Η ενημέρωση ζευγαριών σχετικά με τον κίνδυνο που διατρέχουν να αποκτήσουν ένα παιδί με μία συγγενή ανωμαλία ή μία γενετική διαταραχή και τις επιλογές

Transcript

1

2

3 Η ενημέρωση ζευγαριών σχετικά με τον κίνδυνο που διατρέχουν να αποκτήσουν ένα παιδί με μία συγγενή ανωμαλία ή μία γενετική διαταραχή και τις επιλογές που έχουν όσον αφορά στην διαχείριση του κινδύνου

4 Προχωρημένη ηλικία της μητέρας (>35 έτη) Προγενέστερο παιδί με de novo χρωμοσωματική ανευπλοειδία Ύπαρξη δομικής χρωμοσωματικής ανωμαλίας στον έναν από τους δύο γονείς Οικογενειακό ιστορικό γενετικής διαταραχής

5

6 Α. Παρεμβατικοί έλεγχοι 1. Αμνιοπαρακέντηση 2. Δειγματοληψία χοριακών λαχνών (βιοψία τροφοβλάστης) 3. Ομφαλοκέντηση 4. Προεμφυτευτική γενετική διάγνωση

7 Η διαδικασία εισαγωγής μίας βελόνας στον αμνιακό σάκο και η λήψη δείγματος αμνιακού υγρού διακοιλιακά με τη χρήση σύριγγας Το αμνιακό υγρό περιέχει κύτταρα εμβρυικής προέλευσης τα οποία μπορούν να καλλιεργηθούν για διαγνωστικό έλεγχο

8 Κατά την διάρκεια της διαδικασίας γίνεται υπερηχογράφημα Πιθανές Επιπλοκές: Πιθανότητα 1 στις 1600 για πρόκληση αποβολής Τραυματισμός εμβρύου Διαρροή αμνιακού υγρού

9 2. Δειγματοληψίλαχνών 2. Δειγματοληψία χοριακών λαχνών (CVS, Chorionic Villus Sampling) Λαμβάνεται δείγμα ιστού από την περιοχή των λαχνών του χορίου (πλακούντα), διατραχηλικά ή διακοιλιακά μεταξύ της 10 ης και της 12 ης εβδομάδας της κύησης

10 Βασικό πλεονέκτημα της CSV είναι ότι δίνει διαγνωστικά αποτελέσματα σε ένα πρώιμο στάδιο της κύησης σε σχέση με την αμνιοπαρακέντηση Δεν μπορεί όμως να προσδιοριστεί η συγκέντρωση της α-εμβρυικής πρωτείνης

11

12 λήψη εμβρυικού αίματος με εισαγωγή μίας βελόνας στον ομφάλιο λώρο

13 Η προ-εμφυτευτική γενετική διάγνωση (preimplantation genetic diagnosis) είναι ένας τύπος διάγνωσης, εναλλακτικός της προγεννητικής διάγνωσης (prenatal diagnosis), που μπορεί να εφαρμοστεί σε γονείς οι οποίοι έχουν πολλές πιθανότητες να γεννήσουν παιδιά με γενετικές ασθένειες. προσφέρει τη δυνατότητα γενετικής διάγνωσης και μεταφοράς στη μήτρα μόνο των υγιών από τα έμβρυα που προέκυψαν από εξωσωματική γονιμοποίηση (in vitro fertilization IVF ). 13

14 Η διάγνωση μπορεί να γίνει κυρίως για κληρονομικές ασθένειες που οφείλονται σε ένα μεταλλαγμένο γονίδιο Στόχος της προ-εμφυτευτικής γενετικής διάγνωσης είναι να επιλεχτούν μόνο τα γονιμοποιημένα ωοκύτταρα τα οποία δεν φέρουν το μεταλλαγμένο γονίδιο που προκαλεί την ασθένεια και να εμφυτευτούν μόνο αυτά στην μήτρα.

15 να αντιμετωπίζει το ζευγάρι τον κίνδυνο μεταβίβασης κάποιου γενετικού νοσήματος ή συγκεκριμένης χρωμοσωμικής διαταραχής στο έμβρυο

16 16

17 Με τεχνικές μικροχειρισμού λαμβάνεται ένα μόνο κύτταρο από το έμβρυο όταν αυτό βρίσκεται στο στάδιο των 6 ή 8 κυττάρων (την 3 η μέρα)

18 Εφαρμόζεται αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) για ενίσχυση του γονιδίου για το οποίο θέλουμε να ανιχνεύσουμε αν έχει μετάλλαξη. Αν ανιχνευτεί η μετάλλαξη στο γονίδιο τότε το έμβρυο απορρίπτεται, αν το έμβρυο δεν φέρει την μετάλλαξη τότε μπορεί να μεταφερθεί στην μήτρα προς εμφύτευση (με υποβοηθούμενη αναπαραγωγή με τεχνητή γονιμοποίηση)

19 Β. Μη παρεμβατικοί έλεγχοι 1. α-εμβρυική πρωτείνη στον ορό της μητέρας 2. Έλεγχος διαλογής του ορού κατά το πρώτο και δεύτερο τρίμηνο της κύησης 3. Υπερηχογράφημα 4. Απομόνωση εμβρυικών κυττάρων από την κυκλοφορία της μητέρας

20 Η α-εμβρυική πρωτείνη (AFP) είναι μία εμβρυική γλυκοπρωτείνης που απεκκρίνεται είτε στο αμνιακό υγρό (AFAFP) είτε στον ορό της μητέρας (MSAFP) Μπορεί να μετρηθεί είτε κατά την αμνιοκέντηση (14-15 η εβδ.) ή στον ορό της μητέρας κατά την 16 η εβδομάδα κύησης

21 Αυξημένη συγκέντρωση της AFP συσχετίζεται με ανωμαλίες σύγκλισης του νευρικού σωλήνα Μειωμένη συγκέντρωση συσχετίζεται με σύνδρομο Down (τρισωμία 21)

22 Α τρίμηνο Βιοχημικοί δείκτες στον ορό της μητέρας Σχετιζόμενη με την εγκυμοσύνη πρωτείνη Α του πλάσματος (PAPP-A) Χοριονική γοναδοτροπίνη (hcg) Υπερηχογραφική εξέταση αυχενική διαφάνεια (κατά την 11 η εβδομάδα κύησης)

23

24 Βιοχημικοί δείκτες στον ορό της μητέρας 1. α-εμβρυική πρωτείνη στον ορό της μητέρας (MSAFP) 2. Ελεύθερη β-hcg 3. Μη συζευγμένη οιστριόλη 4. Ινχιμπίνη Α Επιτυγχάνεται ανίχνευση των αυτοσωματικών τρισωμιών κατά 81%

25 Με τα αποτελέσματα και των δύο ελέγχων (α κα β τριμήνου) είναι δυνατόν να ανιχνευτεί ως και το 95% των περιπτώσεων συνδρόμου Down

26 Μπορούν να ανιχνευτούν άμεσα πολλές ανωμαλίες του εμβρύου Μονογονιδιακές διαταραχές Πολυπαραγοντικές Ανωμαλίες που υποδηλώνουν την ύπαρξη ενός συνδρόμου

27

28

29 Με υπερηχογράφημα την 15 η εβδομάδα της κύησης Σημαντικός για την προγεννητική διάγνωση υπολειπόμενων διαταραχών συνδεδεμένων με το Χ χρωμόσωμα (πχ αιμορροφιλία)

30 4. Απομόνωση εμβρυικών κυττάρων από την κυκλοφορία της μητέρας Το εμβρυακό DNA μπορεί να εντοπιστεί από την 5η εβδομάδα κύησης στο αίμα της μητέρας. Η συγκέντρωσή του αυξάνεται κατά τις επόμενες εβδομάδες και εξαφανίζεται μετά τον τοκετό. Στο εμβρυικό DNA εφαρμόζεται Αλληλούχιση Επόμενης Γενιάς (NGS) μία από τις πιο σύγχρονες τεχνολογίες γενετικής ανάλυσης που χρησιμοποιείται για την μέτρηση του αριθμού αντιγράφων των χρωμοσωμάτων. Μετά την εκχύλιση και αλληλούχιση του DNA από το αίμα της μητέρας, ένας αλγόριθμος υπολογίζει τον αριθμό των αντιγράφων των χρωμοσωμάτων και την ύπαρξη μικροελλειμμάτων.

31

32 Οι κακοήθεις μορφές νεοπλασίας, μίας παθολογικής διαδικασίας που χαρακτηρίζεται από ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό Και οδηγεί στον σχηματισμό μίας κυτταρικής μάζας ή όγκου (νεόπλασμα) Ο όγκος μπορεί να εισβάλλει στους γειτονικούς ιστούς και να διασπείρεται σε πιο απομακρυσμένες θέσεις (μεταστατικός)

33 Σε ένα ή περισσότερα γονίδια που ρυθμίζουν την κυτταρική αύξηση και τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο Κληρονομικό καρκινικό σύνδρομο Όταν η μετάλλαξη που ευθύνεται για την ογκογένεση έχει κληρονομηθεί μέσω της γαμετικής σειράς (5% του συνόλου των καρκινοπαθών) σποραδικός καρκίνος Όταν η μετάλλαξη συμβαίνει σε ένα σωματικό κύτταρο (σωματική μετάλλαξη) το οποίο στην συνέχεια διαιρείται και οδηγεί στην ανάπτυξη καρκίνου

34 Ο καρκίνος είναι ένα γενετικό νόσημα, ανεξάρτητα αν εμφανίζεται σποραδικά σε ένα άτομο ως αποτέλεσμα σωματικής μετάλλαξης ή σε πολλά μέλη μίας οικογένειας ως κληρονομικό γνώρισμα

35 Α. Ογκογονίδια Μεταλλαγμένα αλληλόμορφα των πρωτο-ογκογονιδίων Ευθύνονται για την ανάπτυξη κακοήθων όγκων μέσω ενεργοποίησης του κυτταρικού πολλαπλασιασμού ή καταστολής της απόπτωσης Β. Ογκοκατασταλτικά γονίδια Συνεισφέρουν στην κακοήθεια μέσω της απώλειας λειτουργίας και των δύο αλληλόμορφων I. Γονίδια-φρουροί II. Γονίδια κυτταρικής φροντίδας (ή επιμέλειας)

36 Είναι μεταλλαγμένα γονίδια των οποίων η αλλοιωμένη λειτουργία ή έκφραση προκαλεί ανώμαλη ενεργοποίηση της κυτταρικής διαίρεσης και του κυτταρικού πολλαπλασιασμού.

37

38 ογκογονίδιο κατηγορία Τύπος καρκίνου k-ras2 Σηματοδότηση μέσω G-πρωτεινών παγκρέατος Ret Υποδοχείς με δράση κινάσης τυροσίνης Πολλαπλή ενδοκρινική αδενωμάτωση 2 Myc Μεταγραφικοί παράγοντες Λέμφωμα Burkitt telomerase τελομεράση πολλοί Bcl2 Αποπτωτικές πρωτείνες Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

39 Μετάθεση του χρωμοσώματος Philadelphia (αμοιβαία μετάθεση μεταξύ του χρωμοσώματος 9 και 22)

40 I. Ογκοκατασταλτικά γονίδια φρουροί Ρυθμίζουν την κυτταρική αύξηση Εμποδίζουν την ανάπτυξη των όγκων Ελέγχουν την κυτταρική διαίρεση και επιβίωση Γονίδιο φρουρός Γονιδιακό προιόν Οικογενείς διαταραχές Σποραδικές διαταραχές RB1 p110 (ρύθμιση κυτταρικού κύκλου) ρετινοβλάστωμα Ρετινοβλάστωμα, μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα TP53 p53 (ρύθμιση κυτταρικού κύκλου) Σύνδρομο Li- Fraumeni Καρκίνος του πνέυμονα, του μαστού και πολλοί άλλοι

41 Μετάλλαξη στο ογκοκατασταλτικό γονίδιο RB1 που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 13, ζώνη 13q14 Σπάνιος κακοήθης όγκος του αμφιβληστροειδούς Το 40% των περιπτώσεων είναι κληρονομικού τύπου Το 60% δεν είναι κληρονομικές περιπτώσεις αλλά σποραδικές

42 Προστατεύουν την ακεραιότητα του γονιδιώματος Η απώλεια λειτουργίας τους επιτρέπει την συσσώρευση μεταλλάξεων σε ογκογονίδια και γονίδια φρουρούς Γονίδιο φρουρός Γονιδιακό προιόν Οικογενείς διαταραχές Σποραδικές διαταραχές BRCA1, BRCA2 Brca1, Brca2 (χρωμοσωματική επιδιόρθωση μετά από θραύσεις των δίκλωνων μορίων DNA) Οικογενής καρκίνος του μαστού και καρκίνος των ωοθηκών καρκίνος του μαστού και καρκίνος των ωοθηκών MLH1, MSH2 Mlh1, Msh2(ρύθμιση κυτταρικού κύκλου) Κληρονομική πολυποδίαση του κολέος εντέρου Καρκίνος του παχέως εντέρου

43 Μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά αυξάνουν την προδιάθεση για το νόσημα BRCA1 στην χρωμοσωματική περιοχή 17q21 BRCA2 στην χρωμοσωματική περιοχή 13q12.3 Τα δύο αυτά γονίδια ευθύνονται για λιγότερο από το 5% των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού στον γενικό πληθυσμό

44

45 Σε άτομα ετερόζυγα για μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 συνήθως μία δεύτερη μετάλλαξη σε κάποιο σωματικό κύτταρο απενεργοποιεί και το άλλο αλληλόμορφο (το φυσιολογικό) Το αποτέλεσμα είναι η απώλεια λειτουργίας και των δύο αλληλόμορφων και η ανάπτυξη όγκου

46 Παρατηρείται μειωμένη έκφραση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων Παρατηρείται απώλεια ετεροζυγωτίας σε διάφορες χρωμοσωματικές περιοχές (1p, 3p, 11p, 13q, 16q, 17p) γεγονός που υποδηλώνει ότι υπάρχουν πολλά γονίδια σημαντικά για την εξέλιξη του καρκίνου του μαστού.

47

48

49 Σε όλους τους καρκίνους παρατηρείται ένας τεράστιος αριθμός ανωμαλιών (ανευπλοειδίες, μεταθέσεις, ελλείμματα, σημειακές μεταλλάξεις) Παρατηρείται επίσης γονιδιακή ενίσχυση, δηλ ύπαρξη πολλών επιπρόσθετων αντιγράφων κάποιων γονιδίων

50 Πολλά ογκοκαταταλτικά γονίδια αποσιωπούνται λόγω επιγενετικών αλλαγών Μία τέτοια επιγενετική αλλαγή είναι η μεθυλίωση του DNA που σχετίζεται με κλειστή διαμόρφωση της χρωματίνης η οποία δεν επιτρέπει την πρόβαση μεταγραφικών παραγόντων στο DNA. Οι επιγενετικές αλλαγές μεταβιβάζονται στα θυγατρικά κύτταρα

51 Υπάρχουν πολλά γονίδια που κωδικοποιούν mirna Λειτουργούν ως αρνητικοί ρυθμιστές της έκφρασης των γονιδίων, πχ δεσμεύονται στο mrna ογκοκατασταλτικών γονιδίων και εμποδίζουν την μετάφραση τους