ΠΑΠΑΛΕΞΗΣ Π.

Transcript

1

2 22 o ΕΣΦΙΕ & 10 o Διεθνές Forum Μαΐου 2016 Συνεδριακό & Πολιτιστικό Κέντρο Πανεπιστημίου Πατρών Εισαγωγή στην επιγενετική & βιολογικός ρόλος των επιγενετικών μηχανισμών Η ομιλία αυτή παρουσιάστηκε στο συνέδριο από τον Πέτρο Παπαλέξη

3 ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Ο όρος «επιγενετική» εισήχθη από τον Conrad H. Waddington το 1942, για να περιγράψει τις αλληλεπιδράσεις των γονιδίων με το περιβάλλον και να εξηγήσει τα ανεξήγητα της Γενετικής. Και να εξηγήσει πως: Τα βλαστικά κύτταρα γνωρίζουν τη μοίρα τους; Μυοβλάστες σχηματίζουν μόνο μυϊκά κύτταρα Κερατινοκύτταρα αποτελούν μόνο τα κύτταρα του δέρματος Αιμοποιητικά κύτταρα γίνονται μόνο τα κύτταρα του αίματος Πώς μπορεί πανομοιότυπα δίδυμα έχουν διαφορετικά φυσικά χρώματα μαλλιών; Πώς μπορεί ένα μεμονωμένο άτομο έχει δύο διαφορετικά χρώματα ματιών; Πώς μπορεί μόνο τα πατρικής ή μόνο τα μητρικής προέλευσης γονίδια να εκφράζονται σε απογόνους; (γενετική αποτύπωση). Πώς μπορεί τα θηλυκά άτομα να εκφράζουν μόνο ένα χρωμόσωμα Χ ανά κύτταρο; Όταν όλα τα κύτταρα του ανθρώπινου οργανισμού έχουν ταυτόσημες αλληλουχίες DNA;

4 Ορισμοί Επιγενετική: Η μελέτη των αναστρέψιμων κληρονομήσιμων αλλαγών στη λειτουργία των γονιδίων, που εμφανίζονται χωρίς κάποια μεταβολή στην αλληλουχία του ίδιου του DNA Επιγενετικοί μηχανισμοί: λειτουργούν ως μοριακοί διακόπτες για την ενεργοποίηση συγκεκριμένων γονιδίων και την απενεργοποίηση όσων δεν χρειάζονται σε έναν συγκεκριμένο ιστό. ποια γονίδια πότε θα εκφραστούν σε ποιους ιστούς σε ποιο στάδιο της ανάπτυξης

5 Μετά το γονιδίωμα, το επιγονιδίωμα Επιγένωμα : Η γενική επιγενετική κατάσταση ενός κυττάρου. Είναι κληρονομήσιμο, δυνητικά αναστρέψιμο και επηρεάζεται από: Ηλικία Περιβάλλον Τρόπο ζωής Διατροφή Χάρτες του επιγονιδιώματος: Οι χάρτες του επιγονιδιώματος, καλύπτουν όλους τους κυτταρικούς τύπους και ιστούς

6 Κύριοι επιγενετικοί μηχανισμοί (J. Allergy. Clin. Immunol, Vol 130, No 6, 2012)

7 Κύριοι επιγενετικοί μηχανισμοί ακετυλίωση μεθυλίωση (J. Allergy. Clin. Immunol, Vol 130, No 6, 2012)

8 Οι επιγενετικοί μηχανισμοί συνεργάζονται micro- RNAs Επιγενετική ρύθμιση DNA μεθυλίωση Τροποποιήσεις ιστονών

9 Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας

10 Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας Εμβρυϊκή ανάπτυξη Κυτταρική διαφοροποίηση Γονιδιακό αποτύπωμα Αδρανοποίηση Χ χρωμοσώματος Γήρανση Καθημερινές ανάγκες και προσαρμογή σε περιβαλλοντικά ερεθίσματα Η εκτροπή της επιγενετικής ρύθμισης σχετίζεται με την εμφάνιση ασθενειών

11 Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας Ιστοειδική- έκφραση γονιδίων: Διαφορετικοί τύποι κυττάρων φέρουν το ίδιο γονιδίωμα αλλά εκφράζουν διαφορετικά γονίδια με επιλεκτικό τρόπο

12 Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας Ιστοειδική- έκφραση γονιδίων: Διαφορετικοί τύποι κυττάρων φέρουν το ίδιο γονιδίωμα αλλά εκφράζουν διαφορετικά γονίδια με επιλεκτικό τρόπο Επιγενετική ρύθμιση: Κυτταρική διαφοροποίηση κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη Διατήρηση διαφοροποίησης στις κυτταρικές διαιρέσεις

13 Οι ιστοί έχουν διαφορετικές επιγενετικές καταστάσεις Η Επιγενετική κατάσταση κάθε κυττάρου /ιστού είναι σαν ένα barcode. Οι ιστοί έχουν συγκεκριμένα μοτίβα της επιγενετικής τροποποίησης.

14 Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας Γονιδιακή αποτύπωση (genomic imprinting) Διαφορετική επιγενετική σήμανση και έκφραση αλληλόμορφων γονιδίων ανάλογα με το γονέα από τον οποίο προέρχονται Περίπου 100 αποτυπωμένα γονίδια έχουν περιγραφεί στον άνθρωπο (< 1% του γονιδιώματος) Η ρύθμιση αυτή θεωρείται απαραίτητη για την ανάπτυξη του εμβρύου

15 Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας Αδρανοποίηση Χ χρωμοσώματος Τυχαία αδρανοποίηση ενός Χ χρωμοσώματος σε όλα τα σωματικά κύτταρα των θηλέων Διασφάλιση ισόποσης κατανομής των Χ γονιδίων στα δύο φύλα Η αδρανοποίηση ξεκινά κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη και διατηρείται σε όλες τις μετέπειτα κυτταρικές διαιρέσεις.

16 Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας Διατήρηση της ακεραιότητας του γονιδιώματος Δημιουργία ετεροχρωματίνης σε: Τελομερή Κεντρομερή Επαναλαμβανόμενο και παρασιτικό DNA Έλεγχος της αντιγραφής και επιδιόρθωση των βλαβών του DNA

17 Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας Επιγενετική ρύθμιση σε καθημερινές ανάγκες του οργανισμού Κιρκάδιος ρυθμός: Οι φυσιολογικές διακυμάνσεις κατά τη διάρκεια του 24ώρου βιολογικού κύκλου Η έκφραση των γονιδίων ανάλογα με τις εκάστοτε ανάγκες υπόκειται σε επιγενετική ρύθμιση Ακετυλίωση ιστονών HATs/DHATs

18 Επιγενετική ρύθμιση διέπει τη ζωή από τη σύλληψη μέχρι το γήρας Διαφοροποίηση ομοζυγωτικών διδύμων Οι ομοζυγωτικοί δίδυμοι έχουν ταυτόσημο γενετικό υλικό Όμως ο φαινότυπός τους διαφοροποιείται με την ηλικία (epigenetic drift) Έχουν διαφορετική ευαισθησία στις ασθένειες Το γενετικό τους υλικό υφίσταται διαφορετική επιγενετική ρύθμιση!!!

19 Το παράδοξο φαινόμενο- διαφορετική ευαισθησία σε ασθένειες (Wong et al, Human Molecular Genetics, 2005, Vol 14, Review Issue 1) Αναλογία ταύτισης στην εμφάνιση διαφόρων ασθενειών μεταξύ μονοζυγωτικών και διζυγωτικών διδύμων Οι μονοζυγωτικοί δίδυμοι έχουν διαφορετικό επιγένωμα!

20 Stress στα αρχικά στάδια της ζωής, επιγενετική ρύθμιση και ασθένειες Υπόθεση Barker (BMJ) 1995 : Αναπτυξιακή Πλαστικότητα Αντίξοες συνθήκες κατά την εμβρυϊκή ή βρεφική ζωή Επιγενετικός προγραμματισμός Προδιάθεση για ασθένειες στη μετέπειτα ζωή (E. Brookes, Y. Shi, Annu. Rev. Genet. 2014)

21 Stress στα αρχικά στάδια της ζωής, επιγενετική ρύθμιση και ασθένειες Υπόθεση Barker (BMJ) 1995 : Αναπτυξιακή Πλαστικότητα Αντίξοες συνθήκες κατά την εμβρυϊκή ή βρεφική ζωή Επιγενετικός προγραμματισμός Προδιάθεση για ασθένειες στη μετέπειτα ζωή (E. Brookes, Y. Shi, Annu. Rev. Genet. 2014)

22 Επιγενετική Γενετική Diatchenko L, et al. Nat Rev Rheumatol 2013;9:

23 Methionine Folic Acid Vitamin B12 Vitamin B6 Choline Betaine Resveratrol Sulforaphane Nutrient Food Origin Epigenetic Role Diallyl sulphide (DADS) Butyrate Διατροφή και επιγενετική ρύθμιση Σουσάμι, καρύδια Βραζιλίας, τα ψάρια, πιπεριές, σπανάκι Φυλλώδη λαχανικά, ηλιόσποροι, μαγιά, συκώτι Κρέας, το συκώτι, τα οστρακοειδή, το γάλα Κρέατα, προϊόντα ολικής άλεσης, λαχανικά, ξηρούς καρπούς Κρόκοι αυγών, συκώτι, σόγια, μαγειρεμένο βοδινό, κοτόπουλο, μοσχάρι και γαλοπούλα Τεύτλα σιτάρι, το σπανάκι, τα οστρακοειδή και τη ζάχαρη Κόκκινο κρασί Μπρόκολο Σκόρδο Σύνθεση SAM Σύνθεση Μεθειονίνης Σύνθεση Μεθειονίνης Σύνθεση Μεθειονίνης Σύνθεση SAM Απομακρύνει τα τοξικά υποπροϊόντα της σύνθεσης SAM Αφαιρεί ακετυλο- ομάδες από τις ιστόνες Αυξημένη ακετυλίωση των ιστονών πρόληψη κατά του καρκίνου Αυξημένη ακετυλίωση των ιστονών πρόληψη κατά του καρκίνου Αυξημένη ακετυλίωση των ιστονών ενεργοποιώντας γονίδια «προστατευτικά»

24 Επιγενετική και καρκίνος www. nature. com Υπερμεθυλίωση υποκινητών ογκοκατασταλτικών γονιδίων Απομεθυλίωση υποκινητών πρωτοογκογονιδίων.

25 Επιγενετική και καρκίνος www. nature. com J. S. Yoo, P.A. Jones, Cancer Cell 22, 2012 Υπερμεθυλίωση υποκινητών ογκοκατασταλτικών γονιδίων Απομεθυλίωση υποκινητών πρωτοογκογονιδίων. Γενετικές μεταλλάξεις σε επιγενετικούς ρυθμιστές στον καρκίνο.

26 Αλληλεπίδραση γενετικών και επιγενετικών μηχανισμών στη διαδικασία της καρκινογένεσης

27 Άλλα νοσήματα που συνδέονται με τους επιγενετικούς μηχανισμούς καρδιοπάθειες αυτοάνοσα νοσήματα διαβήτης παχυσαρκία Ασθένειες νευρικού συστήματος άσθμα

28 Συνδυασμός επιγενετικών και γενετικών διαταραχών

29 Συνδυασμός επιγενετικών και γενετικών διαταραχών στην εμφάνιση καρδιαγγειακών ασθενειών

30 Θ. Κατωπόδη, Επιγενετικοί μηχανισμοί, διαλέξεις ΔΠΜΣ Ν&Ν, Θεσσαλονίκη 2015 M. Inbar-Feigenberg et al, Basic concept of epigenetics, Fertility and sterility, Vol 99, No 3, 2013 E. Brookers, Y. Shi, Diverse Epigenetic mechanisms of human disease, Annu. Rev. Genet, : E. Mazzio et al, Basic concept of epigenetics, impact of environmental signals on gene expression, Epigenetics 7:2, , 2012 K.I Μοίρας, Επιγενετική- Νευροεπιγενετική, Δελτ. Α Παιδιατρ. Κλιν. Πανεπ. Αθηνών 58, 2011 J. T. Bell, T. D. Spector, A twin approach to unraveling epigenetics, Trends in genetics, March 2011, Vol. 27, No 3 J. D. Sweatt, The Emerging Field of Neuroepigenetics, Neuron 80, 2013 K. A. Lillycrop et al, Epigenetic mechanisms linking early nutrition to long term health, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 26, 2012 N. A Youngson and M. J. Morris, What obesity tells us about epigenetic mechanisms, Phil. Trans. R. Soc B, 2013 J. Soo You, P. A. Jones, Cancer genetics and epigenetics: Two sides of the same coin? Cancer cell 22, 2012 Why twins age differently, Nature, Vol 464, 22 April 2010 Wong et al, Phenotypic differences in genetically identical organisms: the epigenetic perspective, Human Molecular Genetics,2005, Vol 14, Review Issue 1 Alberts et al, Mollecular Biology of the Cell, 6 th edition

31