1 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 1. ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ 2. ΦΑΡΜΑΚΑ ΥΠΟΣΤΗΡΙΚΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ 3. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΧΟΡΗΓΟΥΝΤΑΙ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ 4. ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ 5. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΠΙΔΡΟΥΝ ΣΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΡΕΝΙΝΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ 6. ΤΟΠΙΚΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ 7. ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ 8. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ: 8.Α. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ PARKI 8.Β. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝTΑΙ ΣΤΗ ΝΟΣΟ ALZEIMER 9. ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΗΜΙΚΡΑΝΙΑΣ
2 1. ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Ο καρκίνος αποτελεί τη δεύτερη αιτία θανάτου μετά τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Δυστυχώς, τα αντικαρκινικά φάρμακα που διαθέτουμε μέχρι σήμερα δεν εμφανίζουν εκλεκτική τοξικότητα, δρώντας τόσο στα καρκινικά κύτταρα-στόχους όσο και στα φυσιολογικά. Επομένως, τα περισσότερα χημειοθεραπευτικά φάρμακα έχουν στενό θεραπευτικό εύρος και εμφανίζουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (σχήμα 1). Προσπάθεια αντιμετώπισης αυτού του προβλήματος γίνεται με χορήγηση συνδυασμού χημειοθεραπευτικών (η συνδυασμένη χημειοθεραπεία αποτελεί αντικείμενο της Κλινικής Φαρμακολογίας, και επομένως δε θα αναλυθεί περαιτέρω). Σχήμα 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας Στα πλαίσια του σχεδιασμού και της ανάπτυξης νέων χημειοθεραπευτικών μέσων, γίνονται προσπάθειες βελτίωσης της εκλεκτικότητας τους, και ως εκ τούτου μείωσης των ανεπιθύμητων ενεργειών τους. Μια από τις σημαντικότερες προσπάθειες, αφορά στην εκλεκτική μεταφορά των κυτταροτοξικών παραγόντων στα καρκινικά κύτταρα, η οποία επιτυγχάνεται διαμέσου ποικίλων στρατηγικών: α) με προφάρμακα που ενεργοποιούνται από ενδογενή ένζυμα τα οποία εντοπίζονται κυρίως στα καρκινικά κύτταρα β) με εξειδικευμένα εξωγενή ένζυμα τα οποία εισάγονται εντός των κυτταρικών ιστών μέσω γενετικής τεχνολογίας και γ) με σύζευξη διάφορων αντινεοπλασματικών παραγόντων με χημικές δομικές ομάδες που δύνανται να αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα, όπως μονοκλωνικά αντισώματα, πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, φυλλικό οξύ, υαλουρονικό οξύ και πεπτίδια. Επίσης, με την ανάπτυξη της Μοριακής Βιολογίας, Βιοχημείας, Γενετικής, Γονιδιωματικής και Βιοτεχνολογίας εντοπίζονται νέοι μοριακοί στόχοι έναντι του καρκίνου και ακολούθως σχεδιασμού και ανάπτυξης νέων εκλεκτικών αντινεοπλασματικών παραγόντων (π.χ. αναστολείς της τυροσίνης των κινασών). Τα αντικαρκινικά φάρμακα διαχωρίζονται ανάλογα με τον τρόπο δράσης τους σε: α) φάρμακα που συνδέονται ομοιοπολικά με το DA, β) αντιμεταβολίτες, γ) φάρμακα που συνδέονται μη ομοιοπολικά με το DA, δ) αναστολείς των μικροσωληνίσκων, ε) αναστολείς της DA τοποϊσομεράσης Ι και ΙΙ, ζ) φάρμακα που επιδρούν στη λειτουργία του ενδοκρινούς συστήματος, και η) στους παράγοντες διαφοροποίησης.
3 1.1. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΣΥΝΔΕΟΝΤΑΙ ΟΜΟΙΟΠΟΛΙΚΑ ΜΕ ΤΟ DA (ΑΛΚΥΛΙΩΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ) Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες ασκούν την κυτταροτοξική τους δράση συνδεόμενοι ομοιοπολικά με πυρηνόφιλες ομάδες των νουκλεϊνικών οξέων και των πρωτεϊνών. Η κρίσιμη κυτταροτοξική αντίδραση που θανατώνει το νεοπλασματικό κύτταρο είναι πιθανότατα η αλκυλίωση του DA. Πιστεύεται ότι αντιδρούν κυρίως με τη θέση Ν 7 της γουανίνης στη διπλή αλυσίδα του DA σχηματίζοντας χιαστές συνδέσεις ( cross linking ) (σχήμα 3). Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες δε δρουν ειδικά σε κάποια συγκεκριμένη φάση του κυτταρικού κύκλου, αλλά παρ όλα αυτά φαίνονται να είναι τοξικότεροι για κύτταρα που βρίσκονται σε φάση διαίρεσης. Χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση μιας ευρείας ποικιλίας λεμφικών και συμπαγών καρκίνων, σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα. Εκτός από κυτταροτοξικοί, όλοι οι αλκυλιωτικοί παράγοντες είναι και μεταλλαξιογόνοι και καρκινογόνοι, και μπορούν να προκαλέσουν κακοήθεις νεοπλασίες, όπως οξεία λευχαιμία. Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες μπορούν να διαχωρισθούν χημικά σε πέντε κατηγορίες: α) μουστάρδες αζώτου, β) νιτροζουρίες, γ) μεθανοσουλφονικοί εστέρες, δ) αζιριδίνες και ε) παράγωγα της πλατίνης. Επίσης, υπάρχουν και αντινεοπλασματικά που δρουν αλκυλιωτικά αφού μεταβολισθούν (προφάρμακα). 1.1.1. ΜΟΥΣΤΑΡΔΕΣ ΑΖΩΤΟΥ R C 2 C 2 Cl C 2 C 2 Cl Σχήμα 2: Φαρμακοφόρος δομή των μουστάρδων αζώτου 1.1.1.1. Μεχλωραιθαμίνη Υδροχλωρική (Μechlorethamine ydrochloride, Caryolysine R ) 3 C C 2 C 2 Cl C 2 C 2 Cl 2-Χλωρο-Ν-(2-χλωροαιθυλο)-Ν-μεθυλο-αιθαναμίνη Η μεχλωραιθαμίνη, όπως και οι υπόλοιπες μουστάρδες αζώτου, όταν μεταφερθούν στο κύτταρο, μετατρέπονται σε δραστικό ενδιάμεσο προϊόν (κατιόν αζιριδίνης) με απόσπαση ενός ιόντος χλωρίου. Στη συνέχεια το κατιόν αζιριδινίου αλκυλιώνει το Ν 7 άζωτο μιας βάσης γουανίνης στη μία ή στις δύο έλικες ενός μορίου DA. αλκυλίωση αυτή οδηγεί στο σχηματισμό χιαστών συνδέσεων μεταξύ των ομάδων γουανίνης (σχήμα 3), παρεμποδίζοντας έτσι τον διαχωρισμό των δύο κλώνων της διπλής έλικας του DA. Επομένως, εμποδίζουν τον αναδιπλασιασμό του DA και τελικά τη σύνθεση RA και πρωτεϊνών. Επίσης, η αλκυλίωση μπορεί να προκαλέσει μεταλλάξεις λόγω λανθασμένης κωδικοποίησης.
4 C 2 C 2 Cl R C 2 C 2 Cl Μουστάρδα αζώτου -Cl R δ + δ + C 2 C 2 Cl Αζιριδινυλοκατιόν + 8 7 5 4 9 DA 6 1 2 3 2 C 2 C 2 R C 2 C 2 Cl 2 DA Βάσεις γουανίνης σε παρακείμενες έλικες DA R C 2 C 2 C 2 C 2 2 2 DA DA Σύνδεση μεταξύ ελίκων του DA Σχήμα 3: Αλκυλίωση του DA από τις μουστάρδες αζώτου Παρασκευή: 2 C 3 2 C 3 (C 2 C 2 ) 2 Σχήμα 4: Σύνθεση της μεχλωροαιθαμίνης Cl 2 C 3 (C 2 C 2 Cl) 2 4.1.1.2. Χλωραμβουκίλη ( Chlorambucil, Leukeran R ) C 2 C 2 Cl C ( 2 C) 3 C 2 C 2 Cl 4-(4-(Δις(2-χλωροαιθυλο)αμινο)φαινυλο)-βουτανοϊκό οξύ
5 Παρασκευή: (C 2 ) 3 C 3 2 4 2 (C 2 ) 3 C (C 3 ) 2 C n/cl 2 (C 2 ) 3 CC(C 3 ) 2 2 (C 2 ) 3 CC(C 3 ) 2 2 C 2 C (C 2 ) 3 CC(C 3 ) 2 Cl 2 C 2 C PCl 3 (C 2 ) 3 CC(C 3 ) 2 2 C 2 C Cl 2 C 2 C Cl 2 C 2 C (C 2 ) 3 C Cl 2 C 2 C Σχήμα 5: Σύνθεση της χλωραμβουκίλης 1.1.1.3. Μελφαλάνη (Melphalan, Alkeran R ) C 2 C 2 Cl C C C 2 C 2 C 2 Cl 2 2-Αμινο-3(4-(δις(2-χλωροαιθυλο)αμινο)φαινυλο)-προπανοϊκό οξύ Η μελφαλάνη είναι μια μουστάρδα αζώτου, με R υποκαταστάτη το αμινοξύ φαινυναλανίνη. Η εισαγωγή της φαινυλαλανίνης είχε ως σκοπό την πιθανή εκλεκτική πρόσληψη της ένωσης από τα καρκινικά κύτταρα, στα οποία γίνεται ταχεία πρωτεϊνική σύνθεση. Η προσπάθεια όμως αυτή δε είχε τα προσδοκώμενα αποτελέσματα. Παρασκευή: 3 C 2 C C 2 2 C 2 C C 4 2 2 Φαινυλαλανίνη n/cl 2 C 2 C C 2 2 C 2 C Cl 2 C 2 C 2 PCl 3 C 2 C C C 2 C C 2 C 2 C 2 Cl 2 C 2 C Σχήμα 6: Σύνθεση της μελφαλάνης 2 Οι αρυλ-υποκατεστημένες μουστάρδες του αζώτου (χλωραμβουκίλη, μελφαλάνη) είναι σχετικά σταθερότερες σε σχέση με τη μεχλωροαιθαμίνη και σχηματίζουν με πιο αργό ρυθμό το κατιόν του αζιριδινίου. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί στο ότι ο πυρηνόφιλος χαρακτήρας του αζώτου εμφανίζεται ελαττωμένος λόγω του φαινυλίου (συζυγιακό φαινόμενο). Λόγω της σταθερότητας τους οι αρυλ-υποκατεστημένες μουστάρδες
6 λαμβάνονται από το στόμα, ενώ η μεχλωραιθαμίνη μόνο παρεντερικώς και σε πρόσφατο διάλυμα, επειδή το αζιριδινυλοκατιόν αποσυντίθεται με αργό ρυθμό αντιδρώντας με το νερό (σχήμα 7). 3 C C 2 C 2 Cl 2 3 C C 2 C 2 C 2 C 2 Cl 3 C Σχήμα 7: Αστάθεια παρεντερικών σκευασμάτων της μεχλωραιθαμίνης 1.1.2. ΝΙΤΡΟΖΟΥΡΙΕΣ C 2 C 2 C 2 C 2 R C C 2 C 2 Cl Σχήμα 8: Φαρμακοφόρος δομή των νιτροζουριών ι νιτροζουρίες δρουν παρόμοια με τις μουστάρδες αζώτου, αλλά είναι διαφορετικού τύπου αλκυλιωτικά μέσα. Σχηματίζουν καρβοκατιόντα τα οποία προκαλούν αλκυλίωση και ισοκυανικούς εστέρες οι οποίοι δύνανται να προκαλέσουν καρβαμοϋλίωση. Συγκεκριμένα, πιστεύεται ότι η αλκυλίωση των νουκλεϊνικών οξέων επιτυγχάνεται από ένα χλωροαιθυλοκαρβοκατιόν. Επίσης, λαμβάνει χώρα και καρβαμοϋλίωση των αμινομάδων των πρωτεϊνών μέσω ενός σχηματιζόμενου ισοκυανικού εστέρα και επομένως εμφανίζουν και άλλες κυτταροτοξικές δράσεις εκτός από την αλκυλίωση του DA (σχήμα 9). R C C 2 C 2 Cl νιτροζουρίες ClC 2 C 2 + C R ισοκυανικός εστέρας ClC 2 C 2 + 2 + 7 (γουανίνη) Cl 2 C 2 C Σχήμα 9 : Αλκυλίωση του DA από τις νιτροζουρίες 1.1.2.1. Καρμουστίνη (Carmustine, itrumon R ) C 2 C 2 Cl C C 2 C 2 Cl 1,3-Δις(2-χλωροαιθυλο)-1-νιτροζουρία Παρασκευή:
7 C 2 C 2 Cl C 2 C 2 Cl 2 CCl 2 C C C 2 C 2 Cl a 2 C C C 2 C 2 Cl Σχήμα 10: Σύνθεση της καρμουστίνης 1.1.2.2. Λομουστίνη (Lomustine, Ceenu R ) C C 2 C 2 Cl 1-(2-Χλωροαιθυλο)-3-κυκλοεξυλο-1-νιτροζουρία Παρασκευή: 2 C C 2 C 2 Cl CC 2 C 2 Cl a 2 C C C 2 C 2 Cl Σχήμα 11: Σύνθεση της λομουστίνης 1.1.2.3. Φοτεμουστίνη (Fotemustine, Muphoran R ) 3 C 2 C C 3 P C C C 2 C 2 Cl 3 C 2 C Διαιθυλο-1-[3-(2-χλωροαιθυλο)-3-νιτροζουριδο]-αιθυλοφωσφονικός εστέρας (R,) φοτεμουστίνη εμπεριέχει στο μόριο της τη δομή του 1-αμινο-αιθυλοφωσφονικού εστέρα που υδρολύεται στον οργανισμό προς το αντίστοιχο 1-αμινο-αιθυλοφωσφονικό οξύ. Η εισαγωγή αυτή έγινε με σκοπό να διευκολυνθεί η διαπερατότητα της ένωσης από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό με μηχανισμό ενεργής μεταφοράς, και η μεταφορά της ακολούθως στο Κ.Ν.Σ., (για την αντιμετώπιση όγκων στον εγκέφαλο) αφού το 1-αμινοαιθυλοφωσφονικό οξύ θεωρείται ως βιοϊσοστερής ομάδα του αμινοξέος αλανίνη (σχήμα 12).
8 2 C C 2 C P C 3 C 3 αλανίνη 1-αμινοαιθυλο-φωσφονικό οξύ Σχήμα 12: Εμφάνιση βιοϊσοστέρειας μεταξύ του αμινοξέος αλανίνη και του 1-αμινοαιθυλο-φωσφονικού οξέος 1.1.2.4. Στρεπτοζοκίνη (treptozocin, Zanosar R ) στρεπτοζοκίνη ανήκει στα αντινεοπλασματικά αντιβιοτικά αφού αποτελεί προϊόν μεταβολισμού του στρεπτομύκητα, τμήμα όμως του μορίου της είναι νιτροζουρία (παράγωγο της νιτροζομεθυλοουρίας). Η στρεπτοζοκίνη προκαλεί αλκυλίωση του DA με παρόμοιο μηχανισμό σε σύγκριση με τις άλλες νιτροζουρίες. 1.1.3. ΜΕΘΑΝΟΣΟΥΛΦΟΝΙΚΟΙ ΕΣΤΕΡΕΣ Οι μεθανοσουλφονικοί εστέρες πιστεύεται ότι ασκούν την κυτταροτοξική τους δράση αλκυλιώνοντας ελεύθερες μερκαπτο-ομάδες του αμινοξέος κυστεΐνης των πρωτεϊνών (σχήμα 14). Το δραστικότερο απ αυτά τα παράγωγα είναι η βουσουλφάνη. 1.1.3.1. Βουσουλφάνη (Busulphan, Myleran R ) 3 C (C 2 ) 4 C 3 Μεθανοσουλφονικό οξύ 4-μεθανοσουλφονυλοξυ-βουτυλικός εστέρας Παρασκευή: πυριδίνη (C 2 ) 4 + 2C 3 2 Cl C 3 2 (C 2 ) 4 2 C 3 Σχήμα 13: Σύνθεση της βουσουλφάνης
9 3 C δ C 2 C 2 C 2 C 2 C 3 πρωτεΐνη - C 3 3 δ 2 C C 2 C 2 - C 3 3 3 C πρωτεΐνη πρωτεΐνη Σχήμα 14: Αλκυλίωση ελεύθερης μερκαπτο-ομάδας πρωτεϊνών από τη βουσουλφάνη 1.1.4. ΑΖΙΡΙΔΙΝΕΣ Οι αζιριδίνες αλκυλιώνουν το DA παρόμοια με τις μουστάρδες αζώτου, αλλά η διάνοιξη του μη πρωτονιομένου δακτυλίου τους από την πυρηνόφιλη ομάδα είναι βραδύτερη σε σχέση με το ενδιάμεσο αζιριδυλοκατιόν που σχηματίζουν οι μουστάρδες αζώτου. Το δραστικότερο απ αυτά τα παράγωγα είναι η τριαιθυλαινο-θειοφωσφοραμίδη (ή θειοτέπα). 1.1.4.1. Τριαιθυλαινο-θειοφωσφοραμίδη (Triethylene-thiophosphoramide, Thiotepa R ) C 2 P 1-[Δι(αζιριδινο-1-υλο)-φωσφοροθειοϋλο]-αζιριδίνη Παρασκευή: 3 PCl 3 P Σχήμα 15: Σύνθεση της θειοτέπα
10 1.1.5. ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΤΗΣ ΠΛΑΤΙΝΗΣ Τα παράγωγα αυτά αναπτύσσονται στο μάθημα Φαρμακευτική Χημεία (Οργανομεταλλικών Ενώσεων και Ορμονών). 1.1.6. ΑΛΚΥΛΙΩΤΙΚΑ ΠΡΟΦΑΡΜΑΚΑ 1.1.6.1. Φωσφαμιδομουστάρδες 1.1.6.1.α. Κυκλοφωσφαμίδη (Cyclophosphamide, Endoxan R ) C 2 C 2 Cl P C 2 C 2 Cl Δις-χλωρομεθυλο-(2-οξο-2λ 5 -[1,3,2]οξαζαφωσφινανο-2-υλ)-αμίνη Παρασκευή: (C 2 C 2 Cl) 2 PCl 3 P (C 2 C 2 Cl) 2 Cl Cl 2 C 2 C 2 C 2 P (C 2 C 2 Cl) 2 Σχήμα 16: Σύνθεση της κυκλοφωσφαμίδης 1.1.6.1.β. Ιφωσφαμίδη (Ifosfamide, oloxan R ) P C 2 C 2 Cl C 2 C 2 Cl (2-Χλωρο-αιθυλο)-[3-(2-χλωρο-αιθυλο)-2-οξο-2λ 5 -[1,3,2]οξαζαφωσφινανο-2-υλ]-αμίνη Η κυκλοφωσφαμίδη και η ιφωσφαμίδη (ισομερές της κυκλοφωσφαμίδης) είναι από τα πιο δραστικά παράγωγα μιας μεγάλης σειράς φωσφαμιδομουστάρδων. Οι φωσφαμιδομουστάρδες σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν επειδή υδρολύονται από τις φωσφαμιδάσες, ένζυμα που βρίσκονται σε υψηλές συγκεντρώσεις στα καρκινικά κύτταρα. Δυστυχώς, στη συνέχεια αποδείχθηκε ότι ο μεταβολισμός τους προς το ενεργό αλκυλιωτικό παράγοντα λαμβάνει χώρα στο ήπαρ από τα μικροσωμικά ένζυμα και όχι στους ιστούς των όγκων, με αποτέλεσμα να μην επιτυγχάνεται η προσδοκώμενη εκλεκτική τοξικότητα αυτών των φαρμάκων.
11 Η κυκλοφωσφαμίδη και η ιφωσφαμίδη θεωρούνται από τα ευρύτερα χρησιμοποιούμενα αλκυλιωτικά αντινεοπλασματικά. Είναι και τα δύο προφάρμακα, δηλαδή εμφανίζουν δράση αφού μεταβολιστούν. 1.1.6.1.γ. Μεταβολισμός και μηχανισμός δράσης των φωσφαμιδομουσταρδών Η κυκλοφωσφαμίδη και η ιφωσφαμίδη μεταβολίζονται διαμέσου κοινής οδού δίνοντας αντίστοιχα τη φωσφοραμιδική μουστάρδα και τη ισοφωσφοραμιδική μουστάρδα ως δραστικούς μεταβολίτες (σχήμα 17). Η ενεργοποίηση τους λαμβάνει χώρα μετά από υδροξυλίωση τους από τα μικροσωμικά ένζυμα του ήπατος, στη θέση 4 της ανθρακικής αλυσίδας. C 2 C 2 Cl P P C 2 C 2 Cl C 2 C 2 Cl 2 φωσφοραμιδική μουστάρδα C 2 C 2 Cl ισοφωσφοραμιδική μουστάρδα Σχήμα 17: Δραστικοί μεταβολίτες της κυκλοφωσφαμίδης και ισοφωσφαμίδης αντίστοιχα Η μεταβολική οδός η οποία οδηγεί στο σχηματισμό αυτών των δραστικών μεταβολιτών δίνεται σχηματικά πιο κάτω (σχήμα 18). Στο σχήμα φαίνεται ο μεταβολισμός της κυκλοφωσφαμίδης και όπως αναφέρθηκε πιο πάνω, παρόμοιο μεταβολισμό προς το δραστικό μεταβολίτη εμφανίζει και η ιφωσφαμίδη. P (C 2 C 2 Cl) 2 μικροσωμικά ένζυμα ήπατος P (C 2 C 2 Cl) 2 P (C 2 C 2 Cl) 2 4-υδροξυ-κυκλοφωσφαμίδη 4-κετο-κυκλοφωσφαμίδη P (C 2 C 2 Cl) 2 2 C P (C 2 C 2 Cl) 2 2 C 1) ενζυμική οξείδωση 2) απαλκυλίωση P 2 C 2 C 2 Cl C 2 C 2 Cl φωσφοραμιδική μουστάρδα (δραστικός μεταβολίτης) Σχήμα 18: Μεταβολική οδός της κυκλοφωσφαμίδης προς το σχηματισμό του δραστικού της μεταβολίτη Η κυκλοφωσφαμίδη υδροξυλιώνεται αρχικά προς τη 4-υδροξυ-κυκλοφωσφαμίδη η οποία είναι ένα ασταθές ενδιάμεσο. Στην συνέχεια το 4-υδροξυ-παράγωγο μετατρέπεται προς το πιο σταθερό ενδιάμεσο, τη 4-κετο-κυκλοφωσφαμίδη. Το 4-κετο-παράγωγο
12 ακολούθως υφίσταται διάνοιξη του δακτυλίου και ακόλουθη οξείδωση της σχηματιζόμενης αλδεΰδης με αποτέλεσμα να μετατραπεί προς την καρβοξυ-φωσφαμίδη. Ακολούθως, η καρβοξυ-φωσφαμίδη υφίσταται ενζυμική οξείδωση και απαλκυλίωση με αποτέλεσμα να σχηματιστεί ο δραστικός μεταβολίτης. Οι δραστικοί μεταβολίτες της κυκλοφωσφαμίδης και ιφωσφαμίδης αλκυλιώνουν το DA με παρόμοιο μηχανισμό σε σχέση με τις μουστάρδες αζώτου. Η φωσφοραμιδική και η ισοφωσφραμιδική μουστάρδα σχηματίζουν ένα ενεργό αλκυλιωτικό αζιριδινυλοκατιόν (σχήμα 19). P P 2 C 2 C 2 Cl C 2 C 2 Cl κατιόν αζιριδινυλίου κυκλοφωσφαμίδης κατιόν αζιριδινυλίου ιφωσφαμίδης Σχήμα 19: Αλκυλιωτικοί παράγοντες της κυκλοφωσφαμίδης και ιφωσφαμίδης αντίστοιχα 1.1.6.2. ΙΜΙΔΑΖΟΛΙΚΑ ΠΑΡΑΓΩΓΑ 1.1.6.2.α. Δακαρβαζίνη (Dacarbazine, Deticene R ) C 2 C 3 C 3 5-(3,3-Διμεθυλοτριαζενο-1-υλ)ιμιδαζολο-4-καρβοξαμίδιο Παρασκευή: C 2 a 2 /Cl C 2 (C 3 ) 2 5-Αμινο-ιμιδαζολο- -4-καρβοξαμίδιο 2 0 o C Cl C 2 C 3 C 3 Σχήμα 20: Σύνθεση της δακαρβαζίνης
13 1.1.6.2.β. Τεμοζολομίδη (Temozolomide, Temodal R ) C 2 C 3 3-Μέθυλο-4-οξο-3,4-διυδροιμιδαζο[5,1,d][1,2,3,5]τετραζινο-8-καρβοξαμίδιο 1.1.6.2.γ. Μεταβολισμός και μηχανισμός δράσης των παραγώγων ιμιδαζολίου C 2 Η 2 Ο -C 2 C 2 C 2 C 2 C 3 C 3 MTIC C 3 + 2 C 3 μεθυλο-διαζωνιακό ιόν - 2 C 3 cyt-p450 DA C 3 DA C 3 μεθυλο-κατιόν Σχήμα 21: Μεταβολισμός κα μηχανισμός αλκυλίωσης της δακαρβαζίνης και τεμοζολομίδης Η δακαρβαζίνη και η τεμοζολομίδη φάρμακα εκλογής για το κακόηθες μελάνωμα, είναι προφάρμακα τα οποία σχηματίζουν ως δραστικό αλκυλιωτικό το μεθυλοκατιόν (σχήμα 21). Η δακαρβαζίνη χρειάζεται μεταβολική ενεργοποίηση από τα μικροσωμικά ένζυμα του ήπατος για να σχηματίσει το δραστικό μεταβολίτη (MTIC), ενώ η τεμοζολομίδη μετατρέπεται προς το δραστικό μεταβολίτη με μια μη ενζυμική και ανεξάρτητη από το p χημική αντίδραση (σχήμα 21). Η τεμοζολομίδη επειδή μεταβολίζεται πολύ εύκολα στον οργανισμό, εξασφαλίζει γρήγορα αυξημένα ποσά του δραστικού μεταβολίτη στο πλάσμα, και συνεπώς και στους περιφερικούς ιστούς και στα καρκινικά κύτταρα. Επομένως, η τεμοζολομίδη, φάρμακο που σχεδιάστηκε και συντέθηκε μετά τη δακαρβαζίνη, πλεονεκτεί κατά κάποιο τρόπο. Το μεθυλοκατιόν που σχηματίζεται τρανσμεθυλιώνει τη θέση Ο-6 της γουανίνης του DA (σχήμα 22).
14 C 3 C 3 8 7 5 9 4 DA 6 7 6 1 5 -τρανσμεθυλίωση 2 8 3 2 9 4 3 DA Σχήμα 22: -τρανσμεθυλίωση της γουανίνης του DA από το σχηματιζόμενο μεθυλοκατιόν 1 2 2 1.2. ΑΝΤΙΜΕΤΑΒΟΛΙΤΕΣ Οι αντιμεταβολίτες έχουν δομή που ομοιάζει με τους φυσιολογικούς μεταβολίτες που είναι απαραίτητοι για τη δομή και τη λειτουργία του κυττάρου. Ενσωματώνονται σε νεοσχηματιζόμενο υλικό του πυρήνα ή ανταγωνίζονται ουσιώδη ένζυμα παραβλάπτοντας έτσι την κυτταρική λειτουργία και διαίρεση. Η μέγιστη κυτταροτοξική τους δράση είναι ειδική για τη φάση, και επομένως οι αντιμεταβολίτες είναι ειδικοί για τον κυτταρικό κύκλο. Οι αντιμεταβολίτες, ανάλογα με τη δομή τους δύνανται να διαχωριστούν σε τέσσερεις κατηγορίες: α) ανταγωνιστές του φυλλικού οξέος, β) ανάλογα της πυριμιδίνης, γ) ανάλογα της πουρίνης και δ) ανάλογα τροποποιημένων σακχάρων. Επίσης, ως αντιμεταβολίτης μπορεί να συμπεριληφθεί και η πεντοστατίνη η οποία είναι ένας ισχυρός αναστολέας του ενζύμου απαμινάσης της αδενοσίνης. 1.2.1. ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΦΥΛΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ 1.2.1.1. Μεθοξετράτη (Methotrexate R ) 2 C 2 C 3 C CC(C 2 ) 2 C 2 3-{4-[(2,4-Διαμινο-πτεριδινο-6-υλο-μεθυλο)-μεθυλο-αμινο]-βενζοϋλοαμινο}-πεντανοδυϊκό οξύ Στο μόριο διακρίνονται ο πτεριδινικός δακτύλιος, το μόριο του π- μεθυλαμινοβενζοϊκού οξέος και το αδιπικό οξύ.
15 Παρασκευή: 2 2 2 + Br C C C 2 Br - 2, -Br, - 2 2 Τετρααμινοπυριμιδίνη 2,3-Διβρωμοπροπυλαλδεΰδη 2 C C 2 Br + 3 C CC(C 2 ) 2 C 2 2 C 2 C 3 C CC(C 2 ) 2 C 2 Σχήμα 23: Σύνθεση της μεθοτρεξάτης Η μεθοξετράτη σχετίζεται δομικά με το φυλλικό οξύ (σχήμα 24) και δρα ως ανταγωνιστής αυτής της βιταμίνης, αναστέλλοντας το ένζυμο διυδροφυλλική αναγωγάση, το οποίο μετατρέπει το φυλλικό οξύ στη δραστική του μορφή, το τετραϋδροφυλλικό οξύ που δρα ως συνένζυμο (σχήμα 25). Η μεθοξετράτη έχει ασυνήθιστη υψηλή συγγένεια προς τη διυδροφυλλική αναγωγάση και την αναστέλλει αποτελεσματικά. Η αναστολή της διυδροφυλλικής αναγωγάσης αποστερεί το κύτταρο από τα διάφορα παράγωγα του φυλλικού οξέος που λειτουργούν ως συνένζυμα και έτσι οδηγεί σε ελάττωση της σύνθεσης θυμιδυλικού οξέος, μεθειονίνης, σερίνης και πουρινών (αδενίνης και γουανίνης). Αυτό το γεγονός με τη σειρά του, προκαλεί καταστολή της σύνθεσης DA, RA και πρωτεϊνών με αποτέλεσμα το θάνατο του κυττάρου. 2 C 2 C CC(C 2 ) 2 C Φυλλικό οξύ 2 C 2 C 3 C CC(C 2 ) 2 C 2 Μεθοτρεξάτη Σχήμα 24: Δομική ομοιότητα μεταξύ φυλλικού οξέος και μεθοτρεξάτης
16 Σχήμα 25: Ανταγωνισμός φυλλικού οξέος και μεθοτρεξάτης για το ίδιο ένζυμο 1.2.2. ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΥΡΙΜΙΔΙΝΗΣ 1.2.2.1. Φθοροουρακίλη (Fluorouracil R ) F 5-Φθοροπυριμιδινο-2, 4(1Η,3Η,)-διόνη Παρασκευή: F C 2 C 3 C + C C Μυρμηγκικός 3 μεθυλεστέρας Φθοροοξικός μεθυλεστέρας C 2 5 a - 2 F C C Ca C 3 C 2 C 2 C 6 5 F C 2 C 6 5 Υδρόλυση ( Η ) F F Σχήμα 26: Σύνθεση της φθοροουρακίλης
17 Η φθοροουρακίλη είναι δομικό ανάλογο της πυριμιδινικής βάσης ουρακίλης, όπου ένα άτομο φθορίου αντικατέστησε ένα άτομο υδρογόνου στη θέση 5 της ουρακίλης (σχήμα 27). 6 1 2 5 3 4 ουρακίλη 5-φθοροουρακίλη Σχήμα 27: φθοροουρακίλη ως δομικό ανάλογο της ουρακίλης Η φθοροουρακίλη για να δράσει πρέπει να μετατραπεί στο αντίστοιχο μονοφωσφορικό δεοξυριβονουκλεοτίδιο (σχήμα 28) το οποίο συναγωνίζεται με τη μονοφωσφορική δεοξυουριδίνη για τη θυμιδιλική συνθετάση. Το δεοξυνουκλεοτίδιο της φθοροουρακίλης ενεργεί ως ψευδοϋπόστρωμα με αποτέλεσμα η σύνθεση του DA να ελαττώνεται λόγω έλλειψης θυμιδίνης, γεγονός που διαταράσσει την ισορροπία της κυτταρικής ανάπτυξης και οδηγεί στο θάνατο του κυττάρου. Η φθοροουρακίλη όπως και τα προφάρμακα της (βλ. πιο κάτω) θεωρούνται φάρμακα εκλογής για τον καρκίνο του παχέος εντέρου. F 5 F - P - δεοξυριβονουκλεοτίδιο της φθοροουρακίλης Σχήμα 28: Η φθορουρακίλη για να δράσει πρέπει να μετατραπεί στο αντίστοιχο δεοξυριβονουκλεοτίδιο της 1.2.2.2. Καπεσιταβίνη (Capecitabine, Xeloda R ) C(C 2 ) 4 C 3 F 3 C Πεντυλο (3,4-διυδροξυ-5-μεθυλο-τετραϋδροφουρανο-2-υλο)-5-φθορο-2-οξο-1,2-διυδροπυριμιδινο-4-υλο]-καρβαμίδιο
18 Παρασκευή: 2 2 F 1) i i F Cl C (C 2 ) 4 C 3 2) ncl 4 3 C CC3 3 C πυριδίνη 5-φθοροκυτοσίνη 3 CC CC 3 3 CC CC 3 C(C 2 ) 4 C 3 F a C(C 2 ) 4 C 3 F 3 C 0 o C 3 C 3 CC CC 3 Σχήμα 29: Σύνθεση της καπεσιταβίνης Η καπεσιταβίνη θεωρείται ως προφάρμακο της φθοροουρακίλης. Ο σχεδιασμός και η σύνθεση αυτού του προφαρμάκου έγινε ως μια προσπάθεια αύξησης της εκλεκτικότητας. Η μεταβολική οδός της καπεσιταβίνης προς τη μετατροπή της στη δραστική φθοροουρακίλη φαίνεται στο πιο κάτω σχήμα: C(C 2 ) 4 C 3 2 F F 3 C καρβοξυλεστεράση 3 C καπεσιταβίνη 5'-DFCR απαμινάση της κυτιδίνης F 3 C φωσφορυλάση της θυμιδίνης 5'-DFUR Σχήμα 30: Μεταβολική οδός της καπεσιταβίνης F 5-φθοροουρακίλη
19 Η καπεσιταβίνη μετά τη χορήγηση της απορροφάται ταχέως από το γαστρεντερικό σύστημα. Ακολούθως, ένα μεγάλο ποσό της καπεσιταβίνης αποκαρβοξυλιώνεται στο ήπαρ από τη καρβοξυλεστεράση προς τη 5-δεοξυ-5-φθορο-κυτιδίνη (5 -DFCR). Στη συνέχεια, η απαμινάση της κυτιδίνης ( η κυτιδίνη είναι ριβονουκλεοζίτης της κυτοσίνης), ένα ένζυμο που απαντάται σε πολλούς ιστούς συμπεριλαμβανομένων και των καρκινικών, μετατρέπει τη 5 - DFCR προς τη 5-δεοξυ-5-φθορο-ουριδίνη (5 -DFUR). Στη συνέχεια το ένζυμο φωσφορυλάση της θυμιδίνης υδρολύει τη 5 -DFUR προς τη δραστική φθοροουρακίλη. Η φωσφορυλάση της θυμιδίνης εκφράζεται σε πολλούς ιστούς και σ όλες τις περιοχές του σώματος. Έχει βρεθεί ότι κάποια ανθρώπινα καρκινώματα εκφράζουν αυτό το ένζυμο σε υψηλότερες συγκεντρώσεις σε σύγκριση με τους περιβάλλοντες ιστούς. Σ αυτή την αρχή βασίστηκε ο σχεδιασμός και η σύνθεση της καπεσιταβίνης, έτσι ώστε να αυξηθεί η εκλεκτικότητα της δραστικής φθορουρακίλης. 1.2.3. ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΟΥΡΙΝΗΣ 1.2.3.1. Μερκαπτοπουρίνη (Μercaptopurine, Mercaptopurina R ) 7-Η-Πουρινη-6-θειόλη Παρασκευή: CC 2 CC 2 5 + 2 C 2 κυανοξικός αιθυλεστέρας θειουρία μηχανισμός αντίδρασης C 3 a 2 C C 2 C C 2 5 + 2 C a 2 C 3 C 2 [] 2 2 2 (υδρογονόλυση) i Raney 2 2 C (μυρμηγκικό οξύ) P 2 5 Σχήμα 31: Σύνθεση της 6-μερκαπτοπουρίνης Η μερκαπτοπουρίνη είναι το θειολικό ανάλογο της υποξανθίνης (σχήμα 32). Χρησιμοποιείται κυρίως για τη διατήρηση της ύφεσης στην οξεία λεμφοβλαστική αναιμία.
20 1 2 6 5 4 3 πουρίνη 7 9 8 6 6 υποξανθίνη 6-μερκαπτοπουρίνη Σχήμα 32: Η μερκαπτοπουρίνη ως δομικό ανάλογο των πουρινών Η μερκατοπουρίνη για να δράσει πρέπει να μετατραπεί στο αντίστοιχο μονοφωσφορικό ριβονουκλεοτίδιο της (σχήμα 33). Η μετατροπή αυτή καταλύεται από το ένζυμο της φωσφοροριβοζυλικής τρανσφεράσης υποξανθίνης-γουανίνης, ένα ένζυμο που συμμετέχει στην οδό περίσωσης για τις πουρίνες. Το μη φυσιολογικό νουκλεοτίδιο που σχηματίζεται, αναστέλλει με παλίνδρομο μηχανισμό το πρώτο στάδιο της de novo βιοσύνθεσης των πουρινών, μιμούμενο το μονοφωσφορικό ριβονουκλεοτίδιο της γουανίνης (GMP). (To GMP όπως και το ΑMP (μονοφωσφορικό νουκλεοτίδιο της αδενίνης) και IMP (μονοφωσφορικό νουκλεοτίδιο της υποξανθίνης) αναστέλλουν το πρώτο ένζυμο της de novo σύνθεσης των πουρινών). Επίσης, τα ανάλογα του γουανυλικού οξέος που παράγονται από τα μη φυσιολογικά νουκλεοτίδια καθιστούν δυσλειτουργικά το DA ή το RA στα οποία ενσωματώνονται - P - Σχήμα 33: Η μερκαπτοπουρίνη για να δράσει πρέπει να μετατραπεί στο αντίστοιχο μονοφωσφορικό ριβονουκλεοτίδιο της 1.2.3.2. Θειογουανίνη (Τhioguanine, Lanvis R ) 2 2-Αμινο-7Η-πουρινη-6-θειόλη Ο τρόπος δράσης όπως και η χρήση της θειογουανίνης είναι παρόμοιος της μερκαπτοπουρίνης. Η θειογουανίνη είναι το θειολικό ανάλογο της γουανίνης (σχήμα 34). 1 2 6 5 4 3 πουρίνη 7 9 8 2 6 6 γουανίνη 2 6-θειογουανίνη Σχήμα 34: Η θειογουανίνη ως δομικό ανάλογο των πουρινών
21 1.2.4. ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΟΥ ΠΡΟΚΥΠΤΟΥΝ ΑΠΟ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΣΑΚΧΑΡΩΝ ΤΩΝ ΝΟΥΚΛΕΟΖΙΤΩΝ 1.2.4.1. Γεμσιταβίνη Υδροχλωρική (Gemcitabine ydrochloride, Gemzar R ) 2 2 C F F 4-Αμινο-1-(3,3-διφθορο-4-υδροξυ-5(υδροξυμεθυλο)-τετραϋδροφουρανο-2-υλο)-πυριμιδινο- 2(1Η)-όνη Παρασκευή: 2 2 2 1) i 2) ncl 4 i 3 CC 2 C a 2 C κυτοσίνη 3 CC 2 C CC3 F 3 CC F F F F 3 CC F Σχήμα 35: Σύνθεση της γεμσιταβίνης Η γεμσιταβίνη είναι ανάλογο του νουκλεοζίτη δεοξυκυτιδίνη. Η γεμσιταβίνη προκύπτει με τροποποίηση στη θέση 2 του σακχάρου δεοξυριβόζης της δεοξυκυτιδίνης, όπου δύο άτομα υδρογόνου αντικαθίστανται με δύο άτομα φθορίου (σχήμα 36). 3 2 4 5 2 2 1 6 5' 4' 1' 3' 2 2' F F δεοξυκυτιδίνη γεμσιταβίνη Σχήμα 36: Η γεμσιταβίνη ως ανάλογο της δεοξυκυτιδίνης
22 Η γεμσιταβίνη αποτελεί υπόστρωμα για την κινάση της δεοξυκυτιδίνης, η οποία τη μετατρέπει σε τριφωσφορικό παράγωγο, το οποίο ακολούθως παρεμποδίζει τη σύνθεση του DA, ενσωματούμενο σε θέσεις όπου φυσιολογικά θα έπρεπε να υπάρχει κυτοσίνη. Επομένως, τα επίπεδα κυτοσίνης του DA μειώνονται, επειδή η γεμσιταβίνη ανταγωνίζεται το φυσιολογικό υπόστρωμα της κινάσης της δεοξυκυτιδίνης (σχήμα 37). Η γεμσιταβίνη ενδέχεται να αναστέλλει και τη ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση. Η γεμσιταβίνη θεωρείται φάρμακο εκλογής για την αντιμετώπιση του τοπικά εκτεταμένου ή μεταστατικού καρκίνου του παγκρέατος. P κινάση της δεοξυκυτιδίνης 2' F F γεμσιταβίνη 2 P 2 P 2' F F τριφωσφορικό παράγωγο Σχήμα 37: Mηχανισμός δράσης της γεμσιταβίνης αναστολή της σύνθεσης DA 1.2.4.2. Φλουδαραβίνη (Fludarabine, Fludara R ) 2 F 2-(6-Αμινο-2-φθορο-9-Η-πουρινο-9-υλο)-5-(υδροξυμεθυλο)-τετραϋδροφουρανο-3,4-διόλη Η φλουδαραβίνη ως ανάλογο της αδενοσίνης (ριβονουκλεοζίτης της αδενίνης) έχει ως σάκχαρο τη αραβινόζη (ισομερές σάκχαρο της ριβόζης) και επιπλέον γίνεται προσθήκη ενός ατόμου φθορίου στη θέση 2 του πουρινικού δακτυλίου (σχήμα 38). Η φλουδαραβίνη δρα όπως και η γεμσιταβίνη (σχήμα 37), δηλ. σχηματίζεται αρχικά το τριφωσφορικό παράγωγο της φλουδαραβίνης από την κινάση της δεοξυκυτιδίνης και στη συνέχεια προκαλεί παρόμοια φαρμακολογική δράση. Χρησιμοποιείται κυρίως στη χρόνια λεμφική λευχαιμία, μετά από αναποτελεσματική θεραπεία με κάποιον αλκυλιωτικό παράγοντα.
23 2 2 2 F αδενοσίνη φλουδαραβίνη ριβόζη αραβινόζη Σχήμα 38: Η φλουδαραβίνη ως ανάλογο της αδενοσίνης 1.2.4.3. Κλαδριβίνη (Cladribine, Leustain R ) 2 Cl F 5-(6-Αμινο-2-χλωρο-9-Η-πουρινο-9-υλο)-4-φθορο-2-(υδροξυμεθυλο)-τετραϋδροφουρανο-3- όλη Η κλαδριβίνη είναι ανάλογο της αδενοσίνης όπως και η φλουδαραβίνη. Το σάκχαρο της κλαδριβίνης προκύπτει από αντικατάσταση του υδροξυλίου στη θέση 2 του σακχάρου της αραβινόζης με φθόριο. Επίσης, γίνεται προσθήκη ενός ατόμου χλωρίου στη θέση 2 του πουρινικού δακτυλίου. Η δράση και η χρήση της κλαδριβίνης είναι παρόμοια μ αυτή της φλουδαραβίνης.
24 1.2.5. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΥ ΕΝΖΥΜΟΥ ΑΠΑΜΙΝΑΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΝΟΣΙΝΗΣ 1.2.5.1. Πεντοσταστίνη (Pentostatin, ipent R ) 2 C (8R,Z)-3-(4-Υδροξυ-5-(υδροξυμεθυλο)-τετραϋδροφουρανο-2-υλο)-3,6,7,8- τετραϋδροιμιδαζο- (4,5-d) [1,3] διαζεπινο-8-όλη Η απαμινάση της αδενοσίνης (adenosine deaminase, ADA) είναι ένα ένζυμο του μεταβολισμού των πουρινών το οποίο καταλύει μη αντιστρεπτά την απαμίνωση της αδενοσίνης και δεοξυαδενοσίνης προς ινοσίνη και δεοξυινοσίνη αντίστοιχα (σχήμα 39). ADA διαδραματίζει κύριο ρόλο για τη διατήρηση του ανοσολογικού συστήματος. Ο μόνος αναστολέας της ADA που χρησιμοποιείται θεραπευτικά είναι η πεντοστατίνη. Η πεντοστατίνη, ως δομικό ανάλογο της αδενοσίνης, αναστέλλει ισχυρά την απαμινάση της αδενοσίνης. Η ισχυρή αυτή αναστολή έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση της αδενοσίνης και δεοξυαδενοσίνης αντίστοιχα. Η αύξηση των επιπέδων της δεοξυαδενοσίνης έχει ως επακόλουθο αποτέλεσμα την αύξηση του σχηματισμού της datp (τριφωσφορικής δεοξυαδενοσίνης). Η datp δρα ως αναστολέας του ενζύμου της ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης, το οποίο είναι εξειδικευμένο για την αναγωγή των διφωσφορικών νουκλεοζιτών (ΑDP, GDP, CDP, και UDP) στις δεοξυ-μορφές τους (dαdp, dgdp, dcdp, και dudp). Επομένως, η αύξηση των επιπέδων datp λόγω της αναστολής της ADA, έχει ως αποτέλεσμα την παρεμπόδιση της σύνθεσης των δεοξυριβονουκλεοτιδίων που απαιτούνται για τη σύνθεση του DA (σχήμα 39). Πιθανολογείται ότι η συσσώρευση του datp λαμβάνει χώρα εκλεκτικά στα λεμφοκύτταρα και επομένως σ αυτήν την περιοχή αναστέλλεται η ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση, παρεμποδίζοντας έτσι τον πολλαπλασιασμό αυτού του τύπου κυττάρων (πιθανή εμφάνιση εκλεκτικότητας). Η πεντοστατίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της λευχαιμίας από τριχωτά κύτταρα. Οι σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της πεντοστατίνης είναι η καταστολή του μυελού των οστών και του ανοσολογικού συστήματος.
25 Πεντοστατίνη 2 2 4 Δεοξυ-ριβόζη Δεοξυαδενοσίνη Απαμινάση της αδενοσίνης (ADA) Δεοξυ-ριβόζη Δεοξυινοσίνη datp (αύξηση των επιπέδων) P P βάση ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση διφωσφορικός ριβονουκλεοζίτης P P βάση διφωσφορικός δεοξυριβονουκλεοζίτης Αναστολή της σύνθεσης του DA Σχήμα 39: Μηχανισμός δράσης της πεντοστατίνης Ένας άλλος αντινεοπλασματικός παράγοντας, η υδροξυουρία (ydroxyurea) (σχήμα 40), θεωρείται ότι δρα κυτταροτοξικά ως αναστολέας του ενζύμου της ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης και χρησιμοποιείται στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία. 2 Σχήμα 40: Δομή της υδροξυουρίας
26 1.3. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΣΥΝΔΕΟΝΤΑΙ ΜΗ ΟΜΟΙΟΠΟΛΙΚΑ ΜΕ ΤΟ DA ( ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ) Τα αντινεοπλασματικά αντιβιοτικά είναι συνήθως φυσικά προϊόντα στελεχών του στρεπτομύκητα. Η κυτταροτοξική τους δράση οφείλεται στις αλληλεπιδράσεις τους με το DA ή RA, με επακόλουθο την αποδιοργάνωση της λειτουργία τους. Δρουν βλαπτικά στο DA και RA του κυττάρου όπως και η ακτινοβολία και γι αυτό δε πρέπει να χρησιμοποιούνται από κοινού σε θεραπεία ασθενούς. Είναι ειδικά για τον κυτταρικό κύκλο. Το μεγαλύτερο ενδιαφέρον από τα αντινεοπλασματικά αντιβιοτικά το παρουσιάζουν οι ανθρακυκλίνες και η μπλεομυκίνη τα οποία αναλύονται πιο κάτω. Επίσης, θα αναφερθούν επιγραμματικά η μιτοξαντρόνη και η αμσακρίνη. 1.3.1. Ανθρακυκλίνες CR 1 R 1 -C 2 R 2 -C 3 Δοξορουβικίνη R 2 R 1 -C 3 R 2 -C 3 Δαουνορουβικίνη 3 C 2 R 1 -C 3 R 2 - Σχήμα 41: Χημική δομή των ανθρακυκλινών Ιδαρουβικίνη Η δοξορουβικίνη, η δαουνορουβικίνη και η ιδαρουβικίνη ανήκουν στα αντιβιοτικά του τύπου της ανθρακυκλίνης. Η δοξορουβικίνη είναι το υδροξυλιωμένο ανάλογο και η ιδαρουβικίνη το δεσμεθοξυ-ανάλογο της δαουνορουβικίνης. ι ανθρακυκλίνες δρουν διαμέσου δυο κύριων μοριακών μηχανισμών οι οποίοι μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με τον τύπο του κυττάρου και είναι εντονότερες στις φάσεις και G 2 : α) Παρεμβολή στο DA: Οι ανθρακυκλίνες παρεμβάλονται κατά μη ειδικό τρόπο ανάμεσα σε ζεύγη αζωτούχων βάσεων συνδεόμενες με το σακχαροφωσφορικό σκελετό του DΑ, παρεμποδίζοντας έτσι τη σύνθεση του DA και RA (σχήμα 42). Η παρεμβολή μπορεί επίσης να διαταράξει τη διαδικασία διακοπής-επανένωσης του DA η οποία καταλύεται από την τοποϊσομεράση ΙΙ, προκαλώντας μη επιδιορθώσιμες ρήξεις. β) Σχηματισμός ριζών οξυγόνου: Η αναγωγάση του κυτοχρώματος P-450, η οποία εντοπίζεται στις πυρηνικές μεμβράνες των κυττάρων, καταλύει την αναγωγή των ανθρακυκλινών προς ελεύθερες ρίζες ημικινόνης. Αυτές, με τη σειρά τους ανάγουν το μοριακό οξυγόνο προς υπεροξειδικά ανιόντα και υπεροξείδιο του υδρογόνου, τα οποία προκαλούν διακοπή της μιας έλικας του DA (σχήμα 43).