Προσεγγίζοντας τον ασθενή με ημικρανία: ποιος ο ρόλος του φαρμακοποιού στο ταξίδι του ημικρανικού ασθενούς" Δρ. Μανώλης Δερμιτζάκης Νευρολόγος Μέλος του ΔΣ της Ελληνικής Εταιρίας Κεφαλαλγίας
Έχω λάβει, την τελευταία διετία, αμοιβές: - ως Primary Investigator (PI) στη μελέτη ARISE για την πρόληψη της ημικρανίας της Amgen, ενώ είμαι PI στην μελέτη BECOME της Novartis Hellas - για συμμετοχή σε advisory boards από τις εταιρίες: Novartis Hellas, Allegran Inc, Pharmathen - για συμμετοχή σε συνέδριο και έξοδα μετακίνησης από τις εταιρίες: Specifar/TEVA, Rafarm, UCB Greece, Pfizer, Pharmazac - για ερευνητικά πρωτόκολλα από τις εταιρίες: Novartis Hellas, Mindwοrk, Brain Therapeutics, Mylan, ELPEN Δήλωση συμφερόντων
Τί είναι ημικρανία; Αναγνώριση από τον φαρμακοποιό Υπο-θεραπεία Ενδείξεις και γενικές αρχές προφυλακτικής αγωγής Φάρμακα προφυλακτικής αγωγής Αποτελεσματικότητα Κατάχρηση παυσιπόνων ο ρόλος του φαρμακοποιού Φάρμακα στο κοντινό μέλλον Δομή της παρουσίασης
Τί είναι ημικρανία;
Τουλάχιστον 5 επεισόδια κεφαλαλγίας τα οποία πληρούν τα κριτήρια: Διάρκεια 4-72 ώρες (χωρίς θεραπεία ή μη αποτελεσματική θεραπεία) το λιγότερο 2 από: ετερόπλευρη εντόπιση, σφύζοντα χαρακτήρα, μέση ή μεγάλη ένταση, επιβάρυνση με την σωματική δραστηριότητα 1 από: - ναυτία ή/και εμετό - φωτοφοβία και -ηχοφοβία Δεν περιγράφεται καλύτερα με άλλη διάγνωση ΙCHD 3 rd edition, 2018 Διαγνωστικά κριτήρια
Πόνος Διαταραχές γεύσης, όσφρησης Χασμουρητό Αλλοδυνία Δυσανεξία στο φως, στους ήχους, στις έντονες οσμές Διαταραχές συγκέντρωσης Ναυτία, εμετός Κόπωση Κινητικά νευρολογικά ελλείμματα Συμπτώματα (Lee et al. 2018)
Γυναίκα αναπαραγωγικής ηλικίας που τελευταίους 3 μήνες έχει πονοκέφαλο με τα παρακάτω χαρακτηριστικά: Ναυτία ή έμετο Ενόχληση από το φως επιθυμία να σταματήσει ότι εργασία κάνει εκείνη την στιγμή 93% πιθανότητα να είναι Ημικρανία!! Lipton et al., 2003
Βοηθήστε τον ασθενή να μην κάνει κατάχρηση φαρμάκων!!! > 15 ημέρες τον μήνα παυσίπονα ή > 10 ημέρες τον μήνα τριπτάνες > 3 μήνες Τοξική δράση από το ίδιο το φάρμακο και πονοκέφαλο Μεγάλη δυσκολία στην αντιμετώπιση. ΙCHD 3 rd edition, 2018
WHO (Global Burden of Disease Study), 2000, 12 η αιτία αναπηρίας στις γυναίκες 2010, 4 η αιτία αναπηρίας στις γυναίκες
H χρόνια ημικρανία αφορά στο 1.4 2.2% του παγκόσμιου πληθυσμού United States CM: 1.3% (S L) Taiwan: 1.7% (S L) Brazil: 5.1% (CDH w/ichd-i migraine) France: 2.1% (CDH w/ichd-i migraine) Norway: 0.7% (migraine 15+ days/month) Italy: 1.6% (CM subset of CDH) Spain: 2.4% (S L) Germany: 0.05% (migraine 15+ days/month) *Owing to the heterogeneity of studies, some variation in definitions of chronic migraine exists. CDH, chronic daily headache; S-L, Silberstein-Lipton definition of chronic migraine. Natoli et al. Cephalalgia 2010;30:599 609.
Νευρολογικές παθήσεις WHO, 2006
Μόνο το 3-13% των ασθενών με διάγνωση ημικρανίας λαμβάνουν προφύλαξη (Clarke CE et al. 1996, Edmeads et al. 1993, Lipton et al. 2007, Mehuys et al. 2012) Σύμφωνα με μεγάλη επιδημιολογική μελέτη (AMPP) θα έπρεπε το 38,8% των ασθενών με την διάγνωση να την λαμβάνει! 11 έτη παρακολούθησης από εθνικό ηλεκτρονικό αρχείο γενικών γιατρών στην Ολλανδία: - 5134 ασθενείς με ημικρανία, 684 (13,3%) έλαβαν προφυλακτική αγωγή - Το χρονικό διάστημα που μεσολαβούσε από την πρώτη συμπτωματική αντιμετώπιση μέχρι την έναρξη προφυλακτικής αγωγής ήταν 4,3 έτη - 38,1 ετών οι άνδρες και 42,3 (!!) ετών οι γυναίκες Πόσο συχνά ένας ημικρανικός λαμβάνει προληπτική αγωγή;
American Migraine Prevalence and Prevention (AMPP) study in 18.968 migraineurs 44% Δεν είχαν διαγνωσθεί ποτέ με «Ημικρανία» 49% Αντιμετώπισαν τις ημικρανικές κρίσεις μόνο με OTC προϊόντα 29% Αντιμετώπισαν τις κρίσεις με συνδυασμό συνταγογραφούμενων και OTC σκευασμάτων για την έξαρση 26% 12% Είχε λάβει προφυλακτική θεραπεία για την Ημικρανία στο παρελθόν αλλά διεκόπη Λάμβανε προφυλακτική θεραπεία για την αντιμετώπιση της Ημικρανίας OTC, over the counter Diamond et al. Headache. 2007.
16
Η προσέγγιση του ασθενούς και η δημιουργία κλίματος εμπιστοσύνης Σωστή διάγνωση και αποκλεισμός άλλων αιτιών πονοκεφάλου Εκτίμηση της επίπτωσης στην ζωή του πάσχοντος Γενικές αρχές προφυλακτικής αγωγής
Ο ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τους σκοπούς της θεραπείας, την ανάγκη για συχνές επανεξετάσεις, τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες... Η ενημέρωση του ασθενούς βελτιώνει την συμμόρφωση του στη θεραπεία και ευνοεί την καλλιέργεια κλίματος εμπιστοσύνης
Έναρξη της αγωγής με την θεραπεία για την οποία υπάρχει η καλύτερη τεκμηρίωση αποτελεσματικότητας Έναρξη με χαμηλή δόση, αργή τιτλοποίηση Εξασφάλιση επαρκούς χρονικά δοκιμής για το κάθε φάρμακο (~2 μήνες) Η χρησιμοποίηση ενός βραδέως δρώντος σκευάσματος μπορεί να βελτιώσει τη συμμόρφωση Γενικές αρχές προφυλακτικής αγωγής
Δραστική ουσία και κατηγορία Ημερήσια δόση (mg) Επίπεδο σύστασης β-αναστολείς Προπρανολόλη 40-240 A Αναστολείς διαύλων Ca ++ Φλουναραζίνη 5-10 A Αντιεπιληπτικά Τοπιραμάτη 25-100 A Βαλπροικό νάτριο 500-1800 A Αντικαταθλιπτικά Αμιτρυπτιλίνη 50-150 Α Τριπτάνες Φροβατριπτάνη (καταμήνια ημικρανία) 2,5 x 2 A ΓΙΑ ΤΗΝ ΧΡΟΝΙΑ ΗΜΙΚΡΑΝΙΑ: Αλλαντική τοξίνη τύπου Α 155-195 ΙU Ελληνική Εταιρία Κεφαλαλγίας A
Προφίλ Ανοχής Τύπος Ημικρανίας Αποτελεσματικότητα Συννοσηρότητα Επιλογή Αγωγής Προτίμηση Ασθενούς
Επιλογή φαρμακοθεραπείας η οποία μπορεί να αντιμετωπίσει τόσο την ημικρανία, όσο και τη συνυπάρχουσα νόσο Εξασφάλιση ότι η αντι-ημικρανική φαρμακοθεραπεία δεν αντενδείκνυται για τη συνυπάρχουσα νόσο Εξασφάλιση ότι θεραπεία των συν-νοσηροτήτων δεν επηρεάζει αρνητικά την ημικρανία Προσοχή στις αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων Ειδική αντιμετώπιση σε εγκυμονούσες γυναίκες ή σε γυναίκες που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη Ειδική αντιμετώπιση στον θηλασμό Συνοσηρότητα
Σε μια ανάλυση Cochrane του 2004 η προπρανολόλη υπερισχύει του εικονικού φαρμάκου (26 εργασίες με σύγκριση) αλλά όχι των άλλων εξεταζόμενων προληπτικών φαρμάκων (47 εργασίες σύγκρισης με άλλους β-αναστολείς ή αγωνιστές ασβεστίου) Linde K, Rossnagel K. Cochrane Database Syst Rev. 2004; Propranolol for migraine prophylaxis Για την φλουναραζίνη, οι γυναίκες φαίνεται να ανταποκρίνονται καλύτερα στη χαμηλή δοσολογία σε αντίθεση με τους άντρες - Sorensen PS, Larsen BH, Rasmussen MJK, et al. Headache 1991 - Gawel MJ et al. Can J NeurolSci 1992 - Louis P. Headache 1981 - Diener H, Matias-Guiu J, Hartung E, et al. Cephalalgia 2002 Προπρανολόνη & φλουναραζίνη
Aντιεπιληπτικά
Μετα-ανάλυση 43 εργασιών με σύνολο 15 αντιεπιληπτικά στην πρόληψη της ημικρανίας (Mulleners et al., Cephalalgia 2015): Το βαλπροικό και η τοπιραμάτη μειώνουν την συχνότητα των ημικρανικών κρίσεων κατά 4,3 και 1,2 ημέρες αντίστοιχα σε σχέση με το placebo Οι ασθενείς έχουν την διπλάσια πιθανότητα να έχουν μείωση τουλάχιστον κατά 50% της συχνότητας του πόνου σε σχέση με το placebo H τοπιραμάτη βελτίωσε τις μετρήσεις σε σχέση με την ποιότητα ζωής (disease specific MSQ, generic SF-36) τουλάχιστον σε τρεις παραμέτρους Διακοπή φαρμάκου λόγω ΑΕ: - τοπιραμάτη (100 mg): 8-29% - βαλπροικό: 8-19% Η δόση των 50 mg τοπιραμάτης ελαφρώς υπερισχύει της δόσης των 400 mg βαλπροικού Αντιεπιληπτικά
Το μόνο αντικαταθλιπτικό φάρμακο με σταθερή και αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα στην προληπτική θεραπεία της ημικρανίας είναι η αμιτρυπτιλίνη σε δοσολογία 10-150 mg. Gomersall JD, Stuart A. J Neurol Neurosurg Psychchiatry 1973 Couch JR, Hassanein RS. Arch Neurol 1979 Ziegler DK et al. Arch Neurol 1987 & 1993 Αμιτρυπτιλίνη
Από το 2012 έγκριση για την επιπλοκή της επεισοδιακής ημικρανίας = χρόνια ημικρανία Συγκεκριμμένο πρωτόκολλο έγχυσης σε 31-37 σημεία στο μέτωπο, στον κροταφίτη μυ και στους μύες του αυχένα Αποτελεσματικότητα ~ 60% Επανάληψη κάθε 3 μήνες αρχικά Αλλαντική τοξίνη τύπου Α
Νευροδιεγέρτες (συσκευή Cefaly) Ένδειξη για την πρόληψη της επεισοδιακής ημικρανίας Καθημερινές συνεδρίες 20 min στο υπεροκόγχιο νεύρο Επιπλέον δυνατότητα εφαρμογής και επί κρίσεων πόνου 28
Η προφυλακτική αγωγή θεωρείται αποτελεσματική αν επιτυγχάνεται μείωση της συχνότητας των προσβολών πάνω από 50% και μείωση της έντασης πάνω από 50% δυο μήνες μετά την έναρξη της. Επίσης η προφυλακτική αγωγή μπορεί να μειώνει και την διάρκεια των προσβολών και ενίοτε καθιστά τη συμπτωματική αγωγή πιο δραστική. Η διάρκεια της προφυλακτικής αγωγής θα πρέπει να είναι τουλάχιστον 6 μήνες και μετά μπορεί να γίνει συζήτηση με τον ασθενή αν επιθυμεί να συνεχίσει Στόχος
Το 1/3 των ασθενών διακόπτουν την θεραπεία λόγω: - Έλλειψης αποτελεσματικότητας - Επαναφοράς πόνου - Ανεπιθύμητων ενεργειών χαμηλή συμμόρφωση Gracia-Naya et al. 2011
1 στους 5 ασθενείς με οποιαδήποτε προφυλακτική αγωγή διακόπτει (Gracia-Naya et al. 2011) 1 στους 4 με χρόνια ημικρανία συμμορφώνεται όταν χρειάζεται αγωγή 6 μηνών 1 στους 5 όταν χρειάζεται αγωγή για 1 έτος (Hepp et al., 2015)
Διάγνωση λανθασμένη ή ατελής - Λανθασμένη διάγνωση πρωτοπαθούς κεφαλαλγίας - Αδιάγνωστη δευτεροπαθής κεφαλαλγία - 2 (ή περισσότεροι) τύποι κεφαλαλγίας Ανεπαρκής δοσολογία ή διάρκεια θεραπείας Διέφυγαν παράγοντες που αναζωπυρώνουν τη νόσο Κατάχρηση αναλγητικών-καφεϊνης, στέρηση ύπνου, φάρμακα Συνυπάρχον γενικό ή ψυχιατρικό νόσημα Κατάθλιψη, αγχώδης διαταραχή, συναισθηματικές διαταραχές, αγγειακό νόσημα Άλλοι παράγοντες - Μη ρεαλιστικές προσδοκίες, ΑΕ, πτωχή συμμόρφωση - Non- responders Λόγοι αποτυχίας:
Τα «συν»: Σταθερή αποτελεσματικότητα Καλή επιστημονική τεκμηρίωση Αρκετές επιλογές Πολυετής εμπειρία Πολύ χαμηλό ή χαμηλό κόστος μηνιαίας αγωγής Τα «πλην»:. φάρμακα σχεδιασμένα για άλλες παθήσεις Παρενέργειες, όχι μεγάλα ποσοστά συμμόρφωσης Μεγάλο κομμάτι των ημικρανικών που δεν λαμβάνει αγωγή Η προφυλακτική αγωγή σήμερα
και στο μέλλον
Τα μονοκλωνικά αντισώματα (mabs) είναι ομοιογενείς πληθυσμοί ανοσοσφαιρινών που προέρχονται από ένα μοναδικό πλασματοκύτταρο με προκαθορισμένη ειδικότητα προς ένα αντιγονικό επίτοπο και δυνατότητα για in vitro ατέρμονα παραγωγή. Είδος μονοκλωνικού αντισώματος mab Ποντικού (και η μεταβλητή και η σταθερή περιοχή του αντισώματος είναι ποντικού) Χιμαιρικά (αποτελούνται από την μεταβλητή περιοχή του αντισώματος του ποντικού και τη σταθερή περιοχή ανθρώπινου αντισώματος) Τι είναι τα mabs; Κατάληξη (όταν αφορά σε νευρώνες) (-n-) (-ne-) -o-mab -xi-mab Ανθρωποποιημένο- humanized (-ne-) -zu-mab Ανθρώπινα (100% human) (-n-) -u-mab
Μονοκλωνικά αντισώματα με στόχο CGRP & τον υποδοχέα του Παράγοντας Σχόλιο Φάση μελέτης CGRP αντίσωμα Eptinezumab IV κάθε 12 εβδομάδες, EM-CM 3 μελέτες φάση 3 (12/17, 6/18, 6/18) Fremanezumab (Ajovy) Υποδορίως κάθε 4 εβδομάδες ή κάθε 12 εβδομάδες, EM-CM 4 μελέτες φάση 3 (4/17, 5/17, 4/18, 8/19) Galcanezumab (Emgality) Υποδορίως κάθε 2 ή 4 εβδομάδες, ΕΜ- CM-CCH 4 μελέτες φάση 3 (10/18, 12/18, 4/19, 7/19) Αντίσωμα έναντι υποδοχέα CGRP Erenumab (Aimovig) Υποδορίως κάθε 4 εβδομάδες, EM-CM 3 μελέτες φάση 3 (3/17, 6/17, 3/19)
Αναγνώριση ασθενών με ημικρανία Αναγνώριση ασθενών με πρόβλημα κατάχρησης παυσιπόνων και τριπτανών Ενθάρρυνση ασθενών να επισκεφτούν νευρολόγο Επεξήγηση στον ασθενή που θα λάβει μια προφυλακτική αγωγή ότι θα πρέπει να έχει υπομονή και εμπιστοσύνη Αποτροπή κατάχρησης παυσίπονων όταν ο ασθενής λαμβάνει προφύλαξη Ο ρόλος του φαρμακοποιού
Ευχαριστώ για την προσοχή σας! Ερωτήσεις;