ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΕΠΙΒΛΕΠΟΥΣΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ : ΧΑΡΜΑΝΔΑΡΗ ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΦΟΙΤΗΤΡΙΑ: ΓΕΝΙΤΣΑΡΙΔΗ ΣΟΦΙΑ-ΜΑΡΙΑ

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ: ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ-ΈΡΕΥΝΑ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΙΤΛΟΣ: Ο ΡΟΛΟΣ ΕΝΟΣ ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΚΑΙ ΣΩΜΑΤΙΚΗΣ ΑΣΚΗΣΗΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΠΑΙΔΙΚΗΣ ΚΑΙ ΕΦΗΒΙΚΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ ΚΑΙ ΥΠΕΡΒΑΡΟΤΗΤΑΣ ΕΠΙΒΛΕΠΟΥΣΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ : ΧΑΡΜΑΝΔΑΡΗ ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΦΟΙΤΗΤΡΙΑ: ΓΕΝΙΤΣΑΡΙΔΗ ΣΟΦΙΑ-ΜΑΡΙΑ ΑΘΗΝΑ 2017 1

Στην Καθηγήτρια μου κ. Ευαγγελία Χαρμανδάρη, Στην οικογένεια μου, Στον Γιάννη 2

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Ο ΡΟΛΟΣ ΕΝΟΣ ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΚΑΙ ΣΩΜΑΤΙΚΗΣ ΑΣΚΗΣΗΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΠΑΙΔΙΚΗΣ ΚΑΙ ΕΦΗΒΙΚΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ ΚΑΙ ΥΠΕΡΒΑΡΟΤΗΤΑΣ Εισαγωγή: Η παχυσαρκία αποτελεί ένα από τα πιο σημαντικά προβλήματα δημόσιας υγείας παγκοσμίως. Τις τελευταίες δεκαετίες, μάλιστα, έχει λάβει επιδημικές διαστάσεις, καθώς η επίπτωσή της έχει διπλασιαστεί από το 1980 έως σήμερα. Συγκεκριμένα, η επίπτωση της παχυσαρκίας στον παγκόσμιο πληθυσμό αγγίζει το 13%, ενώ της υπερβαρότητας το 39%. Όσον αφορά στα παιδιά, 41 εκατ. παιδιά μικρότερα των 5 ετών είναι υπέρβαρα ή παχύσαρκα. Στην Ελλάδα το ποσοστό της παιδικής και εφηβικής υπερβαρότητας και παχυσαρκίας υπερβαίνει πλέον το 30-35%, και είναι υψηλότερο από τα αντίστοιχα ποσοστά που παρατηρούνται τόσο στην υπόλοιπη Ευρώπη όσο και στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής. Η αντιμετώπιση και η πρόληψη του αυξημένου βάρους σώματος αποτελούν, πλέον επιτακτική ανάγκη. Σκοπός: Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας ενός εξατομικευμένου προγράμματος διατροφής και σωματικής δραστηριότητας στην αντιμετώπιση της υπερβαρότητας και παχυσαρκίας κατά την παιδική και εφηβική ηλικία. Ασθενείς και Μέθοδοι: Μελετήσαμε 2.400 παιδιά και εφήβους [1.088 αγόρια και 1.312 κορίτσια, με μέση ηλικία (± τυπική απόκλιση): 10,09 ± 0,07 έτη]. Εννιακόσια εβδομήντα δύο από αυτά τα παιδιά παρακολουθήθηκαν για ένα έτος. Κατά την αρχική αξιολόγηση, αξιολογήθηκαν το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό, και τα ανθρωπομετρικά δεδομένα (ύψος, βάρος, ΔΜΣ, λόγος περιμέτρου μέσης/ισχίων). Επιπλέον, έγινε κλινική εξέταση και πλήρης αιματολογικός, βιοχημικός και ενδοκρινολογικός έλεγχος. Στη συνέχεια, τα παιδιά και οι έφηβοι εντάχθηκαν σε ένα εξατομικευμένο πρόγραμμα διατροφής και άσκησης. Η κλινική παρακολούθηση και αξιολόγηση της συμμόρφωσης των παιδιών ήταν τακτική: των παχύσαρκων παιδιών ανά μήνα, των υπέρβαρων ανά δύο μήνες και των φυσιολογικού ΔΜΣ ανά τρεις μήνες. Ένα έτος μετά, επαναλήφθηκε ο πλήρης εργαστηριακός έλεγχος προς αξιολόγηση των αιματολογικών παραμέτρων. Η μελέτη έλαβε έγκριση από την Επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας του ΓΝ. Παίδων Η Αγία Σοφία και έγγραφη συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους γονείς. Αποτελέσματα: Κατά την αρχική αξιολόγηση, 58,1% των παιδιών και εφήβων ήταν παχύσαρκοι, 29,6% ήταν υπέρβαροι και 12,3% είχαν φυσιολογικό ΔΜΣ. Τα αγόρια είχαν υψηλότερα ποσοστά παχυσαρκίας (66,3% έναντι 49,5%, P<0.0001) αλλά χαμηλότερα ποσοστά υπερβαρότητας (25% έναντι 30,7%, P<0.0001) συγκριτικά με τα κορίτσια. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά ως προς τα ποσοστά παχυσαρκίας (57,1% έναντι 58,9%) και υπερβαρότητας (28,6% έναντι 28%) μεταξύ προεφηβικών παιδιών και εφήβων. Ένα έτος μετά την εφαρμογή των παραμβάσεων, τα ποσοστά παχυσαρκίας ελαττώθηκαν κατά 30% και της υπερβαρότητας κατά 27%. Συμπεράσματα: Ένα εξατομικευμένο πρόγραμμα διατροφής και σωματικής δραστηριότητας έχει ιδιαίτερα σημαντικά αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας κατά την παιδική και εφηβική ηλικία. 3

SUMMARY The Role of a Comprehensive and Personalized Plan of Diet and Action in the Prevention and Management of Overweight and Obesity in Childhood and Adolescence Background: Obesity in childhood and adolescence represents a major health problem of our century, and accounts for a significant increase in morbidity and mortality in adulthood. Over the last decades, it has been an epidemic, as its prevalence has doubled since 1980. Particularly, the incidence of obesity in the world population is 13%, while overweight is 39%. Regarding childhood obesity, 41 million children under the age of 5 years old are obese or overweight. In Greece, more than 30-35% of children and adolescents are overweight or obese. This rate is higher than the corresponding rates observed both in the rest of Europe and the United States of America. Treating and preventing obesity is now an imperative need. Objective and Hypotheses: To investigate the effectiveness of a comprehensive and personalized plan of diet and action in reducing the prevalence of overweight and obesity in childhood and adolescence. Patients and Methods: Two thousand four hundred children and adolescents (mean age ± SEM: 10,09 ± 0,07 yrs; 1.088 males, 1.312 females; 1.292 prepubertal, 1.066 pubertal) were studied. Of these, 972 children and adolescents were studied prospectively for one year. According to their body mass index (BMI), subjects were classified as obese, overweight or of normal BMI. All subjects were evaluated by a multi-disciplinary team at frequent intervals, and received personalized advice on diet and exercise. The follow-up was every month for obese, every two months for overweight every three months for those with normal BMI. Endocrinologic and biochemical investigations were performed at the beginning and the end of the study. The study was approved by the Ethics Committee and written informed consent was obtained by all parents. Results: At initial evaluation, 58,1% of subjects were obese, 29,6% overweight and 12,3% of normal BMI. A significantly higher number of boys were obese compared with girls (66,3% vs. 49,5%, p<0.0001), while a higher number of girls were overweight (30,7% vs. 25%, P<0.0001). There was not a statistical significant difference in BMI of pre-pubertal and pubertal subjects, as it concerned in obesity (57,1% vs. 58,9%, p>0,05) or overweight (28,6% vs. 28%, p>0,05) subjects. Following one year of the multi-disciplinary management interventions, obesity decreased by 30% and percentage of overweight subjects decreased by 27%. Conclusions: A personalized multi-disciplinary management plan is effective in decreasing the prevalence of obesity in childhood and adolescence. 4

ΠΙΝΑΚΑΣ ΣΥΝΤΟΜΕΥΣΕΩΝ ΔΜΣ: Δείκτης Μάζας Σώματος ΣΝΣ: Συμπαθητικό Νευρικό Σύστημα ACTH: adrenocorticotropic hormone (αδρενοκορτικοτρόπος ορμόνη) ALT: alanine aminotransferase (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης) AST: aspartate aminotransferase (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση) BDNF: brain-derived neurotrophic factor (εγκεφαλικός νευροτροφικός παράγοντας) BMI: Body Mass Index (δείκτης μάζας σώματος) BMI Z-score: Body Mass Index Z-scre (μέτρο τυπικής απόκλισης του ΔΜΣ, μέτρο του σχετικού βάρους προσαρμοσμένο για την ηλικία του παιδιού και το φύλο) FSH: Follicle Stimulating Hormone (ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη) FTO gene: Fat mass and Obesity associated gene (γονίδιο που συνδέεται με το λιπώδη ιστό και την παχυσαρκία) FT4: free Thyroxine (ελεύθερη θυροξίνη) GNAS1 gene: adenylate cyclase-stimulating protein gene (γονίδιο της πρωτείνης της διεγέρσεως της αδενυλικής κυκλάσης 1) GNPDA2: glucosamine-6-phosphate deaminase 2 gene (γλυκοζαμίνη 6 φωσφορική δεαμινάση) GnRH: Gonadotropin releasing Hormone (εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών) GH: growth hormone (αυξητική ορμόνη) HDL: high density lipoprotein (υψηλής πυκνότητας λιποπρωτείνη) HOMA-IR: Homeostatic Model Assessment Of Insulin Resistance (Ομοιοστατικό Μοντέλο ποσοτικοποίησης της αντίστασης στην ινσουλίνη και της λειτουργίας των β-κυττάρων) IGF-1: insulin-like growth factor-1 (ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας 1) IGF-BP1: insulin-like growth factor-binding protein 1 (δεσμευτική πρωτείνη 1 του IGF1) IGFBP2: insulin-like growth factor-binding protein 2 ( δεσμευτική πρωτείνη 2 του IGF1) IGF-BP3: insulin-like growth factor-binding protein 3 (δεσμευτική πρωτείνη 3 του IGF1) IL-1B: interleukin-1b (ιντερλευκίνη 1Β) IL-6: interleukin-6 (ιντερλευκίνη 6) IRS-1: insulin receptor substrate 1 (υποδοχέας της ινσουλίνης 1) KCTD15 gene: potassium channel tetramerization domain containing 15 gene (γονίδιο τετραμερισμού του Καλίου) 5

Kiss: kisspepetin (κισσπεπτίνη) Kiss1R: kisspeptin 1 receptor gene (υποδοχέας της κισσπεπτίνης 1) LDL: low density lipoprotein (χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτείνη) LH: luteinizing hormone (ωχρινοτρόπος ορμόνη) MC4R: melanocortin 4 receptor (υποδοχέας 4 της μελανοκορτίνης) MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1 (μονοκυτταρικής χημειοελκυστικής πρωτείνης 1) NHANES: National Health and Nutrition Examination Survey (Ερευνητικό Πρόγραμμα Εθνικής Υγείας και Διατροφής) PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1 (αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου 1) PCOS: polycystic ovary syndrome (σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών) RBP-4: retinol-binding protein-4 (πρωτείνη 4 δέσμευσης της ρετινόλης) SH2B1: src-homology 2B adaptor protein 1 (πρωτείνη 1 του προσαρμογέα της 2Β srcομολογίας) SHBG: sex hormone-binding globulin (σφαιρίνη δέσμευσης ορμονών του φύλου) T3: triiodothyronine (τριιωδοθυρονίνη) TNF-a: tumor necrosis factor-a (παράγοντας νέκρωσης όγκου α) TMEM18: transmembrane protein 18 (διαμεμβρανική πρωτείνη 18) TSH: thyroid-stimulating hormone (ορμόνη διἐγερσης του θυρεοειδούς) USDA: United States Department of Agriculture (Υπουργείο Γεωργίας των Ηνωμένων Πολιτειών) WAGR: Wilms tumour-aniridia-genitourinary anomalies-retardation syndrome (Wilms όγκος-ανιριδία-ανωμαλίες γεννητικών οργάνων-νοητική υστέρηση) WHratio: Waist-to-Hip ratio (λόγος της περιμέτρου μέσης προς περίμετρο ισχίων) 6

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΠΙΝΑΚΩΝ 1. ΠΙΝΑΚΑΣ 1: Ταξινόμηση ΔΜΣ σε ενήλικες 2. ΠΙΝΑΚΑΣ 2: Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά 3. ΠΙΝΑΚΑΣ 3: Περιγεννητικό ιστορικό 4. ΠΙΝΑΚΑΣ 4: ΔΜΣ γονέων 5. ΠΙΝΑΚΑΣ 5: Κλινική εξέταση κατά την πρὠτη εκτίμηση των 2.400 παιδιών 6. ΠΙΝΑΚΑΣ 6: Αιματολογικός έλεγχος 7. ΠΙΝΑΚΑΣ 7: Αιματολογικός έλεγχος (συνέχεια) 8. ΠΙΝΑΚΑΣ 8: Αιματολογικός έλεγχος σε παχύσαρκα παιδιά και εφήβους ένα έτος μετά την παρέμβαση 9. ΠΙΝΑΚΑΣ 9: Αιματολογικός έλεγχος σε παχύσαρκα παιδιά και εφήβους ένα έτος μετά την παρέμβαση (συνέχεια) 10. ΠΙΝΑΚΑΣ 10: Αιματολογικός έλεγχος σε υπέρβαρα παιδιά και εφήβους ένα έτος μετά την παρέμβαση 11. ΠΙΝΑΚΑΣ 11: Αιματολογικός έλεγχος σε υπέρβαρα παιδιά και εφήβους ένα έτος μετά την παρέμβαση (συνέχεια) 12. ΠΙΝΑΚΑΣ 12: Αιματολογικός ἐλεγχος σε παιδιά και εφήβους φυσιολογικού ΔΜΣ ένα έτος μετά την παρέμβαση 13. ΠΙΝΑΚΑΣ 13: Αιματολογικός έλεγχος σε παιδιά και εφήβους φυσιολογικού ΔΜΣ ένα έτος μετά την παρέμβαση (συνέχεια) 7

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΣΧΗΜΑΤΩΝ 1. ΣΧΗΜΑ 1: Προβλέψεις για την παχυσαρκία το 2030 στην Ευρώπη 2. ΣΧΗΜΑ 2: Παγκόσμια ποσοστά υπερβαρότητας και παχυσαρκίας σε παιδιά 5-17 ετών 3. ΣΧΗΜΑ 3: Παγκόσμια ποσοστά υπερβαρότητας και παχυσαρκίας σε παιδιά 5-17 ετών, ταξινόμηση σύμφωνα με το φύλο 4. ΣΧΗΜΑ 4: Ευρωπαικά ποσοστά υπερβαρότητας και παχυσαρκίας σε παιδιά ηλικίας 7-11 ετών 5. ΣΧΗΜΑ 5: Ευρωπαικά ποσοστά υπερβαρότητας σε εφήβους 6. ΣΧΗΜΑ 6: Επιπλοκές της παχυσαρκίας 7. ΣΧΗΜΑ 7: Αιτίες καρκίνου 8. ΣΧΗΜΑ 8: Κίνδυνος καρκίνου προστάτη και συγκέντρωση ινσουλίνης στον ορό 9. ΣΧΗΜΑ 9: Μείωση σωματικού βάρους και σχετικός κίνδυνος καρκίνου μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες 10. ΣΧΗΜΑ 10: Κατανομή ΔΜΣ κατά την πρώτη εξέταση 11. ΣΧΗΜΑ 11: Κατανομή ΔΜΣ ανάλογα με το φύλο 12. ΣΧΗΜΑ 12: Κατανομή ΔΜΣ ανάλογα με την εφηβεία 13. ΣΧΗΜΑ 13: Μεταβολή ΔΜΣ στους 12 μήνες 14. ΣΧΗΜΑ 14: Μεταβολή ΔΜΣ στους 12 μήνες στα αγόρια 15. ΣΧΗΜΑ 15: Μεταβολή ΔΜΣ στους 12 μήνες στα κορίτσια 16. ΣΧΗΜΑ 16: Μεταβολή ΔΜΣ στα παχύσαρκα παιδιά 17. ΣΧΗΜΑ 17: Μεταβολή ΔΜΣ στα υπέρβαρα παιδιά 8

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 3 Summury... 4 Πίνακας συντομεύσεων... 5 Κατάλογος πινάκων... 7 Κατάλογος σχημάτων... 8 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ: ΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΔΙΑΣΤΑΣΕΙΣ... 12 1.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 12 1.2. ΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ... 13 1.3. ΔΙΑΣΤΑΣΕΙΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ... 15 1.3.1. Η παιδική παχυσαρκία σε παγκόσμιο επίπεδο... 15 1.3.2. Η παιδική παχυσαρκία στην Ελλάδα... 16 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ... 20 2.1. Η ΑΠΟΘΗΚΕΥΣΗ ΤΟΥ ΛΙΠΟΥΣ... 20 2.2. ΑΙΤΙΑ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ... 20 2.2.1. Γενετικοί παράγοντες... 21 2.2.2. Περιγεννητικοί παράγοντες... 22 2.2.3. Περιβαλλοντικοί παράγοντες... 22 2.2.4. Μεταβολικές και ορμονικές διαταραχές... 23 2.2.5. Φαρμακευτικοί παράγοντες... 24 2.3 ΓΕΝΕΤΙΚΟΣ ΚΑΙ ΟΡΜΟΝΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ... 25 2.4 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΑΥΞΗΣΗ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ... 25 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ... 27 3.1. ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΚΑΙ ΕΦΗΒΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ... 27 3.1.1. Διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη και σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2.... 27 3.1.2. Δυσλιπιδαιμία... 29 3.1.3. Ηπατική λιπώδης διήθηση... 30 3.1.4. Υπέρταση... 31 3.1.5. Μεταβολικό σύνδρομο... 31 3.1.6. Γραμμική αύξηση και ωρίμανση των οστών... 32 3.1.7. Θυρεοειδική λειτουργία... 33 3.1.8. Λειτουργία των γονάδων, ενήβωση, ωοθηκική υπερανδρογοναιμία, γυναικομαστία... 33 9

3.1.9. Επινεφριδιακή λειτουργία... 35 3.1.10. Ομοιόσταση του Ασβεστίου... 35 3.1.11. Νεφρική δυσλειτουργία... 36 3.1.12. Χολοκυστίτιδα, παγκρεατίτιδα, καλοήθης ενδοκράνια υπέρταση... 36 3.1.13. Αποφρακτική υπνική άπνοια και διαταραχές ύπνου... 37 3.1.14. Ψυχολογικές επιπτώσεις και κατάθλιψη... 38 3.2. ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΣΤΗΝ ΕΝΗΛΙΚΗ ΖΩΗ... 39 3.2.1. Παχυσαρκία στην ενήλικη ζωή... 39 3.2.2. Καρδιαγγειακή νόσος... 39 3.2.3. Κακοήθεια... 40 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ... 42 4.1. ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ ΚΑΙ ΕΛΕΓΧΟΣ ΓΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ... 42 4.2. ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ... 43 4.2.1 Ο ρόλος της διατροφής... 43 4.2.2. Ο ρόλος της άσκησης... 44 4.2.3. Συνδυασμός διατροφής και άσκησης... 46 4.2.4. Φαρμακοθεραπεία... 47 4.2.4.1. Ανορεξιογόνοι παράγοντες... 47 4.2.4.2. Φάρμακα που μειώνουν την απορρόφηση... 48 4.2.4.3. Αντιδιαβητικά φάρμακα... 49 4.3. ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΩΝ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΠΡΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ... 51 4.3.1. Χρόνος έναρξης φαρμακευτικής αγωγής... 52 4.3.2. Διάρκεια φαρμακευτικής θεραπείας... 52 4.4. ΒΑΡΙΑΤΡΙΚΟ ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΟ... 52 4.5. ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ... 53 4.6. ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΠΑΙΔΙΚΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ... 53 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΚΕΝΟ ΚΑΙ ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ... 55 5.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ-ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΚΕΝΟ... 55 5.2. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ... 55 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ... 56 6.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 56 6.2. ΑΝΘΡΩΠΟΜΕΤΡΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ... 57 6.3. ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ... 58 6.4. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ... 59 10

6.5. ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΗ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΚΑΙ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ... 60 6.6. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΣΩΜΑΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ... 62 6.7. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ... 63 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7: ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ... 65 7.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 65 7.2. ΠΑΡΑΘΕΣΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ... 65 7.3. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ... 76 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8: ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 83 8.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 83 8.2. ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΔΜΣ... 84 8.3. ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ... 91 8.4. ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ... 92 8.5. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ... 92 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 9: ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 93 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ... 117 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Α: ΕΛΛΗΝΙΚΕΣ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΔΜΣ ΣΕ ΚΟΡΙΤΣΙΑ 2-18 ΕΤΩΝ... 117 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Β: ΕΛΛΗΝΙΚΕΣ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΔΜΣ ΣΕ ΑΓΟΡΙΑ 2-18 ΕΤΩΝ... 118 11

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ: ΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΔΙΑΣΤΑΣΕΙΣ 1.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η παχυσαρκία αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα δημόσιας υγείας του 21ου αιώνα, το οποίο έχει λάβει επιδημικές διαστάσεις. Χαρακτηρίζεται από υπερβολική συσσώρευση λίπους στο σώμα, το οποίο οδηγεί σε δυσμενείς επιπτώσεις στην υγεία καθώς και μείωση του προσδόκιμου επιβίωσης του ατόμου. Τις τελευταίες δεκαετίες μάλιστα παρατηρείται μια ραγδαία αύξηση της παχυσαρκίας και της υπερβαρότητας κατά τη παιδική ηλικία. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας έχει χαρακτηρίσει ήδη εδώ και είκοσι έτη την παχυσαρκία ως παγκόσμια επιδημία, η οποία πλήττει τόσο τους ενήλικες όσο και τα παιδιά και έχει προτείνει στρατηγικές για την παρεμπόδιση της περαιτέρω αύξησης των ποσοστών της. Παρόλα αυτά το ποσοστό της παχυσαρκίας συνεχίζει να αυξάνει ραγδαία. Χαρακτηριστικά αναφέρεται ότι το ποσοστό της παχυσαρκίας παγκοσμίως έχει διπλασιαστεί τις τρεις τελευταίες δεκαετίες και μάλιστα το 2014, 1.9 δισεκατομμύρια ενήλικες ήταν υπέρβαροι και 600 εκατομμύρια παχύσαρκοι, με το αντίστοιχο ποσοστό της υπερβαρότητας να αγγίζει το 39% των ενηλίκων, και το ποσοστό της παχυσαρκίας το 13% των ενηλίκων, παγκοσμίως. Εστιάζοντας στις ευρωπαικές χώρες, η υπερβαρότητα αγγίζει το 30-70% των ενηλίκων και η παχυσαρκία το 10-30% αυτών. Όσον αφορά στα παιδιά, 41 εκατομμύρια εξ αυτών μικρότερα των πέντε ετών ήταν παχύσαρκα ή υπέρβαρα (1) Σχήμα 1. Προβλέψεις για την παχυσαρκία το 2030 στην Ευρώπη (WHO) 12

1.2. ΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ Παχυσαρκία ορίζεται η υπερβολική συσσώρευση λίπους στο σώμα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αρνητικές επιπτώσεις για την υγεία. Στους ενήλικες, ο υπολογισμός του Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ), θεωρείται ο πιο ενδεδειγμένος τρόπος μέτρησης της παχυσαρκίας. Αυτός προσδιορίζεται από το κλάσμα ΔΜΣ= βάρος(kgs)/ύψος 2 (m 2 ), χρησιμοποιείται ανεξάρτητα από το φύλο, την ηλικία ή την εθνικότητα και λαμβάνει την εξής ταξινόμηση (πίνακας 1): ΔΜΣ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΔΜΣ <18.5 ΛΙΠΟΠΑΡΗΣ 18.5-24.9 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΒΑΡΟΣ 25-29.9 ΥΠΕΡΒΑΡΟΣ 30-34.9 ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΤΥΠΟΥ Ι 35-39.9 ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΤΥΠΟΥ ΙΙ 40 ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΤΥΠΟΥ ΙΙΙ Πίνακας 1. Ταξινόμηση ΔΜΣ σε ενήλικες Στα παιδιά, οι ακριβείς μετρήσεις για προσδιορισμό του σωματικού λίπους είναι αρκετά δύσκολο να επιτευχθούν. Μέχρι σήμερα έχουν εφαρμοστεί αρκετές μέθοδοι, όπως είναι η ανάλυση της σωματικής πυκνότητας κάτω από το νερό, ο απορροφησιομετρητής διπλής ενέργειας ακτίνων Χ (dual energy X-ray imaging-mri), και η υπολογιστική τομογραφία (Computed-Tomography), οι οποίες όμως αποδείχθηκαν εξαιρετικά δαπανηρές και δύσχρηστες στην κλινική πράξη (2)(3)(4)(5). Άλλη μέθοδος, η οποία έχει χρησιμοποιηθεί για τον υπολογισμό του σωματικού λίπους, είναι η μέτρηση του πάχους της δερματικής πτυχής. Μέσω του υπολογισμού του πάχους της δερματικής πτυχής, καθορίζεται το υποδόριο λίπος και στη συνέχεια με τη χρήση ειδικής εξίσωσης, είναι δυνατό να υπολογισθεί το συνολικό λίπος του σώματος. Η μέτρηση αυτή έχει συσχετισθεί επίσης με την αρτηριακή πίεση, το λιπιδαιμικό προφιλ και την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Ωστόσο, δεν υπάρχουν ακόμα επαρκή ερευνητικά δεδομένα, όσον αφορά τις κατωφλικές τιμές χρησιμοποίησης αυτής της μεθόδου (6). Επιπλέον, έχει προταθεί από αρκετές ερευνητικές μελέτες η μέτρηση της Περιμέτρου Μέσης αλλά και ο υπολογισμός του λόγου Περιμέτρου μέσης προς την Περίμετρο των ισχίων (Waist to Hip Ratio WHratio) ως αξιόπιστος δείκτης του κοιλιακού λίπους, το οποίο έχει συσχετισθεί θετικά με τον μελλοντικό καρδιαγγειακό και μεταβολικό κίνδυνο. Η Περίμετρος 13

Μέσης, ειδικότερα έχει συσχετισθεί με την συστολική και διαστολική πίεση, την συγκέντρωση της ινσουλίνης νηστείας και το λιπιδαιμικό προφίλ ενώ συνδέεται αντίστροφα με την ευαισθησία στην ινσουλίνη και τη συγκέντρωση της αδιπονεκτίνης (7)(8)(9)(10)(11). Tελευταία έχει προταθεί σαν αξιόπιστος δείκτης της κεντρικής παχυσαρκίας στον ενήλικο και παιδιατρικό πληθυσμό και ο λόγος της περιμέτρου μέσης προς το ύψος (Waist to Height Ratio WHtR) (12)(13). Παρόλα αυτά δεν υπάρχει κάποια ευρύτερη συμφωνία, μέχρι στιγμής, όσον αφορά τις κατωφλικές τιμές των δεικτών αυτών στον παιδιατρικό πληθυσμό. Έχει επικρατήσει, λοιπόν η χρησιμοποίηση του ΔΜΣ και στα παιδιά, τόσο στην κλινική πρακτική αλλά και στη χρήση του σε ανιχνευστικούς ελέγχους δημόσιας υγείας και μεγάλης κλίμακας πληθυσμιακές μελέτες. Η χρήση του ΔΜΣ στα παιδιά, όμως, διαφέρει από την αντίστοιχη των ενηλίκων καθώς η αύξησή τους δεν έχει ολοκληρωθεί. Θεωρείται, λοιπόν, πιο αξιόπιστο να χρησιμοποιούνται ειδικές καμπύλες ΔΜΣ για τα παιδιά άνω των 24 μηνών, σύμφωνα με τις οποίες τα παιδιά κατατάσσονται ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και την χώρα προέλευσής τους σε φυσιολογικού ΔΜΣ όταν βρίσκονται <85 η εκατοστιαία θέση, σε υπέρβαρα όταν βρίσκονται μεταξύ 85 ης <90 ης εκατοστιαίας θέσης και σε παχύσαρκα όταν βρίσκονται 95 η εκατοστιαία θέση. Για τα μικρότερα παιδιά, <24 μηνών χρησιμοποιούνται οι καμπύλες ανάπτυξης βάρους και ύψους και πάλι ειδικές για το φύλο και την εθνικότητα του παιδιού, όπου μας βοηθούν να ορίσουμε ένα παιδί ως παχύσαρκο, όταν έχει βάρος σώματος 95 η εκατοστιαία θέση (14). Παρόλα αυτά, μια αύξηση της μυικής μάζας των αγοριών στην εφηβεία είναι πιθανό να αυξήσει το ΔΜΣ, χωρίς όμως να αυξήσει το λίπος. Η σχέση μεταξύ του ΔΜΣ και σωματικού λίπους ποικίλει σύμφωνα με τη φυλή και την εθνικότητα. Για παράδειγμα, ανεξαρτήτως ΔΜΣ, τα παιδιά απο την Ασία και την Λατινική Αμερική παρουσιάζουν σχετικά μεγαλύτερο ποσοστό λίπους. Αυτές οι διαφορές μπορεί να διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακού κινδύνου (15)(16)(17). Στη χώρα μας, χρησιμοποιούμε τις ειδικές προσαρμοσμένες Ελληνικές καμπύλες ΔΜΣ, βάρους και ύψους, οι οποίες είναι διαφορετικές για τα αγόρια και τα κορίτσια (Παράρτημα). 14

1.3. ΔΙΑΣΤΑΣΕΙΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ 1.3.1. Η ΠΑΙΔΙΚΗ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΣΕ ΠΑΓΚΟΣΜΙΟ ΕΠΙΠΕΔΟ Η παχυσαρκία και η υπερβαρότητα στα παιδιά έχουν λάβει επιδημικές διαστάσεις τις τελευταίες τρεις δεκαετίες τόσο στις αναπτυγμένες όσο και στις αναπτυσσόμενες χώρες. Στις βιομηχανικές χώρες, από τη μια πλευρά, το γεγονός αυτό αντανακλά σε κάποιο βαθμό τις επιπτώσεις που έχει η αλλαγή του τρόπου ζωής, όσον αφορά τη μείωση της σωματικής άσκησης, την καθιστική ζωή, την πολύωρη ενασχόληση με ηλεκτρονικούς υπολογιστές καθώς και την ποικιλία αλλά και πληθώρα γρήγορου, πρόχειρου αλλά και φθηνού φαγητού (18). Τα τελευταία χρόνια, παρόλα αυτά, παρατηρείται και η παράδοξα ανοδική τάση της παχυσαρκίας, τόσο των ενηλίκων, όσο και των παιδιών και στις αναπτυσσόμενες χώρες. Η παχυσαρκία, μάλιστα, συνυπάρχει σε αρκετές περιπτώσεις με τον υποσιτισμό ή την ασιτία και αυτό αντανακλά και πάλι αλλαγές στον τρόπο ζωής, διατροφής και σωματικής δραστηριότητας. Η μείωση του μητρικού θηλασμού, η αφθονία τροφών χαμηλού κόστους, αλλά ταυτόχρονα πυκνών ενεργειακά και με χαμηλή διατροφική αξία αλλά και η μείωση της άσκησης συμβάλλουν στο φαινόμενο αυτό (19)(20). Η παιδική παχυσαρκία είναι μια ουσιαστική παράμετρος για την συνέχιση της παχυσαρκίας και στην ενήλικη ζωή, και κατά συνέπεια την εμφάνιση προβλημάτων υγείας και επιπλοκών που αυτή επιφέρει. Οι κυριότερες διαταραχές που συνδέονται με την παχυσαρκία είναι η ινσουλινοαντίσταση, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η δυσλιπιδαιμία, η υπέρταση, η λιπώδης διήθηση του ήπατος, η ωοθηκική υπερανδρογοναιμία, η γυναικομαστία, η χολοκυστίτιδα, η παγκρεατίτιδα, η αποφρακτική υπνική άπνοια, τα καρδιαγγειακά και κακοήθη νοσήματα και η κατάθλιψη (21). Για αυτό, λοιπόν, η παγκόσμια ιατρική κοινότητα έχει στραφεί με μεγάλη ανησυχία και ενδιαφέρον προς την επίλυση του πολύ σημαντικού αυτού προβλήματος, που έχει εξαιρετικά δυσμενείς συνέπειες τόσο σε ατομικό αλλά και σε κοινωνικό και οικονομικό επίπεδο για όλο τον κόσμο. Η αντιμετώπιση του αυξημένου βάρους σώματος στοχεύει στα εξής: μείωση του ΔΜΣ και της λιπώδους μάζας φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης, ινσουλίνης, χοληστερόλης και λιπιδίων φυσιολογική νεφρική και ηπατική λειτουργεία, καθώς και αρτηριακή πίεση πρόληψη και αντιμετώπιση των οξέων και χρόνιων επιπλοκών. 15

Αυτοί οι στόχοι, είναι απαραίτητο και δυνατό να επιτευχθούν ήδη από την παιδική ηλικία με την αλλαγή του τρόπου ζωής, με βελτίωση της διατροφής και αύξηση της σωματικής δραστηριότητας. Φαρμακευτικά σκευάσματα και χειρουργικές επεμβάσεις, επίσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν όπου είναι απαραίτητο και εφικτό, προκειμένου να ενισχύσουν την θετική επίδραση της σωματικής άσκησης και της καλής διατροφής. Σε κάθε περίπτωση οι περιβαλλοντικοί και κοινωνικοί παράγοντες είναι και οι πιο καθοριστικοί ως προς την επιτυχία της θεραπείας. 1.3.2. Η ΠΑΙΔΙΚΗ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ Για τη χώρα μας τα δεδομένα είναι εξαιρετικά ανησυχητικά, καθώς η Ελλάδα κατέχει μια από τις πρώτες θέσεις παιδικής παχυσαρκίας στην Ευρώπη αλλά και σε παγκόσμιο επίπεδο. Συγκεκριμένα, τα ποσοστά της παχυσαρκίας και της υπερβαρότητας στα παιδιά 1-5 ετών είναι τα υψηλότερα παγκοσμίως, ακόμα και από τα αντίστοιχα των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής καθώς αγγίζουν στην υπερβαρότητα το 16,2% και στη παχυσαρκία το 17,5% (22). Η Ελλάδα κατέχει την πρώτη θέση, τόσο στην υπερβαρότητα, όσο και στην παχυσαρκία, ανεξάρτητα του φύλου και σε μεγαλύτερα παιδιά ηλικίας 5-17 ετών παγκοσμίως (σχήμα 2 και 3). Στην Ευρώπη και πάλι, η Ελλάδα κατέχει τη πρώτη θέση όσο αφορά την υπερβαρότητα και τη δεύτερη θέση μετά την Πορτογαλία όσον αφορά τη παχυσαρκία σε παιδιά ηλικίας 7-11 ετών (σχήμα 4). Ενώ αποκλειστικά στους εφήβους, κατέχει και πάλι μια από τις υψηλότερες θέσεις στην Ευρώπη (σχήμα 5). Aυτό έρχεται σε αντίθεση και μοιάζει παράδοξο σε σχέση με τη θεωρία της υγιεινής μεσογειακής διατροφής και του εύκρατου κλίματος που ευνοούν τόσο την ισορροπημένη και υγιεινή διατροφή αλλά και την αθλητική δραστηριότητα. Ωστόσο, θα πρέπει να σημειωθεί, ότι οι συνήθειες των παιδιών και των εφήβων έχουν αλλάξει πολύ τα τελευταία χρόνια με συνέπεια να μην ακολουθείται η μεσογειακή διατροφή αλλά ούτε και η άσκηση. Η υιοθέτηση του δυτικού μοντέλου ζωής με διατροφή πλούσια σε πολυακόρεστα λιπαρά και σάκχαρα, αλλά και η καθιστική ζωή με την ολοένα μεγαλύτερη ενασχόληση με τους ηλεκτρονικούς υπολογιστές ή την τηλεόραση, μαστίζει και στη χώρα μας (23)(24). Σημαντικοί παράγοντες που έχει φανεί ότι επίσης συμβάλλουν σε αυτή τη ραγδαία αύξηση του ποσοστού της παχυσαρκίας στη χώρα μας, είναι ακόμα η απότομη αύξηση σωματικού βάρους στη νεογνική ηλικία, ο υψηλός ΔΜΣ των γονέων αλλά και η υποεκτίμηση του ΔΜΣ του παιδιού από τους γονείς και κυρίως από τη μητέρα. Στην υποεκτίμηση του σωματικού βάρους μπορεί να συμβάλλουν διάφοροι παράγοντες όπως είναι το χαμηλό 16

κοινωνικοοικονομικό επίπεδο της και ο υψηλός μητρικός ΔΜΣ. Σε πληθυσμούς και ομάδες χαμηλότερου κοινωνικοοικονομικού επιπέδου, όπου οι γνώσεις στον τομέα της υγείας είναι ανεπαρκείς, ο κίνδυνος υποεκτίμησης του σωματικού βάρους γίνεται ακόμα μεγαλύτερος (22). Σχήμα 2. Παγκόσμια ποσοστά υπερβαρότητας και παχυσαρκίας σε παιδιά 5-17 ετών 17

Σχήμα 3. Παγκόσμια ποσοστά υπερβαρότητας και παχυσαρκίας σε παιδιά ηλικίας 5-17 ετών, ταξινόμηση σύμφωνα με το φύλο Σχήμα 4. Ευρωπαικά ποσοστά υπερβαρότητας και παχυσαρκίας σε παιδιά ηλικίας 7-11 ετών 18

Σχήμα 5. Ευρωπαϊκά ποσοστά υπερβαρότητας σε εφήβους 19

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2. ΑΙΤΙΑ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ 2.1 Η ΑΠΟΘΗΚΕΥΣΗ ΤΟΥ ΛΙΠΟΥΣ Η συσσώρευση του λίπους σε άτομα φυσιολογικού βάρους σώματος, ακολουθεί ένα συγκεκριμένο μοντέλο. Ο λιπώδης ιστός είναι χαμηλός στα έμβρυα έως και τις 30 εβδομάδες κύησης. Στη συνέχεια αρχίζει να αυξάνει σημαντικά έως να αγγίξει το μέγιστο του 14-15% της σύστασης του σώματος στη γέννηση. Μετά τη γέννηση, το ποσοστό του λίπους ανέρχεται στο 25% της σύστασης του σώματος έως και τους έξι μήνες ζωής, για να αρχίσει να μειώνεται και πάλι έως την ηλικία των 5-8 ετών. Από αυτή την ηλικία αρχίζει και πάλι να αυξάνεται. Αυτή η ανάκτηση του λιπώδους ιστού, είναι μεγαλύτερου βαθμού και γίνεται σε μικρότερη ηλικία στα παιδιά τα οποία προβλέπεται να γίνουν παχύσαρκα σε μεγαλύτερη παιδική ή εφηβική ηλικία. Μεγαλύτερο κίνδυνο, μάλιστα διατρέχουν τα πρόωρα παιδιά εξαιρετικά χαμηλού βάρους γέννησης, τα οποία έχουν απότομη αύξηση του βάρους τους (25). Η υπερβολική συσσώρευση λίπους στην παιδική ηλικία ή και ενήλικη ζωή, αντανακλά μια έλλειψη ισορροπίας μεταξύ της πρόσληψης ενέργειας (πρόσληψη τροφής, γαστρεντερική απορρόφηση) και της κατανάλωσης ενέργειας. Η κατανάλωση ενέργειας διεξάγεται μέσω του βασικού μεταβολικού ρυθμού, ο οποίος καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από την μυική μάζα του ατόμου, τη φυσική δραστηριότητα και τη θερμογενετική απάντηση στη λήψη τροφής και στη χαμηλή θερμοκρασία. Μια έλλειψη ισορροπίας μεταξύ αυτών των παραγόντων, όπως είναι η υπερβολική κατανάλωση τροφής με αποτέλεσμα την αυξημένη λήψη ενέργειας ή τη μείωση της κατανάλωσης της με την μείωση της σωματικής δραστηριότητας, προωθούν την εναπόθεση και αποθήκευση λίπους. 2.2 ΑΙΤΙΑ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ Η παχυσαρκία αποτελεί ένα πολυπαραγοντικό φαινόμενο, το οποίο οφείλεται σε μια αλληλεπίδραση αιτιολογικών παραγόντων γενετικών, επιγενετικών, μεταβολικών και περιβαλλοντικών. Ο μηχανισμός της δημιουργίας της δεν είναι ακόμα πλήρως αποσαφηνισμένος, παρόλα αυτά είναι επιβεβαιωμένο ότι εμφανίζεται όταν η πρόσληψη ενέργειας μέσω των τροφών υπερβαίνει τις ενεργειακές δαπάνες. Άλλοι παράγοντες που παίζουν ρόλο στην δημιουργία της παχυσαρκίας είναι γενετικοί. 20

2.2.1 ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Πολυάριθμες ερευνητικές μελέτες αποδεικνύουν ότι γενετικοί παράγοντες έχουν πολύ σημαντική συσχέτιση με την προδιάθεση και την αιτιολόγηση της παχυσαρκίας. Οι γονιδιακές μεταλλάξεις που έχουν ανευρεθεί, παρόλα αυτά, φαίνεται ότι αντιπροσωπεύουν μόνο ένα μικρό μέρος της γενετικής ποικιλότητας που ευνοεί την εμφάνιση της παχυσαρκίας. Οι μονο-νουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί που φαίνεται να σχετίζονται με την αύξηση του βάρους και του ΔΜΣ βρίσκονται στα γονίδια FTO, MC4R, TMEM18, GNPDA2, SH2B1, KCTD15, MTCH2, NEGR1, BDNF, ETV5. Αυτοί οι γονιδιακοί τόποι φαίνεται να εμπλέκονται σε αρκετά βιολογικά μονοπάτια, καθώς εκφράζονται σε πολυάριθμους ιστούς. Τα πιο προσφάτως μάλιστα μελετημένα γονίδια, τα οποία είναι τα FTO, MC4R, TMEM18, GNPDA2, SH2B1, KCTD15, BDNF, φάνηκε ότι εκφράζονται κυρίως στον υποθάλαμο, ο οποίος είναι βασικό κέντρο για την τήρηση της ισορροπίας μεταξύ ενεργειακής πρόσληψης μέσω της διατροφής και ενεργειακής κατανάλωσης. Επιπροσθέτως, μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζει και η συσχέτιση αυτών των πολυμορφισμών με προτίμηση μη υγιεινών διατροφικών επιλογών και συνηθειών (26). Εκτός από τη διατροφή, γενετικοί παράγοντες φαίνεται να επηρεάζουν και τις συνήθειες για τη σωματική δραστηριότητα, οδηγώντας έτσι σε μείωση της ενεργειακής κατανάλωσης και τελικά στην έλλειψη ισορροπίας που οδηγεί στην αύξηση του σωματικού βάρους (27). Άλλοι γενετικοί παράγοντες που φαίνεται να συσχετίζονται είναι μονογονιδιακά σύνδρομα, τα οποία συνοδεύονται από αναπτυξιακές διαταραχές ή διανοητική υστέρηση, συγγενή ανεπάρκεια πλήρη ή μερική της λεπτίνης, δυσλειτουργία του υποδοχέα της λεπτίνης, ανεπάρκεια προ-πιομελανοκορτίνης (28)(29)(30) αλλά και άλλα σύνδρομα που οδηγούν σε υπερφαγία, νοητική υστέρηση και έναρξη της παχυσαρκίας σε αρκετά πρώιμη παιδική ηλικία όπως είναι το Prader-Willi, το Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, Down, Fragile X, WAGR, Alstrom, Cohen, Borjeson-Forssman-Lehman, Killian-Nikola, κληρονομική οστεοδυστροφία Albright (31)(32)(33). Ωστόσο, η παγκόσμια αύξηση της παιδικής παχυσαρκίας κατά τη διάρκεια των τελευταίων γενεών δεν μπορεί να αποδοθεί μόνο σε γενετικούς παράγοντες. Είναι ξεκάθαρο πλέον ότι η αλληλεπίδραση περιβαλλοντικών, γενετικών και επιγενετικών παραγόντων συμβάλλουν στην ανάπτυξη παιδικής και ενήλικης παχυσαρκίας (34). 21

2.2.2 ΠΕΡΙΓΕΝΝΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Έχει αποδειχθεί πλεον από πολυάριθμες μελέτες ότι το περιβάλλον της εγκυμοσύνης και της περιγεννητικής περιόδου παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της παιδικής παχυσαρκίας και στις επιπλοκές της. Χαρακτηριστικά μάλιστα, τα παιδιά τα οποία γεννήθηκαν από παχύσαρκές μητέρες ή μητέρες με σακχαρώδη διαβήτη κύησης έχουν δύο με τρεις φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν παχυσαρκία και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στην εφηβεία και στην ενήλικη ζωή (35)(36). Το γεγονός αυτό δημιουργεί έναν φαύλο κύκλο, μεταξύ των γενεών (37)(38)(39)(35). Επιπλέον, τα πρόωρα παιδιά, τα παιδιά υπολειπόμενης ανάπτυξης και εκείνα με χαμηλό βάρος γέννησης έχουν αυξημένο κίνδυνο παχυσαρκίας και ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 εάν αυτά δείξουν γρήγορη και υπερβολική ανάκτηση του βάρους στη πρώιμη παιδική ηλικία (catch-up growth) (40). Παθογενετικοί μηχανισμοί στην τελευταία αυτή υπόθεση περιλαμβάνουν την πρώιμη επαγωγή της ηπατικής γλυκονεογένεσης, τη μη επαρκή ανάπτυξη του μυοσκελετικού συστήματος και την υποπλασία των β-κυττάρων του παγκρέατος (41). 2.2.3 ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Η ευρεία διαθεσιμότητα και κατανάλωση φθηνού, ενεργειακά υψηλού γρήγορου φαγητού και ζαχαρώδων ροφημάτων, χυμών και αναψυκτικών σε αντίθεση με τη χαμηλή κατανάλωση του ακριβού, πλούσιου σε θρεπτικά συστατικά υγιεινού φαγητού φαίνεται να παίζει καθοριστικό ρόλο στην αύξηση της επίπτωσης της παχυσαρκίας (42)(43)(44). Σε συνδυασμό μάλιστα με την υιοθέτηση ενός καθιστικού τρόπου ζωής, που περιλαμβάνει πολύωρη ενασχόληση με την οθόνη (τηλεόραση, ηλεκτρονικός υπολογιστής, κινητό τηλέφωνο) αλλά και μείωση γενικότερα της φυσικής δραστηριότητας στο σχολείο και στο σπίτι. Ένας άλλος παράγοντας που φαίνεται επίσης να συμβάλλει στη μείωση της σωματικής δραστηριότητας και του ελεύθερου παιχνιδιού είναι και η αύξηση της εγκληματικότητας που έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της ασφάλειας που υπήρχε παλαιότερα σε κάθε γειτονιά και επέτρεπε στα παδιά να κινηθούν εκτός σπιτιού (45)(46)(47). Άλλοι παράγοντες που φαίνεται να συμβάλλουν σημαντικά είναι το άγχος, το χαμηλό κοινωνικο-οικονομικό επίπεδο, ο περιορισμός του χρόνου ενασχόλησης των γονέων με τα παιδιά τους, η παχυσαρκία των ίδιων των γονέων, η μείωση αλλά και κατάργηση των οικογενειακών γευμάτων, η πολύωρη παραμονή και διαμονή των παιδιών με τη γιαγιά και τον παππού, η υποεκτίμηση του βάρους του παιδιού από τους γονείς, η μείωση της διάρκειας του ύπνου και του μητρικού θηλασμού (48)(49)(50)(51)(52). 22

Τέλος, θα μπορούσαμε να πούμε ότι κάποιες φορές, το περιβάλλον και το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο παίζουν πιο σημαντικό ρόλο από το βιολογικό και γενετικό κίνδυνο της παχυσαρκίας (53)(54)(55)(56)(22)(24). 2.2.4 ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΚΑΙ ΟΡΜΟΝΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Ορμονικές και μεταβολικές διαταραχές πολύ συχνά συσχετίζονται με αύξηση του βάρους και αυξάνουν το λόγο του λίπους προς τη μυική μάζα. Αυτές οι διαταραχές περιλαμβάνουν: την ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης, τον υποθυρεοειδισμό, την μεγάλη αύξηση των γλυκοκορτικοειδών και το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Οι παθογενετικοί μηχανισμοί συμπεριλαμβάνουν την υπερφαγία, τον αυξημένο ρυθμό λιπογένεσης και μειωμένο ρυθμό λιπόλυσης (εν μέρει οφείλεται στην αύξηση της παραγωγής ινσουλίνης) στη μειωμένη μυική μάζα και τελικά στη μείωση της συνολικής κατανάλωσης ενέργειας. Συγκεκριμένα, στην ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης ο κύριος μηχανισμός που μπορεί να οδηγήσει στην παχυσαρκία είναι η αυξημένη λιπογένεση, η μειωμένη λιπόλυση, η αυξημένη παραγωγή της 11β-υδροξυ-στεροειδικής δευδρογενάσης στο κοιλιακό λίπος, η οποία οδηγεί σε υπερκορτιζολαιμία και η μειωμένη μυική μάζα, η οποία οδηγεί και σε χαμηλό μεταβολικό ρυθμό (57). Από την άλλη πλευρά και η παχυσαρκία μειώνει την παραγωγή της αυξητικής ορμόνης αλλά δεν προκαλεί αληθή ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, καθώς η γραμμική αύξηση διατηρείται και σε κάποιες μάλιστα περιπτώσεις ενισχύεται. Ο υποθυρεοειδισμός συσχετίζεται με το αυξημένο βάρος με βασικό μηχανισμό, το μειωμένο βασικό μεταβολικό ρυθμό, ο οποίος οφείλεται εν μέρει και στη μειωμένη θερμογένεση, τη χαμηλή σωματική δραστηριότητα λόγω της έντονης κόπωσης και τη μειωμένη μυική μάζα (58). Στην υπερκορτιζολαιμία, παρατηρείται υπερφαγία, αυξημένη λιπογένεση και χαμηλή και πάλι μυική μάζα. Η κεντρική παχυσαρκία εμφανίζεται συχνά αλλά όχι πάντα. Η ωοθηκική υπερανδρογοναιμία και το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) εμφανίζεται όχι μόνο ως αιτία αλλά και ως συνέπεια της παχυσαρκίας, καθώς η 23

υπερινσουλιναιμία, η οποία συναντάται στη παχυσαρκία επάγει την ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων συμβάλλοντας έτσι σε έναν φαύλο κύκλο (59)(60)(61). Η υπερπρολακτιναιμία, έχει επίσης συσχετισθεί με αύξηση του σωματικού βάρους σε άνδρες και σε γυναίκες με προλακτινώματα (62). Η σχέση μεταξύ της προλακτίνης και της αύξησης του σωματικού βάρους στα παιδιά δεν είναι ακόμα πλήρως αποσαφηνισμένη. Η υπερπρολακτιναιμία, επίσης μπορεί να είναι και αποτέλεσμα υποθαλαμικής καταστροφής ή νόσου, εκτός από τις περιπτώσεις των προλακτινωμάτων. Η βλάβη του μεσοκοιλιακού υποθαλάμου, η οποία μπορεί να επέλθει μετά από χειρουργική επέμβαση κρανιοφαρυγγιώματος, συχνά προκαλεί ακόρεστη όρεξη και προοδευτική αύξηση του σωματικού βάρους (63)(64)(65)(66)(67). Η μείωση του βασικού μεταβολικού ρυθμού και της φυσικής δραστηριότητας επίσης συμβάλλουν. Αυτοί οι παράγοντες με τη σειρά τους προκαλούν αντίσταση στην ινσουλίνη και ηπατική λιπώδη διήθηση, η οποία μάλιστα σε κάποιες περιπτώσεις οδηγεί σε κίρρωση του ήπατος. Ελλείματα της αυξητικής ορμόνης, της θυρεοειδικής ορμόνης και των γλυκοκορτικοειδών είναι συχνά σε αυτές τις περιπτώσεις. Αρκετοί ασθενείς επιπλέον εμφανίζουν άποιο διαβήτη και κάποιοι άλλοι πρώιμη ήβη, η οποία μπορεί να συμβάλλει στην αυξημένη αποθήκευση λίπους κυρίως στα κορίτσια. Τέλος, η χρήση υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών περιεγχειρητικά ενισχύει την αύξηση του βάρους. 2.2.5 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Πολλά φάρμακα συσχετίζονται με αυξημένο βάρος σώματος και δυσλιπιδαιμία. Τα φάρμακα που σχετίζονται συχνότερα με αύξηση του σωματικού βάρους είναι: άτυπα αντιψυχωσικά γλυκοκορτικοειδή (συμπεριλαμβάνονται και τα εισπνεόμενα γλυκοεκορτικοειδη σε μεγάλες φαρμακευτικές δόσεις) στεροειδή του φύλου (μεδροξυπρογεστερόνη, αντισυλληπτικά) αντιδιαβητικά φάρμακα (ινσουλίνη, σουλφουνυλουρίες, θειαζολιδινεδιόνες) τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά αντιεπιλιπτικά (βαλπροικό οξύ, γκαπαπεντίνη)(68) 24

2.3 ΓΕΝΕΤΙΚΟΣ ΚΑΙ ΟΡΜΟΝΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Ο γενετικός έλεγχος θα πρέπει να διεξάγεται στα παιδιά με υπερβολική αύξηση βάρους ξεκινώντας από τη βρεφική ηλικία, καθώς και στα παχύσαρκα παιδιά με δυσμορφικά χαρακτηριστικά ή/και αναπτυξιακή καθυστέρηση. Ο έλεγχος γίνεται για τη μέτρηση της λεπτίνης στο πλάσμα, για την αποτύπωση μεταλλάξεων του υποδοχέα 4 της μελανοκορτίνης και του GNAS1 γονιδίου, καθώς και για μικροελλείμματα ή μεθυλιώσεις του χρωμοσώματος 15, χαρακτηριστικό του συνδρόμου Prader Willi. Με την πολύ σπάνια εξαίρεση της πρωτογενούς ανεπάρκειας λεπτίνης, δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία για την υπερφαγία ως χαρακτηριστικό των συγκεκριμένων νοσημάτων. Παρόλα αυτά, η ταυτοποίηση των γενετικών μεταλλάξεων παρέχει μια εξήγηση για το φαινότυπο του παιδιού και μια εικόνα για την πιθανή πορεία της νόσου. Η οικογένεια μπορεί να ωφεληθεί από τη γενετική συμβουλευτική όσον αφορά τους κινδύνους στα παρόντα και μελλοντικά μέλη της οικογένειας. Το ιατρικό ιστορικό, η φυσική εξέταση και το διάγραμμα της αύξησης παρέχουν σημαντικά στοιχεία όσον αφορά την πιθανότητα μιας ορμονικής ή νευρολογικής διαταραχής που πιθανότατα εξηγεί την αύξηση του σωματικού βάρους του παιδιού. Γενικότερα, οι ορμονικές διαταραχές συναντώνται πιο σπάνια. Η ακτινογραφία οστικής ηλικίας θα πρέπει επίσης να διεξάγεται, καθώς αξιοσημείωτη μεμονωμένη αύξηση σωματικού βάρους συμβάλλει στην επιτάχυνση της ωρίμανσης των οστών. 2.4 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΑΥΞΗΣΗΣ ΤΟΥ ΣΩΜΑΤΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ Κλινικές και πειραματικές μελέτες υποστηρίζουν ότι η υπερβολική πρόσληψη ενέργειας και η συσσώρευση λίπους συνδυάζεται με αύξηση στο πλάσμα της ινσουλίνης, της λεπτίνης και της Τ3. Παράλληλα παρουσιάζεται η μείωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και της γρελίνης στο πλάσμα. Η γρελίνη είναι μια ορεξιογόνος ορμόνη που παράγεται στο στομάχι. Αυτές οι μεταβολές στοχεύουν στη μείωση τη πρόσληψης ενέργειας και την αύξηση της κατανάλωσης της, ώστε να μειωθεί η περαιτέρω πρόσληψη βάρους. Μετά από χρόνια υπερβολική πρόσληψη θερμίδων, παρόλα αυτά, οι επιδράσεις της ινσουλίνης και της γρελίνης φαίνεται να αμβλύνονται, αλλά όχι να καταργούνται πλήρως (69)(70). Στους περιφερικούς ιστούς, η δράση της λεπτίνης και της αδιπονεκτίνης αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Συμπερασματικά, η ανάπτυξη της αντίστασης στη λεπτίνη και η μείωση της συγκέντρωσης της αδιπονεκτίνης στο πλάσμα συμβάλλουν στην ανάπτυξη της ινσουλινοαντίστασης, που συναντάται στην παχυσαρκία. Η παθογένεια της κατάστασης αυτής είναι πολυπαραγοντική και αρκετά περίπλοκη (71)(72)(73). 25

Σημαντικό επίσης ρόλο παίζουν και οι αδιποκίνες (IL-6, PAI-1, RBP-4, MCP-1), και οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες (TNF-α και ρεζιστίνη), οι οποίες παράγονται από τον λευκό λιπώδη ιστό και διηθούν τα μακροφάγα. Σε συνδυασμό, με την μειωμένη αδιπονεκτίνη και την αντίσταση στην λεπτίνη, οι αδιποκίνες και φλεγμονώδεις κυτοκίνες εξασθενούν την οξείδωση των λιπαρών οξέων στο ήπαρ και το μυικό ιστό, επάγοντας τη συσσώρευση της διακυλογλυκερόλης, των κεραμιδίων και των τριγλυκεριδίων στα μυοκύτταρα και στα ηπατοκύτταρα. Αυτά στη συνέχεια, βλάπτουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία και το δίκτυο της επεξεργασίας των πρωτεινών στο ενδοπλασματικό δίκτυο και αυξάνουν τα αντιδραστικά παράγωγα του οξυγόνου, τα οποία σε συνδυασμό με την ενεργοποιημένη κινάση της σερίνης προκαλούν φωσφορυλίωση του υποδοχέα της ινσουλίνης 1 (IRS-1), ο οποίος είναι ένας βασικός ενδοκυττάριος μεσολαβητής για τη δράση της ινσουλίνης. Η προκύπτουσα αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης βλάπτει την ηπατική κάθαρση της ινσουλίνης, αυξάνει την ηπατική παραγωγή της γλυκόζης, μειώνει την πρόσληψη και χρήση των αμινοξέων και της γλυκόζης από το μυοσκελετικό σύστημα και αυξάνει τη λιπόλυση στο λευκό λιπώδη ιστό. Σαν αποτέλεσμα, αυξάνονται οι περιφερικές συγκεντώσεις της γλυκόζης, των ελεύθερων λιπαρών οξέων και των διακλαδισμένων αλύσων αμινοξέων, δημιουργώντας ένα φαύλο κύκλο (74)(75)(76).. 26

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3. ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ 3.1. ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΚΑΙ ΕΦΗΒΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ 3.1.1. ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΑΝΟΧΗΣ ΣΤΗ ΓΛΥΚΟΖΗ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 2 Αν και ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 ήταν σχεδόν άγνωστος στα παιδιά πριν 2 δεκαετίες, τώρα υπολογίζεται ότι περίπου το 15% όλων των νέων περιπτώσεων σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 αφορά παιδιά ηλικίας 10-19 ετὠν στην Αμερική και μάλιστα το 45% όλων των νέων περιπτώσεων σακχαρώδη διαβήτη στην παιδική και εφηβική ηλικία αφορούν τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (77). Η επίπτωση του μη-ινσουλινοεξαρτώμενου σακχαρώδη διαβήτη μάλιστα έχει δεκαπλασιαστεί από το 1982 έως σήμερα και η δραματική αυτή αύξηση φαίνεται να συνδέεται άμεσα με την αντίστοιχη εξάπλωση της παιδικής και εφηβικής παχυσαρκίας. Η πλειοψηφία των παιδιών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είναι παχύσαρκα και ο μέσος ΔΜΣ των νεοδιαγνωσθέντων εφήβων ασθενών είναι 37kg/m 2. Η νόσος εμφανίζεται συχνότερα στους Αφροαμερικανούς, Λατινοαμερικανούς, Ινδοαμερικανούς και σε όσους προέρχονται από τα νησιά του Ειρηνικού Ωκεανού και τη Νότια Ασία από ότι σε σύγκριση με τη Καυκάσια φυλή. Έχει δε μεγαλύτερη επίπτωση σε όσους έχουν οικογενειακό ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (78)(79)(80). Η εμφάνιση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 αυξάνεται σημαντικά μετά από την έναρξη της εφηβείας. Αυτό εν μέρει οφείλεται και στην ανταγωνιστική δράση που ασκούν η αυξητική ορμόνη και τα στεροειδή του φύλου στην ινσουλίνη. Ο κίνδυνος για τη νόσο όμως, έχει φανεί να συνδέεται και με τη περιγεννητική περίοδο καθώς η νόσος εμφανίζεται συχνότερα σε παιδιά των οποίων οι μητέρες ήταν παχύσαρκες ή είχαν σακχαρώδη διαβήτη κύησης (81)(82)(83)(35)(84) καθώς και στα παιδιά που εμφάνισαν χαμηλό βάρος γέννησης για την ηλικία κύησης, ιδιαίτερα αν αυτά έκαναν πολύ γρήγορη και υπερβολική ανάκτηση βάρους σε πρώιμη παιδική ηλικία (catch-up growth) (41)(85). Επιπλέον, φαίνεται να συνδέεται και με το φύλο, καθώς η εμφάνιση του σακχαρώδους διαβήτη είναι μεγαλύτερη στα κορίτσια (1,7:1). Οι έφηβες και οι νεαρές ενήλικες με ωοθηκική υπερανδρογοναιμία ή σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών έχουν ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο αλλά και τα κορίτσια με πρώιμη αδρεναρχή είναι πιο ευάλωτα στην εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη καθώς αυτά αναπτύσσονται (86)(87)(88). 27

Η παθογένεση της διαταραχής της ανοχής στη γλυκόζη είναι πολύπλοκη και μη πλήρως αποσαφηνισμένη. Ωστόσο, φαίνεται ότι οικογενειακοί, φυλετικοί, γενετικοί και επιγενετικοί παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση του σακχαρώδη διαβήτη στα παιδιά. Οι περισσότερες έρευνες δείχνουν ότι η μεταβολική δυσλειτουργία ξεκινά με διαταραχή στην ανοχή της γλυκόζης και αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης. Η συσσώρευση του υποδόριου και σπλαχνικού κοιλιακού λίπους, συνδέεται ισχυρά με την αντίσταση στην ινσουλίνη, ενώ αντίθετα οι αποθήκες υποδόριου γλουτιαίου και μηριαίου λίπους συνδέονται λιγότερο ισχυρά (89)(90). Η συγκέντρωση της ινσουλίνης στο πλάσμα αυξάνεται σαν αποτέλεσμα του συνδυασμού διατροφικών και ορμονικών μεταβολών, οι οποίες αυξάνουν τη σύνθεση και την έκκριση της και μειώνουν την ηπατική κάθαρση της Η εξέλιξη της αντίστασης στην ινσουλίνη με υπερινσουλιναιμία, παθολογικά αυξημένη γλυκόζη νηστείας και παθολογική ανοχή στη γλυκόζη (προ-διαβήτης) διαμορφώνεται από γενετικούς, περιγεννητικούς, διατροφικούς και φλεγμονώδεις παράγοντες, οι οποίοι περιλαμβάνουν την δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων των β-κυττάρων, το οξειδωτικό στρες και το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου σε ευπαθή άτομα. Η κυτταρική λειτουργία διακυβεύεται περαιτέρω από τις τοξικές επιδράσεις των ελεύθερων λιπαρών οξέων επί παρουσίας υπογλυκαιμίας (γλυκολιποτοξικότητα), την φλεγμονή των νησιδίων και τη γλυκοζυλίωση των πρωτεινών. Αυτοί οι παράγοντες δημιουργούν δυσλειτουργία των β- κυττάρων και απόπτωση, η οποία επιφέρει απορρύθμιση της έκκρισης της βασικής ινσουλίνης, απώλεια της πρώτης φάσης της εξαρτώμενης από τη γλυκόζη έκκριση της ινσουλίνης και διαφοροποίηση στην επεξεργασία της ινσουλίνης, που αποκαλύπτεται ως μια αύξηση του λόγου της προινσουλίνης προς την ινσουλίνη. Εμφανής διαταραχή στην ανοχή της γλυκόζης και σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 χαρακτηρίζονται από μείωση της συνολικής έκκρισης της ινσουλίνης, σχετική ή πλήρης υποινσουλιναιμία, μείωση της μάζας των β-κυττάρων και σε κάποιες περιπτώσεις εναπόθεση αμυλοειδούς στα παγκρετικά νησίδια (91). Διάφοροι μεταβολικοί παράγοντες προβλέπουν τον κίνδυνο της ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στα παιδιά και στους εφήβους. Οι σημαντικότεροι παράγοντες για την εμφάνιση της νόσου πριν την ηλικία των 30 ετών είναι η ενδομήτρια έκθεση στον διαβήτη, ιστορικό γονέων με σακχαρώδη διαβήτη, η περιφέρεια μέσης στην παιδική ηλικία, ο ΔΜΣ, και η δύωρη τιμή της γλυκόζης μετά απο καμπύλη γλυκόζης-ινσουλίνης. Χαμηλότερες τιμές HDL χοληστερόλης και υψηλότερες τιμές γλυκόζης και ινσουλίνης νηστείας επίσης είναι προβλεπτικοί παράγοντες για τον διαβήτη. 28

Επιπλέον, η εθνικότητα φαίνεται να σχετίζεται, καθώς παιδιά με Αφρο-Αμερικάνικη καταγωγή διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο. (17)(92)(93). Η προδιάθεση τους για την εμφάνιση Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 φαίνεται να αντανακλά μια χαμηλότερη ηπατική ευαισθησία στην ινσουλίνη και μια ανεπάρκεια στην έκκριση της ινσουλίνης σαν απάντηση στην ινσουλινοαντίσταση. Όταν έγινε η αντιστοιχία του ΔΜΣ και του ολικού λίπους του σώματος, φάνηκε ότι οι παχύσαρκοι έφηβοι με αφρο-αμερικάνικη καταγωγή είχαν σημαντικά μεγαλύτερη αντίσταση στην ινσουλίνη, παρόλο το χαμηλότερο υποδόριο και ηπατικό λίπος τους σε σχέση με παχύσαρκους εφήβους της Καυκάσιας φυλής (15). Συμπερασματικά λοιπόν, γενετικές παραλλαγές σε συνδυασμό με περιβαλλόντικές επιρροές όπως η διατροφή, η φυσική δραστηριότητα, το άγχος και το ενδομήτριο περιβάλλον συμβάλλουν στην εμφάνιση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. 3.1.2. ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Μη φυσιολογικές τιμές λιπιδίων στο πλάσμα, όπως είναι η μείωση της συγκέντρωσης της HDL χοληστερόλης και αύξηση των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεινών (VLDL χοληστερόλη) παρατηρούνται στο 12-17% των υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών (94) (76). Μια αύξηση μάλιστα του βάρους κατά 10% άνωθεν του ιδανικού βάρους σώματος οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης της ολικής χοληστερόλης ορού κατά 12 mg/dl και της γλυκόζης νηστείας κατά 2 mg/dl (95). Η κεντρική κατανομή του λίπους στην παχυσαρκία φαίνεται να παίζει καθοριστικό ρόλο στο μεταβολισμό των λιπιδίων μέσω της επίδρασής της στα επίπεδα της ινσουλίνης. Τα αυξημένα λιπαρά οξέα τα οποία παράγονται από την αυξημένη λιπόλυση από τα κοιλιακά λιποκύττρα, σε συνδυασμό με την υπερινσουλιναιμία φαίνεται να διεγείρουν την ηπατική σύνθεση των τριγλυκεριδίων και της χοληστερόλης. Το λιπιδαιμικό προφίλ φαίνεται να αλλάζει και με τη ηλικιακή ωρίμανση. Οι συγκεντρώσεις της χοληστερόλης και της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα στα άτομα φυσιολογικού βάρους σώματος, μειώνονται περίπου στο 15% στα αγόρια και 5% στα κορίτσια κατά τη διάρκεια της εφηβείας, ενώ οι τιμές των τριγλυκεριδίων αυξάνονται. Αντιθέτως, η συγκέντρωση της HDL χοληστερόλης μειώνεται στα έφηβα αγόρια, αλλά όχι στα κορίτσια. Στα παχύσαρκα αγόρια, κατά την εφηβεία μειώνονται οι συγκεντρώσεις της ολικής χοληστερόλης, της HDL και της LDL χοληστερόλης αλλά όχι η συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων. Παρόμοιες αλλαγές μικρότερου μεγέθους παρατηρούνται και στα έφηβα κορίτσια. Η δυσλιπιδιαμία χρειάζεται ιδιαίτερη αντιμετώπιση, ήδη από την παιδική ηλικία καθώς σχετίζεται ισχυρά με αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε μεγαλύτερη ηλικία (96). 29

3.1.3. ΗΠΑΤΙΚΗ ΛΙΠΩΔΗΣ ΔΙΗΘΗΣΗ Η σοβαρή παχυσαρκία σε ενήλικες και παιδιά οδηγεί σε ηπατική λιπώδη διήθηση (στεάτωση), ηπατική φλεγμονή (στεατοηπατίτιδα) και αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες ALT και AST. Ένα υποσύνολο των ενηλίκων και παιδιών με ηπατική λιπώδη νόσο εξελίσσεται σε ηπατική ίνωση και κίρρωση, η οποία αυξάνει τον κίνδυνο για την εμφάνιση ηπατοκυτταρικού καρκίνου και ηπατικής ανεπάρκειας. Η παθογένεση της ηπατοκυτταρικής δυσλειτουργίας στην παχυσαρκία οφείλεται στα ελεύθερα λιπαρά οξέα, τα οποία απελευθερώνονται σε περίσσεια από το σπλαχνικό και υποδόριο λίπος και χρησιμοποιούνται για τη σύνθεση των τριγλυκεριδίων. Με αυτό τον τρόπο, δημιουργείται το λιπώδες ήπαρ που είναι κοινό των παχύσαρκων ατόμων. Η λήψη φρουκτόζης και λίπους μέσω της διατροφής και η λιπογένεση μπορεί επίσης να συνεισφέρει στην εναπόθεση λίπους στο ήπαρ. Η αποθήκευση λίπους διευκολύνεται επιπλέον και από την αντίσταση ή τη σχετική ανεπάρκεια της λεπτίνης και της αδιπονεκτίνης, η οποία φυσιολογικά επάγει την οξείδωση των λιπαρών οξέων και εμποδίζει την λιπογένεση (97)(98). Επιπλέον, οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες (TNF-α, MCP-1, IL-6, IL-1β), οι οποίες συναντώνται σε περίσσεια στην παχυσαρκία μπλοκάρουν την ηπατική οξείδωση των λιπαρών οξέων, προκαλούν τη συσσώρευση των ελεύθερων λιπαρών οξέων και των λιπιδίων των μεταβολιτών, βλάπτοντας έτσι την μιτοχονδιακή λειτουργία και οδηγώντας σε οξειδωτικό stress και stress του ενδοπλασματικού δικτύου, ηπατική φλεγμονή και νέκρωση (99)(61). Η υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία και η πάχυνση του μέσου χιτώνος των καρωτίδων είναι πιο συχνά στους παχύσαρκους εφήβους με ηπατική λιπώδη διήθηση από τους παχύσαρκους εφήβους που έχουν φυσιολογικό ήπαρ. Παράγοντες που προδιαθέτουν σε ηπατική στεάτωση, αύξηση των συγκεντρώσεων των τρανσαμινασών, στεατοηπατίτιδα και κίρρωση στους ενήλικες περιλαμβάνουν τη σπλαγχνική παχυσαρκία και την αντίσταση στην ινσουλίνη, τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, την υψηλή κατανάλωση αλκοόλ, την μεγάλη ηλικία, το άρρεν φύλο, και την ισπανική ή ασιατική καταγωγή. Η αντίσταση στην ινσουλίνη και ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 προδιαθέτουν σε ηπατική λιπώδη διήθηση στα παιδιά, όπως και στους ενήλικες (100)(101). Σε μια μελέτη στην οποία συμμετείχαν 742 παιδιά ηλικίας δύο έως δεκαεννέα ετών, βρέθηκε ότι 38% των παχύσαρκων παιδιών είχαν λιπώδες ήπαρ. Η συγκέντρωση της ALT και το ποσοστό της ηπατικής λιπώδους διηθήσεως ήταν υψηλότερο σε παχύσαρκα αγόρια από κορίτσια, και σε σχέση με την εθνικότητα υψηλότερο σε Ισπανούς και Καυκάσιους σε σχέση με τους Αφροαμερικανούς. Συγκεκριμένα, αυξημένες τιμές ALT (>40 U/L) βρέθηκαν κατά 30

50% συχνότερα σε Καυκάσιους εφήβους και εφήβους ισπανικής καταγωγής σε σχέση με εκείνους αφροαμερικανικής καταγωγής. Τέλος, η ηπατική λιπώδης διήθηση είναι πέντε φορές συχνότερη σε Ισπανούς και 2.7 φορές συχνότερη στους Καυκάσιους σε σχέση με τους αφροαμερικανούς (102)(102)(103)(104). 3.1.4. ΥΠΕΡΤΑΣΗ Η συστολική υπέρταση είναι 3.3 φορές συχνότερη στα παχύσαρκα παιδιά σε σχέση με τα παιδιά φυσιολογικού βάρους σώματος και μάλιστα τα παιδιά με σοβαρού βαθμού παχυσαρκία και ΔΜΣ>95 η εκατοστιαία θέση για την ηλικία τους, παρουσιάζουν 3 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο από τα παχύσαρκα με ΔΜΣ<95 η εκατοστιαία θέση (105). 30-50% των παχύσαρκων εφήβων παρουσιάζουν υπέρταση και μάλιστα φαίνεται ότι το άρρεν φύλο και η αντίσταση στην ινσουλίνη έχουν ισχυρή συσχέτιση (106). Η συστολική υπέρταση είναι συχνότερη από τη διαστολική και η διαταραχή εκδηλώνεται αρχικά με αύξηση της τιμής της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια του ύπνου, και στη συνέχεια κατά τη διάρκεια της ημέρας. Η παθοφυσιολογία της εμφάνισης της υπέρτασης στην παχυσαρκία είναι περίπλοκη και εμφανίζεται σαν αποτέλεσμα της αγγειοσυστολής και της κατακράτησης νατρίου και νερού. Οι διεργασίες που συμβάλλουν στην εμφάνιση της υπέρτασης είναι: 1) ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (ΣΝΣ) από τη λεπτίνη που έχει σαν αποτέλεσμα την αγγειοσυστολή διαμέσου της έκκρισης κατεχολαμινών 2) η χαμηλή συγκέντρωση της αδιπονεκτίνης, η οποία μειώνει την ινσουλινοευαισθησία και την ενδοθηλιακή σύνθεση του νιτρικού οξέος, περιορίζοντας έτσι την αγγειοδιαστολή 3) η ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και η αύξηση της παραγωγής της αγγειοτενσίνης ΙΙ, η οποία μειώνει περαιτέρω την έκκριση της αδιπονεκτίνης, προάγει την αγγειοσυστολή, ενισχύει την παραγωγή αλδοστερόνης και σε συνδυασμό με την υπερινσουλιναιμία, αυξάνει την κατακράτηση νερού και άλατος (107). 3.1.5. ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Το μεταβολικό σύνδρομο περιλαμβάνει την κοιλιακή παχυσαρκία, τη δυσλιπιδαιμία, την διαταραχή ανοχής της γλυκόζης και την υπέρταση. Ο συνδυασμός των παραπάνω διαταραχών, χαρακτηρίζει τα άτομα, τα οποία διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για την εμφάνιση σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακή νόσο, πιο αποτελεσματικά από την μεμονωμένη εμφάνιση ενός μόνο από αυτούς τους παράγοντες (108)(109)(110)(111). 31

Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Διαβήτη έχει προτείνει τα παρακάτω κριτήρια για τη διάγνωση του μεταβολικού συνδρόμου στα παιδιά ηλικίας 10-16 ετών: κοιλιακή παχυσαρκία, η οποία χαρακτηρίζεται από αύξηση της περιμέτρου μέσης >90 η εκατοστιαία θέση (ενναλακτικά, χρησιμοποιείται και ο ΔΜΣ>95 η εκατοστιαία θέση) για την ηλικία, το φύλο, την εθνικότητα σε συνδυασμό με 2 από τους παρακάτω παράγοντες: τριγλυκερίδια >1.7 mmol (150 mg%) HDL <1.03 mmol (40mg%) συστολική αρτηριακή πίεση 130 mmhg ή διαστολική αρτηριακή πίεση 85 mmhg γλυκόζη νηστείας 5.6 mmol (100 mg%) ή γνωστός σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. Για τους εφήβους ηλικίας άνω των 16 ετών συστήνεται η εφαρμογή των κριτηρίων που χρησιμοποιούνται στους ενήλικες, τα οποία προσδιορίζουν την απόλυτη εξάρτηση από το φύλο και την εθνικότητα των μετρήσεων της περιμέτρου μέσης, καθώς επίσης και ένα κατώτερο όριο των 50 mg% για την τιμή της HDL στις γυναίκες. Μελέτες σε μικτές ομάδες παχύσαρκων παιδιών και εφήβων λευκής, μαύρης και λατινικής φυλής, αναφέρουν αύξηση του επιπολασμού του μεταβολικού συνδρόμου, ο οποίος αυξάνεται σημαντικά με τη σοβαρότητα της παχυσαρκίας. Σε μια μελέτη, μάλιστα φάνηκε ότι κάθε αύξηση κατά 0.5 μονάδα του BMI Z score συσχετίζεται με 55% αύξηση του κινδύνου (110). Μια μελέτη παρακολούθησης ατόμων ηλικίας 25-30 ετών, που συμπεριέλαβε Αμερικανούς της λευκής (72%) και της μαύρης φυλής (28%) έδειξε ότι η ύπαρξη μεταβολικού συνδρόμου στην παιδική ηλικία (5-19 ετών) προβλέπει αύξηση των πιθανοτήτων εμφάνισης του και στην ενήλικη ζωή του κατά 9.4 φορές. Επιπλέον, ο κίνδυνος για την εμφάνιση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 αυξάνει κατά 11.5 φορές (112). 3.1.6. ΓΡΑΜΜΙΚΗ ΑΥΞΗΣΗ ΚΑΙ ΩΡΙΜΑΝΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Ο ρυθμός της γραμμικής αύξησης και της ωρίμανσης των οστών, συχνά αυξάνεται στα παχύσαρκα προεφηβικά παιδιά, παρόλη τη σημαντική μείωση της βασικής και διεγερμένης συγκέντρωσης της αυξητικής ορμόνης (GH) καθώς και του χρόνου ημίσειας ζωής της (60). Η μείωση της έκκρισης της αυξητικής ορμόνης αποδίδεται εν μέρει και στη μείωση της συγκέντρωσης της γρελίνης του πλάσματος, η οποία σε φυσιολογικές συνθήκες επάγει την έκκριση της αυξητικής ορμόνης και την παραγωγή του IGF-1 (113). 32

Οι ολικές συγκέντρωσεις του IGF1 και της δεσμευτικής πρωτεΐνης IGFBP-3 στα παχύσαρκα παιδιά είναι συνήθως φυσιολογικές ή ηπίως αυξημένες. Αυτό μπορεί, εν μέρει, να αντανακλά την παραγωγή του IGF1 και IGFBP-3 παράγοντα από το λευκό λιπώδη ιστό ή/και μια αύξηση της ηπατικής ευαισθησίας στην αυξητική ορμόνη. Η βιοδιαθεσιμότητα του IGF-1 στα παχύσαρκα παιδιά αυξάνεται και σε αυτό μπορεί να οφείλεται η διατήρηση ή η επιτάχυνση στη γραμμική αύξηση, παρόλο που έχουμε μειωμένη έκκριση GH. Με την προαγωγή της δράσης του IGF-1 παράγοντα, μειώνονται οι IGF-BP1 και IGF-BP2 στα παχύσαρκα παιδιά, κάτι που μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω αύξηση του σωματικού βάρους. Έχει αποδειχθεί άλλωστε ότι η υπερέκφραση του IGF-BP1 ή IGF-BP2 μειώνει τη λιπογένεση και αποτρέπει την παχυσαρκία, η οποία μπορεί να προκληθεί από την διατροφή (114)(115)(113). Οι επιδράσεις του IGF-1 στην αύξηση και ωρίμανση των οστών στα παχύσαρκα παιδιά μπορεί να οφείλεται και στην αύξηση της συγκέντρωσης της λεπτίνης, η οποία επάγει την δράση του. Οι κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις της λεπτίνης αυξάνονται κατά αναλογία με τα αποθέματα λίπους του σώματος και είναι υψηλότερες στα κορίτσια από ότι στα αγόρια. 3.1.7. ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Οι συγκεντρώσεις της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) και της τριιωδοθυρονίνης (Τ3) είναι ηπίως αυξημένες σε παχύσαρκα άτομα. Η αύξηση της Τ3 αυξάνει περαιτέρω τον βασικό μεταβολικό ρυθμό και έτσι φαίνεται να γίνεται μια μεταβολική προσαρμογή προς τον περιορισμό της περαιτέρω αύξησης του σωματικού βάρους (116) (58). 3.1.8. ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΓΟΝΑΔΩΝ, ΕΝΗΒΩΣΗ, ΩΟΘΗΚΙΚΗ ΥΠΕΡΑΝΔΡΟΓΟΝΑΙΜΙΑ, ΓΥΝΑΙΚΟΜΑΣΤΙΑ Η παχυσαρκία στην πρώιμη παιδική ηλικία, μεταξύ 3 και 5 ετών και η υπερβολική αύξηση σωματικού βάρους μεταξύ 3 και 9 ετών αυξάνει τον κίνδυνο για πρώιμη θηλαρχή και μπορεί να μειώσει την ηλικία της εμμηναρχής στα κορίτσια (117). Η λεπτίνη, η οποία προωθεί την έκκριση των γοναδοτροπινών και αυξάνεται μόνο παροδικά στα προεφηβικά παιδιά φυσιολογικού βάρους σώματος, είναι πιθανό στα παχύσαρκα παιδιά όπου η αύξηση της συγκέντρωσης της είναι σταθερή, να προωθήσει την πρώιμη εφηβική ωρίμανση, κυρίως στα κορίτσια. Έχει φανεί μάλιστα ότι η δράση της λεπτίνης σχετίζεται ισχυρά με την έναρξη της δράσης της κισσπεπτίνης, της ορμόνης της εφηβείας, μέσω ενεργοποίησης του συστήματος kiss1/kiss1r. Η κισσπεπτίνη με τη σειρά της ενεργοποιεί τον 33

άξονα υπόφυσης-υποθαλάμου-γονάδων και έτσι η έναρξη της ήβης παρατηρείται σε μικρότερη ηλικία στα παιδιά με αυξημένο βάρος σώματος (118) (119). Επιπλέον, στα παχύσαρκα αγόρια και κορίτσια παρατηρείται συχνότερα πρώιμη αδρεναρχή. Τα έφηβα παχύσαρκα κορίτσια είναι επίσης πιο επιρρεπή σε ωοθηκική υπερανδρογοναιμία με ήπιο δασυτριχισμό, ακμή, ανωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους και διαταραχές της εμμήνου ρύσεως. Η παθογένεση της ωοθηκικής υπερανδρογοναιμίας δεν έχει αποσαφηνισθεί πλήρως. Παρόλα αυτά, έχει αποδειχθεί ότι οι υψηλές συγκεντρώσεις της ινσουλίνης και του IGF-1 δρούν συνεργικά με την ACTH και την LH διεγείροντας την παραγωγή των ανδρογόνων από τα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων και τα κύτταρα της θήκης των ωοθηκών αντίστοιχα. Οι επιδράσεις αυτές προωθούνται μέσω της επαγωγής του ενζύμου P450c της 17 α- υδροξυλάσης. Η βιοδιαθεσιμότητα των ωοθηκικών και επινεφριδιακών ανδρογόνων αυξάνεται διότι η ινσουλίνη καταστέλλει την έκφραση της σφαιρίνης που δεσμεύει τις ορμόνες του φύλου (SHBG) και μειώνει τις συγκεντρώσεις της στο πλάσμα. Τα ελεύθερα ανδρογόνα αυξάνουν την συχνότητα των ώσεων της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH) και την αναλογία της LH προς την FSH, επιδεινώνοντας έτσι την ωοθηκική παραγωγή των ανδρογόνων. Η αύξηση των ελεύθερων ανδρογόνων μπορεί να προκαλέσει πρώιμη αδρεναρχή στα προεφηβικά αγόρια και κορίτσια και ανωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους σε συνδυασμό με δασυτριχισμό στα έφηβα κορίτσια και στις νεαρές ενήλικες γυναίκες (88) (120). Οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης και ολικής τεστοστερόνης είναι γενικά φυσιολογικές στα παχύσαρκα αγόρια, μπορεί όμως να μειωθούν σε πολύ απότομη και σοβαρή αύξηση του βάρους, σε αντίθεση με τις γοναδοτροπίνες, των οποίων η συγκέντρωση μειώνεται. Αυτές οι αλλαγές είναι δυνατό να αντιστραφούν με τη μείωση του σωματικού βάρους. Επιπλέον, η αρωματοποίηση της ανδροστενδιόνης στον λιπώδη ιστό αυξάνει τη συγκέντρωση της οιστρόνης του πλάσματος, προκαλώντας έτσι τη γυναικομαστία στα παχύσαρκα έφηβα αγόρια. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η γυναικομαστία και η ωοθηκική υπερανδρογοναιμία στα παχύσαρκα παιδιά προκύπτει από την υπερπρολακτιναιμία. Οι συγκεντρώσεις της προλακτίνης, είναι τυπικά φυσιολογικές ή ακόμα και χαμηλές στα παχύσαρκα παιδιά ή στους ενήλικες. Σε σπάνιες περιπτώσεις, υπερπρολακτιναιμία που μπορεί να προέρχεται από κάποιο όγκο της υπόφυσης μπορεί να συσχετίζεται με αύξηση βάρους στα παιδιά και στους ενήλικες (62). 34

3.1.9. ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Η κοιλιακή πρόσληψη βάρους, οι ραβδώσεις, ο δασυτριχισμός και οι διαταραχές της εμμήνου ρύσεως που μπορεί να συνοδεύουν την παχυσαρκία μπορεί να συγχέονται με το σύνδρομο Cushing. Σε αντίθεση με την εξωγενή παχυσαρκία, το σύνδρομο Cushing τυπικά συνδέεται με επιβράδυνση της γραμμικής αύξησης και καθυστερημένη οστική ωρίμανση, εκτός από την περίπτωση όπου ένας πρωτογενής επινεφριδιακός όγκος παράγει περίσσεια ανδρογόνων και γλυκοκορτικοειδών. Επιπλέον, παρατηρούνται αιμορραγικές ή ιώδεις και όχι ροζ ραβδώσεις. Οι βασικές συγκεντρώσεις της ελεύθερης κορτιζόλης του πλάσματος, του σάλιου και των ούρων στα παχύσαρκα παιδιά, χωρίς σύνδρομο Cushing, και η ημερήσια διακύμανση και η απάντηση στην δεξαμεθαζόνη έχουν συνήθως φυσιολογικό εύρος. Παρόλα αυτά, η λιπώδης μάζα του σώματος σχετίζεται με την ολική συγκέντρωση των μεταβολιτών των γλυκοκορτικοειδών, υποδεικνύοντας ότι η παχυσαρκία συνοδεύεται από αυξημένη έκκριση κορτιζόλης. Αλλαγές στον ιστικό μεταβολισμό των γλυκοκορτικοειδών διαμορφώνουν την κατανομή του λίπους και την περιφερική ευαισθησία στην ινσουλίνη (121). Για παράδειγμα, οι πολυμορφισμοί στον υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών που έχουν σαν αποτέλεσμα την αντίσταση στα γλυκοκορτικοειδή, όπως στο σύνδρομο Chrousos, έχουν συσχετισθεί με την παχυσαρκία, την υπέρταση, και την αντίσταση στην ινσουλίνη, το αίσθημα κόπωσης, τη πρώιμη ήβη, τον δασυτριχισμό και τις διαταραχές εμμήνου ρύσεως στις έφηβες (122) (123) (124). 3.1.10. ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ Οι έφηβοι και οι ενήλικες με σοβαρού βαθμού παχυσαρκία, κυρίως εκείνοι με σκούρο χρώμα δέρματος, έχουν συνήθως χαμηλές συγκεντρώσεις 25-OH-Βιταμίνης D και δευτερογενή υπερπαραθυρεοειδισμό. Αυτές οι μη φυσιολογικές τιμές, μπορεί να εξηγούνται από τη μειωμένη σύνθεση της βιταμίνης D3 ή από την μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα της λόγω της εναπόθεσης της στο λιπώδη ιστό, τα οποία και αντιστρέφονται από την απώλεια βάρους. Η μειωμένη συγκέντρωση της βιταμίνης D οδηγεί σε δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό με αύξηση της παραθορμόνης, η οποία συσχετίζεται με περαιτέρω αύξηση του σωματικού βάρυς και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (125). 35

Από την άλλη πλευρά, δεν έχει φανεί κάποια στατιστικά σημαντική διαφορά όσον αφορά την αθηρωμάτωση των καρωτίδων σε παχύσαρκους εφήβους και ενήλικες με φυσιολογική συγκέντρωση βιταμίνης D σε σύγκριση με αυτούς που είχαν χαμηλή συγκέντρωση (126). Επίσης, δεν έχει ακόμα αποσαφηνιστεί, εάν στα παχύσαρκα παιδιά υπάρχει αύξηση της οστικής πυκνότητας, καθώς τα αποτελέσματα των μελετών είναι αντικρουόμενα. Κάποιες μέλετες δείχνουν ποικίλες μειώσεις στην οστική πυκνότητα, ενώ κάποιες άλλες υποστηρίζουν φυσιολογική ή αυξημένη οστική μάζα στα παχύσαρκα και υπέρβαρα παδιά, σε σχέση με τα παιδιά φυσιολογικού βάρους σώματος (127). Η φυσική δραστηριότητα επίσης παίζει σημαντικό ρόλο. Έφηβοι με υψηλότερα επίπεδα δραστηριότητας, επιδεικνύουν υψηλότερη οστική μάζα από εκείνους με χαμηλότερα επίπεδα άσκησης. 3.1.11. ΝΕΦΡΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Οι επιδράσεις της παχυσαρκίας στους νεφρούς περιλαμβάνουν αυξημένη νεφρική αιματική ροή και ρυθμό σπειραματικής διήθησης, νεφρική υπερτροφία και πρωτεινουρία. Η μικροαλβουμιναιμία, που παρατηρείται στο 10% των παχύσαρκων εφήβων με αντίσταση στην ινσουλίνη (128) σχετίζεται με το βαθμό της ινσουλινοαντίστασης. Οι νεφρικές βιοψίες στα παχύσαρκα άτομα αναδεικνύουν ιστολογικά χαρακτηριστικά εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, μεσαγγειακό πολλαπλασιασμό, υπερτροφία καθώς και σπειραματομεγαλία (129). Η σπειραματοπάθεια συσχετίζεται με την παχυσαρκία με διάφορους τρόπους από την ιδιοπαθή, εστιακή, τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, που συχνά σχετίζεται με νεφρωσικό σύνδρομο έως την εξέλιξη της σε τελικού σταδίου νεφρική νόσο. Παράγοντες που συμβάλλουν στην σπειραματοπάθεια στα πλαίσια της παχυσαρκίας, συμπεριλαμβάνουν την υπέρταση, την υπερινσουλιναιμία, την υπερλιπιδιαμία και πιθανόν τις αυξημένες ελεύθερες συγκεντρώσεις του IGF-1(130)(131)(132)(133). 3.1.12. ΧΟΛΟΚΥΣΤΙΤΙΔΑ, ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΤΙΔΑ, ΚΑΛΟΗΘΗΣ ΕΝΔΟΚΡΑΝΙΑ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Η χολοκυστίτιδα, η παγκρεατίτιδα και η καλοήθης ενδοκράνια υπέρταση παρατηρείται πιο συχνά στα παχύσαρκα παιδιά από ότι στα παιδιά φυσιολογικού βάρους σώματος. Αρκετές ερευνητικές μελέτες υποστηρίζουν ότι η χολολιθίαση ανευρίσκεται συχνότερα σε παχύσαρκα παιδιά, σε σύγκριση με τα παιδιά φυσιολογικού βάρους σώματος (134). 36

Ο σχηματισμός της χολολιθίασης θεωρείται ότι είναι αποτέλεσμα του αυξημένου ρυθμού χολικής απέκκρισης της χοληστερόλης και σχετίζεται με το χολικό οξύ και με τα φωσφολιπίδια. Τα παχύσαρκα έφηβα κορίτσια έχουν επιπλέον αυξημένο κίνδυνο για ιδιοπαθή παγκρεατίτιδα. Η υπερτριγλυκεριδαιμία και η αντίσταση στην ινσουλίνη, φαίνεται ότι παίζουν επίσης καθοριστικό ρόλο (135). Τέλος, η υπερβαρότητα και η παχυσαρκία, αυξάνουν το κίνδυνο για καλοήθη ενδοκράνια υπέρταση κατά 15 φορές. Η παθογένεια παρόλα αυτά δεν είναι ακόμα σαφής. Υποστηρίζεται ότι αύξηση στην ενδοκοιλιακή πίεση μπορεί να αυξήσει την κεντρική φλεβική και ενδοθωρακική πιέση, επιδρώντας τελικά και στην ενδοκράνια πίεση (136)(137). 3.1.13. ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ ΥΠΝΙΚΗ ΑΠΝΟΙΑ ΚΑΙ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΥΠΝΟΥ Η αποφρακτική υπνική άπνοια χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια απόφραξης του ανώτερου αεραγωγού, τα οποία συνοδεύονται από υποξαιμία και υπερκαπνία. Η διαταραχή προκαλείται από στένωση του ανώτερου αεραγωγού κατά τη διάρκεια του ύπνου. Στα μικρότερα παιδιά, αυτό είναι αποτέλεσμα της φλεγμονής του ανώτερου αεραγωγού και της υπερτροφίας των αμυγδαλών. Στους μεγαλύτερους εφήβους και στους ενήλικες, η απόφραξη φαίνεται να είναι αποτέλεσμα της υπερβολικής εναπόθεσης λίπους στο λαιμό και πλαγιοφαρυγγικά. Έτσι, ο κίνδυνος της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας σχετίζεται κυρίως με την παχυσαρκία στους εφήβους και στους ενήλικες, παρά στα προεφηβικά παιδιά. Συγκεκριμένα, το ποσοστό της υπνικής άπνοιας αυξάνεται κατά τέσσερις με εννέα φορές στους παχύσαρκους εφήβους. Τα παιδιά με αφροαμερικανική και λατινική καταγωγή διατρέχουν ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο, ενώ τα ασιατικής καταγωγής έχουν υψηλότερο κίνδυνο ανεξάρτητα από το ΔΜΣ (138). Η υπνική άπνοια συσχετίζεται με διαταραχές ύπνου, γνωστική δυσλειτουργία, διαταραχές συμπεριφοράς, υπέρταση και βιοχημικές διαταραχές που συνυπάρχουν επίσης και στο μεταβολικό σύνδρομο. Παρόλα αυτά, παραμένει ακόμα ασαφές εάν το μεταβολικό σύνδρομο προκαλείται από την υπνική άπνοια ή την παχυσαρκία, η οποία ήδη υπάρχει. Δεν είναι πλήρως κατανοητό εάν η έλλειψη επαρκούς βραδινού ύπνου, η οποία συσχετίζεται με την υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας και την αύξηση του σωματικού βάρους στα παιδιά είναι η αιτία ή το αποτέλεσμα της παχυσαρκίας. Μελέτες που έχουν γίνει σε ενήλικες, δείχνουν ότι η έλλειψη ύπνου οδηγεί σε μείωση της ανορεξιογόνου λεπτίνης του πλάσματος 37

και αύξηση της ορεξιογόνου γρελίνης, αυξάνοντας με αυτόν τον τρόπο την πρόσληψη τροφής κατά τη διάρκεια της ημέρας. Η συνήθης θεραπεία της αποφρακτικής υπνικής άπνοιας στα παιδιά είναι η αδενοειδεκτομή και αμυγδαλεκτομή. Παρόλο, που η θεραπεία αυτή μπορεί θεωρητικά να βελτιώσει τη διάθεση και τη γνωστική λειτουργία, η βελτίωση της απόφραξης των αεραγωγών μπορεί να μειώσει το έργο της αναπνοής και να ενισχύσει την αυξημένη πρόσληψη τροφής, οδηγώντας έτσι τελικά σε αύξηση σωματικού βάρους (139)(140). 3.1.14. ΨΥΧΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΚΑΙ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ Το ψυχολογικό στρες και η κατάθλιψη φαίνεται να συνυπάρχουν σε μεγάλο βαθμό με τη παχυσαρκία δημιουργώντας τελικά έναν φαύλο κύκλο. Τα παχύσαρκα παιδιά φαίνεται να είναι πιο επιρρεπή σε αρνητικά συναισθήματα, κατάθλιψη, κακή εικόνα σώματος και μειωμένη αυτοπεποίθηση. Η αρνητική αυτή ενδοσκόπηση δεν αφορά μόνο στην φυσική εμφάνιση αλλά επεκτείνεται και σε άλλους τομείς της ζωής τους, με αποτέλεσμα τη χαμηλότερη ποιότητα ζωής, γενικότερα (141). Τα παιδιά αυτά γίνονται συχνότερα θύματα σχολικού εκφοβισμού από συνομηλίκους, ανεξάρτητα από το φύλο τους, έχουν ελλείμματα στις κοινωνικές δεξιότητες και γίνονται συχνότερα απομονωμένα κοινωνικά σε σχέση με παιδιά φυσιολογικού βάρους (142). Επιπλέον, είναι πιθανότερο να εμφανίσουν μαθησιακές δυσκολίες και χαμηλότερη ακαδημαική επίδοση (143). Childhood obesity: public-health crisis, common sense cure Ebbeling, Cara B et al. The Lancet, Volume 360, Issue 9331, 473 482 Σχήμα 6. Επιπλοκές της παχυσαρκίας 38

3.2. ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΣΤΗΝ ΕΝΗΛΙΚΗ ΖΩΗ 3.2.1. ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΣΤΗΝ ΕΝΗΛΙΚΗ ΖΩΗ Η παχυσαρκία στην παιδική ηλικία προδιαθέτει σε παχυσαρκία στην εφηβεία και στην ενήλικη ζωή. Γενικά, η συσχέτιση μεταξύ παιδικής και ενήλικης παχυσαρκίας, αυξάνει με την ηλικία του παιδιού. Η πιθανότητα ένα παχύσαρκο παιδί να είναι παχύσαρκος ενήλικας στην ηλικία των 35 ετών αυξάνει από 0.15-0.24 στην ηλικία των 3 ετών σε 0.98-0.99 στην ηλικία των 20 ετών (144). Επιπλέον, έως την ηλικία των 17 ετών, ο κίνδυνος για τα παχύσαρκα κορίτσια υπερβαίνει τον αντίστοιχο των παχύσαρκων αγοριών. Η συνέχιση της παχυσαρκίας στην ενήλικη ζωή έχει δυσοίωνες επιπλοκές. Η σοβαρή παχυσαρκία αυξάνει κατά 40 φορές τον κίνδυνο για την εμφάνιση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και κατά 2-3 φορές τον κίνδυνο του σακχαρώδη διαβήτη κύησης στις παχύσαρκες γυναίκες. Μικροαγγειακές επιπλοκές, όπως η νευροπάθεια, η αμφιβληστροειδοπάθεια και η μικροαλβουμινουρία προκύπτουν με αυξημένη συχνότητα στους ενήλικες με διαταραχή της ανοχής της γλυκόζης ή σακχαρώδη διαβήτη. Επιπλέον, ο κίνδυνος εμφράγματος μυοκαρδίου αυξάνει κατά 2 με 5 φορές (145)(146). 3.2.2. ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Η παιδική παχυσαρκία προδιαθέτει για την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου ήδη από τη νεαρή ηλικία. Η σοβαρή παχυσαρκία στα παιδιά 9 με 11 ετών σχετίζεται με αθηρωμάτωση και στένωση των καρωτίδων, παχυσαρκία σε ενήλικη ζωή, μειωμένη συγκέντρωση αδιπονεκτίνης και αντίσταση στην ινσουλίνη. Η διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη στην εφηβεία συσχετίζεται με αθηρωμάτωση και αύξηση της πάχυνσης του έσω χιτώνα των καρωτίδων, η οποία μπορεί και να βελτιωθεί στην ενήλικη ζωή με τη σημαντική όμως απώλεια βάρους και τη φυσιολογικοποίηση του ΔΜΣ (147). Ανάμεσα σε 93 άτομα, τα οποία υποβλήθηκαν σε ιστολογική εξέταση σε ηλικία των 2 έως 39 ετών, η επίπτωση της αθηρωμάτωσης στην αορτή και στα στεφανιαία αγγεία αυξάνει με την ηλικία και συσχετίζεται με το Ζ score του ΔΜΣ, τη συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων του ορού, την χοληστερόλη και την αρτηριακή πίεση (148). Ο συνδυασμός των πολλαπλών παραγόντων κινδύνου αυξάνει εκθετικά τον βαθμό της συμμετοχής της επιφάνειας του έσω χιτώνα των αρτηριών. Ιστολογικές αναλύσεις σε περισσότερα από 3000 άτομα ηλικίας 15 έως 34 ετών έδειξαν ότι η παχυσαρκία και η διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη συσχετίζονται με δημιουργία αθηρωματικής νόσου σε 39

εφήβους και νέους ενήλικες. Στους νέους άντρες, ο ΔΜΣ και το κοιλιακό λίπος συσχετίζονται με τoν αριθμό και το μέγεθος των λιπώδων εναποθέσεων και βλαβών των στεφανιαίων αγγείων, ενώ και στα δύο φύλα συσχετίζεται με τη συγκέντρωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (149). Σε μια μελέτη 276.385 ατόμων που υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση από την ηλικία των 7-13 ετών έως την ηλικία των 25-60 ετών, η αύξηση κατά μια μονάδα του Z score BMI στην ηλικία των 13 ετών συσχετίζεται με 12-17% αύξηση του κινδύνου των θανάσιμων και μη καρδιαγγειακών συμβαμάτων, που προέρχονται από στεφανιαία αγγειακή νόσο (150). Συμπεραίνουμε, λοιπόν, ότι ακόμα και ήπια αύξηση του ΔΜΣ και της αποθήκευσης λίπους κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής συνεπάγεται σοβαρότατες επιπλοκές στο καρδιαγγειακό σύστημα που θα φανούν στην ενήλικη πια ζωή. 3.2.3. ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ Το αυξημένο βάρος σώματος και η παχυσαρκία στην ενήλικη ζωή έχει συνδεθεί με πολυάριθμα είδη καρκίνου. Συγκεκριμένα, η υπερβαρότητα αναφέρεται ως η 3 η αιτία καρκίνου μετά το κάπνισμα και το αλκοόλ και ευθύνεται για το 20% των περιπτώσεων καρκίνου. Ακολούθως, στην 4 η θέση βρίσκεται η ελαχιστοποίηση της φυσικής δραστηριότητας και στην 5 η θέση η κακή διατροφή (σχήμα 6). Oncologist. 2010 Jun; 15(6): 556 565. Published online PMCID: PMC3227989 Obesity and CancerKathleen Y. Wolin, a,b Kenneth Carson,b,c and Graham A. Colditzac 2010 May 27. doi: 10.1634/theoncologist.2009-0285 Σχήμα 7. Αιτίες καρκίνου 40

Η παχυσαρκία έχει συνδεθεί στους άνδρες με τον καρκίνο του οισοφάγου, του θυρεοειδούς, του παχέος εντέρου, του νεφρού, του ήπατος, της ουροδόχου κύστεως, του προστάτη (σχήμα 7), το μελάνωμα, το πολλαπλούν μυέλωμα, τη λευχαιμία, το λέμφωμα και στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με το καρκίνο του μαστού και του ενδομητρίου. Μάλιστα, έχει φανεί ότι η απώλεια σωματικού βάρους μειώνει το κίνδυνο για καρκίνο του μαστού στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (σχήμα 8) (151). Based on Table 3 of Albanes D, Weinstein SJ, Wright ME et al. Serum insulin, glucose, indices of insulin resistance, and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2009;101:1272 1279. Σχήμα 8. Κίνδυνος καρκίνου προστάτη και συγκέντρωση ινσουλίνης στον ορό Based on Table 3 of Eliassen AH, Colditz G, Rosner B et al. Adult weight change and risk of postmenopausal breast cancer. JAMA 2006;296:193 201. Σχήμα 9. Μείωση σωματικού βάρους και σχετικός κίνδυνος καρκίνου μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες Δεν είναι απολύτως σαφές εάν η παιδική παχυσαρκία προδιαθέτει σε κακοήθεια παιδικής ή ενήλικης ζωής, παρόλα αυτά μια αναδρομική μελέτη μια αύξηση κατά 9.1 φορές της επίπτωσης του καρκίνου του παχέος εντέρου σε ηλικιωμένους άντρες και όχι γυναίκες, οι οποίοι ήταν παχύσαρκοι ως έφηβοι (152) (153). 41

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4. ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ 4.1. ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ ΚΑΙ ΕΛΕΓΧΟΣ ΓΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Συμπερασματικά, η παχυσαρκία είναι μια νόσος, η οποία επιφέρει πολυάριθμες επιπλοκές και συννοσηρότητες τόσο στην παιδική και εφηβική ηλικία, όσο και στην ενήλικη ζωή. Για το λόγο αυτό κρίνεται απαραίτητη η έγκαιρη αναγνώριση της αλλά και των επιπλοκών της έτσι ώστε να επιτευχθεί η καλύτερη αντιμετώπισή της. Οι στόχοι του μεταβολικού ελέγχου είναι : 1. Να αναγνωρίσει και να θεραπεύσει τις ήδη υπάρχουσες συννοσηρότητες που δεν είναι εμφανείς από το κλινικό ιστορικό και την φυσική εξέταση, και 2. Να αναγνωρίσει τους ασθενείς που βρίσκονται σε ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο για επιπλοκές και μπορούν να ωφεληθούν από την παρέμβαση. Για παράδειγμα, τα περισσότερα παιδιά και οι έφηβοι με διαταραχή στην ανοχή της γλυκόζης και ένα υποσύνολο αυτών με ήδη εγκατεστημένο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 δεν εμφανίζουν τα κλασικά συμπτώματα, όπως είναι η πολυουρία και η πολυδιψία. Επιπλέον, η δυσλιπιδαιμία και η ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να μην ανιχνευθούν χωρίς έλεγχο. Οι ασθενείς με αυξημένο βάρος σώματος, κοιλιακή παχυσαρκία, σοβαρή αντίσταση στην ινσουλίνη και οικογενειακό ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, σακχαρώδη διαβήτη κύησης και καρδιαγγειακή νόσο διατρέχουν τον υψηλότερο κίνδυνο για επιπλοκές. Έτσι, συνιστάται ο μεταβολικός έλεγχος στα παχύσαρκα και υπέρβαρα παιδιά με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου. Επιπλέον, λόγω της ισχυρής συσχέτισης του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών με την αντίσταση στην ινσουλίνη, όλες οι έφηβες με ωοθηκική υπερανδρογοναιμία και δασυτριχισμό θα πρέπει να ελέγχονται ανεξάρτητα με το ΔΜΣ. Ο έλεγχος που συστήνεται συμπεριλαμβάνει μέτρηση της αρτηριακής πίεσης, γλυκόζη και ινσουλίνη νηστείας, λιπίδια, ηπατικά ένζυμα (τρανσαμινάσες), γλυκοζυλωμένη αιμοσφαιρίνη και καμπύλη γλυκόζης και ινσουλίνης μετά από λήψη διαλύματος γλυκόζης. Η ανάλυση των ούρων θα πρέπει να γίνεται για να ανιχνεύσει πιθανή γλυκοζουρία ή μικροαλβουμιναιμία. Μετρήσεις της λεπτίνης και της αδιπονεκτίνης στον ορό, είναι επίσης σημαντικές. 42

4.2. ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ Όπως φαίνεται, η παχυσρακία και η υπερβαρότητα έχουν καταστροφικές συνέπειες τόσο βραχυχρόνιες, όσο και μακροχρόνιες στην παιδική και εφηβική ηλικία, αλλά και στην ενήλικη ζωή. Για αυτό και κρίνεται πλέον απαραίτητο να ληφθούν μέτρα για την αντιμετώπιση αυτού του φαινομένου που μαστίζει παγκοσμίως. Η διαχείρηση της παιδικής παχυσαρκίας ξεκινά αρχικά συντηρητικά με αλλαγή του τρόπου ζωής, διατροφής και άσκησης και σε κάποιες περιπτώσεις είναι πιθανό να χρειαστεί φαρμακευτική αγωγή ή ακόμα και χειρουργική επέμβαση. Σε κάθε περίπτωση, κρίνεται απαραίτητη η υποστήριξη από το οικογενειακό περιβάλλον, από εξειδικευμένη ομάδα επιστημόνων που θα υποστηρίξουν το ασθενή αλλά και από την κοινωνία. Η συνολική επιτυχία της αλλαγής στον τρόπο ζωής και στην επίτευξη ενός φυσιολογικού βάρους στα παιδιά φαίνεται να εξαρτάται άμεσα από το οικογενειακό περιβάλλον και συγκεκριμένα από τους γονείς. Έχει φανεί ότι προγράμματα παρέμβασης, στα οποία οι μητέρες ελάμβαναν εντατική συμπεριφορική συμβουλευτική και ενημέρωση σε θέματα διατροφής είχαν καλύτερα αποτελέσματα. 4.2.1. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ Ένας ήπιος θερμιδικός περιορισμός, μπορεί να είναι ασφαλής και αποτελεσματικός όταν τα παχύσαρκα παιδιά και οι οικογένειές τους υποστηρίζονται και ενθαρρύνονται να τροποποιήσουν τις διατροφικές τους συνήθειες (154). Σημαντική μείωση στο βάρος σώματος επιτυγχάνεται με θερμιδικό περιορισμό συνοδευόμενο από αυξημένη ενεργειακή δαπάνη. Παρόλα αυτά, οι αυστηρά καθορισμένες θερμιδικά δίαιτες μπορούν να βοηθήσουν σε μια πιο αποτελεσματική μείωση του σωματικού βάρους αλλά τα αποτελέσματα είναι δύσκολο να διατηρηθούν μακροχρόνια σε ελέυθερες συνθήκες. Επιπλέον, οι πρωτεινικές, υποθερμιδικές δίαιτες είναι πιθανόν επικίνδυνες και μπορεί να οδηγήσουν εύκολα σε φαύλους κύκλους περιόδων αυστηρής δίαιτας που διαδέχονται την ακατάσχετη υπερφαγία. Από την άλλη πλευρά, η τροποποίηση των συνηθειών διατροφής και επιλογή περισσότερο θρεπτικών τροφών είναι πιο αποδοτική. Η αντικατάσταση του κεκορεσμένου λίπους με πολυακόρεστα λιπαρά και Ω-3 λιπαρά οξέα μπορεί να ελαττώσει τη συνολική θερμιδική πρόσληψη, να βελτιώσει την ινσουλινοευαισθησία και σε συνδυασμό με την άσκηση να μειώσει τον κίνδυνο για την εμφάνιση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και την καρδιαγγειακή νόσο σε ενήλικες με διαταραγμένη ανοχή της γλυκόζης. 43

Είναι πιθανό επίσης, η ποιότητα των προσλαμβανόμενων υδατανθράκων να καθορίζουν την μείωση του σωματικού βάρους. Η απάντηση της έκκρισης της ινσουλίνης μετά από κατανάλωση τροφών με υψηλή περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες (υψηλό γλυκαιμικό δείκτη), υπερβαίνει σε μεγάλο βαθμό την απάντηση σε τρόφιμα που περιέχουν υψηλότερη περιεκτικότητα σε πρωτείνη, λίπος και φυτικές ίνες. Η γρήγορη αύξηση και απότομη πτώση της γλυκόζης στο αίμα, η οποία ακολουθείται από έκκριση σουκρόζης μπορεί να οδηγήσει σε επεισόδια υπερφαγίας. Επιπλέον, η φρουκτόζη η οποία είναι λιπογενής καθυστερεί την οξείδωση των λιπαρών οξέων και ευνοεί την αποθήκευση του λίπους (155). Η επίδραση του γλυκαιμικού δείκτη της διατροφής στο σωματικό βάρος των παιδιών φαίνεται να είναι καθοριστική. Μια μελέτη διάρκειας 19 μηνών σε παιδιά σχολικής ηλικίας ανέδειξε μια θετική συσχέτιση ανάμεσα στο ΔΜΣ και την κατανάλωση ζαχαρούχων αναψυκτικών. Ο περιορισμός την κατανάλωσης των συσκευασμένων χυμών, αναψυκτικών και υψηλής περιεκτικότητας σε άμυλο τροφών, μπορεί να μειώσει την θερμιδική πρόσληψη σε κάποιους παχύσαρκους εφήβους κατά 500-1000 θερμίδες την ημέρα και να διευκολύνει έτσι τη μείωση του σωματικού βάρους (156)(157)(158). Επιπροσθέτως, η ένταξη στο διαιτολόγιο άλλων μακροθρεπτικών συστατιών, βιταμινών και ιχνοστοιχείων μπορεί να συμβάλλουν στη μείωση του κινδύνου ανάπτυξης σακχαρώδους διαβήτη. Η πρόσληψη φυτικών ινών και κυρίως ολικής αλέσεως δημητριακών, σχετίζεται αντίστροφα με τον κίνδυνο για ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακή νόσο. Διαλυτές και μη διαλυτές φυτικές ίνες μπορεί να περιορίσουν την απορρόφηφη λίπους και έτσι να βελτιώσουν της ανοχή στη γλυκόζη. Η πρόσληψη του μαγνησίου από τα δημητριακά ολικής άλεσης, τους ξηρούς καρούς, τα πράσινα φυλλώδη λαχανικά και τα γαλακτοκομικά προιόντα που περιέχουν βιταμίνη D και ασβέστιο, επίσης σχετίζονται αντίστροφα με το κίνδυνο ανάπτυξης σακχαρώδους διαβήτη στους νεαρούς ενήλικες (159)(160)(161). 4.2.2. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΑΣΚΗΣΗΣ Ο καθιστικός τρόπος ζωής αυξάνει τον κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη, ενώ η άσκηση σε συνδυασμό με περιορισμό των θερμίδων και του λίπους μειώνει το ρυθμό εξέλιξης της διαταραγμένης ανοχής στη γλυκόζη σε σακχαρώδη διαβήτη στους ενήλικες. Οι παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής μπορεί να μειώσουν την εξέλιξη σε σακχαρώδη διαβήτη στους ενήλικες κατά 36%-63% (162)(163)(164). Ένα πρόγραμμα πρόληψης σακχαρώδη διαβήτη, σύγκρινε την εντατική παρέμβαση σε σχέση με τις συνήθεις συστάσεις. Προέκυψε ότι η αλλαγή του τρόπου ζωής, η οποία 44

συμπεριλαμβάνει τη μείωση του σωματικού βάρους, τη μείωση της πρόσληψης λίπους και την τακτική σωματική άσκηση (150 λεπτά/εβδομάδα), συνοδεύεται από μια μείωση του σχετικού κινδύνου για την επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη κατά 58% (165). Οι μηχανισμοί με τους οποίους η άσκηση βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και την ανοχή στη γλυκόζη είναι σύνθετοι και περιλαμβάνουν μεταβολικές προσαρμογές στο λιπώδη ιστό, στο ήπαρ και στο μυοσκελετικό σύστημα (166)(167). Η σωματική άσκηση έχει ευεργετικά αποτελέσματα στην αποθήκευση και κατανομή του λίπους, προκαλώντας τη μείωση του σπλαχνικού λίπους. Η μυική σωματική μάζα αναπτύσσεται και έτσι αυξάνει και ο βασικός μεταβολικός ρυθμός. Επιπλέον, η μείωση του σπλαχνικού λίπους συνδέεται με αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Οι συγκεντρώσεις των ελεύθερων λιπαρών οξέων, της LDL χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων μειώνονται ενώ της HDL αυξάνεται στους ενήλικες οι οποίοι βελτιώνουν τον τρόπο ζωής τους και ακολουθώντας ισορροπημένη διατροφή και άσκηση. Το ευεργετικό αποτέλεσμα της άσκησης στη συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων πλάσματος εμφανίζεται μέσω της επαγωγής της λιποπρωτεινικής λιπάσης και τη μείωση της παραγωγής τριγλυκεριδίων. Η σωματική δραστηριότητα αυξάνει την ηπατική πρόσληψη γλυκόζης και τη σύνθεση του γλυκογόνου και μειώνει τη ηπατική νεογλυκογένεση, μειώνοντας έτσι τη γλυκόζη νηστείας και τις συγκεντρώσεις της ινσουλίνης. Στο μυοσκελετικό ιστό, η σωματική δραστηριότητα επάγει την εξαρτώμενη από την ινσουλίνη πρόσληψη της γλυκόζης, μειώνοντας έτσι τις μεταγευματικές συγκεντρώσεις της γλυκόζης. Αυτή η σημαντική δράση, μεσολαβείται από την αύξηση στο μυικό ιστό της σύνθεσης του GLUT-4 και της επαγωγής της μετατόπισης του GLUT-4 από το ενδοκυττάριο περιβάλλον στην πλασματική μεμβράνη. Η επαγωγή της δραστηριότητας του GLUT-4 μεσολαβείται από μια αύξηση στις κυτταρικές συγκεντρώσεις της AMP-κινάσης (AMPK) (168)(169). Αρκετές μελέτες προτείνουν ότι η δράση της ινσουλίνης σχετίζεται με την οξειδωτική ικανότητα του σκελετικού μυικού ιστού. Τα άτομα με ινσουλινοαντίσταση, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, έχουν μειωμένη δραστηριότητα μυικών οξειδωτικών ενζύμων. Η αερόβια άσκηση αύξάνει την οξειδωτική ενζυμική ικανότητα και βελτιώνει την ινσουλινοευαισθησία κατά 26-46%. Η επίδραση της άσκησης στην οξειδωτική ενζυμική ικανότητα, αντανακλά εν μέρει την αύξηση του μεγέθους των μιτοχονδρίων. Η μείωση του σωματικού βάρους χωρίς τον συνδυασμό άσκησης μπορεί να βελτιώσει την ευαισθησία στην ινσουλίνη αλλά δεν τροποποιεί το ρυθμό της οξείδωσης των λιπιδίων, ενώ η μείωση του σωματικού βάρους που συνδυάζεται με την σωματική άσκηση αυξάνει την οξείδωση των λιπιδίων (170). 45

Η βιβλιογραφία επιβεβαιώνει επίσης τα ευεργετικά αποτελέσματα που έχει η σωματική δραστηριότητα στην μείωση της ινσουλινοαντίστασης και σε παιδιά, εφήβους και ενήλικες (171). Η δυνατότητα για αθλητική δραστηριότητα μειώνεται όσο ο ΔΜΣ αυξάνει, έτσι είναι πολύ σημαντικό το παιδί να αθλείται πριν ακόμα να γίνει παχύσαρκο, όταν η ικανότητα του για άσκηση θα μειωθεί. 4.2.3. ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΚΑΙ ΑΣΚΗΣΗΣ Τα οφέλη από ένα πρόγραμμα παρέμβασης, που στόχο έχει την αντιμετώπιση του αυξημένου βάρους, μεγιστοποιούνται εάν συνδυαστεί διατροφή και σωματική δραστηριότητα, τόσο για το άτομο όσο και για όλη την οικογένεια. Τα προγράμματα που εφαρμόζονται σε σχολεία και υποστηρίζονται από την κοινωνία και από τους αρμόδιους δημόσιους φορείς, βοηθούν πολύ την οικογένεια και μειώνουν το αίσθημα της απομόνωσης και της ενοχής στα παιδιά. Πιλοτικές μελέτες που εφαρμόστηκαν σε σχολεία, δείχνουν ότι τα προγράμματα εκπαίδευσης φυσικής άσκησης μπορούν να μειώσουν το ποσοστό του λίπους και την αρτηριακή πίεση στα παιδιά και στους εφήβους, αλλά δεν έχουν σημαντική επίδραση στο ΔΜΣ αν δεν συνδυασθούν και με ισορροπημένη διατροφή. Παρόλα αυτά, η αύξηση του λείου μυικού ιστού, φαίνεται να μειώνει το μελλοντικό κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο (172)(173). Η μακροχρόνια επιτυχία ενός προγράμματος παρέμβασης είναι σχετικά δύσκολο να διατηρηθεί. Τα ποσοστά της παχυσαρκίας και της ινσουλινοαντίστασης συνεχώς αυξάνονται, παρόλο που πλέον υπάρχει ευρεία γνώση για τους κινδύνους και τις καταστροφικές επιπλοκές της παχυσαρκίας, της υπερκατανάλωσης φαγητού και του καθιστικού τρόπου ζωής. Αυτό εν μέρει οφείλεται στην αντίσταση που παρουσιάζεται στην αλλαγή του τρόπου διατροφής και σωματικής δραστηριότητας. Σε αυτό συμβάλλουν μεταβολικές και ορμονικές μεταβολές. Για παράδειγμα, η μείωση της κατανάλωσης τροφής και του σωματικού βάρους, έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση των συγκεντρώσεων της Τ3 και της λεπτίνης και την αύξηση της αδιπονεκτίνης και γρελίνης. Η μείωση της Τ3 και της λεπτίνης, περιορίζει την κατανάλωση ενέργειας και την δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και πιθανόν προάγει την επανέναρξη αυξημένης κατανάλωσης τροφής. Επιπλέον, η έντονη επιθυμία για λήψη τροφής εντείνεται και από την αύξηση στο πλάσμα της γρελίνης και της αδιπονεκτίνης. Ο θερμιδικός περιορισμός επίσης, δημιουργεί μια δευτερογενή αντίσταση στη δράση της αυξητικής ορμόνης (GH-growth hormone), η οποία σε συνδυασμό με την αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη μπορεί και να μειώσει την λιπόλυση (174)(175)(176). Αυτές οι 46

μεταβολές διευκολύνουν την επαναπρόσληψη του βάρους, που είναι ο κύριος ανασταλτικός παράγοντας στην μακροχρόνια επιτυχία ενός προγράμματος (177). 4.2.4. ΦΑΡΜΑΚΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Η μη επιτυχία της αλλαγής του τρόπου ζωής έχει οδηγήσει σε αύξηση του ενδιαφέροντος για ανάπτυξη φαρμακευτικών παραγόντων που θα θεραπεύσουν την παχυσαρκία και θα προλάβουν την παχυσαρκία και τις επιπλοκές της (178)(179). Τα φάρμακα αυτά περιλαμβάνουν ανορεξιογόνους παράγοντες, φάρμακα που μειώνουν την απορρόφηση και αντιδιαβητικά. 4.2.4.1. ΑΝΟΡΕΞΙΟΓΟΝΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Τα πιο ισχυρά φάρμακα για την παχυσαρκία είναι οι ανορεξιογόνοι παράγοντες. Δυστυχώς όμως, πολλά από αυτά τα φάρμακα, ενώ αρχικά έλαβαν έγκριση κυκλοφορίας και χορήγησης, στη συνέχεια αποσύρθηκαν λόγω των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών τους, όπως οι αμφεταμίνες, η φενφλουραμίνη και η φαινυλοπροπανολαμίνη (180). Ο μόνος παράγοντας, ο οποίος είναι δυνατό να χρησιμοποιηθεί σε εφήβους άνω των 16 ετών είναι η σιβουτραμίνη, ένας μη-εκλεκτικός αναστολέας της νευρωνικής επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, της νορεπινεφρίνης και της ντοπαμίνης (178)(179). Αυτό το φάρμακο, μειώνει την όρεξη, αυξάνει την αίσθηση του κορεσμού και προωθεί την θερμογένεση στον καφέ λιπώδη ιστό, αυξάνοντας έτσι την ενεργειακή κατανάλωση. Ο θερμιδικόςς περιορισμός σε συνδυασμό με τη λήψη της σιβουτραμίνης μείωσε το ΔΜΣ κατά 8.5±6.8% σε 43 παχύσαρκους εφήβους κατά τη διάρκεια μιας 6μηνης περιόδου λήψης του φαρμάκου, ενώ 39 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν placebo είχαν μείωση του ΔΜΣ κατά 4.0±5.4%. Δεν υπήρξε όμως περαιτέρω μείωση του βάρους στη μετέπειτα 6μηνιαία λήψη του φαρμάκου, όπως επίσης δεν υπήρξαν μεταβολές στις συγκεντρώσεις της γλυκόζης νηστείας, της ινσουλίνης και των λιπιδίων (181). Δεκαεννέα από τους 43 ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο εμφάνισαν ήπια υπέρταση και ταχυκαρδία και έτσι η δόση μειώθηκε ενώ 5 από τους 43 ασθενείς διέκοψαν την φαρμακευτική αγωγή λόγω σημαντικά ανεβασμένης αρτηριακής πίεσης. Μεταγενέστερη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη, διάρκειας 12 μηνών, από την οποία εξαιρέθηκαν τα άτομα με αρτηριακή πίεση >130/85 mmhg και/ή σφύξεις >95/λεπτό, συνδύασε τη λήψη της σιβουτραμίνης με συμπεριφορική θεραπεία και είχε σαν αποτέλεσμα την μείωση του ΔΜΣ κατά 2.9 kg/m 2, (9.4%), της περιφέρειας της μέσης, των τριγλυκεριδίων(-24mg/dl), της ινσουλίνης και του ΗΟΜΑ-ΙR. Η αρτηριακή πίεση και οι 47

σφύξεις αυξήθηκαν οριακά στους θεραπευόμενους παχύσαρκους. Άλλες πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η αυπνία, το άγχος, η κατάθλιψη και η κεφαλαλγία. Επιπλέον, υπάρχει ο κίνδυνος εμφάνισης του συνδρόμου της σεροτονίνης, εάν η σιβουτραμίνη συνδυαστεί με αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, βουσπιρόνη, λίθιο, εκλεκτικούς αναστολείς της σεροτονίνης, δεξτρομεθορφάνη, φεντανύλη. Άλλος ανορεξιογόνος παράγοντας είναι η ριμοναμπάντη, η οποία είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του κανναβινοειδούς υποδοχέα 1. Μειώνει τη λήψη τροφής, μέσω της δράσης του στον υποθάλαμο, το μεσομεταιχμιακό σύστημα και το πνευμονογαστρικό νεύρο και διεγείρει άμεσα την έκφραση της αδιπονεκτίνης στον λευκό λιπώδη ιστό (178). Οι δράσεις της δεν έχουν μελετηθεί στα παιδιά, αλλά τα αποτελέσματα της όσον αφορά τη μείωση του ΔΜΣ στους παχύσαρκους ενήλικες είναι παρόμοια με αυτά της σιβουτραμίνης και μάλιστα σε υψηλότερες δόσεις αυξάνει την HDL χοληστερόλη και μειώνει τα τριγλυκερίδια. Δυστυχώς, σαν ανεπιθύμητες ενέργειες (5.6%), εμφανίζονται και πάλι ψυχιατρικής και νευρολογικής φύσεως παρενέργειες, όπως άγχος, καταθλιψη και αυπνία. Ως εκ τούτου, οι ανορεξιογόνοι παράγονες δεν είναι επαρκώς μελετημένοι στα παιδιά, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνο από εφήβους άνω των 16 ετών, ενώ έχουν αρκετά συχνά εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η λήψη τους δεν θα πρέπει να υποκαθιστά την ισορροπημένη διατροφή και την άσκηση. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψιν επιπλέον, ότι η απάντηση στη θεραπέια είναι ποικίλλη, το μεγαλύτερο αποτέλεσμα στη μείωση του βάρους επιτυγχάνεται στους πρώτους 4 με 6 μήνες και ότι είναι πιθανό να έχουμε επαναπρόσληψη του βάρους εκτός εάν η θεραπεία συνεχιστεί. Η στενή παρακολούθηση των ασθενών, τέλος, είναι αναγκαία λόγω του κινδύνου των ανεπιθύμητων ενεργειών. 4.2.4.2. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΜΕΙΩΝΟΥΝ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Η ορλιστάτη, η οποία έχει πάρει έγκριση χορήγησης για τα παχύσαρκα παιδιά άνω των 12 ετών, αναστέλλει τη δράση της παγκρεατικής λιπάσης και έτσι ενισχύει την απέκκριση των τριγλυκεριδίων μέσω των κοπράνων. Το φάρμακο αυτό μειώνει το σωματικό βάρος, την ολική και LDL χοληστερόλη και τον κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε ενήλικες με διαταραγμένη ανοχή στη γλυκοζη. Σε μια μελέτη διάρκειας ενός έτους, παχύσαρκοι έφηβοι οι οποίοι έλαβαν το φάρμακο μείωσαν το βάρος τους κατά 2.6 kgs, το ΔΜΣ κατά 0.86 kg/m 2 αλλά δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στη συγκέντρωση της γλυκόζης, της ινσουλίνης ή στη συγκέντρωση των λιπιδίων τους. Επιπλέον, υπήρξε μια μεγάλη μεταβλητότητα στη συμμόρφωση με τη 48

θεραπεία, που οφείλεται εν μέρει και στις ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ο μετεωρισμός και οι διάρροιες (182). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρόλα αυτά είναι σχετικά ανεκτές, εάν ο ασθενής περιορίσει την πρόσληψη λίπους μέσω της διατροφής του. Αυτό όμως μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση των λιποδιαλυτών βιταμινών A, D, E, K (183)(184). Επιπλέον, 7 από τους 357 εφήβους, οι οποίοι έλαβαν το φάρμακο, για ένα έτος, ανέπτυξαν χολοκυστοπάθεια και μάλιστα ένας από αυτούς χρειάστηκε να υποβληθεί σε χολοκυστεκτομή. Ενώ από τους 182 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν placebo, μόνο ένας παρουσίασε χολοκυστοπάθεια (184). 4.2.4.3. ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Η σύνθεση και η αποθήκευση των τριγλυκεριδίων στον λιπώδη ιστό, διεγείρεται από την ινσουλίνη, είτε μετά τη λήψη τροφής είτε στην υπερινσουλιναιμία νηστείας, συμβάλλοντας με αυτόν τον τρόπο στην περαιτέρω αποθήκευση λίπους. Φαρμακευτικοί λοιπόν παράγοντες, οι οποίοι μειώνουν τη συγκέντρωση της ινσουλίνης στη νηστεία αλλά και μεταγευματικά, μπορεί να είναι χρήσιμοι στη θεραπεία των παχύσαρκων παιδιών και ενηλίκων. Η βασική δράση της μετφορμίνης είναι στο ήπαρ. Μέσω της ενεργοποίησης της AMP πρωτεινικής κινάσης, το φάρμακο αυξάνει την ηπατική πρόσληψη της γλυκόζης και την οξείδωση των λιπαρών οξέων, μειώνει τη γλυκονεογένεση και την ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Η μετφορμίνη, αυξάνει την πρόσδεση της ινσουλίνης με τους υποδοχείς αλλά δεν έχει σημαντικά αποτελέσματα στην περιφερική ευαισθησία στην ινσουλίνη. Επιπλέον, σε αντίθεση με τις θειαζολιδινεδιόνες, η μετφορμίνη δεν επάγει την πρόσληψη της γλυκόζης από τους σκελετικούς μύες, ούτε και έχει επίδραση στη συγκέντρωση της αδιπονεκτίνης (185) (186). Πολύ σημαντικά πλεονεκτήματα της μετφορμίνης, είναι ο περιορισμός στην πρόσληψη τροφής και η μείωση της αποθήκευσης λίπους, βελτιώνοντας έτσι το λιπιδαιμικό προφίλ. Μια μετα-ανάλυση, η οποία συμπεριέλαβε 31 μελέτες με 4570 άτομα υψηλού κινδύνου τα οποία παρακολουθήθηκαν για 8267 ανθρωπο-έτη, έδειξε ότι η μετφορμίνη μειώνει το ΔΜΣ κατά 5,3%, τη συγκέντρωση της ινσουλίνης νηστείας κατά 14,4%, την αντίσταση στην ινσουλίνη κατά 22,6%, τα τριγλυκερίδια κατά 5,3%, την LDL χοληστερόλη κατά 5,6% ενώ αυξάνει τη συγκέντωση της HDL χοληστερόλης κατά 5%. Το φάρμακο μείωσε την εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη κατά 40% (odds ratio 0,6) κατά τη διάρκεια 1,8 ετών και περιόρισε την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα σε διαβητικούς ενήλικες ασθενείς (187). 49

Επιπλέον, η μετφορμίνη μπορεί να είναι χρήσιμη και στην πρόληψη της εμφάνισης του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 σε παχύσαρκους εφήβους υψηλού κινδύνου, καθώς είναι γνωστό ότι η αύξηση του ΔΜΣ και των συγκεντρώσεων γλυκόζης και ινσουλίνης νηστείας προβλέπει την εμφάνιση του διαβήτη. Μια κλινική μελέτη που διήρκησε 3 μήνες, στην οποία συνδυάστηκε δίαιτα 1500-1800 θερμίδων για κορίτσια και αγόρια αντίστοιχα και λήψη μετφορμίνης, ανέδειξε μείωση του βάρους κατά 6,5%, σε αντίθεση με την εφαρμογή μόνο της δίαιτας η οποία είχε σαν αποτέλεσμα μείωση του βάρους κατά 3,8%. Οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν την μετφορμίνη είχαν μεγαλύτερη μείωση του λίπους (6% έναντι 2,7% στην ομάδα ελέγχου), μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα της λεπτίνης και της ινσουλίνης κατά 50% και αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, όπως προσδιορίστηκε από τις τιμές ινσουλίνης και γλυκόζης νηστείας δύο ώρες μετά τη λήψη γλυκόζης. Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων μειώθηκαν κατά 22% και 39% αντίστοιχα. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι ο συνδυασμός της ισορροπημένης διατροφής και της μετφορμίνης μπορούν να δράσουν συνεργικά περιορίζοντας το σωματικό βάρος και βελτιώνοντας την ανοχή στη γλυκόζη στους παχύσαρκους εφήβους με ινσουλινοαντίσταση (188). Επιπλέον, φαίνεται ότι η μετφορμίνη μειώνει την κεντρική παχυσαρκία, τις συγκεντρώσεις της ελεύθερης τεστοστερόνης, τον δασυτριχισμό και τα επίπεδα ωορρηξίας στις έφηβες και ενήλικες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS), οι περισσότερες από τις οποίες είναι υπέρβαρες ή παχύσαρκες (189). Φαίνεται ακόμα ότι η μετφορμίνη μειώνει και τη συγκέντρωση της ALT, η οποία είναι δείκτης ηπατικής δυσλειτουργίας στους παχύσαρκους εφήβους με ινσουλινοαντίσταση. Επιπλέον, βελτιώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Χαρακτηριστικά, φαίνεται ότι σε ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και στεφανιαία νόσο, η λήψη του φαρμάκου μειώνει το ποσοστό εμφράγματος του μυοκαρδίου και των θανάτων κατά 23% (190). Η ροζιγλιταζόνη, η οποία ανήκει στις θειαζολιδινεδιόνες, είναι πιο πιθανό να μειώσει το ποσοστό εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη στους παχύσαρκους ενήλικες με ινσουλινοαντίσταση από τη μετφορμίνη (191)(192). Η πιογλιταζόνη που επίσης ανήκει στην κατηγορία των θειαζολιδινεδιονών μειώνει την ηπατική φλεγμονή και την ηπατική εναπόθεση λίπους σε ενήλικες με ινσουλινοαντίσταση και διαβητικούς με μη-αλκοολική στεατοηπατίτιδα (193)(194). Παρόλα αυτά, η θειαζολινεδιόνες, προκαλούν εκτός από μείωση του βάρους σώματος, αρκετές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως οίδημα, καρδιακή ανεπάρκεια και μείωση της 50

οστικής πυκνότητας. Για αυτό και δεν είναι κατάλληλες για τη θεραπεία των παχύσαρκων εφήβων. Γενικά, η μετφορμίνη είναι καλώς ανεκτή από την πλειοψηφία των ασθενών, παρόλα αυτά, κάποια άτομα μπορεί να εμφανίσουν γαστρεντερικές διαταραχές, οι οποίες μειώνονται με τη λήψη του φαρμάκου με το γεύμα ή με μείωση της δόσης του φαρμάκου. Αντιστρέψιμη ηπατική δυσλειτουργία με χολόσταση μπορεί να δημιουργηθεί σε σπάνιες περιπτώσεις. Τέλος, η μετφορμίνη, μειώνει την απορρόφηση των βιταμινών του συμπλέγματος Β και για αυτό το λόγο θα πρέπει να χορηγείται συγχρόνως και συμπλήρωμα βιταμινών Β 6 και Β 12 κατά τη διάρκεια της θεραπείας. 4.3. ΕΠΙΛΟΓΗ ΤΩΝ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΠΡΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η χρήση των φαρμακευτικών παραγόντων για τη θεραπεία της παιδικής παχυσαρκίας είναι αμφιλεγόμενη. Για αυτό και χορηγούνται πολύ προσεκτικά σε συγκεκριμένους παχύσαρκους, αλλά όχι υπέρβαρους ασθενείς, οι οποίοι εμφανίζουν κάποια συννοσηρότητα σαν απόρροια της παχυσαρκίας, σε σωστό χρόνο και με σαφείς οδηγίες για την ασφάλεια του παιδιού. Τα φάρμακα επίσης, χορηγούνται όταν η παχυσαρκία και οι επιπλοκές της παραμένουν, παρά την καλή συμμόρφωση με τις οδηγίες για ισορροπημένη διατροφή και άσκηση. Η συννοσηρότητα περιλαμβάνει: 1) επηρεασμένη γλυκόζη νηστείας (>100 mg%), διαταραχή ανοχής της γλυκόζης (με τυχαία τιμή γλυκόζης ή δύο ώρες μετά το γεύμα 140-199 mg%) ή HbA1c>5.9% 2) σοβαρή αντίσταση στην ινσουλίνη που εκδηλώνεται με: Συγκέντρωση τριγλυκεριδίων στο πλάσμα>150mg% και/ή αρτηριακή πίεση υψηλότερη από 2 τυπικές αποκλίσεις πάνω από τη μέση τιμή για το φύλο και την ηλικία Συγκέντρωση HDL<40mg% Ινσουλίνη νηστείας>24μu/μl Αυξημένη τιμή ALT ορού και λιπώδη διήθηση του ήπατος Ωοθηκική υπερανδρογοναιμία ή σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Το ενδεχόμενο της φαρμακευτικής παρέμβασης είναι πιο ισχυρό εάν υπάρχουν παραπάνω από μια συννοσηρότητες, οικογενειακό ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ή ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου σε μικρή ηλικία. 51

4.3.1. ΧΡΟΝΟΣ ΕΝΑΡΞΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ Η φαρμακευτική αγωγή δεν θα πρέπει να δίνεται πολύ νωρίς γιατί είναι πιθανό να μην είναι αναγκαία και να αυξήσει τον κίνδυνο των ανεπιθύμητων ενεργειών και του κόστους. Είναι προτιμότερο να ξεκινήσει η θεραπεία με αλλαγή του τρόπου ζωής, όσον αφορά τη διατροφή και την άσκηση και στη συνέχεια εφόσον ο κίνδυνος των επιπλοκών παραμένει υψηλός, να δοθεί κάποιος φαρμακευτικός παράγοντας. Σε κάθε περίπτωση, η υγιεινή δίαιτα και η σωματική δραστηριότητα παίζουν σπουδαίο ρόλο, ακόμα και στην περίπτωση που λαμβάνεται φαρμακευτική αγωγή. 4.3.2. ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Εάν οι θεραπευτικοί στόχοι έχουν επιτευχθεί, είναι πιθανό να μειωθεί η δοσολογία του φαρμάκου ή και να διακοπεί εντελώς. Παρόλα αυτά, είναι αναγκαίο να διατηρηθεί ένας υγιεινός τρόπος ζωής προκειμένου να μην υπάρξει επαναπρόσληψη σωματικού βάρους ή επανεμφάνιση κάποιας επιπλοκής της παχυσαρκίας. Εάν παρόλη τη φαρμακευτική αγωγή οι επιπλοκές, όπως η διαταραχή ανοχής της γλυκόζης, συνεχίζονται είναι απαραίτητη η εντατικοποίηση της παρέμβασης όσον αφορά τον τρόπο ζωής και ίσως η αύξηση της δοσολογίας του φαρμάκου. 4.4. ΒΑΡΙΑΤΡΙΚΟ ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΟ Το ενδεχόμενο ενός βαριατρικού χειρουργείου, λαμβάνεται υπόψιν μόνο σε περιπτώσεις σοβαρής παχυσαρκίας και σοβαρών επιπλοκών, όπου η παρέμβαση στον τρόπο ζωής και η φαρμακοθεραπεία δεν έχει αποτέλεσμα. Το βαριατρικό χειρουργείο μειώνει την θερμιδική πρόσληψη, αυξάνει τη σωματική δραστηριότητα και έχει σαν αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση της επίπτωσης του σακχαρώδη διαβήτη, της υπέρτασης, της υπερτριγλυκεριδαιμίας, και της υπερουριχαιμίας (195)(196). Υπάρχουν δύο μέθοδοι για την επέμβαση, η λαπαροσκοπική εισαγωγή γαστρικού δακτυλίου, και χειρουργική γαστική παράκαμψη Roux-en-Y με λαπαροτομία. Η εφαρμογή του βαριατρικού χειρουργείου αυξάνει όλο και περισσότερο σε εφήβους με σοβαρή παχυσαρκία και εμφάνιση επιπλοκές (197)(77). Το ενδεχόμενο του βαριατρικού χειρουργείου λαμβάνεται υπόψιν για ασθενείς οι οποίοι βρίσκονται στο τέλος της εφηβείας ή για νεαρούς ενήλικες, οι οποίοι έχουν ΔΜΣ>40 kg/m 2 52

και στους οποίους η σοβαρή παχυσαρκία και οι επιπλοκές παραμένουν παρά την εντατική προσπάθεια για αλλαγή του τρόπου ζωής και τη φαρμακοθεραπεία. Ο γαστρικός δακτύλιος προτιμάται στα παιδιά σε σύγκριση με τη γαστρική παράκαμψη, λόγω των λιγότερων επιπλοκών. Προηγείται ψυχολογική εκτίμηση του ατόμου και της οικογένειας συνολικά, όπου εκτιμάται η ικανότητα και η θέληση του ατόμου καθώς και της οικογένειας για αυστηρή συμμόρφωση με τις διατροφικές οδηγίες και τις συνήθειες της άσκησης προεγχειρητικά. Εξαιρούνται τα άτομα με σοβαρές, μη θεραπευμένες διατροφικές και ψυχιατρικές διαταραχές, χρήση ουσιών και σύνδρομο Prader-Willi. Επιπλέον, θα πρέπει να διεξάγεται από έμπειρο, ειδικό χειρουργό και να υπάρχει παρακολούθηση από μια ομάδα ειδικών, η οποία να περιλαμβάνει παιδοενδοκρινολόγο, γαστρεντερολόγο, διατροφολόγο, καρδιολόγο, πνευμονολόγο και ορθοπεδικό. 4.5. ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ Οι βασικές αιτίες θανάτου σε παχύσαρκους ενήλικες με διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είναι το έμφραγμα του μυοκαρδίου. Επιπλέον, άλλοι παράγοντες που παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο είναι η υπέρταση, το κάπνισμα, η δυσλιπιδαιμία, το οικογενειακό ιστορικό και η εθνικότητα. Η παρέμβαση στα παιδιά και στους εφήβους θα πρέπει να περιλαμβάνει διαφοροποίηση του τρόπου ζωής, όσον αφορά τη διατροφή και την άσκηση, αποφυγή του καπνίσματος, θεραπεία της υπέρτασης, της δυσλιπιδαιμίας, της μικροαλβουμινουρίας και μείωση του ΔΜΣ (198). 4.6. ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΠΑΙΔΙΚΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ Η παχυσαρκία είναι δυνατό να προληφθεί ακόμα και σε αυτούς που είναι γενετικά προδιαθετιμένοι, με την υιοθέτηση μιας ισορροπημένης διατροφής και τακτικής άσκησης. Το πρώτο βήμα για την πρόληψη της παχυσαρκίας, είναι ο μητρικός θηλασμός, ο οποίος μειώνει την υπερβολική πρόσληψη βάρους στα παιδιά και τον κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη (56)(199)(200)(201). Η σταθερότητα και η υποστήριξη από το οικογενειακό περιβάλλον είναι επίσης μέγιστης σημασίας, καθώς η επιλογή των κυρίων και ενδιάμεσων γευμάτων αλλά και η γενικότερη διατροφική συμπεριφορά των γονέων καταλαμβάνει ένα πρωταρχικό ρόλο στη διαμόρφωση των διατροφικών συνηθειών ενός παιδιού. Άλλος σημαντικός παράγοντας είναι η κατάσταση της υγείας της μητέρας πριν, κατά τη διάρκεια αλλά και μετά την εγκυσμοσύνη. Το ευρύτερο 53

κοινωνικό περιβάλλον και κυρίως οι επιρροές από τους συνομιλήκους επίσης συσχετίζονται (202)(203). Η αντιμετώπιση και πρόληψη της παχυσαρκίας, χρειάζεται τη συνεργασία της ιατρικής και της δημόσιας κοινότητας, καθώς είναι απαραίτητο να αντιμετωπιστούν αρχικά κάποιες κοινωνικές καταστάσεις που οδήγησαν στην έντονη αύξηση του βάρους. Η παγκόσμια κοινότητα θα πρέπει να λαμβάνει συνεχή και πλήρη ενημέρωση, όσον αφορά τους κινδύνους της παχυσαρκίας και των επιπλοκών της. Στη συνέχεια, η ελαχιστοποίηση των γλυκών, των λιχουδιών και των αναψυκτικών και συσκευασμένων χυμών από τα κυλικεία των σχολείων, καθώς και η αντικατάστασή τους με θρεπτικά τρόφιμα, φρούτα και λαχανικά θα πρεπεί να είναι από τα πρώτα βήματα που θα γίνουν προς αυτή την κατεύθυνση. Επιπλέον, είναι πολύ σημαντικό να γίνουν προσπάθειες για την αύξηση της σωματικής δραστηριότητας. Στα σχολεία, να καθιερωθούν περισσότερες ώρες σωματικής άσκησης με συναρπαστικές δραστηριότητες και αθλήματα τα οποία να αρέσουν στα παιδιά. Αλλά και να δημιουργηθούν οι συνθήκες για ασφαλές και ευχάριστο παιχνίδι για ένα παιδί, με σύγχρονα πάρκα, ποδηλατοδρόμους και πεζόδρομους. Τέλος, θα πρέπει να αντιμετωπιστεί το υψηλότατο κόστος της υγιεινής διατροφής, το οποίο αποτελεί ισχυρό ανασταλτικό παράγοντα στην μείωση της παχυσαρκίας. Όπως φαίνεται μάλιστα άτομα που προέρχονται από χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο τείνουν να έχουν αυξημένο βάρος σώματος (204)(205). 54

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5. ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΚΕΝΟ ΚΑΙ ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 5.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΚΕΝΟ Η παχυσαρκία αποτελεί μια νόσο, η οποία έχει λάβει επιδημικές διαστάσεις και για αυτό κρίνεται απαραίτητη η άμεση λήψη μέτρων για την αντιμετώπισή της αλλά και για την πρόληψή της. Στη χώρα μας ιδιαίτερα, η οποία κατέχει μια από τις πρώτες θέσεις παγκοσμίως, είναι απαραίτητη η έρευνα πάνω στην αναζήτηση αποτελεσματικών μεθόδων για την άρση αυτού του προβλήματος, το οποίο έχει λάβει ιδιαίτερα μεγάλες διαστάσεις και έχει αναχθεί τόσο σε ατομικό, όσο και σε κοινωνικό πρόβλημα. Παγκοσμίως, έχουν εφαρμοστεί αρκετά προγράμματα με σκοπό την αντιμετώπιση της παιδικής παχυσαρκίας και υπερβαρότητας, στα πλαίσια ερευνητικών μελετών. Παρόλα αυτά, υπάρχουν βασικές διαφορές μεταξύ τους και σε αυτό ίσως οφείλονται τα αντικρουόμενα αποτελέσματά τους. Διαφορές ανευρίσκονται σε καίρια σημεία, όπως ο σχεδιασμός, τα κριτήρια επιλογής των παιδιών, το μέγεθος του δείγματος, η μέθοδος της δειγματοληψίας, ο πληθυσμός που δεν συνέχισε την παρακολούθηση, τα συστατικά στοιχεία που αποτελούν την παρέμβαση καθώς και η συνολική διάρκειά της. Άλλες διαφορές αφορούν στα χρονικά διαστήματα της παρακολούθησης, τον τόπο που εφαρμόσθηκαν, καθώς πολλές από αυτές έχουν λάβει χώρα σε σχολεία, ενώ άλλες σε ιατρεία, αλλά και το αν συμπεριλαμβάνουν τη συμμετοχή του οικογενειακού περιβάλλοντος και κυρίως των γονέων. Μέχρι στιγμής, η παγκόσμια ερευνητική και ιατρική κοινότητα δεν έχει καταλήξει ομόφωνα σε κάποια συμφωνία σχετικά με το ποιά είναι τελικά η καλύτερη πρακτική για την αντιμετώπιση αυτού του μείζονος προβλήματος. Σε κάθε περίπτωση η παρέμβαση θα πρέπει να είναι πολύπλευρη και να έχει σαν στόχο τη συνολική υγεία του πληθυσμού, συμβάλλοντας έτσι στη βελτίωση ποιότητας ζωής του ευρύτερου πληθυσμού (206)(207)(208)(209)(210). Στην Ελλάδα δεν έχει εφαρμοσθεί έως τώρα κάποιο εξατομικευμένο πρόγραμμα παρέμβασης, το οποίο να υποστηρίζει παιδιά και εφήβους και να περιλαμβάνει διατροφική παρέμβαση σε συνδυασμό με σωματική δραστηριότητα. 5.2. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Η παρούσα διπλωματική εργασία έχει ως στόχο να εξετάσει το ρόλο ενός εξατομικευμένου προγράμματος διατροφής και σωματικής δραστηριότητας στη αντιμετώπιση και πρόληψη της παιδικής και εφηβικής παχυσαρκίας και υπερβαρότητας στη χώρα μας. 55

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ 6.1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το συγκεκριμένο πρόγραμμα παρέμβασης, απευθύνθηκε σε παιδιά ηλικίας 2-18 ετών, χωρίς κάποιο γενετικό σύνδρομο ή νοητική υστέρηση. Το δείγμα λήφθηκε από παιδιά τα οποία προσήλθαν στο Ιατρείο Αντιμετώπισης Αυξημένου Βάρους Σώματος της Α Παιδιατρικής Κλινικής του Νοσοκομείου Παίδων η Αγία Σοφία. Το εξατομικευμένο πρόγραμμα αυτό εφαρμόστηκε από μια ομάδα επιστημόνων που συμπεριέλαβε παιδίατρο, ειδική διατροφολόγο στα παιδιά και καθηγητή φυσικής αγωγής. Το εξατομικευμένο μοντέλο βασίστηκε σε κάποιους βασικούς πυλώνες, οι οποίοι είναι: Υγιεινή και ισορροπημένη διατροφή με τη μορφή ενός εξατομικευμένου προγράμματος, το οποίο ουσιαστικά στόχο είχε να διδάξει τα ίδια τα παιδιά αλλά και την οικογένεια τους τον τρόπο διαχείρησης, τις επιλογές και τη συμπεριφορά τους απέναντι στη λήψη τροφής. Σωματική δραστηριότητα με την προώθηση της άσκησης τόσο οργανωμένης, όσο και με τη μορφή του ελεύθερου παιχνιδιού. Ενεργή συμμετοχή των γονέων και του λοιπού οικογενειακού περιβάλλοντος για αλλαγή του τρόπου ζωής, επηρεάζοντας με αυτό τον τρόπο θετικά τη συμπεριφορά των παιδιών. Ο βασικός στόχος της παρέμβασης ήταν η προοδευτική υιοθέτηση τρόπων συμπεριφοράς που συμβάλλουν στην επίτευξη ενός υγιεινού τρόπου ζωής, χωρίς να δίνεται μεγάλη σημασία στο βάρος, αλλά στην προώθηση του αυτοελέγχου, την εκμάθηση του υγιεινού τρόπου διατροφής και τα πολλαπλά οφέλη της σωματικής δραστηριότητας. Θεμελιώδες επίσης για το ίδιο το παιδί, αλλά και για την οικογένεια ήταν να λάβουν πλήρη γνώση της πιθανότητας υποτροπής και πιθανής αυξομείωσης ή και σταθεροποίησης του βάρους και να την εξετάζουν σαν μια ευκαιρία αναπροσαρμογής όλων των δυνάμεων τους προς την επιτυχία και όχι σαν μια ήττα. 56

Η μελέτη πραγματοποιήθηκε από τον Μαρτιο 2016 έως Μαρτιο του 2017. Στην πρώτη συνάντηση με τα παιδιά τα οποία έλαβαν μέρος στην μελέτη, ο παιδίατρος έκανε τη λήψη των ανθρωπομετρικών δεδομένων, του σωματικού βάρους και του ύψους και στη συνέχεια τον υπολογισμό του ΔΜΣ, μέσω του οποίου κατηγοριοποίησε τα παιδιά σε 3 ομάδες παχύσαρκων, υπέρβαρων και φυσιολογικού ΔΜΣ σύμφωνα με το ΔΜΣ τους. Για την κατηγοριοποίηση αυτή χρησιμοποιήθηκαν οι ειδικές Ελληνικές καμπύλες ΔΜΣ. Στη συνέχεια, τα αποτελέσματα αυτής της κατηγοριοποίησης εξηγήθηκαν πλήρως στους γονείς και στα ίδια τα παιδιά. Τα παιδιά, τα οποία συμμετείχαν στη μελέτη ήταν συνολικά 2.400, εκ των οποίων 972 ολοκλήρωσαν την παρακολούθηση και το πρόγραμμα παρέμβασης για ένα έτος. Στην αρχή της μελέτης, γραπτή συναίνεση λήφθηκε από τους γονείς των παιδιών. Η μελέτη έλαβε έγκριση Ηθικής και Δεοντολογίας από την Επιτροπή του Νοσοκομείου Παίδων Η Αγία Σοφία. Κριτήριο αποκλεισμού της μελέτης ήταν η ύπαρξη κάποιου γενετικού συνδρόμου ή κάποιας ψυχιατρικής διαταραχής και νοητικής υστέρησης. Η εξέταση και όλες οι μετρήσεις έγιναν πρωινές ώρες στο Ιατρείο Αυξημένου Βάρους Σώματος στην A Παιδιατρική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών στο Νοσοκομείο Παίδων Η Αγία Σοφία. 6.2. ΑΝΘΡΩΠΟΜΕΤΡΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Αναλυτικότερα, κατά την πρώτη επίσκεψη στο Ιατρείο Αντιμετώπισης Αυξημένου Βάρους Σώματος, λήφθηκε πλήρες ατομικό και οικογενειακό ιστορικό. Στη συνέχεια, κάθε παιδί υποβλήθηκε σε πλήρη κλινική εξέταση από παιδίατρο και εκτίμηση της ενήβωσης σύμφωνα με την κλίμακα Tanner. Το λεπτομερές ιστορικό και το στάδιο της ενήβωσης κατά Tanner καταγράφηκε επίσης στον ατομικό ιατρικό φάκελο του κάθε παιδιού. Τέλος, ακολούθησε μια σύντομη αξιολόγηση διατροφής, σωματικής δραστηριότητας και ωραρίων βραδινού ύπνου από τον παιδίατρο. Έγινε πλήρης καταγραφή ανθρωπομετρικών δεδομένων. Το βάρος, μετρήθηκε σε κάθε παιδί με ελαφρύ ρουχισμό και χωρίς υποδήματα, χρησιμοποιώντας την ίδια ζυγαριά για όλα τα παιδιά (Seca, Germany). Στη συνέχεια, έγινε καταγραφή του σε κιλά, με την ακρίβεια ενός δεκαδικού ψηφίου (0,1kg). To ανάστημα υπολογίσθηκε χωρίς υποδήματα, και με το κεφάλι σε ειδική θέση σύμφωνα με τη θέση Frankfurt. Ολά τα παιδιά μετρήθηκαν με το ίδιο καλιμπραρισμένο αναστημόμετρο (Holtain Limited Crymych-Dyfed, Britain) και το ύψος καταγράφηκε σε εκατοστά και ακρίβεια ενός δεκαδικού ψηφίου (0,1εκ.) 57

Το ύψος, το βάρος και ο ΔΜΣ των γονέων επίσης μετρήθηκαν και καταγράφηκαν. Η περίμετρος της μέσης και των ισχίων μετρήθηκαν σύμφωνα με το πρωτόκολλο του Παγκοσμίου Οργανισμού Υγείας, χρησιμοποιώντας ειδική ταινία μέτρησης, ίδια για όλα τα άτομα (Seca, Germany), σε όρθια θέση. Η αρτηριακή πίεση μετρήθηκε με ειδική περιχειρίδα για την ηλικία του παιδιού και το ίδιο πιεσόμετρο για όλα τα άτομα (Visomat Comfort 20/40). Όλα τα παραπάνω δεδομένα, συλλέχθηκαν και καταγράφηκαν στην πρώτη αλλά και σε κάθε εξέταση παρακολούθησης του παιδιού κάθε μήνα. Όλες οι μετρήσεις και αξιολογήσεις του κάθε παιδιού οι οποίες έλαβαν χώρα, συζητήθηκαν και ερμηνεύθηκαν αναλυτικά στους γονείς και στα παιδιά από τον παιδίατρο. Η συνάντηση με τον παιδίατρο στο Ιατρείο επαναλαμβανόταν ανά τακτά χρονικά διαστήματα, ανάλογα με την κατηγοριοποίηση του παιδιού σύμφωνα με το ΔΜΣ. Τα παχύσαρκα παιδιά αξιολογούνταν κάθε μήνα, τα υπέρβαρα κάθε δύο μήνες και τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά κάθε τρεις μήνες. Σε κάθε νέα συνάντηση, γινόταν η λήψη των ανθρωπομετρικών δεδομένων, του βάρους, ύψους και υπολογισμός του ΔΜΣ. 6.3. ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ Οι αιμοληψίες των παιδιών διεξήχθησαν πρωινή ώρα 07:30-8:30 μετά από δωδεκάωρη νηστεία στην αρχή της μελέτης και δώδεκα μήνες μετά την εφαρμογή της παρέμβασης. Η αιμοληψία διεξήχθηκε από παιδίατρο από τις φλέβες του χεριού, χρησιμοποιώντας μια ειδική βελόνα πεταλούδα 21g (Jiangsu Kanghua Medical Equipment Co. Ltd. Changzhou, CHINA) για όλα τα άτομα. Τα αιματολογικά δείγματα συλλέχθηκαν σε ειδικά φιαλίδια σύμφωνα με τις ανάγκες της κάθε ανάλυσης που θα ακολουθούσε. Η γενική αίματος, η ταχύτητα καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων και η αδρενοκορτικοτρόπος ορμόνη (ACTH) συλλέγονταν σε ειδικά φιαλίδια με αντιπηκτικό EDTA. Επιπλέον, το δείγμα της ACTH συλλέγονταν πάντα σε παγωμένο φιαλίδιο EDTA και στη συνέχεια αποθηκευόταν κατευθείαν σε πάγο. Οι υπόλοιπες ορμονολογικές και βιοχημικές εξετάσεις συλλέγονταν σε απλό φιαλίδιο, χωρίς αντιπηκτικό (Vacuum Tube PLAIN WEGO). Στη συνέχεια, μεταφέρονταν άμεσα στο εργαστήριο όπου έγιναν και οι αναλύσεις. Οι αναλύσεις που έγιναν περιελάμβαναν: Γενική αίματος [μέτρηση λευκών αιμοσφαιρίων (WBC), πολυμορφοπυρήνων, λεμφοκυττάρων, ηωσινοφίλων, βασεοφίλων, άτυπων λεμφοκυττάρων, ερυθρών 58

αιμοσφαιρίων, αιμοσφαιρίνης, αιματοκρίτη, (MCV), (MCH), (MCHC), (HDW), αιμοπετάλια, μέσος όγκος αιμοπεταλίων (MPV) Ταχύτητα Καθίζησης Ερυθρών Αιμοσφαιρίων (ESR) C-αντιδρώσα πρωτείνη υψηλής ευαισθησίας (hscrp) Φερριτίνη, Φυλλικό οξύ, Σίδηρος, βιταμίνη B12 Γλυκόζη, ινσουλίνη, γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) Ουρία, κρεατινίνη Γλουταμινική οξαλοξική τρανσαμινάση ορού (AST), γλουταμινική πυροσταφυλική τρανσαμινάση ορού (ALT), γ-γλουταμινική τρανσπεπτιδάση (γ-gt) Ολική συγκέντρωση χοληστερόλης ορού, λιποπρωτείνη υψηλής πυκνότητας (HDL), λιποπρωτείνη χαμηλής πυκνότητας (LDL), τριγλυκερίδια (TGs), απολιποπρωτείνη Α1 (apoa1), απολιποπρωτείνη Β (apob), λιποπρωτείνη a Lp(a) Ουρικό οξύ, λεπτίνη, αδιπονεκτίνη, ρεζιστίνη Αδρενοκορτικοτρόπος ορμόνη (ACTH), κορτιζόλη, τεστοστερόνη, Δ4- ανδροστενδιόνη, θειικη δευδροεπιανδροστενδιόνη (DHEA-S), παραθορμόνη (PTH), ολική 25-υδρόξυ-βιταμίνη D, ασβέστιο, μαγνήσιο, αλακλική φωσφατάση Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη, ελεύθερη θυροξίνη, τριιωδοθυρονίνη Ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας 1 (IGF-1), δεσμευτική πρωτείνη 3 του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα (IGF-BP3) 6.4. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ Η γενική αίματος προσδιορίσθηκε στον αναλυτή ADVIA 2120i (Roche Diagnostics). Ο σίδηρος και η φερριτίνη προσδιορίσθηκαν στον ορό στον αναλυτή Medilyzer BT, εφόσον προηγήθηκε ο διαχωρισμός του ορού, ο οποίος έγινε μετά από φυγοκέντρηση στις 3.000 στροφές για 10 λεπτά. Οι συγκεντρώσεις των βιοχημικών αναλύσεων της γλυκόζης, ουρίας, κρεατινίνης, γλουταμινικής οξαλοξικής τρανσαμινάσης, γλουταμινικής πυροσταφυλικής τρανσαμινάσης, γ-γλουταμινικής τρανσπεπτιδάσης, ολικής συγκέντρωσης χοληστερόλης ορού, λιποπρωτείνης υψηλής πυκνότητας, λιποπρωτείνης χαμηλής πυκνότητας, τριγλυκεριδίων, ουρικού οξέος, ασβεστίου, μαγνησίου, αλκαλικής φωσφατάσης ApoA1, ApoB, Lp(a). προσδιορίστηκαν στον ορό. Αρχικά τα δείγματα φυγοκεντρήθηκαν στις 6.000 στροφές για 5 λεπτά, και αφού έγινε ο διαχωρισμός του ορού, ακολούθησαν οι αναλύσεις στον αναλυτή κλινικής χημείας Cobas 6000 (Roche Diagnostics). Όλες οι αναλύσεις έγιναν φωτομετρικά, 59

εκτός από το Na, K, Cl τα οποία μετρήθηκαν με ιοντοεπιλεκτικά ηλεκτρόδια. Οι συγκεντρώσεις της ινσουλίνης, φερριτίνης, οιστραδιόλης, FSH, LH προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο της ηλεκτροχημειοταύγειας-ανοσοδοκιμασίας ECLIA στον αναλυτη Analyzer Cobas e411( Roche Diagnostics, GmbH, Mannheim). Ο προσδιορισμός των ορμονολογικών παραμέτρων: Θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH), ελεύθερης θυροξίνης (Free T4), αντισωμάτων έναντι της θυρεοσφαιρίνης (anti-tpo), αντισωμάτων έναντι της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης (anti-tg), θειικής δευδροεπιανδροστερόνης (DHEA-S), αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH), ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα (IGF-1), δεσμευτικής πρωτείνης 3 του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα (IGF-BP3), τεστοστερόνης, κορτιζόλης, και υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτείνης (hscrp) διεξάχθηκε με τη μέθοδο της ανοσοδοκιμασίας χημειοταύγειας στον αναλυτή IMMULITE 2000 (Siemens Healthcare Diagnostics Products Ltd, UK) Η συγκέντρωση της 25-υδρόξυ-βιταμίνης D προσδιορίσθηκε χρησιμοποιώντας την ανοσοδοκιμασία της ηλεκτροχημειοταύγειας στον αναλυτή Modular Analytics E170 analyzer. Η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) προσδιορίσθηκε με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC) με ανταλαγή κατιόντων (HA8121 HPLC System, Arkray Inc, Kyoto, Japan). 6.5. ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΗ ΑΞΙΛΟΓΗΣΗ ΚΑΙ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ Αφού ολοκληρώθηκε η λεπτομερής λήψη του ατομικού αναμνηστικού και οικογενειακού ιστορικού καθώς επίσης και η κλινική εξέταση και η αιμοληψία του κάθε παιδιού, ακολούθησε η συνάντηση με τον διατροφολόγο, η οποία είχε διάρκεια 45 λεπτά. Ο διατροφολόγος κατέγραψε συνοπτικά την πορεία του βάρους του παιδιού από τη γέννηση έως την ηλικία της αξιολόγησης, καθώς και εάν υπήρξε αύξηση ή μείωση, απότομη ή σταδιακή. Επιπλέον, κατέγραψε και την πιθανή υποστήριξη κάποιου επαγγελματία υγείας στο παρελθόν σχετικά με το βάρος σώματος. Πραγματοποιήθηκε μια σύντομη προφορική επανάληψη του ιατρικού ιστορικού και ενδεχόμενη λήψη φαρμακευτικής αγωγής. Στη συνέχεια, ο διατροφολόγος πραγματοποίησε αξιολόγηση ως προς τις καθημερινές διατροφικές συνήθειες του παιδιού αλλά και της οικογένειας και κατέγραψε μια αναλυτική ανάκληση του προηγούμενου 24ώρου σε σχέση με τη διατροφή, σύμφωνα με το υπόδειγμα USDA(5). H πλήρης καταγραφή των καθημερινών διατροφικών συνηθειών αφορούσε: 60

τον αριθμό των γευμάτων μέσα σε ένα 24ώρο, την ώρα των γευμάτων, το περιεχόμενό τους, την ποσότητα και την ποιότητα της τροφής σε κάθε γεύμα, τον συνήθη τρόπο παρασκευής του φαγητού, το άτομο το οποίο παρασκεύαζε το φαγητό τη συχνότητα της κατανάλωσης τροφής προπαρασκευασμένης ή εκτός σπιτιού, τη συχνότητα με την οποία μαγειρεύονταν οι διάφορες κατηγορίες τροφίμων σε εβδομαδιαία ή μηνιαία βάση τη χρησιμοποίηση έτοιμων σκευασμάτων σάλτσας ή μαγιονέζας, τη κατανάλωση αναψυκτικών, συσκευασμένων χυμών ή άλλων ειδών σακχαρούχων ροφημάτων τα ενδιάμεσα των κύριων γευμάτων, μικρογεύματα, καθώς και τη ποσότητά και ποιότητά τους τη συχνότητα, ποσότητα και ποιότητα κατανάλωσης γλυκών, αρτοποιημάτων και άλλων τυποποιημένων λιχουδιών. Επιπλέον, καταγράφηκαν οι διατροφικές συνήθειες όλης της οικογένειας, η προτίμηση για συγκεκριμένες τροφές καθώς και η ενδεχόμενη αποστροφή για άλλες. Τέλος, έγινε η καταγραφή πιθανών τροφικών αλλεργιών. Προχωρώντας στην παρέμβαση, στην πρώτη συνεδρία τέθηκαν οι στόχοι για τη βελτίωση της ποιότητας της διατροφής των παιδιών, ανάλογα με τα σημεία όπου ο διατροφολόγος έκρινε ότι επιδέχονταν βελτίωσης. Πιο αναλυτικά, επεξηγήθηκε η αξία των τακτικών γευμάτων στη διατροφή του παιδιού τόσο για την εξασφάλιση μιας πλήρους από άποψη θρεπτικών στοιχείων διατροφής όσο και για την επίτευξη κορεσμού. Ιδιαίτερη έμφαση δόθηκε στην αξία του πρωινού γεύματος, ιδιαίτερα στην επίδραση που έχει για την επίτευξη φυσιολογικού σωματικού βάρους, αλλά και στις γνωστικές επιδόσεις των παιδιών στο σχολείο (211) και δόθηκαν συγκεκριμένες προτάσεις υγιεινών και θρεπτικών πρωινών γευμάτων. Στη συνέχεια, σε συζήτηση με το παιδί και με τους γονείς προτάθηκαν θρεπτικές επιλογές για σνακ ως δεκατιανό και απογευματινό. Το μεσημεριανό γεύμα διαμορφώθηκε σύμφωνα με το πρότυπο My Plate που οπτικοποιεί τις διατροφικές συστάσεις που δημοσιεύθηκαν το 2010 από τον φορέα USDA (212). Στη συνέχεια, καθορίστηκαν οι κατάλληλες μερίδες ανάλογα με την ηλικιακή ομάδα και το φύλο του παιδιού, σύμφωνα με τις συστάσεις που εκδόθηκαν από τον Εθνικό Διατροφικό Οδηγό για Βρέφη, Παιδιά και 61

Εφήβους (213). Αντίστοιχα, παρέχονταν οδηγίες για υγιεινά βραδινά γεύματα σε αντιστοιχία με το πρότυπο My Plate. Έμφαση δόθηκε στη διαχείρηση της κατανάλωσης των πιο ανθυγιεινών τροφίμων, όπως γλυκά, σοκολάτες, καραμέλες, συσκευασμένα τρόφιμα, παγωτό κ.α. Για τη διαχείρηση αυτού του σημείου, προτάθηκε σταδιακή μείωση της συχνότητας κατανάλωσης τους με απώτερο στόχο την κατανάλωση 1 φορά την εβδομάδα, σε παιδιά που έκαναν ως εκείνη της στιγμή υπερκατανάλωση και είχαν αυξημένο βάρος σώματος. Στη συνέχεια, ορίζονταν συνάντηση επαναξιολόγησης σε ένα μήνα για τα παχύσαρκα παιδιά, σε δύο μήνες για τα υπέρβαρα παιδιά και σε τρεις μήνες για τα παιδιά φυσιολογικού βάρους. Στις επόμενες συναντήσεις του παιδιού με το διατροφολόγο, η οποία ακολουθούσε και πάλι την ιατρική αξιολόγηση με την πλήρη κλινική εξέταση και τη λήψη ανθρωπομετρικών δεδομένων, επαναξιολογούνταν αναλυτικά οι στόχοι, οι οποίοι είχαν τεθεί στην προηγούμενη συνάντηση. Ακολουθούσε έπειτα συζήτηση για αντιμετώπιση τυχόν εμποδίων και προβλημάτων, αλλά και για τη διατήρηση των στόχων που είχαν επιτευχθεί. Ομοίως με την πρώτη συνεδρία, ορίζονταν η συχνότητα των επόμενων αξιολογήσεων, αναλόγως με την τρέχουσα κατηγορία βάρους του παιδιού. 6.6. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΣΩΜΑΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ Στην πρώτη επίσκεψη του παιδιού, μετά την ιατρική εξέταση και διατροφική αξιολόγηση, ακολούθησε η συνάντηση με τον καθηγητή φυσικής αγωγής, ο οποίος αξιολόγησε και κατέγραψε λεπτομερώς τις καθημερινές δραστηριότητες του παιδιού και της οικογένειας. Δόθηκε δε έμφαση, τόσο στην οργανωμένη, όσο και στη μη οργανωμένη, ελεύθερη δραστηριότητα, όπως το παιχνίδι ή το περπάτημα. Στη συνέχεια, συζητήθηκε με το παιδί και τους γονείς η ζωτική σημασία της άσκησης τόσο στην επίτευξη και διατήρηση ενός φυσιολογικού βάρους σώματος αλλά και στα πολλαπλά και σημαντικά οφέλη για την υγεία. Έπειτα, ο προπονητής συζήτησε με την οικογένεια και το παιδί σχετικά με τα ενδιαφέροντα του παιδιού και προσπάθησαν να καταλήξουν μαζί σε μια αθλητική οργανωμένη δραστηριότητα, η οποία να είναι κατάλληλη για τις ικανότητες, την ηλικία, το φύλο, και τα ενδιαφέροντα του κάθε παιδιού. Αρχικά, έγινε η σύσταση για ένταξη του παιδιού σε κάποια ομαδική αθλητική δραστηριότητα υπό την επίβλεψη προπονητή για 3-4 φορές την εβδομάδα για μία ώρα. Επιπλέον, τα παιδιά παρακινήθηκαν να αυξήσουν την μη οργανωμένη τους δραστηριότητα τις υπόλοιπες ημέρες της εβδομάδας. Δόθηκαν ιδέες για περπάτημα, τρέξιμο, χορό, ποδήλατο ή σχοινάκι, ανάλογα και πάλι με τις ικανότητες, την ηλικία και τα ενδιαφέροντα του κάθε ατόμου. 62

Τέλος, δόθηκαν οδηγίες σε όλη την οικογένεια σχετικά με την μείωση της καθιστικής ζωής και το ρόλο που θα μπορούσε να παίξει το παράδειγμα των ίδιων των γονέων. Δόθηκαν συμβουλές ως προς τον περιορισμό της διάρκειας ενασχόλησης με την οθόνη του ηλεκτρονικού υπολογιστή, της τηλεόρασης ή του κινητού τηλεφώνου σε λιγότερο από μια ώρα την ημέρα. Παράλληλα, παρακινήθηκαν να αυξήσουν τη κίνησή τους, συνολικότερα ως οικογένεια, για παράδειγμα να προτιμούν το περπάτημα ή την ποδηλασία αντί για τη χρήση του αυτοκινήτου ή των μέσων μαζικής μεταφοράς, εάν πρόκειται να διανύσουν κοντινές αποστάσεις και την προτίμηση της σκάλας έναντι του ανελκυστήρα. Ο στόχος ήταν η εξατομίκευση της άσκησης σε τέτοιο βαθμό, έτσι ώστε να μην μοιάζει σαν υποχρεωτική και δύσκολη διαδικασία, αλλά να ενταχθεί στην καθημερινότητά του παιδιού σαν μια όμορφη στιγμή της ημέρας. Στο τέλος κάθε συνάντησης, δινόταν στο παιδί ένα ημερολόγιο σωματικής άσκησης, έτσι ώστε να καταγράφει τις ώρες της σωματικής δραστηριότητας σε καθημερινή βάση και να μπορεί με αυτό τον τρόπο να εκτιμηθεί η πρόοδος του παιδιού. Η αξιολόγηση από τον γυμναστή επαναλαμβανόταν σε τακτά χρονικά διαστήματα, και πάλι σύμφωνα με τον ΔΜΣ του παιδιού. Τα παχύσαρκα παιδιά αξιολογούνταν κάθε μήνα, τα υπέρβαρα κάθε δύο μήνες και τα φυσιολογικού ΔΜΣ κάθε τρεις μήνες. Σε κάθε νέα επίσκεψη, γινόταν και αξιολόγηση της σωματικής άσκησης και της προόδου συνολικά της οικογένειας και του παιδιού σύμφωνα με τις κατευθύνσεις που δόθηκαν. 6.7. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Οι ποσοτικές μεταβλητές εκφράζονται ως μέση τιμή και συστηματικό σφάλμα της μέσης τιμής. Οι κατηγορικές μεταβλητές παρουσιάζονται ως συχνότητες και ποσοστά (n, %). Η κανονικότητα της κατανομής των ποσοτικών μεταβλητών εξετάστηκε με το Kolmogorov- Smirnov test και γραφικά (ιστόγραμμα), ώστε να διερευνηθεί αν θα χρησιμοποιηθούν παραμετρικές ή μη παραμετρικές μέθοδοι για την ανάλυση των δεδομένων. Η σχέση μεταξύ των κατηγορικών μεταβλητών εξετάστηκε με το χ 2 test και για τη σύγκριση των ποσοστών μεταξύ των ομάδων εφαρμόστηκε το z-test. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε ανάλυση διασποράς ως προς ένα παράγοντα (one-way ANOVA) ή Kruskal-Wallis test προκειμένου να εξεταστούν οι διαφορές μεταξύ της κατανομής του ΔΜΣ και των δημογραφικών, κλινικών και αιματολογικών παραμέτρων, καθώς και post hoc analysis για το ποιες ομάδες διαφέρουν μεταξύ τους. Για τη μεταβολή του ΔΜΣ στους 12 μήνες στην κάθε ομάδα, εφαρμόστηκε το Student's t-test ή το Mann-Whitney U test για ανεξάρτητα δείγματα. Οι παραπάνω έλεγχοι 63

είναι δίπλευροι και ως επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας έχει οριστεί το 0.05. Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση του στατιστικού προγράμματος SPSS, έκδοση 21.0 (SPSS, Chicago, IL). 64

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 7.1.Εισαγωγή Όπως έχει ήδη αναφερθεί, το δείγμα της μελέτης αποτελείται από 2.400 παιδιά και εφήβους εκ των οποίων 1.088 (45,3%) ήταν αγόρια και 1312 (54,7%) ήταν κορίτσια. Η μέση ηλικία (± τυπική απόκλιση) του πληθυσμού της μελέτης ήταν 10.09 ± 0.07 έτη. Το συγκεκριμένο δείγμα αρχικά ταξινομήθηκε σε 3 κατηγορίες ανάλογα με τον ΔΜΣ τόσο συνολικά, όσο και σε σχέση με το φύλο και την εφηβεία. Οι τρεις αυτές κατηγορίες αφορούσαν παιδιά παχύσαρκα, υπέρβαρα και φυσιολογικού ΔΜΣ. Στο συγκεκριμένο δείγμα προσδιορίσθηκαν τα δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά καθώς και οι αιματολογικοί παράμετροι. Στη συνέχεια, προκειμένου να ερευνηθεί η σχέση αυτών των παραμέτρων με τον ΔΜΣ, συγκρίθηκαν οι 3 κατηγορίες των παιδιών. Σε δεύτερη φάση, μελετήθηκε το σύνολο των παιδιών, τα οποία συμπλήρωσαν ένα έτος παρακολούθησης και παρέμβασης. Ο αριθμός αυτών των παιδιών ήταν 972. Σε αυτό το υποσύνολο, προσδιορίστηκαν τα νέα δεδομένα όσον αφορά την μεταβολή του ΔΜΣ, τόσο συνολικά, όσο και σε σχέση με το φύλο. Αναλύθηκαν οι μεταβολές των αιματολογικών παραμέτρων από την έναρξη της μελέτης (t=0) και μετά τη συμπλήρωση ενός έτους παρέμβασης (t=12 μήνες). Τέλος, ξεχωριστά σε κάθε κατηγορία ΔΜΣ, παρατηρούμε τις μεταβολές που προέκυψαν μετά την παρέμβαση. 7.2. Παράθεση χαρακτηριστικών Τα 2.400 παιδιά του βασικού δείγματος ταξινομήθηκαν σε 3 κατηγορίες παχύσαρκων, υπέρβαρων και φυσιολογικού βάρους ανάλογα με τον ΔΜΣ τους. Στο γράφημα 1 παρουσιάζεται η ταξινόμηση των παιδιών: 65

60 Ν=2400 50 40 30 20 10 0 57,1% 25% 14,8% ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΥΠΕΡΒΑΡΟΤΗΤΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΒΑΡΟΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΥΠΕΡΒΑΡΟΤΗΤΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΒΑΡΟΣ Σχήμα 10. Κατανομή ΔΜΣ κατά την πρώτη εξέταση Παρατηρήθηκε ότι το 57,1% των 2.400 παιδιών ήταν παχύσαρκα, το 25% υπέρβαρα και το 14,8% φυσιολογικού ΔΜΣ κατά την πρώτη επίσκεψη στο ιατρείο. Στη συνέχεια προσδιορίσθηκαν οι τρεις κατηγορίες ΔΜΣ ανάλογα με το φύλο του παιδιού. Στο γράφημα 2 παρουσιάζονται τα αποτελέσματα. Παρατηρούμε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κατανομής του ΔΜΣ και του φύλου (p<0,0001), με το ποσοστό των αγοριών που ήταν παχύσαρκα να υπερέχει στατιστικά σημαντικά από το αντίστοιχο των κοριτσιών (66,3% έναντι 56,9%, p<0,0001). Αντιθέτως, το ποσοστό των κοριτσιών με φυσιολογικό ΔΜΣ υπερέχει στατιστικά σημαντικά έναντι του αντίστοιχου ποσοστού των αγοριών (15,1% έναντι 8,7%, p<0,0001, αντίστοιχα). Τέλος, τα ποσοστά της υπερβαρότητας δε διέφεραν στατιστικά σημαντικά μεταξύ των δύο φύλων (p>0,05). 66

ΑΓΟΡΙΑ Ν=1088 (45.3%) ΚΟΡΙΤΣΙΑ Ν=1312 (54.7%) Σχήμα 11. Κατανομή ΔΜΣ ανάλογα με το φύλο Στην συνέχεια εξετάσθηκε η συσχέτιση του ΔΜΣ σε σχέση με την εφηβεἰα.τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στο παρακάτω γράφημα (Γράφημα 3). Όπως φαίνεται, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στην κατανομή του ΔΜΣ και την εφηβεία (p=0,829). 67

ΠΡΟΕΦΗΒΙΚΑ ΠΑΙΔΙΑ Ν=1292 (54,8%) ΕΦΗΒΟΙ Ν=1066 (45,2%) Σχήμα 12. Κατανομή ΔΜΣ ανάλογα με την εφηβεία 68

Στη συνέχεια αναλύθηκαν τα κλινικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα. (Πίνακας 2) Οι μεταβλητές εκφράζονται ως μέση τιμή ± Σ.Μ.Τ. Πίνακας 2. Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά Όπως φαίνεται στον πίνακα 2, η κατανομή του ΔΜΣ συσχετίσθηκε στατιστικά σημαντικά με την ηλικία έναρξης της νόσου με τα παχύσαρκα παιδιά να λαμβάνουν βάρος σε μικρότερη ηλικία (p<0,0001). Στη συνέχεια, πληροφορηθήκαμε ότι το υψηλότερο ποσοστό των παιδιών, το οποίο έλαβε κάποιου είδους διατολογική παρέμβαση στο παρελθόν ήταν εκείνο των παχύσαρκων παιδιών. Το ποσοστό αυτό διέφερε στατιστικά σημαντικά, τόσο σε σχέση με των υπέρβαρων (p<0,0001) όσο και με των φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιών (p<0,0001). 69

Σε σχέση με το περιγεννητικό ιστορικό παρατηρούμε τα αποτελέσματα στον πίνακα 3. Οι μεταβλητές εκφράζονται ως μέση τιμή ± Σ.Μ.Τ. Πίνακας 3. Περιγεννητικό ιστορικό Από το περιγεννητικό ιστορικό φάνηκε ότι το βάρος γέννησης συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την κατανομή του ΔΜΣ σε μεγαλύτερη ηλικία (p<0,0001). Τα παχύσαρκα παιδιά, μάλιστα έχουν σημαντικά αυξημένο βάρος γέννησης τόσο σε σχέση με τα υπέρβαρα (p=0,007), όσο και με τα παιδιά φυσιολογικού ΔΜΣ (p=0,001). Δεν παρατηρήθηκε παρόλα αυτά, κάποια σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στη κατανομή του ΔΜΣ και στα SGA ή LGA παιδιά. Eπιπλέον, παρατηρήθηκε ότι το μήκος σώματος σε ένα νεογέννητο (p=0,003) σχετίζεται στατιστικά σημαντικά με τον ΔΜΣ και συγκεκριμένα τα παχύσαρκα παιδιά είχαν σημαντικά αυξημένο μήκος σώματος σε σχέση με τα παιδιά φυσιολογικού ΔΜΣ (p=0,029). Το μήκος σώματος, αντίθετα, των υπέρβαρων παιδιών δεν διέφερε από το αντίστοιχο των φυσιολογικού ΔΜΣ (p>0,05). Η περίμετρος της κεφαλής (p=0,006) συσχετίζεται επίσης στατιστικά σημαντικά με τον ΔΜΣ. Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε σημαντικά αυξημένη περίμετρος κεφαλής στα παχύσαρκα παιδιά σε σχέση τόσο με τα υπέρβαρα παιδιά (p=0,02), όσο και σε σχέση με τα παιδιά φυσιολογικού ΔΜΣ (p=0,006). Αντίθετα, τα υπέρβαρα παιδιά δεν είχαν κάποια στατιστικά σημαντική διαφορά σε σχέση με τα φυσιολογικού ΔΜΣ (p>0,05). 70

Οι μεταβλητές εκφράζονται ως μέση τιμή ± Σ.Μ.Τ. Πίνακας 4. ΔΜΣ γονέων Ιδιαίτερο ενδιαφέρον, στη συνέχεια, παρουσιάζει η ανάλυση του ΔΜΣ των γονέων, η οποία μας πληροφορεί ότι ο ΔΜΣ των γονέων, της μητέρας και του πατέρα, συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με το ΔΜΣ των παιδιών τους (p<0,0001). Συγκεκριμένα, το 84,5% των παιδιών τα οποία είχαν μητέρα με σοβαρού τύπου παχυσαρκία (ΔΜΣ>40kg/m 2 ) ήταν επίσης παχύσαρκα, ενώ το 72,7% των παιδιών με πατέρα, ο οποίος είχε σοβαρού τύπου παχυσαρκία ήταν επίσης παχύσαρκα. Τα ευρήματα αυτά παρουσιάζονται στον πίνακα 4. Συνεχίζοντας με την κλινική εξέταση των 2.400 παιδιών, κατά την πρώτη επίσκεψη, προέκυψαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις, όσον αφορά το λόγο περιμέτρου μέσης προς περίμετρο ισχίων (WHratio), τη συστολική και τη διαστολική αρτηριακή πίεση σε σχέση με την κατανομή του ΔΜΣ. Αναλυτικότερα, σε σχέση με το WHratio, τα παχύσαρκα είχαν σημαντικά αυξημένο WHratio σε σχέση τόσο με τα υπέρβαρα (p<0,0001) όσο και με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά (p<0,0001). Επιπλέον, τα υπέρβαρα παιδιά είχαν στατιστικά σημαντικά υψηλότερο WHratio από τα παιδιά φυσιολογικού ΔΜΣ (p<0,0001). Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 5. 71

Οι μεταβλητές εκφράζονται ως μέση τιμή ± Σ.Μ.Τ. Πίνακας 5. Κλινική εξέταση κατά την πρώτη εκτίμηση των 2.400 παιδιών Στη συνέχεια, φάνηκε ότι η συστολική και η διαστολική αρτηριακή πίεση συσχετίζεται ισχυρά με την κατανομή του ΔΜΣ. Συγκεκριμένα, η συστολική αρτηριακή πίεση των παχύσαρκων παιδιών ήταν σημαντικά αυξημένη σε σχέση με των υπέρβαρων (p<0,0001) και φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιών (p<0,0001). Επιπλέον, η συστολική αρτηριακή πίσεη των υπέρβαρων παιδιών ήταν στατιστικά σημαντικά αυξημένη σε σχέση με τα παιδιά φυσιολογικού ΔΜΣ (p<0,0001). Τέλος, η διαστολική αρτηριακή πίεση των παχύσαρκων παιδιών είναι στατιστικά σημαντικά αυξημένη σε σχέση με των παιδιών φυσιολογικού ΔΜΣ (p=0,001). Δεν είναι όμως σημαντικά αυξημένη σε σχέση με των υπέρβαρων παιδιών (p>0,05). Επίσης, η διαστολική πίεση των υπέρβαρων είναι στατιστικά σημαντικά αυξημένη σε σχέση με των παιδιών φυσιολογικού ΔΜΣ (p=0,038). Από τον αιματολογικό έλεγχο αυτών των 2.400 παιδιών κατά την πρώτη επίσκεψη, προέκυψαν επίσης στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα. Η τιμή των τριγλυκεριδίων συσχετίζεται σημαντικά με την κατανομή του ΔΜΣ (p<0,0001). Τα παχύσαρκα παιδιά είχαν σημαντικά αυξημένα τριγλυκερίδια σε σχέση τόσο με τα υπέρβαρα (p<0,0001), όσο και με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά (p<0,0001). Επιπλέον, τα υπέρβαρα παιδιά είχαν και αυτά σημαντικά αυξημένα τριγλυκερίδια σε σχέση με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά (p<0,0001). 72

Στη συνέχεια, η LDL χοληστερόλη συσχετίσθηκε στατιστικά σημαντικά με την κατανομή του ΔΜΣ (p=0,015). Συγκεκριμένα, φάνηκε ότι τα παχύσαρκα παιδιά είχαν σημαντικά αυξημένη LDL χοληστερόλη σε σχέση με τα παιδιά φυσιολογικού ΔΜΣ (p=0,025), ενώ η LDL χοληστερόλη των παχύσαρκων παιδιών δεν διέφερε στατιστικά σημαντικά από εκείνη των υπέρβαρων (p>0,05). Το ίδιο μη σταστιστικά σημαντικό αποτέλεσμα προέκυψε και μεταξύ των υπέρβαρων παιδιών σε σχέση με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιών (p>0,05). Στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα προέκυψαν και σε σχέση με την HDL χοληστερόλη και την κατανομή του ΔΜΣ (p<0,0001). Τα παχύσαρκα παιδιά είχαν σημαντικά μειωμένη HDL χοληστερόλη τόσο σε σχέση με τα υπέρβαρα (p<0,0001), όσο και σε σχέση με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά (p<0,0001). Επιπλέον, και τα υπέρβαρα παιδιά είχαν σημαντικά μειωμένη HDL χοληστερόλη σε σχέση με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά. Προχωρώντας στην ανάλυση της ApoA1 προκύπτουν επίσης σημαντικά αποτελέσματα. Η ApoA1 συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την κατανομή του ΔΜΣ (p<0,0001), και συγκεκριμένα τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά ανέδειξαν σημαντικά αυξημένη ApoA1 τόσο σε σχέση με τα υπέρβαρα παιδιά (p<0,0001), όσο και σε σχέση με τα παχύσαρκα παιδιά (p<0,0001). Επιπλέον, τα υπέρβαρα παιδιά είχαν σημαντικά αυξημένη ApoA1 σε σχέση με τα παχύσαρκα παιδιά (p=0,001). Συνεχίζοντας, φάνηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ApoB και της κατανομής του ΔΜΣ (p<0,0001). Συγκεκριμένα, προέκυψε στατιστικά σημαντική αύξηση της ApoB στα παχύσαρκα παιδιά, τόσο σε σχέση με τα υπέρβαρα (p>0,05), όσο και με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά (p=0,001). Επιπλέον, και τα υπέρβαρα παιδιά είχαν σημαντικά αυξημένη ApoB σε σχέση με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά (p>0,05). Τέλος, δεν προέκυψε κἀποια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ολικής συγκέντρωσης χοληστερόλης και της κατηγορίας ΔΜΣ (p>0,05), αλλά ούτε και σε σχέση με την Lpa και τον ΔΜΣ (p>0,05).τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 6. 73

Οι μεταβλητές εκφράζονται ως μέση τιμή ± Σ.Μ.Τ. Πίνακας 6. Αιματολογικός έλεγχος Από τον περαιτέρω αιματολογικό έλεγχο, αναδείχθηκε στατιστικά σημαντική σχέση της γλυκόζης νηστείας και της κατανομής του ΔΜΣ (p=0,003). Συγκεκριμένα, προέκυψε σημαντικά αυξημένη γλυκόζη νηστείας στα παχύσαρκα παιδιά έναντι των υπέρβαρων (p=0,03). Δεν προέκυψε, όμως κάποια στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στη γλυκόζη νηστείας των παχυσάρκων και των φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιών (p>0,05), αλλά ούτε και μεταξύ της γλυκόζης νηστείας των υπέρβαρων σε σχέση με των φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιών (p>0,05). Αναλύοντας τη σχέση της ινσουλίνης νηστείας με την κατανομή του ΔΜΣ επίσης προέκυψε σημαντική συσχέτιση (p<0,0001). Τα παχύσαρκα παιδιά είχαν στατιστικά σημαντική αύξηση της ινσουλίνης νηστείας τόσο σε σύγκριση με τα υπέρβαρα (p<0,0001), όσο και σε σύγκριση με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά (p<0,0001). Επιπλέον, τα υπέρβαρα παιδιά είχαν σημαντικά αυξημένη ινσουλίνη νηστείας έναντι των φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιών (p<0,0001). Από την ανάλυση της HbA1c προέκυψε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον ΔΜΣ. Συγκεκριμένα, τα παχύσαρκα παιδιά είχαν σημαντικά αυξημένη HbA1c σε σχέση τόσο με τα υπέρβαρα (p=0,003), όσο και με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά (p<0,0001). Αντίθετα, δεν προέκυψε στατιστικά σημαντική διαφορά στην HbA1c των υπέρβαρων σε σχέση με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιών (p>0,05). Συνεχίζοντας την ανάλυση, δεν φάνηκε κάποια σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στον IGF1 και την κατανομή του ΔΜΣ (p>0,05). 74

Αντιθέτως, φάνηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στον παράγοντα IGF-BP3 και την κατανομή του ΔΜΣ (p=0,01). Συγκεκριμένα, τα παχύσαρκα παιδιά, είχαν σημαντικά αυξημένη IGF-BP3 σε σχέση με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά (p<0,0001) ενώ δεν είχαν σημαντική διαφορά σε σχέση με τα υπέρβαρα (p>0,05). Επιπλέον, στα υπέρβαρα παιδιά φάνηκε στατιστικά σημαντική αύξηση στην IGF-BP3 σε σχέση με τα φυσιολογικού ΔΜΣ (p=0,044). Τέλος, όσον αφορά την ολική 25-OH-βιταμίνη D, προέκυψε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον ΔΜΣ. Συγκεκριμένα, τα παχύσαρκα παιδιά είχαν στατιστικώς σημαντικά μειωμένη 25-OH-βιταμίνη D σε σχέση τόσο με τα υπέρβαρα (p<0,0001), όσο και με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά (p<0,0001). Αλλά επίσης και τα υπέρβαρα παιδιά είχαν σημαντικά μειωμένη 25-OH-βιταμίνη D σε σχέση με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά (p=0,026) (πίνακας 7). Οι μεταβλητές εκφράζονται ως μέση τιμή ± Σ.Μ.Τ. Πίνακας 7. Αιματολογικός έλεγχος 75

7.3. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΟΥ ΠΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ Στη συνέχεια μελετήθηκε ο ρόλος που είχε το εξατομικευμένο μοντέλο παρέμβασης στη διατροφή και στη σωματική δραστηριότητα στα 972 παιδιά, τα οποία συμπλήρωσαν ένα έτος παρακολούθησης. Στο παρακάτω γράφημα, παρατηρείται η στατιστικά σημαντική βελτίωση του ΔΜΣ στο σύνολο των 972 παιδιών. Παρατηρείται μείωση του ποσοστού της παχυσαρκίας από 58,1% σε 41,3% (p<0,0001) ένω υπάρχει αύξηση του ποσοστού της υπερβαρότητας από 29,6% σε 38,2% (p<0,0001) και του ποσοστού των φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιών από 12,3% σε 20,5% (p<0,0001). Παρατηρείται αύξηση του ποσοστού της υπερβαρότητας, καθώς παχύσαρκα παιδιά βελτίωσαν τον ΔΜΣ και κατηγοριοποιήθηκαν πλέον σαν υπέρβαρα. Σχήμα 13. Μεταβολή ΔΜΣ στους 12 μήνες 76

Στη συνέχεια αναλύθηκε η μεταβολή του ΔΜΣ ανάλογα με το φύλο. Δηλαδή, αναλύθηκε η μεταβολή των τριών κατηγοριών ΔΜΣ στα 464 αγόρια μετά από ένα έτος παρέμβασης. Τα αποτελέσματα ήταν και πάλι στατιστικά σημαντικά. Υπήρξε μείωση του ποσοστού της παχυσαρκίας από 67,6% σε 47,7% (p<0,0001), αύξηση του ποσοστού της υπερβαρότητας από 27% σε 43,1% (p<0,0001) και του ποσοστού των φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιών από 5,4% σε 9,2% (p<0,0001). Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στο επόμενο γράφημα 5. Σχήμα 13. Μεταβολή ΔΜΣ στους 12 μήνες στα αγόρια 77

Η αντίστοιχη μεταβολή στα 508 κορίτσια (52,3% του συνόλου) ήταν εξίσου στατιστικά σημαντική. Παρατηρήθηκε μείωση του ποσοστού της παχυσαρκίας από 49,3% σε 35,4% (p<0,0001), αύξηση του ποσοστού της υπερβαρότητας από 32,1% σε 33,7% (p<0,0001) και του ποσοστού των φυσιολογικού ΔΜΣ κοριτσιών από 18,6% σε 30,9% (p<0,0001). Τα αποτελέσματα απεικονείζονται στο παρακάτω γράφημα. Σχήμα 14. Μεταβολή ΔΜΣ στους 12 μήνες στα κορίτσια Συνεχίζοντας την ανάλυση παρατηρήθηκε μείωση του ποσοστού της παχύσαρκίας κατά 32,1% μετά από ένα έτος παρέμβασης. Μάλιστα, το 29,9% των παιδιών μετακινήθηκε στην υπερβαρότητα και το 2,2% στο φυσιολογικό ΔΜΣ (γράφημα 7). 78

Σχήμα 15. Μεταβολή ΔΜΣ στα παχύσαρκα παιδιά Ο αιματολογικός έλεγχος στα 562 συνολικά παχύσαρκα παιδιά και εφήβους 12 μήνες μετά την έναρξη της παρέμβασης έδειξε στατιστικά σημαντική μείωση της HbA1c (p<0,0001), της LDL χοληστερόλης (p<0,0001), της Apo-B (p<0,0001) και της Lp-a (p=0,031). Αντιθέτως, η HDL χοληστερόλη αυξήθηκε στατιστικά σημαντικά (p<0,0001) (πίνακας 8). Οι μεταβλητές εκφράζονται ως μέση τιμή ± Σ.Μ.Τ. Πίνακας 8. Αιματολογικός έλεγχος σε παχύσαρκα παιδιά και εφήβους ένα έτος μετά την παρέμβαση 79

Επιπλέον, φάνηκε η σημαντική αύξηση του παράγοντα IGF1 (p<0,0001) και IGF-BP3 (p<0,0001) καθώς και η αύξηση στη συγκέντρωση της 25-OH-Βιταμίνη D (p=0,010) και της αδιπονεκτίνη (p=0,008) (πίνακας 9). Οι μεταβλητές εκφράζονται ως μέση τιμή ± Σ.Μ.Τ. Πίνακας 9. Αιματολογικός έλεγχος σε παχύσαρκα παιδιά και εφήβους ένα έτος μετά την παρέμβαση Στη συνέχεια παρατηρήθηκε ότι τo 26,7% των 287 υπέρβαρων παιδιών που υποβλήθηκαν στην παρέμβαση μετακινήθηκε σε φυσιολογικό ΔΜΣ 12 μήνες μετά την παρέμβαση, ενώ ένα ποσοστό της τάξεως του 6% μετακινήθηκε στην παχυσαρκία (γράφημα 8). Σχήμα 16. Μεταβολή του ΔΜΣ στα υπέρβαρα παιδιά 80

Από τον αιματολογικό έλεγχο στα υπέρβαρα παιδιά και εφήβους 12 μήνες μετά την παρέμβαση είχαμε σημαντική αύξηση της γλυκόζης (p<0,0001) και της ινσουλίνης νηστείας (p=0,006), του παράγοντα IGF1 (p<0,0001) και της IGF-BP3 (p<0,0001). Επιπλέον, σημαντική αύξηση φάνηκε και στην ολική 25-OH-Βιταμίνη D (p=0,012) και στην αδιπονεκτίνη (p=0,004). Αντιθέτως, φάνηκε στατιστικά σημαντική μείωση της HbA1c (p=0,018), της HDL (p<0,0001) και LDL χοληστερόλης (P<0,0001) και της Apo-B (p=0,042) αλλά και της LP-a (p=0,026) (πινάκας 10 και 11). Οι μεταβλητές εκφράζονται ως μέση τιμή ± Σ.Μ.Τ. Πίνακας 10. Αιματολογικός έλεγχος σε υπέρβαρα παιδιά και εφήβους ένα έτος μετά την παρέμβαση Οι μεταβλητές εκφράζονται ως μέση τιμή ± Σ.Μ.Τ. Πίνακας 11. Αιματολογικός έλεγχος σε υπέρβαρα παιδιά και εφήβους ένα έτος μετά την παρέμβαση 81

Τέλος, μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζει η ανάλυση των αιματολογικών παραμέτρων στα 119 παιδιά και εφήβους φυσιολογικού ΔΜΣ που συμμετείχαν στη μελέτη, καθώς ανέδειξε σημαντική μείωση της ολικής χοληστερόλης (p=0,02) και της LDL χοληστερόλης (p<0,0001). Επιπλέον, ανέδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση της HDL χοληστερόλης(p=0,002) και της Lp(a) (p=0,042). (πίνακας 12 και 13) Οι μεταβλητές εκφράζονται ως μέση τιμή ± Σ.Μ.Τ. Πίνακας 12. Αιματολογικός έλεγχος σε παιδιά και εφήβους φυσιολογικού ΔΜΣ ένα έτος μετά την παρέμβαση Οι μεταβλητές εκφράζονται ως μέση τιμή ± Σ.Μ.Τ. Πίνακας 13. Αιματολογικός έλεγχος σε παιδιά και εφήβους φυσιολογικού ΔΜΣ ένα έτος μετά την παρέμβαση 82

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8. ΣΥΖΗΤΗΣΗ 8.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η παχυσαρκία είναι η πιο εύκολα αναγνωρίσιμη αλλά ταυτόχρονα και πιο δύσκολα ιάσιμη ιατρική κατάσταση (214). Πρόκειται για μια σύνθετη, πολυπαραγοντική νόσο, η οποία έχει δυσμενείς συνέπειες τόσο σε ατομικό όσο και σε κοινωνικό επίπεδο. Όπως έχει φανεί ήδη από επιδημιολογικές μελέτες τα ποσοστά της παχυσαρκίας αυξάνονται ραγδαία τόσο σε αναπτυγμένες, όσο και σε αναπτυσσόμενες χώρες. Η παιδική παχυσαρκία μάλιστα, η οποία αποτελεί έναν πολύ ισχυρό προβλεπτικό παράγοντα για την εμφάνισή της και στην ενήλικη ζώή καθώς και για την εμφάνιση επιπλοκών έχει λάβει ανησυχητικές διαστάσεις. Για τον λόγο αυτό, η παγκόσμια ιατρική κοινότητα καταβάλλει προσπάθειες για ανεύρεση αποτελεσματικών τρόπων πρόληψης και αντιμετώπισης της. Η Ελλάδα κατέχει μια από τις πρώτες θέσεις παιδικής παχυσαρκίας και υπερβαρότητας παγκοσμίως. Παρόλα αυτά, έως τώρα δεν έχει γίνει κάποια μελέτη στη χώρα για την αντιμετώπισή της. Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη στην οποία διερευνάται ο ρόλος που μπορεί να έχει ένα εξατομικευμένο μοντέλο διατροφής και σωματικής δραστηριότητας στην παιδική και εφηβική παχυσαρκία και υπερβαρότητα. Στην μελέτη αυτή, σε πρώτη φάση σε ένα μεγάλο δείγμα παιδιών και εφήβων (Ν=2.400) τα οποία προσήλθαν στο Ιατρείο Αντιμετώπισης Αυξημένου Βάρους Σώματος, το οποίο λειτουργεί στην Α Παιδιατρική Κλινική του Γενικού Νοσοκομείου Παίδων η Αγία Σοφία, προσδιορίσθηκε ο επιπολασμός των παχύσαρκων, υπέρβαρων και φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιών. Επιπλέον, προσδιορίσθηκαν παράγοντες από το ατομικό, περιγεννητικό, κοινωνικό ιστορικό των παιδιών και η συσχέτισή τους με τον ΔΜΣ. Παράλληλα, έγινε πλήρης αιματολογικός έλεγχος για την αξιολόγηση βιοχημικών και ενδοκρινολογικών παραμέτρων στις 3 κατηγορίες ΔΜΣ. Σε δεύτερη φάση, 972 παιδιά και έφηβοι και από τις 3 κατηγορίες ΔΜΣ υποβλήθηκαν σε ένα πρόγραμμα παρέμβασης υγιεινής διατροφής και σωματικής άσκησης και παρακολουθήθηκαν από μια εξειδικευμένη ομάδα επιστημόνων υγείας (παιδοενδοκρινολόγο, παιδίατρο, διατροφολόγο, καθηγητή φυσικής αγωγής) για 12 μήνες. Στόχος ήταν η αξιολόγηση του προγράμματος σε σχέση τόσο με τη μείωση των ποσοστών της παχυσαρκίας και της υπερβαρότητας αλλά και σε σχέση με τη βελτίωση των αιματολογικών παραμέτρων των παιδιών. 83

8.2. ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΔΜΣ Παρατηρήσαμε, αρχικά, στο δείγμα των 2.400 παιδιών, ηλικίας 2-18 ετών, τα οποία προσήλθαν στο Ιατρείο Αντιμετώπισης Αυξημένου Βάρους Σώματος από όλη την Ελλάδα, τόσο απο την Αττική όσο και απο την επαρχία τον επιπολασμό της παχυσαρκίας και της υπερβαρότητας. Ένα σημαντικό ποσοστό της τάξεως του 57,1% ήταν παχύσαρκα, 28,1% ήταν υπέρβαρα, και μόλις το 14,8% φυσιολογικού ΔΜΣ. Η μέση ηλικία τους ήταν 10,09±0,07. Παρατηρήθηκε σημαντικά αυξημένο ποσοστό παχυσαρκίας έναντι της υπερβαρότητας αλλά και του φυσιολογικού ΔΜΣ. Το εύρημα αυτό έρχεται σε συμφωνία με μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες που έχουν γίνει στο παρελθόν και επιβεβαιώνει τις πολύ σημαντικές διαστάσεις που έχει λάβει το πρόβλημα αυτό στη χώρα μας. Συγκεκριμένα, σε μια μελέτη που έγινε σε 2.374 μαθητές 6-12 ετών, φάνηκε ότι το 23,9% ήταν υπέρβαροι, το 7,3% παχύσαρκοι και το 35,5% αυτών είχαν κεντρικού τύπου παχυσαρκία (215). Επιπροσθέτως, σε μια άλλη μελέτη, η οποία έλαβε χώρα στην Θεσσαλονίκη και στην οποία συμμετείχαν 2.458 παιδιά ηλικίας 6-17 ετών, φάνηκε μια σημαντική επίπτωση της υπερβαρότητας στα παιδιά 6-10 ετών κατά 25,3% και της παχυσαρκίας κατά 5,6%. Επιπλέον, στα μεγαλύτερα παιδιά, 11-17 ετών το ποσοστό της υπερβαρότητας ανήλθε στο 19% και της παχυσαρκίας στο 2,6%. Συνολικά, η επίπτωση της υπερβαρότητας ανήλθε στο 22,2% και της παχυσαρκίας στο 4,1% στα παιδιά 6-17 ετών (216). Στην παρούσα μελέτη λάβαμε ως πληροφορία ότι το φύλο συσχετίζεται σημαντικά με την κατανομή του ΔΜΣ και μάλιστα φάνηκε ότι τα αγόρια έχουν υψηλότερο ποσοστό παχυσαρκίας σε σχέση με τα κορίτσια (66,3 έναντι 49,5%, p<0,0001). Τα μέχρι τώρα δεδομένα είναι αντικρουόμενα, καθώς σύμφωνα με κάποιες μελέτες τα κορίτσια είναι εκείνα τα οποία έχουν υψηλότερο ΔΜΣ (217). Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης έρχονται σε συμφωνία με μια μεγάλη επιδημιολογική μελέτη η οποία ανέδειξε υψηλότερο ποσοστό παχυσαρκίας καθώς και αύξησης αυτού στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, όπου τα αγόρια αύξησαν το ποσοστό της παχυσαρκίας από 5% σε 13% από το 1970 έως το 1999, ενώ η αντίστοιχη αύξηση στα κορίτσια ήταν από 5% σε 9% (218). Επίσης, μια άλλη μελέτη η οποία αφορούσε 4.131 παιδιά ηλικίας 6-11 ετών στην Βορειανατολική Αττική μας έδειξε και πάλι υπεροχή του ποσοστού της παχυσαρκίας και της υπερβαρότητας των αγοριών έναντι των αντιστοίχων των κοριτσιών. Συγκεκριμένα, το 27,8% των αγοριών ήταν υπέρβαρα έναντι του 26,5% των κοριτσιών και το 12,3% των αγοριών ηταν παχύσαρκα έναντι του 9,9% των κοριτσιών (219). Σε σχέση με τον ΔΜΣ δεν είχαμε κάποια σημαντική διαφορά ανάμεσα στα προεφηβικά 84

παιδιά και στους εφήβους (p=0,829). Παρόμοια ήταν και τα αποτελέσματα στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, όπως αυτό αναδείχθηκε σε μια μελέτη 8.165 παιδιών και εφήβων στο πλαίσιο της Εθνικής Έρευνας για την Υγεία και τη Διατροφή (NHANES). Συγκεκριμένα, δεν φάνηκε καμμία στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα σε παιδιά και εφήβους τις χρονικές περιόδους 1999-2006, 2003-2004, 2005-2006 (220). Ιδιαίτερο ενδιαφέρον από την ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας, όμως, παρουσιάζει το γεγονός ότι η εφηβεία ανήκει στις πιο σημαντικές και καθοριστικές περιόδους για την επικράτηση του αυξημένου βάρους σώματος. Συγκεκριμένα, οι κριτικές περιόδοι έναρξης της παχυσαρκίας είναι τρεις: προγεννητική και πρώιμη βρεφική ηλικία ηλικία των 5-7 ετών, όπου γίνεται η ανάκτηση της λιπώδους ισοοροπίας και εφηβεία Μάλιστα, υποστηρίζεται ότι η παχυσαρκία, η οποία ξεκινά σε αυτές τις περιόδους φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εμμένουσας παχυσαρκίας και των επιπλοκών της. Οι μηχανισμοί που αντιπροσωπεύουν τον αυξημένο κίνδυνο που συνδεέται με την παχυσαρκία σε αυτές τις ηλικίες παραμένουν ασαφείς. Ωστόσο, η ύπαρξη αυτών των κρίσιμων περιόδων θα πρέπει να χρησιμεύσει στην επικέντρωση των προληπτικών προσπαθειών σε αυτά τα αναπτυξιακά στάδια (221). Στην παρούσα μελέτη, διαπιστώσαμε ότι τόσο η έναρξη της παχυσαρκίας όσο και η έναρξη της υπερβαρότητας, έγιναν σε προσχολική ηλικία. Συγκεκριμένα, η μέση τιμή της έναρξης της παχυσαρκίας ήταν περίπου στα 4 έτη και της υπερβαρότητας στα 5 έτη. Από το γεγονός αυτό μπορεί κανείς να συμπεράνει ότι στις ηλικίες αυτές όπου η διατροφή των παιδιών εξαρτάται άμεσα από τους γονείς, το οικογενειακό περιβάλλον παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην επικράτηση της παχυσαρκίας. Η παρατήρηση αυτή έρχεται σε αντίθεση με κάποιες μελέτες, οι οποίες προτείνουν ότι ο αντίκτυπος των γονέων και του δικού τους ΔΜΣ στη σοβαρότητα της παιδικής παχυσαρκίας ενισχύεται με την έναρξη της εφηβείας και ότι η επίδραση του γονεικού ΔΜΣ, τόσο του μητρικού, όσο και του πατρικού επηρεάζει κυρίως τη σοβαρότητα της παιδικής παχυσαρκίας και όχι τόσο την έναρξή της (222). Από την ανάλυση του ΔΜΣ των γονέων, στη μελέτη μας, παρατηρήθηκε ότι η σοβαρού βαθμού γονεϊκή παχυσαρκία με ΔΜΣ>40 kg/m 2, τόσο η μητρική όσο και η πατρική, συσχετίζονται στατιστικά σημαντικά με την εμφάνιση της παχυσαρκίας στα παιδιά. Αυτή η παρατήρηση έρχεται σε συμφωνία με αρκετές επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες δείχνουν 85

μια άμεση συσχέτιση μεταξύ της γονεικής και της παιδικής παχυσαρκίας. Το φαινόμενο αυτό είναι πολυπαραγοντικό, καθώς η γονεική παχυσαρκία επιδρά μέσω διαφόρων μηχανισμών στην πρόσληψη βάρους στα παιδιά. Η υποεκτίμηση του σωματικού βάρους του παιδιού, η καθιστική ζωή, η πολύωρη παρακολούθηση τηλεόρασης ή η ενασχόληση με τον υπολογιστή και η κακή διατροφή με πλούσια σε λιπαρά γεύματα είναι παράγοντες που επιδρούν τόσο στη διατήρηση της παχυσαρκίας στους γονείς όσο και στην υιοθέτηση του ίδιου τρόπου ζωής από τα παιδιά τους (223). Επιπλέον, το χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο και η ελλιπής μόρφωση των γονέων φάνηκε να συσχετίζονται πολύ ισχυρά, τόσο με την γονεϊκή, όσο και με τη παιδική παχυσαρκία. Τα παιδιά με χαμηλότερη κοινωνική τάξη παρουσίασαν περισσότερο από τριπλάσιο κίνδυνο να είναι παχύσαρκα από τα παιδιά τα οποία προέρχονται από υψηλότερη κοινωνική θέση (224)(225). Από το περιγεννητικό ιστορικό προέκυψαν επίσης σημαντικά δεδομένα, καθώς το αυξημένο βάρος κατά τη γέννηση έδειξε ισχυρή συσχέτιση με την παιδική παχυσαρκία. Το εύρημα αυτό είναι αντίστοιχο με άλλες μελέτες οι οποίες υποστηρίζουν ότι το αυξημένο βάρος κατά τη γέννηση είναι ισχυρός προβλεπτικός παράγοντας για την παχυσαρκία στο μέλλον. Συγκεκριμένα, σε μια προοπτική μελέτη κοόρτης που συμπεριέλαβε 162.676 μητέρες στη Σουηδία και των πρώτων απογόνων τους, με στοιχεία τα οποία καταγράφηκαν στο εθνικό σουηδικό μητρώο γεννήσεων το χρονικό διάστημα 1973-2006 φάνηκε ότι το αυξημένο βάρος γέννησης αυξάνει τον κίνδυνο για ανάπτυξη παχυσαρκίας στην ίδια τη μητέρα και κατ επέκταση γέννηση παιδιού με αυξημένο βάρος. Το γεγονός, αυτό δείχνει ότι η πρόληψη των γεννήσεων νεογνών με αυξημένο βάρος είναι πολύ σημαντική καθώς μπορεί να συμβάλλει στη μείωση του φαύλου κύκλου της παχυσαρκίας μεταξύ των γενεών (226). Από την κλινική εξέταση στο δείγμα των 2.400 παιδιών τα οποία έλαβαν μέρος στη μελέτη, παρατηρήθηκε ότι τα παχύσαρκα παιδιά είχαν στατιστικά υψηλότερο WH ratio σε σχέση με τα υπέρβαρα και με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά. Επιπλέον, τα υπέρβαρα είχαν και εκείνα σημαντικά αυξημένο WH ratio σε σχέση με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά. Ο αυξημένος λόγος περιμέτρου μέσης προς ισχίων έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με την κεντρικού τύπου παχυσαρκία η οποία έχει άμεση σχέση με καρδιαγγειακές επιπλοκές και με τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (227)(228). Έχει προταθεί μάλιστα ως ένας πολύτιμος δείκτης για τον εντοπισμό υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών τα οποία διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης μεταβολικών νοσημάτων, καθώς παρέχει μια ένδειξη κατανομής του σωματικού λίπους, κάτι που δεν συμβαίνει με τον ΔΜΣ. Η βιβλιογραφία προτείνει συγκεκριμένα κατωφλικά σημεία για τους ενήλικες προκειμένου να είναι εφικτή η σύγκριση μεταξύ των 86

πληθυσμών. Συγκεκριμένα για τους άντρες προτείνεται ως κατωφλικό σημείο ο λόγος WH ratio>0,90 και για τις γυναίκες ο λόγος WH ratio>0,85. (10). Τέτοιου είδους κατωφλικά σημεία όμως δεν είναι κατάλληλα για τα παιδιά και τους εφήβους, καθώς οι τιμές της περιμέτρου μέσης και του λόγου αυτής προς τη περίμετρο των ισχίων διαφέρει από χώρα σε χώρα, λόγω γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Για αυτό το λόγο, λοιπόν γίνεται προσπάθεια για να ορισθούν οι εκατοστιαίες θέσεις σε εθνικό επίπεδο, έτσι ώστε να γίνεται η έγκαιρη αναγνώριση της κοιλιακής παχυσαρκίας. Στην Ελλάδα, σε μια πρόσφατη μελέτη στην οποία συμμετείχαν 1.610 έφηβοι 12-17 ετών, προτάθηκαν οι εκατοστιαίες θέσεις για τους εφήβους όσον αφορά το WH ratio. Χαρακτηριστικά για τα αγόρια, η 50η εκατοστιαία θέση κυμαίνεται από 0,79-0,77 και η 90η εκατοστιαία θέση 0,87-0,83 στις ηλικίες 12-17 ετών. Όσον αφορά τα κορίτσια η 50η εκατοστιαία θέση βρίσκεται μεταξύ 0,75-0,7 και η 90η μεταξύ 0,83 έως 0,76 στις ηλικίες 12-17 ετών (12). Στο δείγμα της παρούσας μελέτης, λοιπόν παρατηρήθηκε ιδιαίτερα αυξημένος WH ratio και στις τρεις κατηγορίες. Η μέση τιμή σε αυτές ξεπερνά την 90 η εκατοστιαία θέση. Συγκεκριμένα, στα παχύσαρκα παιδιά η μέση τιμή ήταν 0,95, στα υπέρβαρα 0,93 και στα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά 0,88. Ωστόσο, το παρόν δείγμα περιλαμβάνει και πρόεφηβικά παιδιά εκτός από εφήβους για τα οποία δεν έχουν ορισθεί μέχρι στιγμής αξιόπιστα κατωφλικά επίπεδα. Παρόλα αυτά λάβαμε μια πολύ σημαντική ένδειξη αυξημένου WHratio και επομένως κοιλιακής παχυσαρκίας ακόμα και στα παιδιά με φυσιολογικό ΔΜΣ. Το γεγονός αυτό, δίνει ενδείξεις για δύο σημαντικά σημεία. Αφενός, για την όχι και τόσο ισχυρή αξιοπιστία του ΔΜΣ όσον αφορά το αυξημένο σωματικό λίπος και ίσως μάλιστα και την υποεκτίμηση αυτού σε παιδιά με φυσιολογικό ΔΜΣ. Το γεγονός αυτό θα μπορούσε στο μέλλον να είναι επικίνδυνο καθώς ο φυσιολογικός ΔΜΣ δεν αναιρεί τον μεταβολικό κίνδυνο που διατρέχουν. Αφετέρου για την περαιτέρω έρευνα που χρειάζεται να διεξαχθεί για τον καθορισμό αξιόπιστων κατωφλικών σημείων σε όλο το εύρος της παιδικής ηλικίας στη χώρα μας. Ο υπολογισμός του WH ratio θα πρέπει να εφαρμόζεται στην κλινική πράξη καθώς σχετίζεται άμεσα με την κοιλιακή κατανομή του λίπους και το μελλοντικό καρδιαγγεικό κίνδυνο. Από τη κλινική εξέταση στο δείγμα της μελέτης φάνηκε σημαντικά αυξημένη διαστολική και συστολική αρτηριακή πίεση στα παχύσαρκα παιδιά σε σχέση με τα φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιά. Το εύρημα αυτό βρίσκεται σε συμφωνία με τα έως τώρα βιβλιογραφικά δεδομένα. Συγκεκριμένα, μια μελέτη που αφορούσε 117.618 παιδιών, ηλικίας 6-17 ετών η οποία εξέτασε τη συσχέτιση της διαστρωμάτωσης του ΔΜΣ με την αρτηριακή υπέρταση, έδειξε ότι η αύξηση της διαβάθμισης της παχυσαρκίας συνδέεται με υψηλότερο κίνδυνο υπέρτασης. Χαρακτηριστικά, η σοβαρού βαθμού παχυσαρκία συνδέεται με σχεδόν τριπλάσιο κίνδυνο 87

υπέρτασης σε σχέση με τη μέτρια παχυσαρκία, υπογραμμίζοντας έτσι τον αυξημένο κίνδυνο για την υγεία που σχετίζεται με τη σοβαρή παχυσαρκία σε παιδιά και εφήβους (105). Στη χώρα μας, και συγκεκριμένα στη Βόρεια Ελλάδα, μια μελέτη σε 572 παιδιά ηλικίας 4-10 ετών επιβεβαίωσε επίσης μια υψηλή επικράτηση της παιδικής παχυσαρκίας καθώς επίσης και την ισχυρή συσχέτιση της με την υψηλή αρτηριακής πίεση (229). Από τον αιματολογικό έλεγχο στα 2.400 παιδιά λήφθηκαν πολύ σημαντικές πληροφορίες όσον αφορά το λιπιδαιμικό προφίλ και τη συσχέτιση του με το αυξημένο βάρος κατά την παιδική ηλικία. Συγκεκριμένα, τα παχύσαρκα παιδιά είχαν σημαντικά αυξημένη συγκέντρωση τριγλυκεριδίων και LDL χοληστερόλης σε σχέση με τα παιδιά φυσιολογικού ΔΜΣ σε αντίθεση με την αντι-αθηρωματική HDL χοληστερόλη, η οποία ήταν σημαντικά μειωμένη. Αντίστοιχα ήταν και τα αποτελέσματα στη Βραζιλία όπως αποδείχθηκε από μια συγχρονική μελέτη σε 874 παιδιά και εφήβους 6-19 ετών (230). Παρόμοια ήταν τα ευρήματα μιας μελέτης 12ετούς παρακολούθησης 1.586 παιδιών στην Πολιτεία της Λουιζιάνα, στην οποία φάνηκε ότι το αυξημένο βάρος σώματος κατά τη παιδική ηλικία συσχετίζεται ισχυρά με τη δυσλιπιδαιμία τόσο στη παιδική όσο και στην ενήλικη ζωή (231). Από την ανάλυση των λιποπρωτεινών προέκυψαν επίσης πολύ ενδιαφέροντα ευρήματα. Συγκεκριμένα, η απολιποπρωτείνη Β φάνηκε σημαντικά αυξημένη στα παχύσαρκα παιδιά, σε αντίθεση με την απολιποπρωτείνη Α1 η οποία ήταν σημαντικά μειωμένη σε σύγκριση με τα παιδιά φυσιολογικού ΔΜΣ. Από τα βιβλιογραφικά δεδομένα, προκύπτει ότι η αυξημένη απολιποπρωτείνη Β σχετίζεται άμεσα με την αθηρωμάτωση και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο (232) και μάλιστα ο αυξημένος λόγος απολιποπρωτείνης Β προς την απολιποπρωτείνη Α1 είναι πιο αξιόπιστος προβλεπτικός δείκτης καρδιαγγειακών συμβαμάτων από την υψηλή LDL ή τη χαμηλή HDL χοληστερόλη (233). Συγκεκριμένα, η απολιποπρωτείνη Β έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί βασική συσνιστώσα του μεταβολισμού των λιπιδίων. Η υποενδοθηλιακή συσσώρευση των λιπιδίων που περιέχουν απολιποπρωτείνη Β είναι απαραίτητο εναρκτήριο γεγονός στην αθηρογένεση. Τα υψηλά επίπεδα της Απολιποπρωτείνης Β στο πλάσμα είναι παράγοντας κινδύνου για την αθηροσκλήρωση, ενώ τα χαμηλά επίπεδα μπορεί να παρέχουν προστασία (234). Στη συνέχεια φάνηκε ότι τα παχύσαρκα παιδιά είχαν σημαντικά αυξημένη γλυκόζη και ινσουλίνη νηστείας, καθώς και HbA1c σε σχέση με τα παιδιά χαμηλότερου ΔΜΣ. Γίνεται λοιπόν κατανοητό ότι τα παχύσαρκα παιδιά διατρέχουν επιπλέον έναν παράγοντα μεταβολικών επιπλοκών καθώς ο μεταβολισμός γλυκόζης-ινσουλίνης στην παιδική ηλικία σχετίζεται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο στη μετεπειτα ζωή. Αυτό επιβεβαιώθηκε και σε μια πολυετή μελέτη παρακολούθησης 357 ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε πλήρη 88

έλεγχο γλυκόζης, ινσουλίνης και λιπιδαιμικού προφιλ στα 8 τους έτη και στα 21 τους έτη. Φάνηκε, λοιπόν, ότι οι ασθενείς με υψηλότερες συγκεντρώσεις γλυκόζης και ινσουλίνης νηστείας στα 8 έτη είχαν υψηλότερες συγκεντρώσεις στα 21 τους έτη αλλά και υψηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο όπως καταδείχθηκε από την πάχυνση του μέσου χιτώνα των καρωτίδων (235). Πάντως συνολικά η καρδιολογική μελέτη Bogalusa έχει δείξει ότι το 20% των παχύσαρκων παιδιών έχουν δυσμενείς επιπτώσεις τουλάχιστον σε ένα παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου (υπερχοληστερολαιμλια, υπερινσουλιναιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία ή υπέρταση) και ότι η συνύπαρξη πολλαπλών παραγόντων κινδύνου συνδέεται στενά με τα πρώιμα στάδια αθηροσκλήρωσης (236). Από τον αιματολογικό έλεγχο προέκυψε επίσης σημαντικά αυξημένη IGF-BP3 στα παχύσαρκα και στα υπέρβαρα παιδιά σε σχέση με τα φυσιολογικού ΔΜΣ, ενώ ο IGF-1 δεν παρουσίασε κάποια στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον ΔΜΣ. Aυτό το εύρημα έρχεται σε αντίθεση με τα εώς τώρα βιβλιογραφικά δεδομένα τα οποία ανέφεραν αύξηση του IGF-1 στην παχυσαρκία. Περαιτέρω έρευνα παρόλα αυτά χρειάζεται στον άξονα της λειτουργίας του IGF-1, καθώς η αύξησή του έχει συσχετισθεί και με υψηλότερο κίνδυνο για καρκινογένεση (237). Τέλος, παρατηρήθηκε σημαντικά μειωμένη 25-OH-Βιταμίνη D στα παχύσαρκα παιδιά σε σχέση με τα υπέρβαρα και τα φυσιολογικού ΔΜΣ. Το εύρημα αυτό συμφωνεί με πληθώρα άλλων μελετών. Συγκεκριμένα, την τελευταία δεκαετία έχουν γίνει όλο και περισσότερες μελέτες σχετικά με τη συσχέτιση της ανεπάρκειας της λιποδιαλυτής βιταμίνης D και της ανθρωπομετρικής κατάστασης. Χαρακτηριστικά, από μια μετα-ανάλυση 23 άρθρων, φάνηκε ότι ο επιπολασμός της ανεπάρκειας της βιταμίνης D ήταν 24% υψηλότερος στους παχύσαρκους ασθενείς σε σχέση με τους υπέρβαρους και 35% υψηλότερος σε σχέση με τους φυσιολογικού ΔΜΣ. Επιπλέον, η ανεπάρκεια της βιταμίνης D συσχετίσθηκε με την παχυσαρκία ανεξάρτητα από την ηλικία και την εθνικότητα (238). Παρόλο λοιπόν που η αντίστροφη σχέση μεταξύ παχυσαρκίας και βιταμίνης D είναι καλά εδραιωμένη, παραμένει άγνωστο έως τώρα εάν η ανεπάρκειά της συμβάλλει ή είναι συνέπεια της παχυσαρκίας. Με βάση πάντως τη διαθέσιμη έρευνα, τα θετικά αποτελέσματα της διόρθωσης της βιταμίνης D στην παχυσαρκία φαίνεται να σχετίζονται κυρίως με τη δράση της στον γλυκαιμικό έλεγχο (239). 89

Στη δεύτερη φάση της μελέτης, όπου εφαρμόστηκε το εξατομικευμένο πρόγραμμα παρέμβασης διατροφής και σωματικής δραστηριότητας, αξιολογήθηκε ο ρόλος που έπαιξε αρχικά στη μείωση των ποσοστών της υπερβαρότητας και της παχυσαρκίας και στη συνέχεια στη βελτίωση των αιματολογικών παραμέτρων που αναφέρθηκαν προηγουμένως. Αρχικά, λοιπόν, φάνηκε ότι το μοντέλο αυτό της παρέμβασης ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματικό στη μείωση του ποσοστού της παχυσαρκίας. Υπήρξε στατιστικά σημαντική μείωση της παχυσαρκίας και αύξηση του ποσοστού των φυσιολογικού ΔΜΣ παιδιών. Στο σύνολο παρατηρήθηκε μια αύξηση του ποσοστού της υπερβαρότητας καθώς παχύσαρκα παιδιά μετακινήθηκαν προς την υπερβαρότητα. Η μεταβολή του ΔΜΣ ήταν στατιστικά σημαντική τόσο στα αγόρια όσο και στα κορίτσια. Το γεγονός αυτό μας πληροφορεί ότι εάν ένα παιδί υποβληθεί σε ένα εξατομικευμένο πρόγραμμα υγιεινής διατροφής και αύξησης της σωματικής δραστηριότητας το οποίο να υποστηρίζεται και από τους γονείς και συνολικότερα το οικογενειακό περιβάλλον είναι εφικτό ένα εξαιρετικό αποτέλεσμα, ευεργετικό για την υγεία του παιδιού αλλά και για την κοινωνία. Συγκεκριμένα, παρατηρώντας την μεταβολή του ΔΜΣ αποκλειστικά στα 562 παχύσαρκα παιδιά που συμμετείχαν στην παρέμβαση υπήρξε η μείωση του ποσοστού της παχυσαρκίας κατά περίπου 30% μέσα σε 12 μήνες. Από τον αιματολογικό έλεγχο των ίδιων παιδιών τα αποτελέσματα είναι ιδιαίτερα ενδιαφέροντα. Υπήρξε στατιστικά σημαντική μείωση της HbA1c, της LDL χοληστερόλης, της ApoB και της Lp-a. Το αποτέλεσμα αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό καθώς η αυξημένη συγκέντρωση των παραγόντων σχετίζεται ισχυρά με μεταβολικό κίνδυνο και καρδιαγγειακά νοσήματα. Από την άλλη πλευρά φάνηκε η στατιστικά σημαντική αύξηση της ολικής 25-OH-βιταμίνης D και της αδιπονεκτίνης. Η μειωμένη συγκέντωση της αδιπονεκτίνης συσχετίζεται άμεσα με την αντίσταση στην ινσουλίνη, τη δυσλιπιδαιμία και την αθηροσκλήρωση, η αύξηση της αντιθέτως έχει ευεργετικές επιδράσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο (72). Στατιστικά σημαντική ήταν και η αύξηση του IGF1 και IGF-BP3 μετά από 12 μήνες, ίσως αυτό να εξηγείται από την αύξηση της ηλικίας των παιδιών, το οποίο μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση αυτών των παραγόντων (240). Συνεχίζοντας την ανάλυση της παρούσας έρευνας παρατηρήθηκε επίσης σημαντική μείωση του ποσοστού των 287 υπέρβαρων παιδιών που συμμετείχαν στο πρόγραμμα παρέμβασης. Συγκεκριμένα, υπήρξε μείωση του ποσοστού της υπερβαρότητας κατά περίπου 27%. Παράλληλα, όμως υπήρξε μια μικρή αύξηση της τάξεως του 6% που πέρασε στην παχυσαρκία. Το γεγονός αυτό θα μπορούσε ίσως να εξηγηθεί από κάποιες ψυχολογικές 90

διαταραχές και ιδιαίτερα απο το έντονο άγχος το οποίο ίσως να εμπόδισε τα παιδιά αυτά να πραγματοποιήσουν τις συστάσεις. Έχει φανεί μάλιστα ότι το ιδιαίτερα αυξημένο άγχος δεν επιτρέπει την καλή συμμόρφωση και την επαρκή εκτέλεση καθηκόντων (241). Για αυτό ίσως να είναι απαραίτητη η σύγχρονη ψυχολογική υποστήριξη όσων παιδιών τη χρειάζονται, έτσι ώστε να επιτευχθεί η αποτελεσματική διαχείρηση του στρες, η οποία έχει φανεί ότι έχει ευεργετικά αποτελέσματα στη μείωση του ΔΜΣ (242). Το ποσοστό αυτών των παιδιών θα μπορούσε ίσως να εξηγήσει την παράδοξη στατιστικά σημαντική αύξηση της γλυκόζης και ινσουλίνης νηστείας καθώς επίσης και τη μείωση της HDL χοληστερόλης. Το θετικό παρόλα αυτά είναι ότι υπήρξε σημαντική μείωση της HbA1c, της LDL χοληστερόλης, της Apo-B και της Lp-a. Επιπλέον, υπήρξε και πάλι, όπως και στα παχύσαρκα παιδιά η σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης του IGF-1 και IGF-BP3, καθώς επίσης και της ολικής 25-ΟΗ-βιταμίνης D και της αδιπονεκτίνης. Τέλος, όσον αφορά τα 119 παιδιά φυσιολογικού ΔΜΣ τα οποία ακολούθησαν το πρόγραμμα παρέμβασης υπήρξε σημαντική βελτίωση του αιματολογικού ελέγχου. Χαρακτηριστικά, υπήρξε σημαντική βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ, με μείωση της ολικής συγκέντρωσης χοληστερόλης, της LDL και αύξηση της HDL και της αδιπονεκτίνης. Παράλληλα, φάνηκε και πάλι όπως και στις προηγούμενες δύο ομάδες παιδιών, η αύξηση του IGF1 και της IGF- BP3. Τέλος, υπήρξε η στατιστικά σημαντική αύξηση της Lp-a. Η Lp-a έχει αναγνωρισθεί ως ένας παράγοντας κινδύνου για στεφανιαία νόσο, κυρίως κληρονομούμενη (243). Για το λόγο αυτό, φαίνεται ότι χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή για την υιοθέτηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής όχι μόνο από τα παιδιά με αυξημένο βάρος αλλά και από τα φυσιολογικού βάρους παιδιά. 8.3. ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Η παρούσα μελέτη διέπεται από κάποιους περιορισμούς. Αρχικά, παρόλο που τα δεδομένα αφορούν ένα μεγάλο αριθμό παιδιών και εφήβων, τα αποτελέσματα δεν είναι δυνατό να γενικευθούν στο σύνολο των παιδιών στην Ελλάδα καθώς το δείγμα λήφθηκε από παιδιά τα οποία επισκέφθηκαν το Ιατρείο Αυξημένου Βἀρους στην Α Παιδιατρική Κλινική του Γενικού Νοσοκομείου Παίδων η Αγία Σοφία. Επιπλέον, ένας άλλος περιορισμός της μελέτης είναι το σχετικά μικρό χρονικό διάστημα των 12 μηνών παρακολούθησης. 91

8.4. ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Η μελέτη αυτή είναι η πρώτη που ερευνά τον ρόλο ενός εξατομικευμένου μοντέλου διατροφής και σωματικής δραστηριότητας στην αντιμετώπιση και πρόληψη της παχυσαρκίας και της υπερβαρότητας στην Ελλάδα. Παρόλο που έχουν διεξαχθεί πολυάριθμες μελέτες που καταδεικνύουν τη μεγάλη έξαρση της παιδικής παχυσαρκίας στη χώρα μας, καθώς και άλλες που υποδεικνύουν αιτιολογικούς παράγοντες για αυτή, δεν έχει διεξαχθεί κάποια μελέτη για την ανάδειξη αποτελεσματικών τρόπων αντιμετώπισης σε παιδιά και εφήβους 2-18 ετών. Ένα άλλο σημαντικό πλεονέκτημα της μελέτης είναι το μεγάλο δείγμα ασθενών, παρόμοιο δείγμα δεν έχει αξιολογηθεί στη χώρα μας μετά από εφαρμογή προγράμματος παρέμβασης για την πρόληψη και αντιμετώπιση του αυξημένου βάρους σώματος. 8.5. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ Τα αποτελέσματα της παρούσας έρευνας δείχνουν ότι ένα εξατομικευμένο μοντέλο που στοχεύει ουσιαστικά στην αλλαγή του τρόπου ζωής όλης της οικογένειας με υιοθέτηση υγιεινής διατροφής και σωματικής δραστηριότητας μπορεί να είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό ως προς την πρόληψη και αντιμετώπιση της παιδικής και εφηβικής παχυσαρκίας και υπερβαρότητας στη χώρα μας. Σημαντικό σημείο στην παρέμβαση ήταν η προσπάθεια για εκπαίδευση και επιμόρφωση παιδιών και γονέων σε ένα πιο υγιεινό τρόπο ζωής. Με αυτό τον τρόπο, είναι πιο πιθανό το θετικό και ελπιδοφόρο αποτέλεσμα που είχε η περέμβαση να διατηρηθεί και στο μέλλον. Αναγκαία φαίνεται η περαιτέρω έρευνα πάνω στο ζήτημα της παιδικής παχυσαρκίας και της αντιμετώπισής της. Μελέτες που θα παρακολουθήσουν μεγαλύτερο ακόμα δείγμα παιδιών και εφήβων από όλη την χώρα και για ευρύτερο χρονικό διάστημα, έτσι ώστε να φανεί η μακροχρόνια επίδραση της παρέμβασης. Σε κάθε περίπτωση, η κοινωνία θα πρέπει να στηρίξει και να ενισχύσει τις προσπάθειες αντιμετώπισης αυτού του πολύ σημαντικού προβλήματος, το οποίο έχει δυσμενείς επιπτώσεις τόσο σε ατομικό όσο και σε κοινωνικό επίπεδο. 92

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 9. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. WHO. WHO Obesity and overweight [Internet]. World Health Organisation Media Centre Fact Sheet No. 311. 2012. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/#.u2gdih5ziz4.mendeley 2. Samara A, Ventura EE, Alfadda AA, Goran MI. Use of MRI and CT for fat imaging in children and youth: What have we learned about obesity, fat distribution and metabolic disease risk? Obes Rev. 2012;13(8):723 32. 3. Yoshizumi T, Nakamura T, Yamane M, Islam a H, Menju M, Yamasaki K, et al. Abdominal fat: standardized technique for measurement at CT. Radiology. 1999;211(1):283 6. 4. Testolin CG, Gore R, Rivkin T, Horlick M, Arbo J, Wang Z, et al. Dual-energy X-ray absorptiometry: analysis of pediatric fat estimate errors due to tissue hydration effects. J Appl Physiol [Internet]. 2000;89(6):2365 72. Available from: http://jap.physiology.org/content/89/6/2365.short 5. Kaul S, Rothney MP, Peters DM, Wacker WK, Davis CE, Shapiro MD, et al. Dualenergy X-ray absorptiometry for quantification of visceral fat. Obesity (Silver Spring) [Internet]. 2012;20(6):1313 8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22282048%5cnhttp://www.pubmedcentral.nih.g ov/articlerender.fcgi?artid=pmc3361068 6. Gurka MJ, Kuperminc MN, Busby MG, Bennis JA, Grossberg RI, Houlihan CM, et al. Assessment and correction of skinfold thickness equations in estimating body fat in children with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 2010;52(2). 7. Karatzi K, Moschonis G, Polychronopoulou MC, Chrousos GP, Lionis C, Manios Y, et al. Cutoff points of waist circumference and trunk and visceral fat for identifying children with elevated inflammation markers and adipokines: The Healthy Growth Study. Nutrition. 2016;32(10):1063 7. 8. WHO. Waist Circumference and Waist Hip Ratio [Internet]. Vol. 64, WHO Expert. 2011. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/ejcn.2009.139 9. Bonneau GA, Pedrozo WR, Berg G. Adiponectin and waist circumference as predictors of insulin-resistance in women. Diabetes Metab Syndr Clin Res Rev. 2014;8(1):3 7. 10. Rodrνguez-Rodrνguez E, Palmeros-Exsome C, Lσpez-Sobaler AM, Ortega RM. 93

Preliminary data on the association between waist circumference and insulin resistance in children without a previous diagnosis. Eur J Pediatr. 2011;170(1):35 43. 11. Gao H, Salim A, Lee J, Tai ES, van Dam RM. Can body fat distribution, adiponectin levels and inflammation explain differences in insulin resistance between ethnic Chinese, Malays and Asian Indians? Int J Obes (Lond) [Internet]. 2012;36(8):1086 93. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21946705%5cnhttp://www.nature.com/doifinde r/10.1038/ijo.2011.185 12. Bacopoulou F, Efthymiou V, Landis G, Rentoumis A, Chrousos GP. Waist circumference, waist-to-hip ratio and waist-to-height ratio reference percentiles for abdominal obesity among Greek adolescents. BMC Pediatr [Internet]. 2015 Dec 4;15(1):50. Available from: http://www.scopus.com/inward/record.url?eid=2-s2.0-84930503157&partnerid=tzotx3y1%5cnhttp://www.biomedcentral.com/1471-2431/15/50 13. Maffeis C, Banzato C, Talamini G. Waist-to-Height Ratio, a Useful Index to Identify High Metabolic Risk in Overweight Children. J Pediatr. 2008;152(2). 14. Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ [Internet]. 2000;320(7244):1240 3. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=27365&tool=pmcentrez&r endertype=abstract 15. Kodama K, Tojjar D, Yamada S, Toda K, Patel CJ, Butte AJ. Ethnic differences in the relationship between insulin sensitivity and insulin response: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2013;36(6):1789 96. 16. Lear S a, Kohli S, Bondy GP, Tchernof A, Sniderman AD. Ethnic variation in fat and lean body mass and the association with insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2009;94(12):4696 702. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19820012 17. Bonds DE, Zaccaro DJ, Karter AJ, Selby J V., Saad M, Goff DC. Ethnic and racial differences in diabetes care: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes Care. 2003;26(4):1040 6. 18. Smith KB, Smith MS. Obesity Statistics. Vol. 43, Primary Care - Clinics in Office Practice. 2016. p. 121 35. 19. Caballero B. A nutrition paradox--underweight and obesity in developing countries. N 94

Engl J Med. 2005;352(15):1514 6. 20. Popkin BM, Adair LS, Ng SW. Global nutrition transition and the pandemic of obesity in developing countries. Nutr Rev. 2012;70(1):3 21. 21. Dietz WH. Health consequences of obesity in youth: childhood predictors of adult disease. Pediatrics. 1998;101(3 Pt 2):518 25. 22. Manios Y, Moschonis G, Grammatikaki E, Anastasiadou A, Liarigkovinos T. Determinants of Childhood Obesity and Association with Maternal Perceptions of Their Children s Weight Status: The GENESIS Study. J Am Diet Assoc. 2010;110(10):1527 31. 23. Moschonis G, Mavrogianni C, Karatzi K, Iatridi V, Chrousos GP, Lionis C, et al. Increased physical activity combined with more eating occasions is beneficial against dyslipidemias in children. The Healthy Growth Study. Eur J Nutr. 2013;52(3):1135 44. 24. Manios Y, Kourlaba G, Kondaki K, Grammatikaki E, Anastasiadou A, Roma- Giannikou E. Obesity and television watching in preschoolers in Greece: the GENESIS study. Obesity (Silver Spring) [Internet]. 2009;17(11):2047 53. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19282823 25. Raaijmakers A, Jacobs L, Rayyan M, van Tienoven TP, Ortibus E, Levtchenko E, et al. Catch up growth in the first two years of life in Extremely Low Birth Weight (ELBW) infants is associated with lower body fat in young adolescence. PLoS One [Internet]. 2017;12(3):e0173349. Available from: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0173349 26. Bauer F, Elbers CC, Adan RAH, Loos RJF, Onland-Moret NC, Grobbee DE, et al. Obesity genes identified in genome-wide association studies are associated with adiposity measures and potentially with nutrient-specific food preference. Am J Clin Nutr. 2009;90(4):951 9. 27. Dishman RK. Gene-physical activity interactions in the etiology of obesity: behavioral considerations. Obesity [Internet]. 2008;16 Suppl 3(December):S60--5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19037216 28. Paz-Filho G, Mastronardi C, Delibasi T, Wong M-L, Licinio J. Congenital leptin deficiency: diagnosis and effects of leptin replacement therapy. Arq Bras Endocrinol Metab. 2010;54(8):690 697. 29. Krude H, Gr??ters A. Implications of proopiomelanocortin (POMC) mutations in humans: The POMC deficiency syndrome. Vol. 11, Trends in Endocrinology and 95

Metabolism. 2000. p. 15 22. 30. Creemers JWM, Choquet H, Stijnen P, Vatin V, Pigeyre M, Beckers S, et al. Heterozygous mutations causing partial prohormone convertase 1 deficiency contribute to human obesity. Diabetes. 2012;61(2):383 90. 31. Cassidy SB, Driscoll DJ. Prader-Willi syndrome. Eur J Hum Genet [Internet]. 2009;17(1):3 13. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/ejhg.2008.165 32. Forsythe E, Beales PL. Bardet-Biedl syndrome. Eur J Hum Genet [Internet]. 2013;21(1):8 13. Available from: http://www.nature.com/ejhg/journal/v21/n1/full/ejhg2012115a.html#bib39 33. Bertapelli F, Pitetti K, Agiovlasitis S, Guerra-Junior G. Overweight and obesity in children and adolescents with Down syndrome???prevalence, determinants, consequences, and interventions: A literature review. Vol. 57, Research in Developmental Disabilities. 2016. p. 181 92. 34. Martν A, Moreno-Aliaga MJ, Hebebrand J, Martinez JA. Genes, lifestyles and obesity. Int J Obes [Internet]. 2004;28 Suppl 3:S29--36. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15543216 35. Portela DS, Vieira TO, Matos SM, de Oliveira NF, Vieira GO. Maternal obesity, environmental factors, cesarean delivery and breastfeeding as determinants of overweight and obesity in children: results from a cohort. BMC Pregnancy Childbirth [Internet]. 2015;15:94. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4407299&tool=pmcentrez &rendertype=abstract 36. Manios Y, Grammatikaki E, Kondaki K, Ioannou E, Anastasiadou A, Birbilis M. The effect of maternal obesity on initiation and duration of breast-feeding in Greece: the GENESIS study. Public Heal Nutr [Internet]. 2009;12(4):517 24. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18547456%5cnhttp://journals.cambridge.org/do wnload.php?file=%2fphn%2fphn12_04%2fs1368980008002838a.pdf&code=51a1 5af3fd84351ad563057d88374391 37. Catalano PM, Ehrenberg HM. The short- and long-term implications of maternal obesity on the mother and her offspring. Vol. 113, BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2006. p. 1126 33. 38. Tounian P. Programming towards childhood obesity. Ann Nutr Metab. 2011;58(SUPPL. 2):30 41. 39. Dabelea D, Crume T. Maternal environment and the transgenerational cycle of obesity 96

and diabetes. Vol. 60, Diabetes. 2011. p. 1849 55. 40. Wi J-M, Boersma B. Catch-up growth: definition, mechanisms, and models. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002;15 Suppl 5:1229 41. 41. Claris O, Beltrand J, Levy-Marchal C. Consequences of intrauterine growth and early neonatal catch-up growth. Vol. 34, Seminars in Perinatology. 2010. p. 207 10. 42. Payab M, Kelishadi R, Qorbani M, Motlagh ME, Ranjbar SH, Ardalan G, et al. Association of junk food consumption with high blood pressure and obesity in Iranian children and adolescents: The CASPIAN-IV Study. J Pediatr (Rio J). 2015;91(2):196 205. 43. Zahedi H, Kelishadi R, Heshmat R, Motlagh ME, Ranjbar SH, Ardalan G, et al. Association between junk food consumption and mental health in a national sample of Iranian children and adolescents: The CASPIAN-IV study. Nutrition. 2014;30(11 12):1391 7. 44. Wiles NJ, Northstone K, Emmett P, Lewis G. Junk food diet and childhood behavioural problems: results from the ALSPAC cohort. Eur J Clin Nutr. 2009;63(4):491 8. 45. Cecchini M, Sassi F, Lauer JA, Lee YY, Guajardo-Barron V, Chisholm D. Tackling of unhealthy diets, physical inactivity, and obesity: Health effects and cost-effectiveness. Lancet [Internet]. Elsevier Ltd; 2010;376(9754):1775 84. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(10)61514-0 46. Nelson MC, Gordon-Larsen P, North KE, Adair LS. Body mass index gain, fast food, and physical activity: effects of shared environments over time. Obes (Silver Spring) [Internet]. 2006;14(4):701 9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=retrieve&db=pubmed&dopt=cit ation&list_uids=16741273%5cnhttp://www.nature.com/oby/journal/v14/n4/pdf/oby20 0680a.pdf 47. Vanderloo LM, Tucker P, Johnson AM, Burke SM, Irwin JD. Environmental Influences on Preschoolers Physical Activity Levels in Various Early-Learning Facilities. Res Q Exerc Sport [Internet]. 2015;86(4):360 70. Available from: http://ovidsp.ovid.com/ovidweb.cgi?t=js&csc=y&news=n&page=fulltext&d= prem&an=26288191%5cnhttp://impprimo.hosted.exlibrisgroup.com/openurl/44imp/44imp_services_page?sid=ovid&isb n=&issn=0270-1367&volume=86&issue=4&date=2015&title=research+quarterly+for+exe 97

48. Liu J, Hay J, Faught BE, Wade T, Cairney J, Merchant AT, et al. Family eating and activity habits, diet quality and pre-adolescent overweight and obesity. Public Health. 2012;126(6):532 4. 49. Skelton JA, Buehler C, Irby MB, Grzywacz JG. Where are family theories in familybased obesity treatment?: conceptualizing the study of families in pediatric weight management. Int J Obes (Lond) [Internet]. 2012;36(7):891 900. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3977510&tool=pmcentrez &rendertype=abstract 50. Campbell KJ, Crawford DA, Ball K. Family food environment and dietary behaviors likely to promote fatness in 5-6 year-old children. Int J Obes [Internet]. 2006;30:1272 80. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16491108 51. Greer SM, Goldstein AN, Walker MP. The impact of sleep deprivation on food desire in the human brain. Nat Commun [Internet]. 2013;4:2259. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3763921&tool=pmcentrez &rendertype=abstract 52. Knutson KL, Spiegel K, Penev P, Van-Cauter E. The Metabolic Consequences of Sleep Deprivation. Sleep Med Rev. 2007;11(3):163 78. 53. Farajian P, Panagiotakos DB, Risvas G, Karasouli K, Bountziouka V, Voutzourakis N, et al. Socio-economic and demographic determinants of childhood obesity prevalence in Greece: the GRECO (Greek Childhood Obesity) study. Public Health Nutr [Internet]. 2013;16(2):240 7. Available from: http://journals.cambridge.org/abstract_s1368980012002625 54. Baum CL, Ruhm CJ. Age, socioeconomic status and obesity growth. J Health Econ. 2009;28(3):635 48. 55. Tanumihardjo SA, Anderson C, Kaufer-Horwitz M, Bode L, Emenaker NJ, Haqq AM, et al. Poverty, Obesity, and Malnutrition: An International Perspective Recognizing the Paradox. J Am Diet Assoc. 2007;107(11):1966 72. 56. Arenz S, Rόckerl R, Koletzko B, von Kries R. Breast-feeding and childhood obesity--a systematic review. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004;28(10):1247 56. 57. Guevara-Aguirre J, Rosenbloom AL, Balasubramanian P, Teran E, Guevara-Aguirre M, Guevara C, et al. GH receptor deficiency in ecuadorian adults is associated with obesity and enhanced insulin sensitivity. In: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2015. p. 2589 96. 58. Sanyal D, Raychaudhuri M. Hypothyroidism and obesity: An intriguing link. Indian J 98

Endocrinol Metab [Internet]. 2016;20(4):554. Available from: http://www.ijem.in/text.asp?2016/20/4/554/183454 59. Thomas GA, Kraemer WJ, Comstock BA, Dunn-Lewis C, Maresh CM, Volek JS. Obesity, growth hormone and exercise. Vol. 43, Sports Medicine. 2013. p. 839 49. 60. Douyon L, Schteingart DE. Effect of obesity and starvation on thyroid hormone, growth hormone, and cortisol secretion. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002;31:173 89. 61. Gurevich-Panigrahi T, Panigrahi S, Wiechec E, Los M. Obesity: pathophysiology and clinical management. Curr Med Chem. 2009;16(4):506 21. 62. Schmid C, Goede DL, Hauser RS, Brδndle M. Increased prevalence of high Body Mass Index in patients presenting with pituitary tumours: severe obesity in patients with macroprolactinoma. Swiss Med Wkly [Internet]. 2006 Apr 15;136(15 16):254 8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16708311 63. Ahmet A, Blaser S, Stephens D, Guger S, Rutka JT, Hamilton J. Weight gain in craniopharyngioma - A model for hypothalamic obesity. J Pediatr Endocrinol Metab [Internet]. 2006;19(2):121 7. Available from: http://www.scopus.com/inward/record.url?eid=2-s2.0-33644775540&partnerid=tzotx3y1 64. Iughetti L, Bruzzi P. Obesity and craniopharyngioma. Ital J Pediatr [Internet]. 2011;37(1):38. Available from: http://www.ijponline.net/content/37/1/38 65. Sahakitrungruang T, Klomchan T, Supornsilchai V, Wacharasindhu S. Obesity, metabolic syndrome, and insulin dynamics in children after craniopharyngioma surgery. Eur J Pediatr. 2011;170(6):763 9. 66. Lustig RH. Hypothalamic obesity after craniopharyngioma: Mechanisms, diagnosis, and treatment. Vol. 2, Frontiers in Endocrinology. 2011. 67. Kim RJ, Shah R, Tershakovec AM, Zemel BS, Sutton LN, Grimberg A, et al. Energy expenditure in obesity associated with craniopharyngioma. Child s Nerv Syst. 2010;26(7):913 7. 68. Desprιs J-P, Lemieux I. Abdominal obesity and metabolic syndrome. Nature. 2006;444(7121):881 7. 69. Zhou Y, Rui L. Leptin signaling and leptin resistance. Front Med [Internet]. 2013 Jun;7(2):207 22. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23580174 70. Pan H, Guo J, Su Z. Advances in understanding the interrelations between leptin resistance and obesity. Physiol Behav [Internet]. 2014;130:157 69. Available from: 99

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/s0031938414001826 71. Davis JF, Choi DL, Benoit SC. Insulin, leptin and reward. Trends Endocrinol Metab [Internet]. 2010 Feb;21(2):68 74. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/s1043276009001490 72. Yadav A, Kataria MA, Saini V, Yadav A. Role of leptin and adiponectin in insulin resistance. Clin Chim Acta [Internet]. 2013 Feb;417:80 4. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/s0009898112005773 73. Flier JS. Hormone resistance in diabetes and obesity: insulin, leptin, and FGF21. Yale J Biol Med [Internet]. 2012;85(3):405 14. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3447204&tool=pmcentrez &rendertype=abstract 74. Wisse BE. The inflammatory syndrome: the role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity. J Am Soc Nephrol [Internet]. 2004;15(11):2792 800. Available from: http://jasn.asnjournals.org/content/15/11/2792.full 75. El-Wakkad A, Hassan NE-M, Sibaii H, El-Zayat SR. Proinflammatory, antiinflammatory cytokines and adiponkines in students with central obesity. Cytokine [Internet]. 2013 Feb;61(2):682 7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23306429 76. Vendrell J, Broch M, Vilarrasa N, Molina A, Gσmez JM, Gutiιrrez C, et al. Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationships in obesity. Obes Res [Internet]. 2004 Jun;12(6):962 71. Available from: http://doi.wiley.com/10.1038/oby.2004.118%5cnhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubme d/15229336 77. Kollar LM, Inge TH. Bariatric Surgery for Adolescents. Vol. 25, Adolescent medicine: state of the art reviews. 2014. p. 279 93. 78. Association AD. Type 2 diabetes in children and adolescents. Pediatrics. 2000;105(3 Pt 1):671 80. 79. Reinehr T. Type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. World J Diabetes. 2013;4(6):270 81. 80. Pulgaron ER, Delamater AM. Obesity and type 2 diabetes in children: Epidemiology and treatment. Curr Diab Rep. 2014;14(8). 81. Franks PW, Hanson RL, Knowler WC, Moffett C, Enos G, Infante AM, et al. Childhood predictors of young-onset type 2 diabetes. Diabetes. 2007;56(12):2964 72. 82. Craig ME, Huang CY. Type-2 diabetes in childhood: incidence and prognosis. Vol. 19, 100

Paediatrics and Child Health. 2009. p. 321 6. 83. Bartz S, Freemark M. Pathogenesis and prevention of type 2 diabetes: Parental determinants, breastfeeding, and early childhood nutrition. Curr Diab Rep. 2012;12(1):82 7. 84. Simmons D. Diabetes and obesity in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol [Internet]. 2011;25(1):25 36. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2010.10.006%5cnhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pu bmed/21247811 85. Goran MI, Ball GDC, Cruz ML. Obesity and risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease in children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(4):1417 27. 86. Diamanti-Kandarakis E. PCOS in adolescents. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol [Internet]. 2010 Apr;24(2):173 83. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19932060 87. Leo V De, Musacchio MC, Cappelli V, Massaro MG, Morgante G, Petraglia F. Genetic, hormonal and metabolic aspects of PCOS : an update. Reprod Biol Endocrinol [Internet]. 2016;1 17. Available from: http://dx.doi.org/10.1186/s12958-016-0173-x 88. Diamanti-Kandarakis E, Dunaif A. Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome Revisited: An Update on Mechanisms and Implications. Endocr Rev [Internet]. 2012 Dec;33(6):981 1030. Available from: https://academic.oup.com/edrv/article-lookup/doi/10.1210/er.2011-1034 89. Sesti G. Pathophysiology of insulin resistance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2006 Dec;20(4):665 79. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/s1521690x06000789 90. Samuel VT, Shulman GI. Mechanisms for Insulin Resistance: Common Threads and Missing Links. Cell [Internet]. 2012 Mar;148(5):852 71. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/s0092867412002176 91. Ashcroft FM, Rorsman P. Diabetes Mellitus and the β Cell: The Last Ten Years. Cell [Internet]. 2012 Mar;148(6):1160 71. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/s0092867412002085 92. Deboer MD, Wiener RC, Barnes BH, Gurka MJ. Ethnic Differences in the Link Between Insulin Resistance and Elevated ALT. Pediatrics [Internet]. 2013;132(3):e718-26. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23940240 93. Herman WH, Cohen RM. Racial and Ethnic Differences in the Relationship between 101

HbA1c and Blood Glucose: Implications for the Diagnosis of Diabetes. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2012;97(April):1 6. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3319188&tool=pmcentrez &rendertype=abstract%5cnhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22238408 94. Cai L, Wu Y, Cheskin LJ, Wilson RF, Wang Y. Effect of childhood obesity prevention programmes on blood lipids: A systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2014;15(12):933 44. 95. Lee S, Chun K, Lee S, Kim D. Does abdominal obesity accelerate the effect of hypertriglyceridemia on impaired fasting glucose? Yonsei Med J [Internet]. 2010 May;51(3):360 6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20376888 96. Subramanian S, Chait A. Hypertriglyceridemia secondary to obesity and diabetes. Vol. 1821, Biochimica et Biophysica Acta - Molecular and Cell Biology of Lipids. 2012. p. 819 25. 97. Schwimmer JB, Deutsch R, Kahen T, Lavine JE, Stanley C, Behling C. Prevalence of fatty liver in children and adolescents. Pediatrics [Internet]. 2006;118(4):1388 93. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17015527 98. Brunt EM. Pathology of fatty liver disease. Mod Pathol [Internet]. 2007;20 Suppl 1:S40-8. Available from: http://eutils.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&id=17486051& retmode=ref&cmd=prlinks%5cnpapers3://publication/doi/10.1038/modpathol.380068 0 99. Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: Biochemical, metabolic, and clinical implications. Vol. 51, Hepatology. 2010. p. 679 89. 100. Williams KH, Shackel NA, Gorrell MD, McLennan S V., Twigg SM. Diabetes and nonalcoholic fatty liver disease: A pathogenic duo. Vol. 34, Endocrine Reviews. 2013. p. 84 129. 101. Birkenfeld AL, Shulman GI. Nonalcoholic fatty liver disease, hepatic insulin resistance, and type 2 Diabetes. Hepatology. 2014;59(2):713 23. 102. Schwimmer JB, Behling C, Newbury RO, Deutsch R, Nievergelt CM, Schork NJ, et al. Histopathology of pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology [Internet]. 2005;42(3):641 9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16116629 103. Takahashi Y, Fukusato T. Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol. 2014;20(42):15539 48. 102

104. Krawczyk M, Bonfrate L, Portincasa P. Nonalcoholic fatty liver disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol [Internet]. 2010;24(5):695 708. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20955971 105. Lo JC, Chandra M, Sinaiko A, Daniels SR, Prineas RJ, Maring B, et al. Severe obesity in children: prevalence, persistence and relation to hypertension. Int J Pediatr Endocrinol [Internet]. 2014;2014(1):3. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3976673&tool=pmcentrez &rendertype=abstract 106. Koenigsberg J, Boyd GS, Gidding SS, Hassink SG, Falkner B. Association of age and sex with cardiovascular risk factors and insulin sensitivity in overweight children and adolescents. J Cardiometab Syndr. 2006;1(4):253 8. 107. Kotsis V, Stabouli S, Papakatsika S, Rizos Z, Parati G. Mechanisms of obesity-induced hypertension. Hypertens Res. 2010;33(109):386 93. 108. Friend A, Craig L, Turner S. The prevalence of metabolic syndrome in children: a systematic review of the literature. Metab Syndr Relat Disord [Internet]. 2013;11(2):71 80. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23249214 109. Rosende A, Pellegrini C, Iglesias R. [Obesity and metabolic syndrome in children and adolescents]. Medicina (B Aires) [Internet]. 2013;73(5):470 81. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25229951 110. Weiss R, Dziura J, Burgert TS, Tamborlane W V., Taksali SE, Yeckel CW, et al. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N Engl J Med. 2004;350(23):2362 74. 111. Zimmet P, Alberti G, Kaufman F, Tajima N, Silink M, Arslanian S, et al. The metabolic syndrome in children and adolescents. Lancet. 2007;369(9579):2059 61. 112. Morrison J a, Friedman LA, Gray-McGuire C. Metabolic syndrome in childhood predicts adult cardiovascular disease 25 years later: the Princeton Lipid Research Clinics Follow-up Study. Pediatrics. 2007;120(2):340 5. 113. Kreitschmann-Andermahr I, Suarez P, Jennings R, Evers N, Brabant G. GH/IGF-I regulation in obesity--mechanisms and practical consequences in children and adults. Horm Res Paediatr [Internet]. 2010;73(3):153 60. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20197666 114. Ballerini MG, Ropelato MG, Domenι HM, Pennisi P, Heinrich JJ, Jasper HG. Differential impact of simple childhood obesity on the components of the growth hormone-insulin-like growth factor (IGF)-IGF binding proteins axis. J Pediatr 103

Endocrinol Metab [Internet]. 2004;17(5):749 57. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15237710 115. Wheatcroft SB, Kearney MT, Shah AM, Ezzat VA, Miell JR, Modo M, et al. IGF- Binding Protein-2 Protects Against the Development of Obesity and Insulin Resistance. Diabetes [Internet]. 2007 Feb 1;56(2):285 94. Available from: http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/doi/10.2337/db06-0436 116. Reinehr T. Obesity and thyroid function. Mol Cell Endocrinol [Internet]. 2010 Mar 25;316(2):165 71. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19540303 117. Lee JM, Appugliese D, Kaciroti N, Corwyn RF, Bradley RH, Lumeng JC. Weight status in young girls and the onset of puberty. Pediatrics [Internet]. 2007 Mar;119(3):e624-30. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17332182 118. Aksglaede L, Juul A, Olsen LW, Sψrensen TIA. Age at Puberty and the Emerging Obesity Epidemic. Tena-Sempere M, editor. PLoS One [Internet]. 2009 Dec 24;4(12):e8450. Available from: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0008450 119. Biro FM, Khoury P, Morrison JA. Influence of obesity on timing of puberty. Int J Androl [Internet]. 2006 Feb;29(1):272-7-90. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16371114 120. Lim SS, Norman RJ, Davies MJ, Moran LJ. The effect of obesity on polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev [Internet]. 2013;14(2):95 109. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23114091 121. Incollingo Rodriguez AC, Epel ES, White ML, Standen EC, Seckl JR, Tomiyama AJ. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysregulation and cortisol activity in obesity: A systematic review. Psychoneuroendocrinology [Internet]. 2015 Dec;62:301 18. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26356039 122. Nicolaides NC, Charmandari E. Chrousos syndrome: From molecular pathogenesis to therapeutic management. Eur J Clin Invest. 2015;45(5):504 14. 123. Charmandari E. Primary generalized glucocorticoid resistance and hypersensitivity. Horm Res Paediatr [Internet]. 2011;76(3):145 55. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21912096 124. Charmandari E, Kino T, Souvatzoglou E, Vottero A, Bhattacharyya N, Chrousos GP. Natural glucocorticoid receptor mutants causing generalized glucocorticoid resistance: Molecular genotype, genetic transmission, and clinical phenotype. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(4):1939 49. 125. Cβndido F, Bressan J. Vitamin D: Link between Osteoporosis, Obesity, and Diabetes? 104

Int J Mol Sci [Internet]. 2014 Apr 17;15(4):6569 91. Available from: http://www.mdpi.com/1422-0067/15/4/6569/ 126. Mangge H, Zelzer S, Meinitzer A, Stelzer I, Schnedl WJ, Weghuber D, et al. 25OH- Vitamin D3 Levels in Obesity and Metabolic Syndrome-Unaltered in Young and not Correlated to Carotid IMT in all Ages. Curr Pharm Des [Internet]. 2015;1 7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25557634 127. van Leeuwen J, Koes BW, Paulis WD, van Middelkoop M. Differences in bone mineral density between normal-weight children and children with overweight and obesity: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev [Internet]. 2017;(6). Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/obr.12515 128. Burgert TS, Dziura J, Yeckel C, Taksali SE, Weiss R, Tamborlane W, et al. Microalbuminuria in pediatric obesity: prevalence and relation to other cardiovascular risk factors. Int J Obes (Lond) [Internet]. 2006;30(2):273 80. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16231019 129. D Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, et al. Obesity-related glomerulopathy: clinical and pathologic characteristics and pathogenesis. Nat Rev Nephrol [Internet]. 2016;12(8):453 71. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27263398 130. Okpere A, Anochie I, Eke F. Prevalence of Microalbuminuria among secondary school children. Afr Health Sci [Internet]. 2012 Jul 24;12(2):140 7. Available from: http://www.ajol.info/index.php/ahs/article/view/79453 131. Klausen KP, Parving H-H, Scharling H, Jensen JS. Microalbuminuria and obesity: impact on cardiovascular disease and mortality. Clin Endocrinol (Oxf) [Internet]. 2009;71(1):40 5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18803675 132. Sanad M, Gharib A. Evaluation of microalbuminuria in obese children and its relation to metabolic syndrome. Pediatr Nephrol. 2011;26(12):2193 9. 133. Pavan M, Ranganath R, Chaudhari AP, Shetty M. Obesity as an independent risk factor for the development of microalbuminuria. Nephrourol Mon [Internet]. 2011;3(4):160 3. Available from: http://www.scopus.com/inward/record.url?eid=2- s2.0-80053032941&partnerid=tzotx3y1 134. Han JC, Lawlor DA, Kimm SY. Childhood obesity. Lancet [Internet]. Elsevier Ltd; 2010;375(9727):1737 48. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.mpmed.2014.11.014 135. Blackett PR, Wilson DP, McNeal CJ. Secondary hypertriglyceridemia in children and 105

adolescents. J Clin Lipidol. 2015;9(5):S29 40. 136. Andrews LE, Liu GT, Ko MW. Idiopathic intracranial hypertension and obesity. Vol. 81, Hormone Research in Paediatrics. 2014. p. 217 25. 137. Hannerz J, Ericson K. The relationship between idiopathic intracranial hypertension and obesity. Headache. 2009;49(2):178 84. 138. Ievers-Landis CE, Redline S. Pediatric Sleep Apnea. Am J Respir Crit Care Med [Internet]. 2007 Mar;175(5):436 41. Available from: http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.200606-790pp 139. Soultan Z, Wadowski S, Rao M, Kravath RE. Effect of treating obstructive sleep apnea by tonsillectomy and/or adenoidectomy on obesity in children. Arch Pediatr Adolesc Med [Internet]. 1999;153(1):33 7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9894997 140. Levi J, Leoniak S, Schmidt R. Evaluating tonsillectomy as a risk factor for childhood obesity. Arch Otolaryngol Head Neck Surg [Internet]. 2012;138:897 901. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23069818 141. Swallen KC, Reither EN, Haas SA, Meier AM. Overweight, obesity, and health-related quality of life among adolescents: The National longitudinal study of adolescent health. Pediatrics [Internet]. 2005;115(2):340 7. Available from: http://pediatrics.aappublications.org/cgi/doi/10.1542/peds.2004-0678 142. van Geel M, Vedder P, Tanilon J. Are overweight and obese youths more often bullied by their peers? A meta-analysis on the relation between weight status and bullying. Int J Obes [Internet]. Nature Publishing Group; 2014;38(10):1263 7. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/ijo.2014.117 143. Gable S, Krull JL, Chang Y. Boys and girls weight status and math performance from kindergarten entry through fifth grade: A mediated analysis. Child Dev. 2012;83(5):1822 39. 144. Guo SS, Wu W, Chumlea WC, Roche AF. Predicting overweight and obesity in adulthood from body mass index values in childhood and adolescence. Am J Clin Nutr [Internet]. 2002;76(3):653 8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=retrieve&db=pubmed&dopt=cit ation&list_uids=12198014 145. Finer N. Medical consequences of obesity. Med (United Kingdom). 2015;43(2):88 93. 146. Ebong IA, Goff DC, Rodriguez CJ, Chen H, Bertoni AG. Mechanisms of heart failure in obesity. Vol. 8, Obesity Research and Clinical Practice. 2014. p. e540 8. 106

147. Gilardini L, Pasqualinotto L, Di Matteo S, Caffetto K, Croci M, Girola A, et al. Factors associated with early atherosclerosis and arterial calcifications in young subjects with a benign phenotype of obesity. Obesity (Silver Spring) [Internet]. 2011;19(8):1684 9. Available from: http://content.ebscohost.com/contentserver.asp?t=p&p=an&k=21273999&s=r&d =mnh&ebscocontent=dgjymnhx8ksepru4xnvgolcmr02ep7vssqy4sbcwxwxs &ContentCustomer=dGJyMOzpr0qyrrdQuePfgeyx44Dt6fIA%5Cnhttp://www.ncbi.nl m.nih.gov/pubmed/21273999%5cnhttp://content.ebscoh 148. Amati L, Chiloiro M, Jirillo E, Covelli V. Early pathogenesis of atherosclerosis: the childhood obesity. Curr Pharm Des [Internet]. 2007;13(36):3696 700. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=retrieve&db=pubmed&dopt=cit ation&list_uids=18220808 149. McGill HC, McMahan CA, Gidding SS. Preventing heart disease in the 21st century: Implications of the pathobiological determinants of atherosclerosis in youth (PDAY) study. Vol. 117, Circulation. 2008. p. 1216 27. 150. Baker JL, Olsen LW, Sψrensen TI a. a, Institute of Preventive Medicine, Center for health and Society C. Childhood Body-Mass Index and the Risk of Coronary Heart Disease in Adulthood. N Engl J Med [Internet]. 2007;357(23):2329 37. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18057335%5cnhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov.ep. fjernadgang.kb.dk/pmc/articles/pmc3062903/?tool=pubmed 151. Zhang X, Wu WKK, Yu J. Obesity and Cancer. Obesity [Internet]. 2016;211 20. Available from: http://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-19821- 7_16%5Cninternal-pdf://880/978-3-319-19821-7_16.html 152. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet [Internet]. 2008;371(November):569 78. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/s014067360860269x 153. De Pergola G, Silvestris F. Obesity as a major risk factor for cancer. Vol. 2013, Journal of Obesity. 2013. 154. Kim HS, Park J, Park KY, Lee MN, Ham OK. Parent Involvement Intervention in Developing Weight Management Skills for both Parents and Overweight/Obese Children. Asian Nurs Res (Korean Soc Nurs Sci). 2016;10(1):11 7. 155. Elliott SS, Keim NL, Stern JS, Teff K, Havel PJ. Fructose, weight gain, and the insulin 107

resistance syndrome. Am J Clin Nutr [Internet]. 2002;76(5):911 22. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12399260 156. Thomas DE, Elliott EJ. The use of low-glycaemic index diets in diabetes control. Br J Nutr [Internet]. 2010;104(6):797 802. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20420752 157. State Government of Victoria. Carbohydrates and the glycaemic index [Internet]. State Government of Victoria. 2015. Available from: http://www.betterhealth.vic.gov.au/bhcv2/bhcarticles.nsf/pages/carbohydrates_and_the _glycaemic_index 158. Ford H, Frost G. Glycaemic index, appetite and body weight. Proc Nutr Soc. 2010;69(June 2009):199 203. 159. Kalergis M, Leung Yinko SSL, Nedelcu R. Dairy products and prevention of type 2 diabetes: Implications for research and practice. Vol. 4, Frontiers in Endocrinology. 2013. 160. Aune D, Norat T, Romundstad P, Vatten LJ. Whole grain and refined grain consumption and the risk of type 2 diabetes: A systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies. Vol. 28, European Journal of Epidemiology. 2013. p. 845 58. 161. Ye EQ, Chacko S a., Chou EL, Kugizaki M, Liu S. Greater Whole-Grain Intake Is Associated with Lower Risk of Type 2 Diabetes, Cardiovascular Disease, and Weight Gain. J Nutr. 2012;142(7):1304 13. 162. Rockette-Wagner B, Edelstein S, Venditti EM, Reddy D, Bray GA, Carrion-Petersen M Lou, et al. The impact of lifestyle intervention on sedentary time in individuals at high risk of diabetes. Diabetologia. 2015;58(6):1198 202. 163. Same R V., Feldman DI, Shah N, Martin SS, Al Rifai M, Blaha MJ, et al. Relationship Between Sedentary Behavior and Cardiovascular Risk. Vol. 18, Current cardiology reports. 2016. p. 6. 164. Tremblay MS, Colley RC, Saunders TJ, Healy GN, Owen N. Physiological and health implications of a sedentary lifestyle. Appl Physiol Nutr Metab. 2010;35(6):725 40. 165. PAN XR, Li GW, H YH YJ et al. Effects of Diet and Exercise in Preventin g NIDDM in People With Impaired Glucose Toleranc e. Diabetes Care [Internet]. 1997;20(4):537 44. Available from: http://nutrigen.ph.ucla.edu/files/view/epi-m258- spring-2012/pan_.pdf 166. Spriet LL, Watt MJ. Regulatory mechanisms in the interaction between carbohydrate 108

and lipid oxidation during exercise. In: Acta Physiologica Scandinavica. 2003. p. 443 52. 167. Hawley JA, Gibala MJ. What s new since Hippocrates? Preventing type 2 diabetes by physical exercise and diet. Diabetologia [Internet]. 2012 Mar;55(3):535 9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22270225 168. O Neill HM. AMPK and exercise: Glucose uptake and insulin sensitivity. Vol. 37, Diabetes and Metabolism Journal. 2013. p. 1 21. 169. Friedrichsen M, Mortensen B, Pehmψller C, Birk JB, Wojtaszewski JFP. Exerciseinduced AMPK activity in skeletal muscle: Role in glucose uptake and insulin sensitivity. Vol. 366, Molecular and Cellular Endocrinology. 2013. p. 204 14. 170. Yan Z, Lira VA, Greene NP. Exercise training-induced Regulation of Mitochondrial Quality. Exerc Sport Sci Rev [Internet]. 2012;40(3):159 64. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22732425%5cnhttp://www.pubmedcentral.nih.g ov/articlerender.fcgi?artid=pmc3384482%5cnhttp://content.wkhealth.com/linkback/o penurl?sid=wkptlp:landingpage&an=00003677-900000000-99952 171. Bell LM, Watts K, Siafarikas A, Thompson A, Ratnam N, Bulsara M, et al. Exercise alone reduces insulin resistance in obese children independently of changes in body composition. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4230 5. 172. Singhal A, Wells J, Cole TJ, Fewtrell M, Lucas A. Programming of lean body mass: a link between birth weight, obesity, and cardiovascular disease? Am J Clin Nutr [Internet]. 2003;77(3):726 30. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12600868 173. Bastien M, Poirier P, Lemieux I, Desprιs JP. Overview of epidemiology and contribution of obesity to cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis. 2014;56(4):369 81. 174. Coll AP, Farooqi IS, O Rahilly S. The Hormonal Control of Food Intake. Cell [Internet]. 2007;129(2):251 62. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/b6wsn-4nhmxd1- C/2/d0fe15316aed9d6749df95e24ffe8a29 175. Higgins SC, Gueorguiev M, Korbonits M. Ghrelin, the peripheral hunger hormone. Ann Med. 2007;39(2):116 36. 176. Pradhan G, Samson SL, Sun Y. Ghrelin: much more than a hunger hormone. Curr Opin Clin Nutr Metab Care [Internet]. 2013;16(6):619 24. Available from: http://content.wkhealth.com/linkback/openurl?sid=wkptlp:landingpage&an=000751 109

97-201311000- 00003%5Cnhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24100676%5Cnhttp://www.pubmed central.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=pmc4049314 177. Rolland-Cachera MF, Thibault H, Souberbielle JC, Souliι D, Carbonel P, Deheeger M, et al. Massive obesity in adolescents: dietary interventions and behaviours associated with weight regain at 2 y follow-up. Int J Obes Relat Metab Disord [Internet]. 2004;28(4):514 9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14968129 178. Sherafat-Kazemzadeh R, Yanovski SZ, Yanovski JA. Pharmacotherapy for childhood obesity: present and future prospects. Int J Obes (Lond) [Internet]. 2013;37(1):1 15. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3522799&tool=pmcentrez &rendertype=abstract 179. Saunders KH, Shukla AP, Igel LI, Kumar RB, Aronne LJ. Pharmacotherapy for Obesity. Vol. 45, Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2016. p. 521 38. 180. Derosa G, Maffioli P. Anti-obesity drugs: a review about their effects and their safety. Expert Opin Drug Saf. 2012;11(3):459 71. 181. Berkowitz RI, Fujioka K, Daniels SR, Hoppin AG, Owen S, Perry AC, et al. Effects of sibutramine treatment in obese adolescents: A randomized trial. Ann Intern Med. 2006;145(2):81 90. 182. Chanoine J-P, Hampl S, Jensen C, Boldrin M, Hauptman J. Effect of orlistat on weight and body composition in obese adolescents: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;293:2873 83. 183. McDuffie JR, Calis KA, Booth SL, Uwaifo GI, Yanovski JA. Effects of orlistat on fatsoluble vitamins in obese adolescents. Pharmacotherapy [Internet]. 2002;22(7):814 22. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12126214 184. Chanoine J-P, Richard M. Early weight loss and outcome at one year in obese adolescents treated with orlistat or placebo. Int J Pediatr Obes [Internet]. 2011;6(2):95 101. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20858149 185. Brufani C, Crinς A, Fintini D, Patera PI, Cappa M, Manco M. Systematic review of metformin use in obese nondiabetic children and adolescents. Vol. 80, Hormone Research in Paediatrics. 2013. p. 78 85. 186. Kendall D, Vail A, Amin R, Barrett T, Dimitri P, Ivison F, et al. Metformin in obese children and adolescents: The MOCA trial. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):322 110

9. 187. Salpeter SR, Buckley NS, Kahn JA, Salpeter EE. Meta-analysis: Metformin Treatment in Persons at Risk for Diabetes Mellitus. Am J Med. 2008;121(2):149 157.e2. 188. J.P. K, R. A, G. L, L. D, P. S, S. H, et al. Beneficial effects of metformin in normoglycemic morbidly obese adolescents. Metabolism [Internet]. 2001;50:1457 61. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11735093%5cnhttp://www.embase.com/search/ results?subaction=viewrecord&from=export&id=l34007417%5cnhttp://dx.doi.org/10.1053/meta.2001.28078%5cnhttp://sfx.library.uu.nl/utrecht?sid=embase&issn=0026 0495&id=doi:10.1053/meta 189. Hoeger K, Davidson K, Kochman L, Cherry T, Kopin L, Guzick DS. The impact of metformin, oral contraceptives, and lifestyle modification on polycystic ovary syndrome in obese adolescent women in two randomized, placebo-controlled clinical trials. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2008;93(11):4299 306. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2582568&tool=pmcentrez &rendertype=abstract 190. Eurich DT, Weir DL, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Johnson JA, Tjosvold L, et al. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic review of observational studies involving 34 000 patients. Circ Hear Fail [Internet]. 2013;6(3):395 402. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23508758%5cnhttp://graphics.tx.ovid.com/ovft pdfs/fpddncibghladl00/fs046/ovft/live/gv023/01337494/01337494-201305000- 00008.pdf 191. Dream T, Assessment DR, Investigators T. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;368(9541):1096 105. 192. Hiatt WR, Kaul S, Smith RJ. The Cardiovascular Safety of Diabetes Drugs - Insights from the Rosiglitazone Experience. N Engl J Med [Internet]. 2013;1287 9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23992603 193. Belfort R, Harrison S a, Brown K, Darland C, Finch J, Hardies J, et al. A placebocontrolled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2006;355(22):2297 307. 194. DeFronzo R a, Tripathy D, Schwenke DC, Banerji M, Bray G a, Buchanan T a, et al. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med 111

[Internet]. 2011;364(12):1104 15. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21428766 195. Kumar S, Zarroug AE, Swain JM. Adolescent bariatric surgery. Abdom Imaging. 2012;37(5):725 9. 196. Kane TD, Garcia VF, Inge TH. Bariatric surgery in adolescents. In: Minimally Invasive Bariatric Surgery. 2007. p. 419 27. 197. Fitzgerald DA, Baur L. Bariatric Surgery for severely obese adolescents. Vol. 15, Paediatric Respiratory Reviews. 2014. p. 227 30. 198. Van Gaal LF, Mertens IL, De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature [Internet]. 2006;444(7121):875 80. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17167476 199. Zarrati M, Shidfar F, Moradof M, Nasiri Nejad F, Keyvani H, Rezaei Hemami M, et al. Relationship between breast feeding and obesity in children with low birth weight. Iran Red Crescent Med J. 2013;15(8):676 82. 200. Vehapoglu A, Yazici M, Demir AD, Turkmen S, Nursoy M, Ozkaya E. Early infant feeding practice and childhood obesity: The relation of breast-feeding and timing of solid food introduction with childhood obesity. J Pediatr Endocrinol Metab. 2014;27(11 12):1181 7. 201. Gillman MW, Mantzoros CS. Breast-feeding, adipokines, and childhood obesity. Epidemiology [Internet]. 2007;18(6):730 2. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18049187 202. Salvy SJ, de la Haye K, Bowker JC, Hermans RCJ. Influence of peers and friends on children s and adolescents eating and activity behaviors. Vol. 106, Physiology and Behavior. 2012. p. 369 78. 203. Forste R, Moore E. Adolescent obesity and life satisfaction: Perceptions of self, peers, family, and school. Econ Hum Biol. 2012;10(4):385 94. 204. Harrison M, Lee A, Findlay M, Nicholls R, Leonard D, Martin C. The increasing cost of healthy food. Aust N Z J Public Health. 2010;34(2):179 86. 205. Lee JH, Ralston R a., Truby H. Influence of food cost on diet quality and risk factors for chronic disease: A systematic review. Nutr Diet [Internet]. 2011;68(4):248 61. Available from: http://content.ebscohost.com.offcampus.lib.washington.edu/contentserver.asp?t=p&p =AN&K=67459535&S=R&D=a9h&EbscoContent=dGJyMMvl7ESeprE4wtvhOLCmr 0qeqLBSsKq4SreWxWXS&ContentCustomer=dGJyMPGpskuwqbROuePfgeyx44Dt6 112

fia%5cnhttp://offcampus.lib.washington.edu/log 206. Livingstone MBE, McCaffrey T a, Rennie KL. Childhood obesity prevention studies: lessons learned and to be learned. Public Health Nutr. 2006;9(8A):1121 9. 207. Doak CM, Visscher TLS, Renders CM, Seidell JC. The prevention of overweight and obesity in children and adolescents: a review of interventions and programmes. Obes Rev [Internet]. 2006 Feb;7(1):111 36. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1467-789x.2006.00234.x 208. Johns DJ, Hartmann-Boyce J, Jebb SA, Aveyard P. Diet or Exercise Interventions vs Combined Behavioral Weight Management Programs: A Systematic Review and Meta-Analysis of Direct Comparisons. J Acad Nutr Diet [Internet]. 2014;114(10):1557 68. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/s2212267214010557 209. Summerbell CD, Waters E, Edmunds LD, Kelly S, Brown T, Campbell KJ. Interventions for preventing obesity in children. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2005;(3):CD001871. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16034868 210. Roberts CK, Izadpanah A, Angadi SS, Barnard RJ. Effects of an intensive short-term diet and exercise intervention: comparison between normal-weight and obese children. AJP Regul Integr Comp Physiol [Internet]. 2013;305(5):R552 7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23883675%5cnhttp://ajpregu.physiology.org/cg i/doi/10.1152/ajpregu.00131.2013 211. Rampersaud GC, Pereira MA, Girard BL, Adams J, Metzl JD. Breakfast habits, nutritional status, body weight, and academic performance in children and adolescents. Vol. 105, Journal of the American Dietetic Association. 2005. p. 743 60. 212. USDA, CNPP. MyPlate Background. 2011; Available from: http://www.cnpp.usda.gov/publications/myplate/backgrounder.pdf 213. Ινστιτούτο Προληπτικής Περιβαλλοντικής & Εργασιακής ιατρικής. Εθνικός Διατροφικός Οδηγός για Βρέφη, Παιδιά και Εφήβους.2014. 2016; 214. Devlin MJ, Yanovski SZ, Wilson GT. Obesity: what mental health professionals need to know. Am J Psychiatry. 2000;157(6):854 66. 215. Kyriazis I, Rekleiti M, Saridi M, Beliotis E, Toska A, Souliotis K, et al. Prevalence of obesity in children aged 6-12 years in Greece: nutritional behaviour and physical activity. Arch Med Sci [Internet]. 2012 Nov 9;8(5):859 64. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23185196 113

216. Krassas GE, Tzotzas T, Tsametis C, Konstantinidis T. Prevalence and trends in overweight and obesity among children and adolescents in Thessaloniki, Greece. J Pediatr Endocrinol Metab [Internet]. 2001;14 Suppl 5:1319 26; discussion 1365. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11964029 217. Lagiou A, Parava M. Correlates of childhood obesity in Athens, Greece. Public Health Nutr. 2008;11(9):940 5. 218. Kosti RI, Panagiotakos DB. THE EPIDEMIC OF OBESITy IN CHILDREN AND ADOLESCENTS IN THE WORLD. Cent Eur J Publ Heal [Internet]. 2006;14(4):151 9. Available from: http://apps.szu.cz/svi/cejph/archiv/2006-4-01-full.pdf 219. Papadimitriou A, Kounadi D, Konstantinidou M, Xepapadaki P, Nicolaidou P. Prevalence of obesity in elementary schoolchildren living in Northeast Attica, Greece. Obesity (Silver Spring). 2006;14(7):1113 7. 220. Ogden CL, Carroll MD, Flegal KM. High body mass index for age among US children and adolescents, 2003-2006. JAMA [Internet]. 2008;299(20):2401 5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18505949 221. Herrera BM, Keildson S, Lindgren CM. Genetics and epigenetics of obesity. Vol. 69, Maturitas. 2011. p. 41 9. 222. Svensson V, Jacobsson J a, Fredriksson R, Danielsson P, Sobko T, Schiφth HB, et al. Associations between severity of obesity in childhood and adolescence, obesity onset and parental BMI: a longitudinal cohort study. Int J Obes (Lond) [Internet]. 2011;35(1):46 52. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3035977&tool=pmcentrez &rendertype=abstract 223. Hood MY, Moore LL, Sundarajan-Ramamurti a., Singer M, Cupples L a., Ellison RC. Parental eating attitudes and the development of obesity in children: The Framingham children s study. Int J Obes. 2000;24(10):1319 25. 224. Lamerz A, Kuepper-Nybelen J, Wehle C, Bruning N, Trost-Brinkhues G, Brenner H, et al. Social class, parental education, and obesity prevalence in a study of six-year-old children in Germany. Int J Obes (Lond). 2005;29(4):373 80. 225. Moschonis G, Tanagra S, Vandorou A, Kyriakou AE, Dede V, Siatitsa PE, et al. Social, economic and demographic correlates of overweight and obesity in primaryschool children: preliminary data from the Healthy Growth Study. Public Health Nutr. 2010;13(10A):1693 700. 226. Cnattingius S, Villamor E, Lagerros YT, Wikstrφm a-k, Granath F. High birth weight 114

and obesity a vicious circle across generations. Int J Obes. 2012;36(10):1320 4. 227. Welborn TA, Dhaliwal SS, Bennett SA. Waist-hip ratio is the dominant risk factor predicting cardiovascular death in Australia. Med J Aust. 2003;179(11 12):580 5. 228. Vazquez G, Duval S, Jacobs DR, Silventoinen K. Comparison of body mass index, waist circumference, and waist/hip ratio in predicting incident diabetes: A metaanalysis. Vol. 29, Epidemiologic Reviews. 2007. p. 115 28. 229. Mavrakanas TA, Konsoula G, Patsonis I, Merkouris BP. Childhood obesity and elevated blood pressure in a rural population of northern Greece. Rural Remote Heal [Internet]. 2009;9(2):1150. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19555129 230. Ribas S a, Santana da Silva LC. Anthropometric indices: predictors of dyslipidemia in children and adolescents from north of Brazil. Nutr Hosp [Internet]. 2012;27(4):1228 35. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23165566 231. Nicklas TA, von Duvillard SP, Berenson GS. Tracking of serum lipids and lipoproteins from childhood to dyslipidemia in adults: the Bogalusa Heart Study. Int J Sports Med [Internet]. 2002;23 Suppl 1(9):S39-43. Available from: http://aje.oxfordjournals.org/content/133/9/884.abstract%5cnhttp://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/12012261 232. Olofsson SO, Boren J. Apolipoprotein B: A clinically important apolipoprotein which assembles atherogenic lipoproteins and promotes the development of atherosclerosis. Vol. 258, Journal of Internal Medicine. 2005. p. 395 410. 233. Walldius G, Jungner I. Apolipoprotein B and apolipoprotein A-I: Risk indicators of coronary heart disease and targets for lipid-modifying therapy. Vol. 255, Journal of Internal Medicine. 2004. p. 188 205. 234. Benn M. Apolipoprotein B levels, APOB alleles, and risk of ischemic cardiovascular disease in the general population, a review. Vol. 206, Atherosclerosis. 2009. p. 17 30. 235. Yajnik CS, Katre PA, Joshi SM, Kumaran K, Bhat DS, Lubree HG, et al. Higher glucose, insulin and insulin resistance (HOMA-IR) in childhood predict adverse cardiovascular risk in early adulthood: the Pune Children s Study. Diabetologia. 2015;58:1626 36. 236. Bahνllo-Curieses MP, Hermoso-Lσpez F, Martνnez-Sopena MJ, Cobreros-Garcνa P, Garcνa-Saseta P, Trνguez-Garcνa M, et al. Prevalence of insulin resistance and impaired glucose tolerance in a sample of obese Spanish children and adolescents. Endocrine. 2012;41(2):289 95. 115

237. Cohen DH, LeRoith D. Obesity, type 2 diabetes, and cancer: The insulin and IGF connection. Vol. 19, Endocrine-Related Cancer. 2012. 238. Pereira-Santos M, Costa PRF, Assis AMO, Santos CAST, Santos DB. Obesity and vitamin D deficiency: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev [Internet]. 2015;16(4):341 9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25688659 239. Peterson CA, Belenchia AM. Vitamin D deficiency & childhood obesity: a tale of two epidemics. Mo Med [Internet]. 2014;111(1):49 53. Available from: http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&db=mdc&an=24645299&site=eh ost-live 240. Cole TJ, Ahmed ML, Preece MA, Hindmarsh P, Dunger DB. The relationship between Insulin-like Growth Factor 1, sex steroids and timing of the pubertal growth spurt. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82(6):862 9. 241. Charmandari E, Tsigos C, Chrousos G. Endocrinology of the Stress Response. Annu Rev Physiol [Internet]. 2005;67(1):259 84. Available from: http://pubget.com/site/paper/15709959?institution=%5cnpapers2://publication/doi/10. 1146/annurev.physiol.67.040403.120816 242. Stavrou S, Nicolaides NC, Papageorgiou I, Papadopoulou P, Terzioglou E, Chrousos GP, et al. The effectiveness of a stress-management intervention program in the management of overweight and obesity in childhood and adolescence. J Mol Biochem. 2016;5(2):63 70. 243. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, et al. Genetic Variants Associated with Lp(a) Lipoprotein Level and Coronary Disease. N Engl J Med [Internet]. 2009;361(26):2518 28. Available from: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/nejmoa0902604 116

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ A. ΕΛΛΗΝΙΚΕΣ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΔΜΣ ΣΕ ΚΟΡΙΤΣΙΑ 2-18 ΕΤΩΝ 117