Πρόληψη γυναικολογικού καρκίνου - Εµβόλια

3ο Πανελλήνιο Συνέδριο Εφαρµοσµένης Φαρµακευτικής Θεσσαλονίκη, 6-7 Μαϊου 2017 Διοργάνωση: Φαρµακευτικός Σύλλογος Θεσσαλονίκης Πρόληψη γυναικολογικού καρκίνου - Εµβόλια Θ. Αγοραστός Καθηγητής Μαιευτικής-Γυναικολογίας Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΑΙΔΟΙΟΥ ΚΑΙ ΚΟΛΠΟΥ

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ - ΠΡΟΛΗΨΗ Σχετικά σπάνιοι γυναικολογικοί καρκίνοι στις ανεπτυγµένες χώρες Συνήθως σε ηλικίες άνω των 50 ετών Σχετιζόµενοι µε HPV λοίµωξη σε ποσοστό 50-80% Επί άτυπης αιµόρροιας στην εµµηνόπαυση ή επιµένοντος εντοπισµένου κνησµού στο αιδοίου, ενηµέρωση του ιατρού Το 70% διαγιγνώσκεται έγκαιρα Δεν υπάρχει προληπτικός έλεγχος του γυναικείου πληθυσµού

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ (ΣΩΜΑΤΟΣ ΜΗΤΡΑΣ)

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Ο πλέον συχνός γυναικολογικός καρκίνος στις ανεπτυγµένες χώρες 100.000 νέα περιστατικά ετησίως στην Ευρώπη (13,6/100.000 γυν.) >90% των περιστατικών σε ηλικία >50ετών (µέση ηλικία 63 έτη) 4% των ασθενών είναι <40ετών Το 80% διαγιγνώσκεται έγκαιρα (στάδιο Ι) Πενταετής επιβίωση >95% στο στάδιο Ι

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Παχυσαρκία Αρτηριακή υπέρταση Σακχαρώδης διαβήτης Ατοκία, υπογονιµότητα (π.χ. PCOS OR 2,79-2,89) Άλλα αίτια Θεραπεία µε οιστρογόνα (χωρίς προγεσταγόνο) Οιστρογονοπαραγωγοί όγκοι Εµµηναρχή σε µικρή ηλικία Καθυστερηµένη εµµηνόπαυση Χορήγηση ταµοξιφένης σε καρκίνο µαστού Κληρονοµικές καταστάσεις (LS, HNPCC)

ΠΡΟΛΗΨΗ Δεν υπάρχει προληπτικός έλεγχος του γυναικείου πληθυσµού Ελάττωση βελτίωση των παραγόντων κινδύνου Υιοθέτηση προστατευτικών παραγόντων Αύξηση της σωµατικής δραστηριότητας Χρήση αντισυλληπτικού χαπιού Άµεση ενηµέρωση του γιατρού όταν υπάρχουν διαταραχές του κύκλου ή κολπική αιµόρροια στην εµµηνόπαυση

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΩΟΘΗΚΩΝ

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Ο δεύτερος σε συχνότητα γυναικολογικός καρκίνος στις ανεπτυγµένες χώρες Μόνον το 15% διαγιγνώσκεται στην αρχή της νόσου Η πενταετής επιβίωση είναι >90% σε περιπτώσεις τοπικού καρκίνου <50% των ασθενών επιβιώνουν πέραν των 5 ετών

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Παχυσαρκία Ατοκία Ορµονική θεραπεία υποκατάστασης στην εµµηνόπαυση Βεβαρυµένο οικογενειακό ιστορικό Κληρονοµική προδιάθεση (π.χ. BRCA1 ή BRCA2 µεταλλάξεις) Διέγερση ωοθηκών λόγω υπογονιµότητας: ασαφές πεδίο

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Αντισυλληπτικό χάπι Πολυτοκία Θηλασµός Απολίνωση Εκτοµή σαλπίγγων ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΩΝ ΓΥΝΑΙΚΩΝ Ετήσιες κατά σειράν µετρήσεις CA125

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΜΗΤΡΑΣ

ΣΤΑΘΜΟΙ ΣΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ 1920 1950 1980 1990 2000 2007 2008 2015 2017

1975 2008

HPV ΕΜΒΟΛΙΟ Το πρώτο εµβόλιο εναντίον καρκίνου! HPV TEST Το πρώτο µοριακό τεστ για πληθυσµιακό έλεγχο!

ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ - Πληθυσµιακός έλεγχος (Ρap test «εναντίον» HPV test)

HPV Test σε σύγκριση µε το Pap test για την πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου

HPV DNA Primary Screening Status Around The World E20

ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΠΡΟΛΗΨΗ HPV Εµβολιασµός

Προφίλ ασφάλειας του HPV εµβολίου σε κορίτσια και αγόρια ηλικίας 9 15 ετών σε σύγκριση µε τις νέες γυναίκες 23 Σύγκριση των ποσοστών ανεπιθύµητων ενεργειών (ΑΕ) σε οµάδες αγοριών, κοριτσιών και νέων γυναικών Περιστατικά (%) 90,0000 67,5000 45,0000 22,5000 Κορίτσια Αγόρια Γυναίκες 0,0000 AE σχετιζόµενες µε το εµβόλιο Σοβαρές ΑΕ Παρόµοια ποσοστά ανεπιθύµητων ενεργειών σε νέα κορίτσια και νέα αγόρια συγκριτικά µε τις γυναίκες ηλικίας 16-23 ετών AE: ανεπιθύµητες ενέργειες Πληθυσµός κατά πρωτόκολλο, Ένεση Gardasil ή placebo την ηµέρα 0, το µήνα 2 και το µήνα 6 Σύνοψη AE την περίοδο µελέτης, 1 15 ηµέρες µετά τη λήψη δόσης Πληθυσµός που αναλύθηκε: Κορίτσια (n = 501), Αγόρια (n = 500), Γυναίκες (n = 497) Block SL et al. Pediatrics 2006;118:2135 2145.

Έλεγχος της ασφάλειας του HPV εµβολίου «Το εµβόλιο εναντίον του HPV είναι ένα πολύ ασφαλές και αποτελεσµατικό εµβόλιο, µε πολύ µεγάλη σπουδαιότητα για την υγεία των γυναικών» Παγκόσµιος Οργανισµός Υγείας (WHO) Κέντρο Ελέγχου των Παθήσεων ΗΠΑ (CDC) Eυρωπαϊκό Κέντρο για την Πρόληψη και Έλεγχο των Παθήσεων (ECDC) Ευρωπαϊκό Κέντρο Ελέγχου των Φαρµάκων (ΕΜΑ) Υπηρεσία Τροφίµων και Ποτών HΠA (FDA) Καναδική Υπηρεσία για Φάρµακα & Τεχνολογία στην Υγεία (CADTH) Αυστραλιανή Υπηρεσία Θεραπευτικών Προϊόντων (TGA) Γερµανική Διαρκούσα Επιτροπή Εµβολιασµών (STIKO) Διεθνής Ένωση Μαιευτήρων-Γυναικολόγων (FIGO) Ευρωπαϊκή Εταιρεία Γυναικολογικής Ογκολογίας (ESGO)

HPV-ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΚΑΙ Η επιβάρυνση των ανδρών από τον HPV είναι ΑΝΔΡΕΣ σηµαντική και αντιπροσωπεύει το 1/3 των συνολικών σχετιζόµενων µε τον HPV καρκίνων. Ο καρκίνος κεφαλής-τραχήλου είναι η πιο σηµαντική σχετιζόµενη µε τον HPV νόσος για τους άνδρες ΑΝΔΡΕΣ Καρκίνος πέους 1000 3,700 ΓΥΝΑΙΚΕΣ Καρκίνος αιδοίου-κόλπου Καρκίνος πρωκτού 1,600 2,800 Καρκίνος πρωκτού Καρκίνος κεφαλήςτραχήλου 11,600 2,300 Καρκίνος κεφαλήςτραχήλου 23,000 Καρκίνος τραχήλου µήτρας Γεννητικά κονδυλώµατα 329,000 292,000 Annual number of new cancer cases calculated based on crude incidence rates from IARC database (1998-2002) and population estimate Eurostat 2008; estimate Globocan 2008 for cervical cancer; published HPV prevalence rates were applied (for Europe, when available) Genital warts estimates based on incidence rates in UK, HPA 2007 Γεννητικά κονδυλώµατα

GARDASIL9 [9-δύναµο Εµβόλιο Ιού Ανθρώπινων Θηλωµάτων (Ανασυνδυασµένο, απορροφούµενο)] Προστασία από νόσους προκαλούµενες από τους HPV τύπους: 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58.

Σύνθεση των HPV Εµβολίων α (MSD) GARDASIL Εµβόλιο Ιού Ανθρώπινων Θηλωµάτων [Τύποι 6, 11, 16, AAHS 18] (Ανασυνδυασµένο, 225 µg απορροφούµενο) 1 6 20 µg 11 40 µg 16 40 µg 18 20 µg AAHS GARDASIL 9 500 µg 9δύναµο Εµβόλιο Ιού Ανθρώπινων Θηλωµάτων (Ανασυνδυασµένο, απορροφούµενο) 2 6 30 µg 11 40 µg 16 60 µg 18 40 µg 31 20 µg 33 20 µg 45 20 µg 52 20 µg 58 20 µg α Ως υπενθύµιση για την υπόλοιπη παρουσίαση, το SILGARD θα αναφέρεται ως εµβόλιο 4vHPV και το GARDASIL 9 θα αναφέρεται ως εµβόλιο 9vHPV. AAHS= άµορφο θειικό υδροξυφωσφορικό αργίλιο HPV= ιός ανθρώπινων θηλωµάτων MSD=Merck Sharp & Dohme Corp. 1. SILGARD [περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος]. Lyon, France: Sanofi Pasteur MSD SNC; 02/2106. 2. GARDASIL 9 [περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος]. Lyon, France: Sanofi Pasteur MSD SNC; 05/2016. 30

Εµβόλιο 9vHPV» Το προφίλ ασφάλειας καταδείχθηκε σε ~10.000 άτοµα ηλικίας 16 έως 26 ετών και ~5.200 εφήβους ηλικίας 9 έως 15 ετών οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση εµβολίου 9vHPV 1» Το εµβόλιο 9vHPV ήταν γενικά καλά ανεκτό σε προηγούµενους λήπτες εµβολίου 4vHPV. 2» Η συγχορήγηση του εµβολίου 9vHPV σε κορίτσια και αγόρια 11 έως 15 ετών µε άλλα εµβόλια εφήβων ήταν καλά ανεκτή, µε γενικά παρόµοια ποσοστά AE να παρατηρούνται µεταξύ των οµάδων του εµβολίου. 3,4» ΟΙ αναλύσεις κόστους-αποτελεσµατικότητας στις Ηνωµένες Πολιτείες υποδεικνύουν ότι ο εµβολιασµός ανδρών και γυναικών µε εµβόλιο 9vHPV πιθανόν να είναι πιο οικονοµικός σε σύγκριση µε το εµβόλιο 4vHPV. 5» Επιπρόσθετα, αναµένεται ότι η µετάβαση σε πρόγραµµα εµβολιασµού 9vHPV µετά από 70 έτη θα µειώσει περαιτέρω τις προκαρκινικές αλλοιώσεις και τον καρκίνο του τραχήλου: 19% και 14% πρόσθετη µείωση σε CIN 2/3 και καρκίνο του τραχήλου, αντίστοιχα. AE= ανεπιθύµητη ενέργεια CIN= τραχηλική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία. 1. GARDASIL 9 [summary of product characteristics]. Lyon, France: Sanofi Pasteur MSD SNC; 05/2016. 2. Garland SM, et al. Vaccine. 2015. [published online ahead of print August 2015]. 3. Schilling A et al. Pediatrics. 2015;136: doi: 10.1542/peds.2014-4199. 4. Kosalaraksa P et al. Pediatr Infect Dis J. 2015;34:627 634. 5. Chesson HW. Presented at: Advisory Committee on Immunization Practices Meeting; February 26, 2015; Atlanta, GA. 31

Εµβόλιο 9vHPV Σε κλινικές µελέτες σε γυναίκες ηλικίας 16 έως 26 ετών, το εµβόλιο 9vHPV ήταν αποτελεσµατικό στην πρόληψη νόσου και επίµονης µόλυνσης τραχήλου, αιδοίου, και κόλπου σχετιζόµενης µε τους HPV τύπους 31, 33, 45, 52 & 58. 1 Καταδείχθηκε επίσης µείωση στο ποσοστό HPV-σχετιζόµενων αλλοιώσεων στο τεστ Παπ και τραχηλικών επεµβάσεων. 2 Με βάση µη κατώτερες ανοσοαποκρίσεις σε σύγκριση µε το εµβόλιο 4vHPV, η αποτελεσµατικότητα του εµβολίου 9vHPV έναντι νόσου σχετιζόµενης µε τους HPV Τύπους 6, 11, 16, και 18 µπορεί να εξαχθεί από γυναίκες ηλικίας 16 έως 26 ετών. 1 Οµοίως, η αποτελεσµατικότητα του εµβολίου 9vHPV σε έφηβους ηλικίας 9 έως 15 ετών και άνδρες ηλικίας 16 έως 26 ετών µπορεί να εξαχθεί από µη κατώτερες ανοσοαποκρίσεις σε σύγκριση µε νεαρές ενήλικες γυναίκες. 3,4 1. Joura EA et al. N Engl J Med. 2015;372:711 723. 2. GARDASIL 9 [summary of product characteristics]. Lyon, France: Sanofi Pasteur MSD SNC; 05/2016. 3. Castellsagué X et al. Vaccine. [Epub ahead of print 2015 Jul 2]. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.06.088. 4. Van Damme P et al. Pediatrics. 2015;136:e28 e39. 32

Εγκρίσεις και Συστάσεις του Εµβολίου 9vHPV: Επισκόπηση Κράτος/Περιοχή Έγκριση Σύσταση Ηνωµένες Πολιτείες 1 FDA Δεκ 2014 CDC ACIP Φεβ 2015 Καναδάς 2 Αυστραλία Health Canada Φεβ 2015 TGA Ιούνιος 2015 NACI (TBD) TAGS Ευρωπαϊκή Ένωση 3,4 Ελλάδα EMA/CHMP (Ιούνιος 2015) Απρίλιος 2017 Σύµφωνα µε επίσηµες τοπικές συστάσεις (τρέχουσες) ACIP= Συµβουλευτική Επιτροπή για Πρακτικές Ανοσοποίησης CDC= Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσηµάτων CHMP= Επιτροπή για Φαρµακευτικά Προϊόντα για Χρήση στον Άνθρωπο EMA= Ευρωπαϊκός Οργανισµός Φαρµάκων FDA= Οργανισµός Τροφίµων και Φαρµάκων TBD= για προσδιορισµό. 1. Petrosky E, et al; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64:300 304. 2. Health Canada, Summary basis of Decision Gardasil 9, August 11, 2015: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/sbd-smd/drug-med/sbd_smd_2015_gardasil9_170006-eng.php. Accessed January 19, 2016. 3. Gardasil 9: EPAR- Public assessment report. http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/ Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/003852/WC500184904.pdf. Accessed January 19, 2016. 4. GARDASIL 9 [summary of product characteristics]. Lyon, France: Sanofi Pasteur MSD SNC; 05/2016. 33

Κim et al, JNCI, 2017: Σε κορίτσια εµβολιασµένα στα 12 έτη µε το εννεαδύναµο HPV εµβόλιο ο καθ όλη την διάρκεια της ζωής κίνδυνος για καρκίνο του τραχήλου της µήτρας είναι ελαττωµένος κατά 85,3%! µόνο στρατηγικές πρόληψης µε HPV testing είναι αποτελεσµατικές! ένα και µόνο HPV test στην ηλικία των 40 ετών ελαττώνει τον κίνδυνο αυτόν κατά 91%, µε πολύ καλή σχέση κόστους-οφέλους. πληθυσµιακός έλεγχος κάθε 10 χρόνια, µε έναρξη σε ηλικία 35 ετών (δηλ. 4 φορές στην διάρκεια της ζωής) θα ελαττώσει τον κίνδυνο κατά 98% και παράλληλα θα είναι κάτω από τον ουδό αποδεκτής σχέσης κόστους-οφέλους των $50,000/QALY ($40.210/QALY) µια επί πλέον εξέταση (HPV test) σε ηλικία των 30 ετών (δηλ. 5 εξετάσεις στην διάρκεια της ζωής) ελαττώνει τον κίνδυνο µόνο κατά 1% (δηλ. 99%) αλλά µε πολύ µεγάλη αύξηση του κόστους ($ 127.010/QALY).

CERVICAL VANCER PREVENTION IN THE 21th CENTURY 12+5=99%!

The new scenario for the global prevention of cervical cancer HPV PRECANCER 15 y 30 y 45 y CANCER 60 y Age Standard strategy: Cervical cytology

The new scenario for the global prevention of cervical cancer and other HPV-related diseases PRIMARY PROGRAM PRE-ADOLESCENTS (<16 years) HPV PRECANCER CANCER 15 y 30 y 45 y 60 y Age Priority + strategy: HPV vaccination HPV DNA test + triage HPV DNA test + triage HPV DNA test + triage Maintain HPVbased screening in vaccinated women!

The new scenario for the global prevention of cervical cancer and other HPV-related diseases + CATCH-UP PROGRAM YOUNG WOMEN (16-26 years) HPV PRECANCER 15 y 30 y 45 y CANCER 60 y Age Catch-up strategy: HPV + vaccination HPV DNA test + triage HPV DNA test + triage Maintain HPV-based screening in vaccinated women!

+CATCH-UP PROGRAM ADULT WOMEN (26-45 years) HPV RAPID REDUCTION OF CERVICAL CANCER PRECANCER CANCER 15 y 30 y 45 y Screen, Treat & Vaccinate HPV DNA Strategy test & triage 60 y Age +HPV vaccination

ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ

«Ελπίζω ότι σε µερικές δεκάδες χρόνια θα µπορούµε να λέµε στις επόµενες γενιές των ενηλίκων, οι οποίες δεν αντιµετώπισαν ποτέ HPV-σχετιζόµενες προκαρκινικές καταστάσεις ή καρκίνους, ότι όταν ήταν στην εφηβική ηλικία φροντίσαµε εµείς να τους καλύψουµε»

Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας!