Θ. Κουφάκης, Σ. Καρράς, Χ. Τρακατέλλη, Ε. Αγγελούδη, Μ. Γραμματίκη, Ε. Ράπτη, Π. Ζεμπεκάκης, Κ. Κώτσα

Transcript

1 Ο ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΣ C677T ΣΤΟ ΓΟΝΙΔΙΟ MTHFR ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ: ΜΙΑ ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΜΕΛΕΤΩΝ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗΣ Θ. Κουφάκης, Σ. Καρράς, Χ. Τρακατέλλη, Ε. Αγγελούδη, Μ. Γραμματίκη, Ε. Ράπτη, Π. Ζεμπεκάκης, Κ. Κώτσα Τμήμα Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού Διαβητολογικό Κέντρο, Α Παθολογική Κλινική ΑΠΘ, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη

2 Εισαγωγή Διαβητική νεφροπάθεια (ΔΝ): σοβαρή μικροαγγειακή επιπλοκή του ΣΔ1 και ΣΔ2 και πρωτεύον αίτιο νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου Μόνο 30% των διαβητικών θα αναπτύξουν ΔΝ 3-4 φορές υψηλότερος κίνδυνος ΔΝ σε συγγενείς 1 ου βαθμού Η ποιότητα του γλυκαιμικού ελέγχου και η διάρκεια του ΣΔ δεν είναι ικανές να ερμηνεύσουν από μόνες τους την ανάπτυξη ΔΝ Κάποιοι ασθενείς είναι γενετικά «προγραμματισμένοι» να αναπτύξουν ΔΝ Gu et al Curr Diabetes Rev 2012 Gross et al Diabetes Care 2005

3 Εισαγωγή MTHFR: μεταβολισμός φυλλικού οξέος C677T: Μειωμένη ενεργότητα του ενζύμου (30-65%) Υπομεθυλίωση του DNA Αυξημένα επίπεδα thcy T: 11% (Asians)-14% (Blacks)-30% (British)->40% (Southern Europeans) Stern et al Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005

4 MTHFR C677T στους Έλληνες Gialeraki et al Genet Test 2008

5 Ο MTHFR C677T ως παράγοντας κινδύνου Συγγενείς διαμαρτίες του νωτιαίου σωλήνα Συγγενείς κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες Συγγενείς διαμαρτίες του καρδιαγγειακού συστήματος Καρδιαγειακές παθήσεις Σύνδρομο Down Κακοήθεις νεοπλασίες Νόσος Alzheimer, αγγειακές άνοιες Καταθλιπτικές διαταραχές, Ψυχώσεις Σακχαρώδης Διαβήτης Προεκλαμψία, καθ έξιν αποβολές Brustolin et al Braz J Med Biol Res 2010

6 Ο MTHFR C677T ως προστατευτικός παράγοντας ΟΛΛ στα παιδιά Zintzaras et al Eur J Epidemiol 2006

7 MTHFR C677T και ΔΝ Zintzaras et al J Hum Genet 2007

8 Μέθοδοι Pubmed Άρθρα στην Αγγλική γλώσσα Μελέτες που παρείχαν σαφώς τη γονοτυπική κατανομή του MTHFR C677T σε ασθενείς με ΔΝ και διαβητικούς μάρτυρες χωρίς ΔΝ ΔΝ: μίκρο- ή/και μακροαλβουμινουρία ( 30 mg/24 h), ανεξαρτήτως της έκπτωσης του ρυθμού σπειραματικής διήθησης Generalized Linear Odds Ratio / OR G Εκφράζει την πιθανότητα νόσησης ενός ατόμου, λαμβάνοντας υπ όψιν ότι οι ασθενείς έχουν μεγαλύτερο «μεταλλακτικό φορτίο» σε σχέση με τους υγιείς Zintzaras et al J Appl Stat 2012

9 Μέθοδοι Μοντέλο τυχαίων επιδράσεων (Random Effects model/dersimonian and Laird) ORGGASMA ( Ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Ι 2 ) Συμμόρφωση στην ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) = δείκτης ποιότητας των μελετών Ανάλυση υποομάδων (ΣΔ1, ΣΔ2, Καυκάσιοι, HWE) Zintzaras et al J Clin Epidemiol 2008

10 Επιλογή των μελετών

11 Αποτελέσματα α/α 1 ος συγγραφέας, έτος Φυλετική Προέλευση Τύπος Διαβήτη Ασθενείς (n) Μάρτυρες (n) Συμμόρφωση στο HWE 2450 ασθενείς με ΔΝ και 3131 μάρτυρες 12/18 μελέτες σε HWE 1 Shcherbak, Shpichinetsky, 2000 Καυκάσιοι ΣΔ Ναι Καυκάσιοι ΣΔ Ναι 3 Vaccaro, 2000 Καυκάσιοι ΣΔ Ναι 4 Makita, 2003 Καυκάσιοι ΣΔ Ναι 5 Ksiazek, 2004 Καυκάσιοι ΣΔ Ναι 6 Sun, 2004 Ασιάτες ΣΔ Όχι 7 Mitraoui, 2007 Άραβες ΣΔ Όχι 8 Boger, 2007 Καυκάσιοι ΣΔ Ναι 9 Eroglu, 2007 Τούρκοι ΣΔ Ναι 10 Maeda, 2008 Ασιάτες ΣΔ Όχι 11 Ukinc, 2009 Τούρκοι ΣΔ Ναι 12 Nemr, 2010 Άραβες ΣΔ Όχι 13 Zsom, 2011a Καυκάσιοι ΣΔ Όχι 14 Zsom, 2011b Καυκάσιοι ΣΔ Όχι 15 Movva, 2011 Ινδοί ΣΔ Ναι 16 El-Baz, 2012 Άραβες ΣΔ Ναι 17 Kumar, 2013 Ινδοί ΣΔ Ναι 18 Tomic, 2013 Καυκάσιοι ΣΔ Ναι

12 Αποτελέσματα ΣΔ 1 (4) Καυκάσιοι (9) ΣΔ 2 (14)

13 Συνολική ανάλυση Ι 2 86% OR G 1.63, 95% CI

14 Επιμέρους αναλύσεις OR G 1.84, 95% CI ΣΔ1 OR G 1.58, 95% CI OR G 1.32, 95% CI ΣΔ2 Καυκάσιοι Σημαντικές συσχετίσεις OR G 1.59, 95% CI HWE

15 Συμπεράσματα Ενδείξεις σημαντικής συσχέτισης του MTHFR C677T και της ΔΝ Ανεξαρτήτως του τύπου του ΣΔ Μη ποιοτικές μελέτες είναι απίθανο να επηρέασαν τα αποτελέσματα της μετά-ανάλυσης

16 Παθοφυσιολογικός μηχανισμός Υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης αυξάνουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων στο αγγειακό τοίχωμα Ενισχύουν την έκφραση του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) μέσω ενεργοποίησης της μεταγραφής του γονιδίου του VEGF O VEGF είναι προ-αγγειογενετικός παράγοντας του οποίου ο ρόλος στην παθογένεια της ΔΝ έχει επισημανθεί από προηγούμενες μελέτες Chen et al Curr Diab Rep 2008 Maeda et al Biochim Biophys Acta 2003

17 Περιορισμοί Άρθρα αποκλειστικά στο Pubmed Θετικές μελέτες είναι πιθανότερο να δημοσιευθούν σε περιοδικά που ταξινομούνται σε γνωστές βάσεις δεδομένων Η μετά-ανάλυση είναι πιθανό να έχασε αξιόλογα άρθρα γραμμένα σε γλώσσες πλην της Αγγλικής Ορισμός της ΔΝ; Ασθενείς με μικροαλβουμινουρία και μακροαλβουμινουρία Η πρώτη μπορεί να είναι αναστρέψιμη στην πορεία του ΣΔ Η συμπερίληψη μελετών μόνο με ασθενείς με μακροαλβουμινουρία θα περιόριζε δραματικά τον αριθμό των υποψηφίων μελετών Zintzaras et al J Hum Genet 2005

18 Ετερογένεια Υψηλή ετερογένεια Απόκλιση από το HWE Διαφορετική φυλετική κατανομή των συμμετεχόντων Ορισμός της ΔΝ Zintzaras et al J Clin Epidemiol 2008

19 Συμπεράσματα Ενδείξεις ότι ο MTHFR C677T αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για την ανάπτυξη ΔΝ Σύνθετο νόσημα: πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις γενετικών και περιβαλλοντικών συνιστωσών Μεθοδολογικοί περιορισμοί: μία μετά-ανάλυση είναι τόσο καλή όσο τα πρωτογενή δεδομένα που μετά-αναλύει Περισσότερες και μεγαλύτερες μελέτες απαιτούνται προκειμένου να καταλήξουμε σε πιο ασφαλή συμπεράσματα σχετικά με το γενετικό υπόβαθρο της ΔΝ

20 Ευχαριστώ για την προσοχή σας