεσ: GSK, Novartis, Bianex και Pfizer. Ερευνθτικζσ μελζτεσ ζχουν χρθματοδοτθκεί από τθν GSK.

Δομι παρουςίαςθσ Γιατί εξαδφναμο?? Περιγραφι ςφνκεςθσ του νζου εμβολίου Κλινικζσ μελζτεσ ανοςογονικότθτασ και αςφάλειασ Νεότερεσ μελζτεσ Hexyon ςτθν Ευρϊπθ

Γιαηί εξαδύναμο? Στόχοσ θ παροχι προςταςίασ μζςω του εμβολιαςμοφ βρεφϊν και νθπίων απο τθν θλικία των 6 εβδ - 24 μθν ζναντι: Diphtheria Tetanus Hepatitis B virus Pertussis Surface Protein S Polymerase Hepatitis B DNA Hib Poliomyelitis

Εγκφκλιοσ Τπουργείου Τγείασ, Αρικ. Πρωτ. Γ1α/Γ.Π. 6050, 22-1-2015

Τα οφζλθ των πολυδφναμων εμβολίων Για Παιδιά Οικονομικι Αξία για τθ Δθμόςια Τγεία Για Γονείσ Η αξία τθσ καινοτομίασ Για Επαγγελματίεσ Τγείασ Maman K, et al. Human Vaccines & Immunotherapeutics 2015

Hexyon : Υγρό ζτοιμο προσ χριςθ Λιγότερα διαδικαςτικά βιματα Λιγότεροι χειριςμοί, ςυντομότεροσ χρόνοσ προετοιμαςίασ, μικρότεροσ κίνδυνοσ λάκουσ ι επιμόλυνςθσ* 97,6% του ιατρονοςθλευτικοφ προςωπικοφ εξζφραςε προτίμθςθ για τθ χριςθ ςτθν κακθμερινι τουσ πρακτικι εμβολίου ζτοιμου προσ χριςθ* * Μελέηη με ζςμμεηοσή 96 ΕΥ από ηο Βέλγιο πος βινηεοζκοπήθηκαν καηά ηην πποεηοιμαζία ενόρ εξαδύναμος εμβολίος κάθε καηηγοπίαρ De Coster I, et al. Abstract, 5th EAPS Congress, Barcelona, October 2014 7

Νέο εξαδύναμο εμβόλιο Περιζχει νζο αντιγόνο θπατίτιδασ Β (HBsAg) ειδικά αναπτυγμζνο για το εξαδφναμο εμβόλιο πλιρουσ υγρισ μορφισ. Χρθςιμοποιικθκε ενα ςφςτθμα ζκφραςθσ του μφκθτα Hansenula polymorpha. Παραςκευάςτθκε ειδικά για το ςυνδυαςμό με το κακιερωμζνο εμβόλιο Pentavac ςτθν ανάπτυξθ του νζου εξαδφναμου εμβολίου.

% ςυμμετεχόντων με anti-hepb 10 miu/ml GMTs (miu/ml) PAL02 PAL03 Νζο HBsAg ζναντι Engerix B Νζο HBsAg ωσ μονοδφναμο εμβόλιο ζδειξε υψηλή ανοςογονικότητα ςυγκριτικά με το κυκλοφορϊν εμβόλιο ηπατίτιδασ Β Ποςοςτά οροπροςταςίασ ςε Αργεντινι και Ουρουγουάθ για το νζο αντιγόνο HBsAg και το ςυγκρινόμενο εμβόλιο θπατίτιδασ Β, 1 μινα μετά τθ δόςθ 3 100 80 60 40 20 N=164 N=164 N=151 N=147 100.0 10-15 ετών 10µg 99,4 100.0 95.9 16-45 ετών 20µg GMTs ςε Αργεντινι και Ουρουγουάθ για το νζο αντιγόνο HBsAg και το ςυγκρινόμενο εμβόλιο θπατίτιδασ Β, 1 μινα μετά τθ δόςθ 3 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 N=164 8799 5782 4854 Argentina 10-15 yo 10µg N=164 N=151 Uruguay 16-45 yo 20µg N=147 1409 Σσήμα 0/1/6 μηνών 0 Argentina Uruguay Νέο HBsAg Σςγκπινόμενο Δείσθηκε μη καηυηεπόηηηα για ηο νέο ανηιγόνο HBsAg ένανηι ηος ζςγκπινόμενος εμβολίος ηπαηίηιδαρ Β Η πεπιεκηικόηηηα ηυν10 µg επιλέσθηκε για ηην πεπαιηέπυ ανάπηςξη ηος Hexyon Η ανηιδπαζηικόηηηα ήηαν σαμηλή για κάθε εμβόλιο μεηά κάθε δόζη και ζηιρ 2 μελέηερ Tregnaghi et al. Vaccine 2010;28(20):3595 3601 Συντομογραφίεσ: GMT, γεωμετρικόσ τίτλοσ αντιςωμάτων; HBsAg, Αντιγόνο Ηπατίτιδασ Β

Hexyon Διαφορζσ ςτη ςφνθεςη ζναντι Pentavac και Infanrix Hexa Hexyon 1 Pentavac 2 Infanrix Hexa 3 D (IU) 20 30 30 T (IU) 40 40 40 PT (μg) 25 25 25 FHA (μg) 25 25 25 PRN (μg) 8 Polio 1 (D-αντιγόνο) Polio 2 (D-αντιγόνο) Polio 3 (D-αντιγόνο) 40 40 40 8 8 8 32 32 32 PRP-T (μg) 12 10 10 Hep B (μg) 10 10 Al3+ (mg) Al(OH)3 AlPO4 0.6-0.3-0.5 0.32 1ΠΧΠ Hexyon 2ΠΧΠ Pentavac 3ΠΧΠ Infanrix Hexa 11

Hexyon: Η ανοςογονικότθτα και θ αςφάλεια αξιολογικθκαν ςε πολλζσ κλινικζσ μελζτεσ ςε διαφορετικζσ χϊρεσ 5,000 άτομα ζλαβαν τουλάχιςτον 1 δόςθ εμβολίου Hexyon Mexico 8 A3L11: 2, 4, 6 mo vs DTaP-IPV-HBV/Hib A3L21: 15 18 mo Hexyon booster 8 Mexico & Peru 6 A3L04: 2, 4, 6 mo vs DTwP-Hep B//Hib + OPV Colombia & Costa Rica 10 A3L24: 2, 4, 6 mo vs DTaP-IPV-HBV//Hib A3L27: 12 24 mo Hexyon booster Argentina 4 A3L02: 2, 4, 6 mo vs Pentavac + Hep B* 4 A3L16: 18 mo Pentavac αναμν δόςθ 5 Turkey 3 A3L10: 2, 3, 4 mo vs Pentavac + Hep B A3L01: 16 19 mo αναμν δόςθ vs DTaP-IPV-Hep B-Hib 6 South Africa 1 A3L22: 15 18 mo Hexyon αναμν δόςθ 3 Μελζτθ βαςικοφ εμβολιαςμοφ Μελζτθ αναμνθςτικισ δόςθσ και μακροχρόνιασ επιμονισ αντιςωμάτων* Thailand 7 A3L12: 2, 4, 6 mo vs DTaP-IPV-HBV/Hib Peru 9 A3L17: 2, 4, 6 mo vs DTaP-IPV-HBV/Hib A3L15: 6, 10, 14 wk (w & w/o Hep B ςτθ γζννθςθ) vs DTwP-Hib + OPV + Hep B* A3L15: 15 18 mo Hexyon 6 Αναμν δόςθ vs DTwP-Hib + OPV 2 A3L26 Μακροχρόνια επιμονι αντιςωμάτων 6 No longer marketed. * Pediatric formulation (10µg HBsAg) 1. Madhi SA, et al. Pediatr Infect Dis J 2011;30(4):e68 e74. 2. Madhi SA, et al. Pediatr Infect Dis J 2013;32(8):889 897. 3. Ceyhan M and Santos-Lima E. Poster presented at the 5th ACPID, Sept 2010. 4. Tregnaghi MW, et al. Pediatr Infect Dis J 2011;30(6):e88 e96. 5. Tregnaghi MW, et al. Pediatr Infect Dis J 2012; 31(1):e24 e30. 6. European Public Assessment Report for Hexyon: EMA/137344; EMEA/H/C/002796. Last accessed October 2013. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_public_assessment_report/human/002796/wc500145760.pdf. 7. Kosalaraska P, et al. J Infect Dis 2011;15:e249 e256. 8. Aquino AG, et al. Vaccine. 2012;30(45):6492 6500. 9. Lannata C, et al. Vaccines and Vaccination 12 2012;3:1. 10. López P, et al. Poster presented at the 15th ICID, June 2012.

2 Data on file. Hexaxim CTD Section 2.7.3 Abbreviations: AbP, Antibody Persistence; HBB, HepB at Birth; PE, Primary Endpoint; SE, Secondary Endpoint; HBsAg, Hepatitis B antigen; IR, Immune Response; LTAP, Long Term Antibody; Persistence; L2LC, Lot-to-lot Consistency; MMR, measles, mumps and rubella; NI, Non Inferiority; PD3, Post Dose 3; P/PB, Pre/Post Booster 13 Hexyon: φνοψθ κλινικϊν μελετϊν που αφοροφν τθν ΕΕ vs. Pentavac + Engerix B Βαςικόσ εμβολιαςμόσ A3L02: Argentina, 2-4-6m, vspentavac + Engerix B 10 μg, -HBB, N=624, NI for all valences PD3 A3L10: Turkey, 2-3-4m, vspentavac + Engerix B 10 μg, -HBB, N=310, NI for HepB PD3 Αναμνθςτικι δόςθ A3L16: Pentavac at 18m, N=458, Descriptive P/PB A3L22: Hexyon at 15-18m, N=256, Descriptive AbP P/PB vs. Infanrix hexa A3L11: Mexico, 2-4-6m, L2LC vs Infanrix hexa, N=1189, NI for D PD3 (SE) A3L12: Thailand, 2-4-6m, vs Infanrix hexa, Prevnar, +HBB, N=412, NI for HepB, Hib PD3 (PE) A3L17: Peru, 2-4-6m, vs Infanrix hexa, -HBB, N=263, NI for HepB PD3 (PE) A3L24: Colombia+Costa Rica, 2-4-6m, L2LC vs Infanrix hexa, Prevnar+Rotarix, +HBB, N=1374, NI for all valences PD3 (PE) A3L21: Hexyon at 15-18m, N=881, Descriptive AbP P/PB A3L27: Hexyon or Infanrix hexa at 12-24m, N=1049, Descriptive AbP P/PB 1 Data on file. CTD 2.5 section Clinical Overview

Ανοςογονικότθτα Hexyon ζναντι D,T,κοκκφτθ και Polio 1 μινα μετά τον βαςικό ςχιμα 3 δόςεων A3L11 1 A3L17 2 A3L12 3 A3L24 4 Primary series Σα ποςοςτά οροπροςταςίασ/ορομετατροπισ (%) κυμαίνονται ςτον 1 μινα μετά το βαςικό ςχιμα εμβολιαςμοφ 3 δόςεων για τα αντιγόνα διφκερίτιδασ, τετάνου, κοκκφτθ (PT, FHA) και πολιομυελίτιδασ ςτισ μελζτεσ A3L11 (N=814) 1, A3L17* (N=262) 2, A3L12 (N=379) 3 and A3L24 (N=1251) 4 D (%) 0.01 IU/mL T (%) 0.01 IU/mL PT (%) 4 θοπέρ αύξηζη FHA (%) 4 θοπέρ αύξηζη Polio 1 (%) 8(1/dil) Polio 2 (%) 8(1/dil) Polio3 (%) 8(1/dil) Hexyon 95.5 100 100 89.6 97.4 94.7 98.4 99.9 100 100 99.9 100 Infanrix Hexa 99.2 100 100 89.7 95.8 91.0 96.5 100 100 99.5 100 Σσήμα 2/4/6 15/18 μηνών Σε όλερ ηιρ κλινικέρ μελέηερ, ςψηλά και ζςγκπίζιμα ποζοζηά οποπποζηαζίαρ/οπομεηαηποπήρ μεηά ηο βαζικό ζσήμα εμβολιαζμού για ηα ανηιγόνα διθθεπίηιδαρ, ηεηάνος, κοκκύηη και πολιομςελίηιδαρ παπαηηπήθηκαν και με ηα 2 εξαδύναμα εμβόλια 1 Becerra A et al. Vaccine 2012;30:6492 6500 2 Lanata C et al. Vaccine and Vaccination 2012;3(1):1-5 3 Kosalaraska P et al. Int J Infect Dis. 2011;15(4):e249 256 4 López P et al. Congress ICID: 13-16 June 2012. 20

% of participants with anti-hep B 10 miu/ml Ποςοςτά οροπροςταςίασs ( 10mIU/mL) Ανοςογονικότθτα Hexyon ζναντι Ηπατίτιδασ Β A3L11 1 A3L17 2 A3L12 3 A3L24 4 100 80 60 40 20 Hexyon Infanrix Hexa Ηπατίτιδα Β ςτθ γζννθςθ, ςυγχοριγθςθ με Prevenar Ηπατίτιδα Β ςτθ γζννθςθ, ςυγχοριγθςθ με Prevnar + Rotarix n=695 n=119 n=132 n=130 n=189 n=190 n=935 n=316 98,3 100 99,2 100 99,5 99,5 99,7 100 Σσήμα 2/4/6 15/18 μηνών 0 A3L11 A3L17 A3L12 A3L24 Ποςοςτά οροπροςταςίασ ζναντι θπατίτιδασ Β: 1 μινα μετά το βαςικό εμβολιαςμό 1 Becerra A et al. Vaccine 2012;30:6492 6500 2 Lanata C et al. Vaccine and Vaccination 2012;3(1):1-5 3 Kosalaraska P et al. Int J Infect Dis. 2011;15(4):e249 256 4 López P et al. Congress ICID: 13-16 June 2012, http://www.xcdsystem.com/icid2012/48.030.html, last access 18/12. 15

Ανοςογονικότθτα Hexyon ζναντι Ηπατίτιδασ Β Πολφ υψθλότεροι γεωμετρικοί τίτλοι αντιςωμάτων ζναντι τθσ θπατίτιδασ Β 1 μινα μετά το βαςικό ςχιμα εμβολιαςμοφ, αν χορθγθκεί εμβόλιο θπατίτιδασ Β ςτθ γζννθςθ n=695 n=119 n=132 n=130 1142 1576 986 1139 Ηπατ B ςτθ γζννθςθ, ςυγχορι γθςθ με Prevenar n=189 n=190 Ηπατ B ςτθ γζννθςθ, ςυγχοριγθςθ με Prevenar + Rotarix n=935 n=316 2477 2442 3013 2766 A3L11 1 A3L17 2 A3L12 3 A3L24 4 Σσήμα 2/4/6 15/18 μηνών. 1 Becerra A et al. Vaccine 2012;30:6492 6500 2 Lanata C et al. Vaccine and Vaccination 2012;3(1):1-5 3 Kosalaraska P et al. Int J Infect Dis. 2011;15(4):e249 256 4 López P et al. Congress ICID: 13-16 June 2012, 22

Ποςοςτά οροπροςταςίασ ( 0.15μg/mL) Ανοςογονικότθτα Hexyon ζναντι Hib A3L11 1 A3L17 2 A3L12 3 A3L24 4 Ποςοςτά οροπροςταςίασ ζναντι του Hib ( 0.15μg/mL) 1 μινα μετά το βαςικό εμβολιαςμό ςε 4 μελζτεσ 100 80 60 40 20 Hexyon Infanrix Hexa Ηπατ B ςτθ γζννθςθ, ςυγχοριγ θςθ με Prevenar n=695 n=119 n=132 n=130 n=189 n=190 Ηπατ B ςτθ γζννθςθ, ςυγχοριγθςθ με Prevenar + Rotarix 98,8 99,2 100 99,2 97,9 96,3 94,6 95,9 n=935 n=316 Σσήμα 2/4/6 15/18 μηνών 0 A3L11 A3L17 A3L12 A3L24 Σε όλερ ηιρ κλινικέρ μελέηερ, ςτηλά και ζςγκπίζιμα ποζοζηά οποπποζηαζίαρ ένανηι ηος Hib παπαηηπήθηκαν 1 μήνα μεηά ηο βαζικό εμβολιαζμό και με ηα δύο εξαδύναμα εμβόλια 1 Becerra A et al. Vaccine 2012;30:6492 6500 2 Lanata C et al. Vaccine and Vaccination 2012;3(1):1-5 3 Kosalaraska P et al. Int J Infect Dis. 2011;15(4):e249 256 4 López P et al. Congress ICID: 13-16 June 2012, http://www.xcdsystem.com/icid2012/48.030.html, last access 18/12/ υντομογραφίεσ: Hib, Haemophilus influenzae τφπου b 17

Ανοςογονικότθτα Hexyon ζναντι Hib A3L11 1 A3L17 2 A3L12 3 A3L24 4 Hexyon ζναντι Infanrix Hexa ςτισ κλινικζσ μελζτεσ n=695 12.2 n=119 6.68 Hexyon Infanrix Hexa n=132 n=130 5.22 3.93 Ηπατ B ςτθ γζννθςθ, ςυγχοριγ θςθ με Prevenar n=189 5.07 Ηπατ B ςτθ γζννθςθ, ςυγχοριγθςθ με Prevenar + Rotarix n=935 n=190 n=316 2.41 3.56 2.24 Σσήμα 2/4/6 15/18 μηνών Σηιρ κλινικέρ μελέηερ δείσηηκαν ζςνολικά ςτηλοί μέζοι γευμεηπικοί ηίηλοι ανηιζυμάηυν ένανηι ηος Hib 1 μήνα μεηά ηο βαζικό εμβολιαζμό και με ηα δύο εξαδύναμα εμβόλια. 1 Becerra A et al. Vaccine 2012;30:6492 6500 2 Lanata C et al. Vaccine and Vaccination 2012;3(1):1-5 3 Kosalaraska P et al. Int J Infect Dis. 2011;15(4):e249 256 4 López P et al. Congress ICID: 13-16 June 2012, 24

Hexyon vs. Infanrix hexa A3L24/27 study design Χοριγθςθ αναμνθςτικοφ εμβολιαςμοφ ςτο 2 ο χρόνο ηωισ Study Country Schedule Study design N Hep B Mono Co-ad vaccines A3L24/27 Colombia Costa Rica Primary: 2, 4, 6 months Booster: Hexyon or Infanrix hexa at 12-24 months Randomized observerblind, controlled G1=1030 G2=338 At birth + at 1 month in Costa Rica Prevenar (2, 4, 6 m) Rotarix (2, 4 m) López et al. 15 th ICID 13 16 June 2012, Bangkok, Thailand Lopez et al. Abstract ESPID 2014, Dublin, Ireland

SP rates % SP rates % Δναλλαξιμόηηηα αναμνηζηικών δόζεων A3L24/27 study Τψθλά ποςοςτά οροπροςταςίασ ζναντι HepB και Hib 1 μινα μετά τθ χοριγθςθ αναμνθςτικισ δόςθσ ςτο δεφτερο χρόνο ηωισ Hep B Hib 100 100 80 80 60 60 40 40 20 20 0 0 Hexyon/Hexyon Hexyon/InfanrixHexa InfanrixHexa/Hexyon Hexyon/Hexyon Hexyon/InfanrixHexa InfanrixHexa/Hexyon Abbreviations: SP, seroprotection Hep B ( 100 miu/ml) and Hib B ( 1.0 µg/ml) Adapted from Lopez et al. Abstract ESPID 2014, Dublin, Ireland

Hexyon : Αξιολόγθςθ αςφάλειασ AEσ 1 εντόσ 30 λεπτϊν μετά κάκε δόςθ (άμεςεσ) Μθ αυκόρμθτεσ αναφορζσ (ΜΑΑ) αντιδράςεων ςτο ςθμείο ζνεςθσ 1 (Πόνοσ,Ερφθημα, Διόγκωςη) μζχρι 7 θμζρεσ μετά κάκε δόςθ ΗΜΕΡΑ ΕΜΒΟΛΙΑΜΟΤ 30 D7 D30 D180 ΜΑΑ ςυςτθματικϊν αντιδράςεων 1 (Πυρετόσ, Ζμετοσ,Κλάμα, Αχπνία, Ανορεξία, Ευερεθιςτότητα) μζχρι 7 θμζρεσ μετά κάκε δόςθ Άμεςεσ AEs Αυκόρμθτεσ αναφορζσ AE 1 μζχρι 30 θμζρεσ μετά κάκε δόςθ 2 ΜΑΑ αντιδράςεων ςτο ςθμείο ζνεςθσ ΣΑΕσ 1 οποιαδιποτε χρονικι ςτιγμι και μζχρι 6 μινεσ μετά τθν τελευταία δόςθ 3 ΜΑΑ ςυςτθματικϊν αντιδράςεων Αυκόρμθτεσ αναφορζσ ΑE ΑΕσ 1 Δεδομζνα αρχείου. CTD Παράγραφοσ 2.7.4. Περίλθψθ Κλινικισ Αςφάλειασ 2 Μζχρι 60 θμζρεσ ςτισ μελζτεσ Φάςθσ III. Δοςολογικό ςχιμα 2, 4, 6 μθνϊν 3 Μζχρι 30 (+7) θμζρεσ μετά τθν τελευταία δόςθ για τισ A3L01 και A3L02 και μζχρι τθν αναμνθςτικι δόςθ για τθν A3L15 υντομογραφίεσ. AEσ, Ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ, ΑΕσ, οβαρζσ ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ Αξιολόγθςθ αςφάλειασ 30

Infanrix Hexa Hexyon Hexyon ζναντι εξαδφναμου εμβολίου ςφγκριςθσ Παρόμοια ςυχνότθτα μθ αυκόρμθτων αντιδράςεων κατά το βαςικό εμβολιαςμό A3L11 1 A3L17 2 A3L12 3 A3L24 4 n=1022 A3L11 1 A3L17 2 n=132 A3L12 3 A3L24 4 Ποςοςτό ατόμων με οποιαδιποτε μθ αυκόρμθτθ αντίδραςθ ςτο ςθμείο τθσ ζνεςθσ ι ςυςτθματικι εντόσ 7 θμερϊν μετά οποιαδιποτε δόςθ του Hexyon ι του Infanrix Hexa, θ οποία δόκθκε κατά το βαςικό εμβολιαςμό ςτισ μελζτεσ A3L11 1, A3L17 2, A3L12 3 και A3L24 4 * * n=206 n=1030 n=167 A3L17 2 A3L244 n=206 n=338 A3L11 1 n=131 A3L12 3 * * Σσήμα 2/4/6 ± 15/18 μηνών *Υψθλότερθ επίπτωςθ με τοhexyon από ό,τι με το Infanrix Hexa Η επίπτωςθ ζτεινε να είναι υψθλότερθ με το Hexyon από ό,τι με το Infanrix Hexa 1 Becerra A et al. Vaccine 2012;30:6492 6500 2 Lanata C et al. Vaccine and Vaccination 2012;3(1):1-5 3 Kosalaraska P et al. Int J Infect Dis. 2011;15(4):e249 256 4 López P et al. Congress ICID: 13-16 June 2012, Μθ αυκόρμθτεσ αντιδράςεισ ςτο ςθμείο τθσ ζνεςθσ: πόνοσ, ερφκθμα, διόγκωςθ Μθ αυκόρμθτεσ ςυςτθματικζσ αντιδράςεισ: ευερεκιςτότθτα, ανορεξία, υπνθλία, κλάμα, ζμετοσ, πυρετόσ 31

Πεπαιηέπω μελέηερ ηος Hexyon ζηην Δςπώπη 2+1 schedule (A3L38) 3-5-11 months Completed + Prevenar 13 (3,5,11μ), Rotateq (2,3,5μ) ι Rotarix (2,3μ) MenC co-administration (A3L43) 2-3-4 months Completed +MenC (2,4μ), Prevenar 13 (2,4μ), Rotateq (2-3-4μ) 3+1 schedule (A3L39/A3L40) 2-3-4 months + booster 2-4-6 mixed schedule + booster On going + Prevenar13, Rotateq, MenACYW135 24

Συγχοριγθςθ με NeisVac-C κοπόσ τθσ μελζτθσ ιταν θ ςφγκριςθ ανοςογονικότθτασ και αςφάλειασ τθσ ςυγχοριγθςθσ Hexyon και εμβολίου MCC ςτθν θλικία 2, 3, 4 μθνϊν και 2, 4 μθνϊν αντιςτοίχωσ Μελζτθ Χϊρα χιμα χεδιαςμόσ μελζτθσ N Εμβόλιο Ηπ Β υγχορθγοφμενα εμβόλια HXM01C Φινλανδία Hexyon: 2, 3, 4 μθνϊν Τυχαιοποιθμζνθ, ανοιχτι G1=175 G2=175 Όχι Prevenar 13: 2, 4 μθνϊν RotaTeq: 2, 3, 4 μθνϊν NeisVac-C: 2, 4 μθνϊν (G1) 25

% of subjects Συγχοριγθςθ με NeisVac-C Ανοςολογικι απάντθςθ ςτα αντιγόνα του Hexyon Μελζτθ ΗXM01C Hexyon+NeisVac-C (n=162) Hexyon (n=160) 100 80 60 40 20 0 N=156 N=149 N=162 - Anti-D 0,01 IU/mL - Anti-T 0,01 IU/mL -Η αντιςωματικι απάντθςθ για PT και FHA ορίςτθκε ωσ ακολοφκωσ: Αν θ ςυγκζντρωςθ αντιςωμάτων προ εμβολιαςμοφ <8 EU/mL, τότε θ ςυγκζντρωςθ αντιςωμάτων μετά τον εμβολιαςμό πρζπει να ιταν 8 EU/mL. Αλλιϊσ θ ςυγκζντρωςθ αντιςωμάτων πρζπει να ιταν ςτα επίπεδα προ εμβολιαςμοφ - Anti-polio1 8(1/dil) - Anti-polio2 8(1/dil) - Anti-polio3 8(1/dil) - Anti-Hep B 10 miu/ml - Anti-PRP 0,15 µg/ml HepB Hib D T PT FHA IPV1 IPV2 IPV3 Αντιγόνα Αντιςωματικι απάντθςθ 1 μινα μετά τθ Δόςθ 3 ςε όλα τα αντιγόνα του Hexyon Η ςυγχοριγθςθ του Hexyon με εμβόλιο MCC δεν επθρζαςε τθν ανοςολογικι απάντθςθ των αντιγόνων του Ηexyon Vesikari T. et al. Abstract ESPID 2015, Leipzig, Germany HXM01C_CSR Πλθκυςμόσ κατά πρωτόκολλο 26

% ατόμων Συγχοριγθςθ με NeisVac-C Ανοςολογικι απάντθςθ ςτο εμβόλιο MCC Μελζτθ XM01C 8 (1/dil) 128 (1/dil) 100 80 60 N=156 N=149 40 N=162 20 0 NeisVac-C response PD1 NeisVac-C response PD2 Ποςοςτά ανοςολογικισ απάντθςθσ 1 μινα μετά τθ Δόςθ 1 (Post Dose 1, PD1) και 1 μινα μετά τθ Δόςθ 2 (Post Dose 2, PD2) Μετά ςυγχοριγθςθ με Hexyon, θ ανοςολογικι απάντθςθ ςτο εμβόλιο MCC ιταν υψθλι μετά τθν πρϊτθ και τθ δεφτερθ δόςθ Vesikari T. et al. Abstract ESPID 2015, Leipzig, Germany HXM01C_CSR Πλθκυςμόσ κατά πρωτόκολλο 27

Συγχοριγθςθ με NeisVac-C Αζθάλεια Άτομα με τουλάχιςτον μία ςυςτθματικι αντίδραςθ που ςυλλζχκθκε από οργανωμζνο αρχείο καταγραφισ εντόσ 7 θμερϊν από οποιονδιποτε εμβολιαςμό Hexyon Hexyon+NeisVac-C Vomiting Grade 3 Πλθκυςμόσ κατά πρωτόκολλο Vomiting All N=156 N=149 N=162 Somnolence Grade 3 Somnolence All Pyrexia Grade 3 Pyrexia All Irritability Grade 3 Irritability All Decreased Appetite Grade 3 Decreased Appetite All Crying Grade 3 Crying All Vesikari T. et al. Abstract ESPID 2015, Leipzig, Germany HXM01C_CSR % of subjects 0 20 40 60 80 100 Από τθν ομάδα Hexyon+NeisVac-C Υψθλότερθ επίπτωςθ κλάματοσ και εμζτου Πυρετόσ Βακμοφ 3 (>39.5 C) αναφζρκθκε ςε 2 άτομα μετά τον πρϊτο εμβολιαςμό Πυρετόσ Βακμοφ 2 (>38.5 C ωσ 39.5 C) ςε 1 άτομο που εκτιμικθκε ωσ ςχετιηόμενθ ςοβαρι ανεπικφμθτθ ενζργεια Μελέηη HXM01C 28

Ανοζογονικόηηηα Hexyon ζε ζσήμα 2+1: 3, 5 11/12 μηνών Σχεδιαζμός Μελέηης A3L38 Σκοπόσ τθσ μελζτθσ ιταν να αποδείξει τθν μθ κατωτερότθτα του Hexyon από το Infanrix hexa, και τα δφο ςυγχορθγοφμενα με Prevenar 13, όςον αφορά ςτα ποςοςτά οροπροςταςίασ ι απάντθςθσ ςτο εμβόλιο για όλα τα αντιγόνα που περιζχονται ςτα δφο εξαδφναμα εμβόλια 1 μινα μετά τθν αναμνθςτικι δόςθ Μελζτθ Χϊρα χιμα χεδιαςμόσ Μελζτθσ N Εμβόλιο Ηπατ, Β υγχορθγοφμενα εμβόλια A3L38 Φινλανδία Σουθδία Βαςικό: 3, 5 μθνϊν Αναμνθςτικό : 11/12 μθνϊν Τυχαιοποιθμζνθ, τ υφλι για τον παρατθρθτι, ελεγ χόμενθ G1=277 G2=277 Όχι Prevenar 13 (3, 5-11/12 μθνϊν) RotaTeq* (2, 3, 5 μθνϊν) ι Rotarix** (2, 3 μθνϊν) Vesikari T. et al. Abstract ESPID 2015, Leipzig, Germany A3L38_CSR * Rotateq ςτθ Φινλανδία ** Rotarix ςτθ ουθδία

% of subjects 100 Ανοςογονικότθτα Hexyon ςε ςχιμα 2+1: 3, 5 11/12 μθνϊν Ανοςολογικι απάντθςθ ςε όλα τα αντιγόνα Μελζτθ Α3L38 Hexyon Infanrix hexa N=249 N=248 80 60 40 20 0 D T PT FHA IPV1 IPV2 IPV3 Hep B PRP Αντιγόνα Ποςοςτά οροπροςταςίασ και απάντθςθσ εμβολίου Hexyon και Infanrix hexa 1 μινα μετά τθ Δόςθ 3 - Anti-D 0,1 IU/mL - Anti-T 0,1 IU/mL - Απάντθςθ εμβολίου για PT και FHA ορίςτθκε ωσ ακολοφκωσ : Αντιςωματικι ςυγκζντρωςθ μετά τθ Δόςθ 3 4 x LLOQ, αν θ αντιςωματικι ςυγκζντρωςθ πριν τθ Δόςθ 1 < 4 x LLOQ; Αντιςωματικι ςυγκζντρωςθ μετά τθ Δόςθ 3 αντιςωματικισ ςυγκζντρωςθσ πριν τθ Δόςθ 1, αν θ τελευταία ιταν 4 x LLOQ - Anti-polio1 8(1/dil) - Anti-polio2 8(1/dil) - Anti-polio3 8(1/dil) - Anti-Hep B 10 miu/ml - Anti-PRP 1,0 µg/ml Μθ κατωτερότθτα του Hexyon ζναντι του Infanrix hexa δείχκθκε όςον αφορά ςτα ποςοςτά οροπροςταςίασ/ απάντθςθσ ςτο εμβόλιο 1 μινα μετά τθ Δόςθ 3 Vesikari T. et al. Abstract ESPID 2015, Leipzig, Germany A3L38_CSR Ανάλυςθ κατά πρωτόκολλο

% ατόμων Ανοςογονικότθτα Hexyon ςε ςχιμα 2+1: 3, 5 11/12 μθνϊν Ανοςολογικι απάντθςθ ςτα αντιγόνα του Prevenar 13 Μελζτθ Α3L38 Hexyon + Prevenar 13 Infanrix hexa + Prevenar 13 N=249 N=248 100 80 60 40 20 0 Serotype 1 Serotype 3 Serotype 4 Serotype 5 Serotype 6A Serotype 6B Serotype 7F Serotype 9V Serotype 14 Serotype 18CSerotype 19A Serotype 19F Serotype 23F Prevenar 13 antigens Αντιςωματικζσ απαντιςεισ ςτουσ ορότυπουσ του Prevenar 13 ( 0.35 μg/ml) ανά εμβολιαςτικι ομάδα, 1 μινα μετά τθ Δόςθ 3 Σο Prevenar 13 ιταν εξίςου ανοςογονικό, χορθγοφμενο ταυτόχρονα είτε με Hexyon είτε με Infanrix hexa Vesikari T. et al. Abstract ESPID 2015, Leipzig, Germany A3L38_CSR Ανάλυςθ κατά πρωτόκολλο

% of subjects % of subjects Αςφάλεια Hexyon ςε ςχιμα 2+1 (3, 5, 11/12 μθνϊν) 100 80 60 Hexyon Infanrix hexa N=271 N=275 Το πποθίλ αζθάλειαρ ηων 2 εξαδύναμων εμβολίων ήηαν παπόμοιο 40 20 0 100 80 60 40 20 0 Pain Erythema Swelling Αντιδράςεισ ςτο ςθμείο ζνεςθσ μετά οποιαδιποτε ζνεςθ (οργανωμζνο αρχείο καταγραφισ ανεπικφμθτων ενεργειϊν) Hexyon Infanrix hexa N=271 N=275 Κανζνα περιςτατικό εκτεταμζνθσ διόγκωςθσ άκρου δεν αναφζρκθκε κατά τθ διάρκεια τθσ μελζτθσ Μόνο 1 ςχετιηόμενθ ςοβαρι ανεπικφμθτθ ενζργεια αναφζρκθκε Κνίδωςθ ςχετιηόμενθ με το Infanrix hexa) Πυρετόσ Βακμοφ 3 ( 39.5 C) Μετά τθν 1θ ζνεςθ: δεν αναφζρκθκε ςε καμία από τισ 2 ομάδεσ Μετά τθ 2θ ζνεςθ, αναφζρκθκε ςε: 2 άτομα (0.7%) ςτθν Ομάδα του Hexyon 4 άτομα (1.5%) ςτθν Ομάδα του Infanrix hexa Μετά τθν 3θ ζνεςθ αναφζρκθκε ςε: 6 άτομα (2.3%) ςτθν Ομάδα του Hexyon 4 άτομα (1.5%) ςτθν Ομάδα του Infanrix hexa Πλθκυςμόσ ανάλυςθσ αςφάλειασ Solicited systemic reactions after any injection Vesikari T. et al. Abstract ESPID 2015, Leipzig, Germany A3L38_CSR Η πλειοψθφία των ςυςτθματικϊν αντιδράςεων από το οργανωμζνο αρχείο καταγραφισ ιταν Ήπιασ ι Mζτριασ βαρφτθτασ Μελζτθ Α3L38

Ταυτόχρονθ χοριγθςθ εμβολίων Τα δεδομζνα των κλινικϊν μελελτϊν εδειξαν ότι το Hexyon μπορεί να χορθγθκεί ταυτόχρονα με άλλα παιδιατρικά εμβόλια ρουτίνασ, ειδικά με τα εμβόλια πνευμονιόκοκκου (ςυηευγμζνο), ροταϊοφ, μθνιγγιτιδόκοκκου C και MMR, χωρίσ να διαταραχτεί θ ανοςολογικι απάντθςθ κανενόσ εμβολίου 1-6 Ίςωσ υπάρχει μία κλινικά ςχετιηόμενθ παρεμβολι ςτθν αντιςωματικι απάντθςθ ζναντι τθσ ανεμευλογιάσ κατά τθ ςυγχοριγθςθ Hexyon και εμβολίου ανεμευλογιάσ 6 1 Δεδομζνα αρχείου. CTD, παράγραφοσ 2.5 Κλινικι επιςκόπθςθ 2 Kosalaraska P et al. Int J Infect Dis. 2011;15(4):e249 256 3 López P et al. Congress ICID: 13-16 June 2012, http://www.xcdsystem.com/icid2012/48.030.html, last access 18/12/2013. 4 Madhi SA et al. Pediatr Infect Dis J 2013:32(8):889-897 5 Vesikari T. et al. Abstract ESPID 2015, Leipzig, Germany 6 ΠΧΠ Hexyon υντομογραφίεσ: MMR, ιλαρά, παρωτίτιδα και ερυκρά 33

Προτεινόμενο δοςολογικό ςχιμα του Hexyon χιματα 4 δόςεων : 3+1 Bαςικόσ εμβολιαςμόσ 3 δόςεων + 1 αναμνθςτικι δόςθ (4 θ δόςθ) Μπορεί να χορθγθκεί και ςε βρζφθ που ζλαβαν εμβόλιο θπατίτιδασ ςτθ γζννθςθ. τθν περίπτωςθ αυτι θ αναμνθςτικι δόςθ για τθν θπατίτιδα Β ςτο 2 ο ζτοσ ηωισ δεν είναι απαραίτθτθ Νζο δοσολογικό σχήμα (Μάρτιος 2015) Σο βαςικό ςχιμα εμβολιαςμοφ μπορεί να αποτελείται και από 2 δόςεισ με 34μεςοδιάςτθμα τουλάχιςτον 8 εβδομάδων

Hexyon: Συμπεράςματα Εμβόλιο ζναντι 6 ςθμαντικϊν παιδιατρικϊν νοςθμάτων Ανοςογόνο και καλά ανεκτό Αφξθςθ εμβολιαςτικισ κάλυψθσ ζναντι θπατίτιδασ Β απο τθ πρϊτθ βρεφικι θλικία Πλιρωσ υγρό ζτοιμο προσ χριςθ εμβόλιο 35

Άδεια κςκλοθοπίαρ Γιαθέζιμο ζηην αγοπά Hexyon Το Hexyon/Hexacima/Hexaxim έσει άδεια κςκλοθοπίαρ ζε 78 σώπερ παγκοζμίωρ, πεπιλαμβανομένων 30 σωπών ηηρ ΔΔ Γιανομή > 3 εκαηομ δόζεων (Μάπηιορ 2015) B D CZ P L RO Το Hexyon/Hexacima είναι ζηο Δθνικό ππόγπαμμα >20 σωπών παγκοζμίωρ, πεπιλαμβανομένων 8 σωπών ηηρ ΔΔ (Γεπμανία, Βέλγιο, Δλλάδα, Πολω νία, Τζεσία, Ροςμανία, Λεηονία, Κ ύππορ) GR CY SPMSD internal data CHMP adopted positive opinion on February 21st, 2013 for Marketing Authorisation in EU

Τοποκζτθςθ Παγκόςμιου Οργανιςμοφ Υγείασ όςον αφορά ςτθν ανοςογονικότθτα και αποτελεςματικότθτα των ακυτταρικϊν εμβολίων κοκκφτθ (acp) Τα ακυτταρικά εμβόλια κοκκφτθ διαφζρουν όχι μόνο όςον αφορά ςτον αρικμό και ςτθ ςυγκζντρωςθ των αντιγόνων κοκκφτθ αλλά και τον βακτθριακό κλϊνο που χρθςιμοποιείται για τθν παραγωγι τουσ, τθ μζκοδο κάκαρςθσ και αποτοξίνωςθσ, το είδοσ ανοςοενιςχυτικοφ και ςυντθρθτικϊν Παρότι μερικζσ ςυςτθματικζσ αναλφςεισ ευνοοφν τα εμβόλια με περιςςότερα από 1 ι 2 ςυςτατικά acp, αν ςυνεκτιμθκεί και θ εμπειρία από τθ χριςθ των εμβολίων κοκκφτθ ςτθν κλινικι πράξθ, δεν υπάρχουν επαρκείσ ενδείξεισ που να τεκμθριϊνουν διαφορά ςτθν αποτελεςματικότθτα ανάλογα με τον αρικμό των αντιγόνων κοκκφτθ Μία ςυςτθματικι ανάλυςθ που περιλαμβάνει 49 τυχαιοποιθμζνεσ ελεγχόμενεσ μελζτεσ και 3 μελζτεσ κοορτισ ζδειξε αποτελεςματικότθτα που διακυμαίνεται μεταξφ 67 και 84%. http://www.who.int/wer/2015/wer9035.pdf?ua=1