1 Ιατρική Σχολή ΑΠΘ, Στρατιωτική Σχολή Αξιωματικών Σωμάτων, 2Β Πανεπιστημιακή Κλινική Χειρουργικής Παίδων ΑΠΘ, Γ.Ν Παπαγεωργίου (Διευθυντής: Καθηγητής Αντώνιος Φιλιππόπουλος)
Εισαγωγή Ο όγκος του Wilms (νεφροβλάστωμα) είναι κακοήθης εμβρυονικός όγκος του νεφρού. Αποτελεί το 6% των νεοπλασιών στα παιδιά, είναι ο πιο συχνός όγκος του ουροποιογεννητικού συστήματος σε αυτά και αφορά περίπου 1 στα 10.000. Μεγαλύτερη επίπτωση παρατηρείται μεταξύ του 2ου και 3ου έτους της ζωής. Ο όγκος είναι αμφοτερόπλευρος στο 5 ως 10% των περιπτώσεων και πολυεστιακός διάσπαρτος στον ένα νεφρό στο 12%.
WT1 Το νεφροβλάστωμα διαθέτει ως όγκος μια σειρά ιδιαίτερων χαρακτηριστικών. Συσχετίζεται με τα νεφρογονικά υπολείμματα (παραμονή μετανεφρικού βλαστήματος μετά την 36η εβδομάδα της ανάπτυξης), ενώ είναι σημαντική η συνύπαρξή του και με συγγενείς ανωμαλίες. Το πλεόν μελετημένο γονίδιο είναι το WT1 στο χρωμόσωμα 11p13. Πρόκειται για ογκοκατασταλτικό γονίδιο που δυσλειτουργεί σε μια μικρή ομάδα σποραδικών όγκων του Wilms και πολλών άλλων ανθρώπινων καρκίνων. Η αντίστοιχη πρωτεΐνη WT1 είναι μεταγραφικός παράγοντας που ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων, ορισμένα εκ των οποίων σχετίζονται με την ανάπτυξη. Η απώλεια της ρύθμισης αυτής, αφήνει τα πρόδρομα νεφρικά κύτταρα σε μία πολυδύναμη κατάσταση και ίσως εξηγεί την ογκοκατασταλτική δράση του WT1. Το γονίδιο WT1 γειτνιάζει στενά με αυτό της ανιριδίας, παρέχοντας αιτιολόγηση για την υψηλή επίπτωση του όγκου σε ασθενείς με σποραδική ανιριδία.
Μοντέλο ογκογένεσης όγκου του Wilms.
WT2 Το WT1 παρουσιάζει βλάβες μόνο σε ένα μέρος των όγκων του Wilms. Η παρατήρηση αυτή υποδεικνύει την εμπλοκή και άλλων γενετικών τόπων στην αιτιοπαθογένεια της νεοπλασίας. Ένας τέτοιος τόπος βρίσκεται στο 11p15. Αυτό το γονίδιο ονομάζεται WT2 και σχετίζεται με το σύνδρομο BWS. Τα παιδιά με BWS παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν όγκο του Wilms και άλλες εμβρυονικές νεοπλασίες. Στην περιοχή 11p15 υπάρχουν διάφορα γονίδια που εκφράζονται μόνο από ένα συγκεκριμένο γονεϊκό αλληλόμορφο, το πατρικό ή το μητρικό. Το γονίδιο του BWS φαίνεται πως εκφράζεται μόνο από το πατρικό αλληλόμορφο, του οποίου και ο πολλαπλασιασμός (όπως προκύπτει, για παράδειγμα, από την ύπαρξη ενός δεύτερου πατρικού αλληλομόρφου) μπορεί να οδηγεί τον οργανισμό στην υπέρμετρη αύξηση.
WTX Με χρήση νεότερων τεχνικών υβριδισμού, ένα νέο γονίδιο με το όνομα WTX ανιχνεύθηκε στο χρωμόσωμα Xq11.1. Ενώ τα εδραζόμενα σε αυτοσωμικά χρωμοσώματα ογκοκατασταλτικά γονίδια απαιτούν απενεργοποίηση και των δύο αλληλομόρφων για να δράσουν, στο αντίστοιχο γονίδιο του χρωμοσώματος Χ απαιτείται η απενεργοποίηση μόνο του ενός αλληλομόρφου (στο Χ χρωμόσωμα των αρρένων ή στο ενεργό Χ χρωμόσωμα των θηλέων).
Οικογενείς όγκοι Υπάρχουν οικογενείς περιπτώσεις όγκου του Wilms. Μελέτες έχουν υποδείξει ότι το υπεύθυνο γονίδιο δε σχετίζεται με τα WT1, WT2 και BWS. Γενετικοί τόποι που έχουν συσχετισθεί είναι το χρωμόσωμα 17q12-21 (γονίδιο Familial Wilms Tumor 1, FWT-1) και το 19q13.3-13.4 (γονίδιο FWT-2). Τα γονίδια αυτά δε φαίνεται να είναι απλά ογκοκατασταλτικά γονίδια. Ο κίνδυνος όγκου του Wilms είναι, επίσης, αυξημένος μεταξύ ομοζυγωτικών διδύμων.
Επιγενετική Σήμερα δίνεται βάρος και στην επιγενετική, η οποία αφορά μεταβολές στο γενετικό υλικό που οδηγούν σε διαφορετική έκφραση των γονιδίων χωρίς να μεταβάλλεται η αλληλουχία των βάσεων του DNA. Τέτοιες αλλαγές είναι η υπομεθυλίωση που οδηγεί σε ενεργοποίηση ογκογονιδίων και χρωμοσωμική αστάθεια, η υπερμεθυλίωση και η σιγή των ογκοκατασταλτικών γονιδίων καθώς και η τροποποίηση της χρωματίνης, η οποία δρα συνεργικά με τις αλλαγές στη μεθυλίωση και μεταβάλλει την έκφραση των γονιδίων. Πέραν τούτων, διαταραχές που αφορούν το γονεϊκό αποτύπωμα των γονιδίων (LOI, Loss Of genomic Imprinting) -που αφορά τον τροπισμό ορισμένων γονιδίων να εκφράζονται φυσιολογικά μόνο από συγκεκριμένο γονεϊκό αλληλόμορφο- σχετίζονται αποδεδειγμένα με τον όγκο του Wilms.
Αναφορές 1 Morrison A, Viney R, Ladomery M. The post-transcriptional roles of WT1, a multifunctional zinc-finger protein. Biochim Biophys Acta 2008;1785(1): 55-62 2 Fischbach B, Trout K, Lewis J, Luis C, Sika M. WAGR Syndrome: A Clinical Review of 54 Cases. Pediatrics 2005;116: 984-988 3 Schwienbacher C, Angioni A, Scelfo R, Veronese A, et al. Abnormal RNA Expression of 11p15 Imprinted Genes and Kidney Developmental Genes in Wilms Tumor. Cancer Res 2000;60(6): 1521-5 4 Huff V. Wilms tumor genetics: a new, UnX-pected twist to the story. Cancer Cell 2007;11(2): 105-7 5 Mason J, Goodfellow P, Grundy P, Skinner M. 16q Loss of Heterozygosity and Microsatellite Instability in Wilms Tumor. J Pediatr Surg 2000;35: 891-897