ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΣΥΓΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΙΣΠΛΑΤΙΝΗΣ ΣΤΟ ΜΗ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΣΥΓΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΙΣΠΛΑΤΙΝΗΣ ΣΤΟ ΜΗ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Καραπιπέρης Ε. Γεώργιος ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΗ ΜΟΝΑΔΑ Γ ΠΠ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΑΘΗΝΩΝ ΕΘΝΙΚΟ & ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΗΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ ΜΑSTER ΟΓΚΟΛΟΓΊΑ ΘΩΡΑΚΟΣ: ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ & ΕΡΕΥΝΑ 1

Τριμελής επιτροπή διπλωματικής εργασίας: Επιβλέπων: Νικόλαος Κουλούρης, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Μέλος: Πέτρος Μπακάκος, Αν. Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Μέλος: Κωνσταντίνος Συρίγος, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ 2

Ευχαριστίες Η παρούσα εργασία αποτελεί διπλωματική εργασία στα πλαίσια του μεταπτυχιακού προγράμματος «Ογκολογία θώρακος - Σύγχρονη κλινικοεργαστηριακή προσέγγιση και έρευνα» Πριν την παρουσίαση των αποτελεσμάτων της παρούσας διπλωματικής εργασίας, αισθάνοµαι την υποχρέωση να ευχαριστήσω ορισµένους από τους ανθρώπους που γνώρισα, συνεργάστηκα µαζί τους και έπαιξαν πολύ σηµαντικό ρόλο στην πραγµατοποίησή της Πρώτο από όλους θέλω να ευχαριστήσω τον καθηγητή της Ογκολογικής Μονάδας Γ ΠΠ της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστηµίου Αθηνών Καθηγητή Κωνσταντίνο Συρίγο για την εμπιστοσύνη και εκτίμηση που μου έδειξε. Τις ευχαριστίες μου εκφράζω στον επιβλέπων καθηγητή Νικόλαο Κουλούρη και στους καθηγητές Πέτρο Μπακάκο και Κωνσταντίνο Συρίγο που δέχτηκαν να είναι μέλη της τριμελούς επιτροπής αξιολόγησης της μεταπτυχιακής μου εργασίας Ιδιαίτερες ευχαριστίες θα ήθελα να απευθύνω στον Ιατρό, πνευμονολόγο και επιστημονικό συνεργάτη του Πανεπιστημίου Αθηνών, «στην ογκολογική μονάδα του νοσοκομείου Σωτηρία» Βάσσο Δημήτριο για την πολύτιμη καθοδήγησή του που συνέβαλε ουσιαστικά στην ολοκλήρωση αυτής της εργασίας και όλους τους συνεργάτες από την Ογκολογική μονάδα Γ ΠΠ της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστηµίου Αθηνών Τέλος, δε μπορώ να μην αναφερθώ στην οικογένεια μου και στους ανθρώπους που ήταν δίπλα μου σε κάθε μου βήμα. Χρωστάω σε όλους ένα μεγάλο ευχαριστώ! 3

Πίνακας περιεχομένων: Τίτλος...1 Μέλη τριμελούς επιτροπής...2 Ευχαριστίες..3 Πίνακας περιεχομενων 4 Περίληψη ελληνικά..5 Περίληψη αγγλικά...7 Εισαγωγή 9 Υλικό, ασθενείς και μέθοδοι 32 Αποτελέσματα 34 Συζήτηση.97 Βιβλιογραφία...99 Εκτεταμένη σύνοψη 2000 λέξεων..105 4

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Εισαγωγή: Με την μελέτη αυτή, επιχειρείται μια συστηματική έρευνα του πεδίου εργασίας, της ανάλυσης και συζήτησης των βιβλιογραφικών - ερευνητικών δεδομένων σχετικά με τις αντινεοπλασματικές δράσεις της μετφορμίνης (Glucophage) σε συνδυασμό με Σισπλατίνη και την θετική τους δράση βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα Μη-Μικροκυτταρικού Σκοπός: Σκοπός της μελέτης είναι να καταγράφουν οι αντινεοπλασματικές δράσεις της μετφορμίνης, σε συνδυασμό με την Σισπλατίνη σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα Μη-Μικροκυτταρικό (ΜΜΚΠ) Υλικό και Μέθοδος : Μελετήθηκαν στο σύνολο 70 ασθενείς που όλοι έπασχαν από καρκίνο του πνεύμονα Μη-μικροκυτταρικό. Το πρώτο δείγμα ασθενών αποτελείτο από 34 ασθενείς (εκ των οποίων οι 4 δεν κατάφεραν να ολοκληρώσουν την θεραπεία ) όλοι έπασχαν από Σακχαρώδη διαβήτη και ελάμβαναν σισπλατίνη, Μετφορμίνη όπως και άλλα φάρμακα, όπως αντιυπερτασικά, αντιαρρυθμικά, αντιαιμοπεταλιακά άλλα αντιδιαβητικά κτλ. Το δεύτερο δείγμα ασθενών αποτελείτο από 36 ασθενείς (οι 6 δεν κατάφεραν να ολοκληρώσουν την θεραπεία) ήταν ασθενείς που ελάμβαναν αγωγή αλλά όχι μετφορμίνη. Βασικός στόχος της έρευνας μας είναι να δώσουμε χρήσιμες πληροφορίες για το υπό διερεύνηση θέμα, δηλαδή την χρήση αναλύσεων από ασθενείς που απεβίωσαν λόγω καρκίνου του πνεύμονα, σχετικά με το φαινόμενο της χορήγησης συνδυασμού φαρμάκων, όπως εκείνου της Σισπλατίνης για την καταπολέμηση των επιδράσεων του καρκίνου αλλά και του αντιδιαβητικού φαρμάκου της Μετφορμίνης γνωστό ως Glucophage. Αποτελέσματα: Τα αποτελέσματα των ερευνών μας, αναφέρουν πως οι ασθενείς με ΜΜΚΠ οι οποίοι ήταν διαβητικοί που ελάμβαναν μετφορμίνη (Glucophage) είχαν χαμηλότερα ποσοστά, στα οστικά άλγη, στις εγκεφαλικές μεταστάσεις άλλα και στις ακτινοθεραπείες για εγκεφαλικές μεταστάσεις από ότι οι ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα που δεν ελάμβαναν μετφορμίνη Συγκεκριμένα, το 13,3% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) που ήταν διαβητικοί και ελάμβαναν μετφορμίνη και σισπλατίνη παρουσίασαν οστικά άλγη, 5

ενώ στο δεύτερο δείγμα ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) που δεν ελάμβαναν μετφορμίνη, παρουσίασαν οστικά άλγη το 30%. Επιπρόσθετα, από το πρώτο δείγμα των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα που ελάμβαναν ταυτόχρονα μετφορμίνη και σισπλατίνη παρουσίασαν εγκεφαλικές μεταστάσεις το 13,3%, ενώ από τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα χωρίς να λαμβάνουν μετφορμίνη παρουσίασαν εγκεφαλικές μεταστάσεις το 43,4% Επίσης, το 10% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα που ήταν ταυτόχρονα και διαβητικοί υπό μετφορμίνη υπεβλήθησαν σε ακτινοθεραπεία για εγκεφαλικές μεταστάσεις, ενώ το 46,7 των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα που δεν ελάμβαναν μετφορμίνη υπεβλήθησαν σε ακτινοθεραπεία για εγκεφαλικές μεταστάσεις. Το πιο σημαντικό συμπέρασμα που βγάλαμε από τα αποτελέσματα μας είναι ότι οι ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα που έχουν Σακχαρώδη Διαβήτη και ελάμβαναν Μετφορμίνη, είχαν τον διπλάσιο χρόνο ζωής από τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα που δεν ελάμβαναν Μετφορμίνη. Συμπεράσματα: Θεωρούμε σκόπιμο να αναφέρουμε ότι ο συνδυασμός της σισπλατίνης και της μετφορμίνης, βελτιώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών με Καρκίνο του Πνεύμονα Μη-Μικροκυτταρικό, καθώς παρουσιάζουν πολύ λιγότερα οστικά άλγη, πολύ λιγότερες εγκεφαλικές μεταστάσεις και επιμηκύνει την διάρκεια ζωής τους. 6

Abstract introduction: In this study we are attempting a systematic review and discussion of all bibliographical and research data on metformin (Glucophage), anti-cancer effects in combination with cisplatin and their favorable interaction support, improving the quality of life of patients with Non-small cell lung cancer. Objective: the purpose of this study was to document the possible anti-neoplasmatic activity of metformin, in combination with cisplatin, in patients treated for non-small cell lung cancer (NSCLC) Methods: Α total of 70 patients, all diagnosed with non-small cell lung carcinoma have been evaluated in this study. The first group comprised of 34 patients (4 of whom did not complete the therapy ), all of them diabetics, had been receiving both cisplatin and metformin. Most of them had also been receiving other medication anti-hypertensive, antiarrythmic, antiplatelet, and other antidiabetics drugs. The second group consisted of 36 patients (6 of them did not complete the therapy) had been receiving cisplatin but not metformin. The Principal goal of research was to reach to useful conclusions regarding the concurrent administration of cisplatin and metformin in diabetics diagnosed with lung cancer and the potential benefits Results : Our results suggested that diabetic patients that were diagnosed with NSCLC and treated with metformin for their metabolic disorder showed lower percentage of bone pain and brain metastases, as opposed to non-diabetic lung cancer patients. Specifically, the percentage of diabetic patients that were diagnosed with lung cancer presenting bone pain as a symptom was 13,3%, while the percentage in the group of not reviving metformin patients with lung cancer was as high as 30% respectively In addition, 13.3% of diabetic patients with lung cancer had brain metastases, while 43.3% of non receiving metformin lung cancer patients had brain metastases. 7

Also 10% of patients with lung cancer and diabetic (with metformin) patients underwent radiotherapy due to brain metastases, while 46.7% of patients with lung cancer non receiving metformin underwent radiotherapy for brain metastases The most important of our results is that patients with lung cancer who received metformin in combination with cisplatin had overall survival time two fold higher in comparison to those who hadn t been receiving metformin Conclusions: Our findings seem to support a correlation between the concurrent use of cisplatin and metformin and the improvement in the quality of life of lung cancer patients, as those who received metformin exhibited lower risk of brain metastases and cancer-related symptoms such as bone pain, while enjoying a overall survival time two fold higher than those who haven t receiving metformin. 8

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Σκοπός Σκοπός της εν λόγω μελέτης, είναι η συλλογή, καταγραφή και παρουσίαση στοιχείων που σχετίζονται με ασθενείς που απεβίωσαν λόγω καρκίνου του πνεύμονα Μη- Μικροκυτταρικού (ΜΜΚΠ), τις αντινεοπλασματικές δράσεις της μετφορμίνης (Glucophage) σε συνδυασμό με Σισπλατίνη και την ευνοϊκή τους υποστήριξη βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα. ΘΕΩΡΗΤΙΚΟ ΥΠΟΒΑΘΡΟ Ιστορία της Νόσου του Καρκίνου Ο Αιγύπτιος ιατρός Ιμχοτέπ, ο οποίος έζησε γύρω στο 2625 π.χ. περιγράφει για πρώτη φορά τον καρκίνο του μαστού, μια διογκωμένη μάζα στον μαστό είναι σαν να αγγίζεις μια μπάλα από χαρτί», Ο Ιπποκράτης ήταν αυτός που έδωσε στην πάθηση του καρκίνου το όνομα της. Παρομοίασε τον όγκο με την εικόνα του κάβουρα (καρκίνου). Πολύ αργότερα, ο Valsalva, το 1704 υποστήριξε ότι αρχικά ο καρκίνος ήταν ένα τοπικό φαινόμενο, που μπορούσε να αφαιρεθεί χειρουργικά, ενώ σε πιο προχωρημένο στάδιο ο καρκίνος μπορούσε μέσω των λεμφαγγείων να μεταφερθεί αλλού στο σώμα. Οι έρευνες για πρόληψη του καρκίνου πέρασαν από πολλά στάδια μέχρι να φτάσουμε σε αυτά που γνωρίζουμε σήμερα. Οι παλαιότερες παρατηρήσεις που έχουμε για πρόληψη του καρκίνου, εμφανίζονται από το 1700 1800. Στη διάρκεια αυτής της περιόδου δόθηκε για πρώτη φόρα έμφαση στην βαρύτητα της πρόληψης από τον καρκίνο. Βέβαια, το 168 π.χ ήταν η πρώτη φορά που αναφέρεται πως ο ανθυγιεινός τρόπος διατροφής συσχετίζεται με τον καρκίνο. Στον 18ο αιώνα ανακαλύφθηκε η συσχέτιση που υπάρχει μεταξύ του τρόπου ζωής (μη σεξουαλική δραστηριότητα) και της απουσίας καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, καθώς επίσης αναγνωρίζονται οι κίνδυνοι χρήσης καπνού. Κατά τον 19ο και 20ο αιώνα σημειώθηκε σημαντική πρόοδος στην μελέτη για την θεραπεία του καρκίνου, 9

καθώς επίσης και στην έρευνα για τους παράγοντες, οι οποίοι μπορούν να προκαλέσουν μετάλλαξη. Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι μια σημαντική και εκτεταμένη νόσος, που αποτελεί ένα σοβαρό υγειονομικό πρόβλημα. Δεν ήταν πάντα έτσι. Πριν από 150 χρόνια ήταν μια σπάνια νόσος. Το 1878 οι κακοήθεις καρκίνοι του πνεύμονα αποτελούσαν μόνο το 1% όλων των καρκίνων που ανευρίσκονταν στις νεκροψίες στο ινστιτούτο της παθολογίας ανατομικής στο πανεπιστήμιο της Δρέσδης στη Γερμανία. Μέχρι το 1918 το ποσοστό ανήλθε στο 10% και έως το 1927 σε περισσότερο του 14%. Στην έκδοση του ειδικού εγχειριδίου Springer Hanbook of Special Pathology του 1930 αναφέρεται δεόντως ότι οι κακοήθεις καρκίνοι του πνεύμονα είχαν αρχίσει να αυξάνονται, πιθανώς περισσότερο μετά τον πρώτο παγκόσμιο πόλεμο. Επίσης, αναφερόταν ότι ενώ οι περισσότερες κακοήθειες του πνεύμονα εμφανίζονταν στους άνδρες, παρατηρήθηκε όμως μια σταθερή αύξηση στις γυναίκες. Τι προκάλεσε, όμως, αυτή τη δραματική αύξηση μερικούς σημαντικούς αιτιολογικούς παράγοντες, όπως την ατμοσφαιρική μόλυνση από αέρια και σκόνη, τα οποία προκλήθηκαν από τη βιομηχανία, την ασφαλτόστρωση των δρόμων, την αύξηση του κυκλοφοριακού προβλήματος, την έκθεση σε αέρια κατά τον πρώτο παγκόσμιο πόλεμο, την πανδημία της γρίπης το 1918 και την εργασία με βενζίνη. Όμως ο καρκίνος του πνεύμονα αυξήθηκε στο ίδιο ποσοστό σε χώρες με λιγότερα οχήματα, μικρότερη βιομηχανία, λιγότερους ασφαλτοστρωμένους δρόμους και σε εργάτες που δεν εκτέθηκαν σε βενζίνη και δεν αυξήθηκε το 19ο αιώνα μετά τις πανδημίες γρίπης. Λιγότερο εκτεταμένα το κάπνισμα αναφερόταν ως άλλη μια πιθανότητα, αλλά τονίστηκε ότι πολλές έρευνες δεν απέδειξαν τη συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου του πνεύμονα και του καπνίσματος, όπως ήταν οι παρατηρήσεις. Συμπερασματικά, υπήρχε η υποψία αλλά όχι η βεβαιότητα ότι ο καρκίνος του πνεύμονα μπορούσε να προκληθεί από εξωγενείς παράγοντες, χωρίς να δίνεται ιδιαίτερη σημασία στο κάπνισμα. Ο καρκίνος του πνεύμονα ήταν ασυνήθιστος πριν από την διαφήμιση του καπνίσματος και δεν είχε αναγνωριστεί ως ξεχωριστή ασθένεια μέχρι το 1761. Οι κακοήθεις όγκοι του πνεύμονα αποτελούν μόνο το 1% του συνόλου των καρκίνων που έχουν παρατηρηθεί με αυτοψία το 1878, αλλά ανέρχονται σε 10-15% από τις αρχές του 1900. Τα περιστατικά που αναφέρονται στην ιατρική βιβλιογραφία αριθμούσαν σε 374 σε όλο το κόσμο το 1912. Αξίζει να σημειωθεί ότι το 1929 ο Γερμανός ιατρός Fritz Lickint 10

αναγνώρισε τη σχέση μεταξύ του καπνίσματος με τον καρκίνο του πνεύμονα και δημοσίευσε μία εργασία, στην οποία αναφερόταν στο γεγονός ότι οι πάσχοντες από καρκίνο του πνεύμονα, ήταν πολύ πιθανό να είναι καπνιστές. Μετά από αυτό, ο συγγραφέας ξεκίνησε αγώνα ενάντια στο κάπνισμα και ο αντικαπνιστικός ακτιβισμός διαδόθηκε ευρέως στη Γερμανία. Μετά το 1969, οι απόψεις για τα αίτια του καρκίνου του πνεύμονα, που ήταν ακόμα σε αύξηση, είχαν αλλάξει. Ο ρόλος του καπνίσματος αναλυόταν εκτενώς. Η σχέση μεταξύ καπνίσματος και καρκίνου του πνεύμονα άρχισε να γίνεται αντιληπτή από τους ιατρούς κατά τη δεκαετία του 30, όταν συνειδητοποιούσαν την αύξηση αυτής της ασυνήθιστης ασθένειας. Δημοσιεύματα άρχισαν να εμφανίζονται και περίπου δύο δεκαετίες αργότερα ο ρόλος του καπνίσματος ως αιτιολογικού παράγοντα ήταν εδραιωμένος. Μια μελέτη (case control) δημοσιεύτηκε το 1940 στη Γερμανία και ο συγγραφέας της χαρακτηριστικά αναφέρει ότι: η εξωπραγματική αύξηση της χρήσης του καπνού είναι η μοναδική κύρια αιτία της αύξησης της επίπτωσης του καρκίνου του πνεύμονα (Muller 1940). Σε αυτή τη φάση ο καρκίνος του πνεύμονα είχε γίνει η δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτου από καρκίνο, μετά τον καρκίνο του στομάχου Παράγοντες που Σχετίζονται με την Εμφάνιση Καρκίνου Ο καρκίνος είναι μια ομάδα από μη φυσιολογικά κύτταρα, τα οποία πιθανόν να έχουν υποστεί μερικές αλλαγές στο DNA, για αυτόν τον λόγο πολλαπλασιάζονται πολύ πιο γρήγορα από τα φυσιολογικά κύτταρα και γίνονται όλο και περισσότερο συμπαγείς και σκληρές μάζες αρνούμενες να «πεθάνουν». Αυτός ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός, προκαλεί ένα από τα σοβαρότερα προβλήματα υγείας, που παρατηρούνται σήμερα στις ανεπτυγμένες χώρες. Οι στατιστικές δείχνουν ότι αποτελεί τη δεύτερη πιο συχνή αιτία θανάτου μετά τις καρδιόπαθειες. Συνήθως προσβάλλει ανθρώπους μεγάλης ηλικίας, υπάρχουν όμως και μορφές καρκίνου που εμφανίζονται σε νεότερα άτομα ακόμα και παιδιά. Ως ακολούθως, αναφέρονται οι κύριοι προδιαθεσικοί παράγοντες που εντοπίζονται στις μέρες μας και μπορούν αντίστοιχα να αιτιολογήσουν την εμφάνιση καρκίνου διαφόρων μορφών Η Γήρανση η αύξηση της ηλικίας είναι ο κυριότερος παράγοντας που αυξάνει τον κίνδυνο προσβολής από καρκίνο, οι περισσότεροι καρκίνοι εκδηλώνονται σε 11

ασθενείς άνω των 65 ετών. Όμως ο καρκίνος μπορεί να προσβάλει άτομα οποιαδήποτε ηλικίας. Το κάπνισμα (ενεργητικό παθητικό) το κάπνισμα ευθύνεται για το 35% του συνόλου των καρκίνων του ανθρωπινού οργανισμού. Στο κάπνισμα αποδίδεται το 90% καρκίνων του πνεύμονα, ενώ η καρκινογόνος δράση του αφορά επίσης τον καρκίνο του φάρυγγα, της στοματικής κοιλότητας, του οισοφάγου, του παγκρέατος, της ουροδόχου κύστεως, των νεφρών, του στομάχου, του μαστού, του τραχήλου και της λευχαιμίας. Στον καπνό περιέχονται 3.500 χιλιάδες χημικών ουσιών, από τις οποίες οι 20 είναι γνωστές καρκινογόνες. Αλκοόλ: η υπερκατανάλωση μεγάλων ποσοτήτων αλκοολούχων ποτών σχετίζεται άμεσα με την εμφάνιση καρκίνου του ήπατος, του οισοφάγου, του φάρυγγα και του λάρυγγα. Αν και η αιθανόλη δεν είναι καρκινογόνος έχει διαπιστωθεί ότι αυξάνει την διαπερατότητα του βλεννογόνου σε άλλες καρκινογόνες ουσίες. Έτσι ειδικά στους καπνιστές, ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου είναι μεγαλύτερος. Ακτινοβολίες : * Ιονίζουσα ακτινοβολία Ραδιενέργεια: Η ιονίζουσα ακτινοβολία προδιαθέτει στην εμφάνιση της λευχαιμίας, του καρκίνου του θυρεοειδούς, του μαστού, του πνεύμονα, του στομάχου καθώς και του δέρματος. Η δράση της οφείλεται σε βλάβες και μεταλλάξεις που προκαλεί το DNA των κυττάρων. * Ηλιακή ακτινοβολία : ο καρκίνος του δέρματος σχετίζεται άμεσα με έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία. Η δράση της ηλιακής ακτινοβολίας είναι συσωρευτική. Το ιστορικό 5-6 ηλιακών εγκαυμάτων, ακόμα και από την εφηβική ηλικία, αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο μελανώματος. Ραδιοισότοπα και χημικές ενώσεις Μόλυνση της ατμόσφαιρας Οι ατμοσφαιρικοί ρύποι είναι πολλοί και διαφέρουν από περιοχή σε περιοχή. Ωστόσο, κάποιοι, όπως το όζον, το διοξείδιο του αζώτου, τα αιωρούμενα σωματίδια και το διοξείδιο του θείου παρατηρούνται στενότερα από άλλους καθώς είναι γνωστό ότι βλάπτουν το περιβάλλον ή την υγεία. Τα ορατά συμπτώματα στην υγεία των πνευμόνων, αμέσως μετά από έκθεση σε υψηλά επίπεδα ρύπανσης, περιλαμβάνουν ερεθισμό των αεραγωγών, δύσπνοια και αυξημένη πιθανότητα για κρίση άσθματος. Η παρατεταμένη έκθεση σε ατμοσφαιρικούς ρύπους έχει αποδειχτεί ότι αυξάνει την εμφάνιση πνευμονικών νοσημάτων όπως ο καρκίνος. 12

Γενετική προδιάθεση για τη νόσο. Μπορούμε να πούμε ότι οι καρκίνοι πηγάζουν από γενετικές ανωμαλίες, δεν μπορούμε να πούμε όμως ότι όλοι είναι κληρονομικοί. Κληρονομικοί είναι μόνο όταν μεταδίδονται από τους γονείς στα παιδία. Σύμφωνα με διεθνείς στατιστικές το ποσοστό των καρκίνων που είναι κληρονομικοί και οφείλονται σε ανωμαλίες μοναδικών γονίδιων που κληρονομούνται από γενιά σε γενιά, κυμαίνεται από το 5% έως το 10%. Τα γονίδια αυτά κάνουν τα άτομα που τα έχουν, να είναι περισσότερο ευπαθή στο να αναπτύξουν μορφές καρκίνου. Το πέρασμα του χρόνου διευκολύνει τα γονίδια αυτά στο να προκαλέσουν καρκίνο σε κάποιο όργανο του σώματος και φυσικά από το χρόνο μια σειρά από νοσηρούς περιβαντολλογικούς παράγοντες (καπνός τσιγάρου, ορισμένες χημικές ουσίες) δρουν σε συνεργία ή ξεχωριστά για να δημιουργήσουν καρκίνο στα ευπαθή άτομα που είναι φορείς των παθολογικών γονιδίων του καρκίνου. Οικογενειακό ιστορικό: η οικογενειακή προδιάθεση είναι χαρακτηριστική για ορισμένες μορφές καρκίνου. Αυξημένες πιθανότητες για τον ίδιο καρκίνο έχουν παιδία γονιών που προσβλήθηκαν από καρκίνο προστάτη, μαστού, των όρχεων και του εντέρου. Μολύνσεις από ιούς. Η μόλυνση από συγκεκριμένους ιούς αυξάνει την πιθανότητα καρκίνου τέτοιοι ιοί είναι : Ο ιός των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV): συνδέεται άμεσα με τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ο ιός της ηπατίτιδας C: Η χρόνια λοίμωξη με τον ιό συνδέεται με την εμφάνιση του πρωτοπαθούς ηπατοκυτταρικού καρκίνου. Ο ιός HIV: Οροθετικά άτομα έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λεμφωμάτων και σαρκώματος Kaposi Ο ρετροιός HTLV-1: Η μόλυνση με τον συγκεκριμένο ιό προκαλεί Τ- Λευχαιμία Ο ιός EΒV ή ο ιός του έρπη 8 (HHV8): Συνδέονται άμεσα με τα λεμφώματα και σαρκώματα Kaposi. Το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού: Προκαλεί χρόνια γαστρίτιδα και προδιαθέτει σε καρκίνο του στομάχου. Η μαύρη φυλή. Τα άτομα της μαύρης φυλής προσβάλλονται συχνότερα από αυτά των άλλων φυλών στον καρκίνο προστάτη (άγνωστα αίτια) 13

Η ζωή σε βιομηχανικές περιοχές και ο σύγχρονος τρόπος ζωής και εργασίας, αν και οι ακριβείς παράγοντες παραμένουν αδιευκρίνιστοι. Η παχυσαρκία και η πλούσια σε λίπη διατροφή, σε συνδυασμό με την καθιστική ζωή και την έλλειψη άσκησης. Μετφορμίνη (Glucophage) Η Μετφορμίνη είναι ένα από τα παλαιοτέρα και ευρύτερα χρησιμοποιούμενα φάρμακα για τον Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου ΙΙ (έχει κλείσει ήδη δεκαετίες χορήγησης ) ανήκει στα διγουανίδια και αποτελεί έναν από τους κυριότερους αντιδιαβητικούς παράγοντες. Βοηθούν: Στην ελάττωση των επιπέδων γλυκόζης του αίματος -> μειώνοντας την ποσότητα αποθηκευμένης γλυκόζης που απελευθερώνεται από το συκώτι -> επιβραδύνοντας την απορρόφηση γλυκόζης από το έντερο (intestine) Βοηθά τον οργανισμό να καταστεί πιο ευαίσθητος στην ινσουλίνη, έτσι ώστε η δική μας ινσουλίνη να λειτουργεί καλύτερα. Οι παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν ναυτία, διάρροια και μεταλλική γεύση στο στόμα Η μετφορμίνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη συνολική θνησιμότητα των ατόμων με διαβήτη τύπου ΙΙ. Για το λόγο αυτό η μετφορμίνη συχνά θεωρείται ως η πρώτη επιλογή για τη διαχείριση του διαβήτη τύπου ΙΙ. Η μετφορμίνη δεν προξενεί γενικά αύξηση βάρους και μπορεί να βοηθήσει να χάσουν οι ασθενείς με ΣΔ ΙΙ βάρος. Είναι συχνά το πρώτο χάπι διαβήτη που συνταγογραφείται για ανθρώπους με διαβήτη τύπου ΙΙ που είναι υπέρβαροι. Πρέπει να αναφέρουμε ότι πραγματοποιούνται πολλές έρευνες για να διαπιστώσουμε κατά πόσον μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη ή τη θεραπεία συχνών καρκίνων. Μία σειρά πρόσφατων εργαστηριακών και επιδημιολογικών ευρημάτων μας αφήνουν ελπιδοφόρα μηνύματα για τις αντινεοπλασματικές της δράσεις. Οι παραπάνω επιδημιολογικές μελέτες αποκτούν ιδιαίτερη βαρύτητα επειδή στηρίζονται σε νέα φαρμακολογικά ευρήματα που προσφέρουν το θεωρητικό υπόβαθρο της αντικαρκινικής δράσης της μετφορμίνης. 14

Στην καρδιά της φαρμακολογικής δράσης της ουσίας βρίσκεται η αλληλεπίδρασή της με την ΑΜΡΚ (AMP-ενεργοποιούμενη πρωτεϊνική κινάση, AMP-activated protein kinase). Η ενεργοποίησή της καταστέλλει μεταβολικές διαδικασίες που εξαρτώνται από την παροχή ΑΤΡ, όπως η νεογλυκογένεση (εξού και η αντιυπεργλυκαιμική δράση της μετφορμίνης), η σύνθεση πρωτεϊνών και λιπών, αλλά και διεγείρει καταβολικές διεργασίες όπως η γλυκόλυση και η οξείδωση των λιπαρών οξέων (37). Η ενεργοποίηση της ΑΜΡΚ σε φυσιολογικές συνθήκες προκαλείται είτε από την ογκοκατασταλτική κινάση LKB1 είτε από υψηλές συγκεντρώσεις ΑΜΡ και οδηγεί σε ταχεία αναστολή της κυτταρικής διαίρεσης, ιδιότητα που βρίσκεται στον πυρήνα της αντικαρκινικής δράσης της μετφορμίνης. Η μετφορμίνη επάγει τη δραστηριότητα της ΑΜΡΚ μέσω αναστολής του μιτοχονδριακού αναπνευστικού συμπλόκου 1, παρεμποδίζοντας έτσι την παραγωγή ΑΤΡ και αυξάνοντας το κλάσμα ΑΜΡ/ΑΤΡ. Φαίνεται λοιπόν ότι η αντικαρκινική δράση της μετφορμίνης είναι μάλλον μεταβολικής προέλευσης. (38). Η φαρμακευτική επαγωγή της ΑΜΡΚ αποτελεί μία νέα προσέγγιση στη θεραπεία του καρκίνου και η μετφορμίνη συνιστά την καλύτερη επιλογή προς αυτήν την κατεύθυνση. Invitro πειράματα έχουν επιβεβαιώσει επανειλημμένα τη δράση της, τόσο σε καρκινικές κυτταρικές σειρές καρκίνων του μαστού, όσο και σε καρκίνους του παγκρέατος (39,40). Αποτελεί γεγονός στις μέρες μας πως ο καρκίνος του πνεύμονα (ΚΠ) είναι από τις κυριότερες αιτίες θανάτου, τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. Προκαλεί δε περισσότερους θανάτους συγκριτικά με το άθροισμα των θανάτων από καρκίνο του παχέος εντέρου, του μαστού και του προστάτη (1). Αποτελεί μακράν την πλέον θανατηφόρα μορφή καρκίνου, με ποσοστά θνησιμότητας που αγγίζουν σχεδόν το 30% (2). Σισπλατίνη Η σισπλατίνη είναι ένα αντικαρκινικό («αντινεοπλασματικό" ή "κυτταροτοξικό") χημειοθεραπευτικό φάρμακο. Η σισπλατίνη (cisplatin) είναι σύμπλοκο βαρέως 15

μετάλλου που περιλαμβάνει ένα κεντρικό άτομο λευκόχρυσου περιβαλλόμενο από 2 άτομα χλωρίου και 2 μόρια αμμωνίας. Η δράση του φαίνεται ότι οφείλεται στην αναστολή κατά εκλεκτικό τρόπο της σύνθεσης του DNA (53). Ανήκει στους αλκυλιούντες παράγοντες και προκαλεί βλάβη στη λειτουργία του κυττάρου, δημιουργώντας ρωγμές, καθώς και διασταυρούμενη σύνδεση (cross linking) μεταξύ των αλύσεων των νουκλεïνικών οξέων και αυτό έχει ως αποτέλεσμα να γίνονται λάθη στις αλληλουχίες των νουκλεοτιδίων που κωδικοποιούν για το DNA και το RNA, (δηλαδή λάθη στη μεταγραφή και μετάφραση του γενετικού υλικού) και ως εκ τούτου παραγωγή παθολογικών πρωτεϊνών, παρεμποδίζοντας το πολλαπλασιασμό, τη διαίρεση και την επιβίωση του κυττάρου (54). Η Σισπλατίνη χορηγείται σε στάγδην έγχυση, με έναν από τους ακόλουθους τρόπους: Μέσω ενός φλεβοκαθετήρα που εισάγεται σε μια φλέβα, στο χέρι Μέσω μιας κεντρικής γραμμής Μέσω μιας PICC γραμμής Η Σισπλατίνη µπορεί να χορηγηθεί µε ταχύτητα έγχυσης 1 mg ανά λεπτό µε προενυδάτωση και µετενυδάτωση (δηλαδή τη χορήγηση υγρών πριν και μετά την έγχυση του φαρμάκου). Στόχος είναι η αποβολή ούρων περίπου 100 ml και άνω ανά ώρα. Με τον τρόπο αυτό ελαχιστοποιείται η ανάπτυξη νεφροτοξικότητας από τη σισπλατίνη. Αυτό µπορεί να πραγµατοποιηθεί µε την προενυδάτωση µε 2 λίτρα φυσιολογικού ορού και µε παρόµοια ενυδάτωση µετά τη Σισπλατίνη (συνιστώµενη ποσότητα 2.000 ml/m2/24ωρο). Εάν η έντονη ενυδάτωση είναι ανεπαρκής για τη διατήρηση επαρκούς αποβολής ούρων, µπορεί να χορηγηθεί ένα οσµωτικής δράσης διουρητικό (π.χ. µανιτόλη ) (53,54). Η Σισπλατίνη αποδείχτηκε ιδιαιτέρα αποτελεσματική για την θεραπεία όλων των συμπαγών όγκων, και των νεοπλασμάτων του αίματος ενδεικτικά αναφέρουμε καρκίνους γεννητικών οργάνων, ωοθηκών, ουροδόχου κύστεως τραχήλου της μήτρας, μελάνωμα, λέμφωμα, επίσης αποδείχτηκε αποτελεσματική στον καρκίνο του πνεύμονα (ΚΠ) Η χορήγηση της Σισπλατίνης παρουσιάζει διάφορες παρενέργειες όπως νεφροτοξικότητα (μπορεί να συνδυασθεί µε οξεία νεφρική βλάβη λόγο μη επαρκούς ενυδάτωσης πριν και κατά την διάρκεια της θεραπείας.οξεία νεφρική βλάβη από την 16

πλατίνα εκδηλώνεται με αζωθαιμία, αύξηση της κρεατίνης του ορού και σωληνηριακή δυσλειτουργία, που δεν αποκαθιστάται με την έντονη ενυδάτωση.), απώλεια ακοής, αλωπεκία, έμετο, ναυτία, οστεομυελική αναστολή (καταστολή της ανάπτυξης του μυελού των οστών, λευκοπενία, θρομβοπενία) και διαταραχές των ηλεκτρολυτών και κυρίως της συμπτωματικής υποµαγνησιαιµίας. Ο εποµενος κύκλος θεραπείας, δεν πρέπει να χορηγείται έως ότου η κρεατινίνη του ορού, σε περίπτωση που έχει επηρεαστεί, επανέλθει κάτω από 1.5 mg/100 ml και η ουρία του αίµατος κάτω από 25 mg/100 ml. Ο επόµενος κύκλος δεν πρέπει επίσης να χορηγηθεί έως ότου τα έµµορφα στοιχεία του περιφερικού αίµατος επανέλθουν σε αποδεκτό επίπεδο (αιµοπετάλια > 100.000/mm3, λευκά αιµοσφαίρια > 4.000/mm3 ). Οι επόµενες δόσεις της Σισπλατίνης δεν πρέπει να χορηγηθούν έως ότου η ακοοµετρική ανάλυση δείξει ότι η ακουστική οξύτητα βρίσκεται µέσα στα φυσιολογικά όρια (54). Ορισμός του Καρκίνου του Πνεύμονα (ΚΠ) Σε θεωρητικό επίπεδο, σημειώνεται πως ο όρος «καρκίνος του πνεύμονα» ή «βρογχογενής καρκίνος», αναφέρεται στη νοσηρή διαδικασία ανάπτυξης και σχηματισμού κακοήθους όγκου στην περιοχή των πνευμόνων, και αποτελεί την Τρίτη μετά τον καρκίνο του μαστού και του προστάτη - συχνότερη μορφή καρκίνου σε παγκόσμιο επίπεδο, πρώτη σε αριθμό κρουσμάτων στον ανδρικό πληθυσμό, με ιδιαίτερα αυξητικές τάσεις σε παγκόσμιο επίπεδο Ο καρκίνος του πνεύμονα, στις διάφορες μορφές της νόσου, προκαλείται από άναρχο και αφύσικο πολλαπλασιασμό παθογόνων κυττάρων στους ιστούς του πνεύμονα που, συνακόλουθα, προκαλούν το σχηματισμό κακοήθους όγκου. Ο καρκίνος του πνεύμονα, όπως και κάθε κακοήθης νεοπλασία, αποτελεί ουσιαστικά κυτταρική νόσο. Τα καρκινικά κύτταρα έχουν τη δυνατότητα διήθησης - δηλαδή διείσδυσης σε γειτονικούς ιστούς και συνεπώς είναι σε θέση να επεκταθούν και να προκαλέσουν σοβαρές βλαπτικές συνέπειες στη γενικότερη λειτουργία του οργανισμού Στην Ελλάδα, ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί τον συχνότερο καρκίνο στους άνδρες και τον δεύτερο σε συχνότητα καρκίνο στις γυναίκες. Κάθε χρόνο περισσότερο από 3.000 άτομα προσβάλλονται από καρκίνο του πνεύμονα. Η συχνότητα του αυξάνεται με ραγδαίο ρυθμό λόγω της αύξησης των καπνιστών τις τελευταίες δεκαετίες. Οι θάνατοι που 17

οφείλονται στον καρκίνο αυτόν είναι περίπου το 32-35% στους άνδρες και 20-25% στις γυναίκες από το σύνολο των θανάτων που οφείλονται σε καρκίνους. Σαφώς τις τελευταίες δεκαετίες γίνεται πιο συχνός και στο γυναικείο φύλο αν και εκεί κυριαρχεί ακόμα ο καρκίνος του μαστού. Η ηλικία που εμφανίζεται είναι από τα 35 έως τα 75 χρόνια ζωής με μεγαλύτερη συχνότητα μεταξύ 50 έως 70 ετών. Συνήθης αιτίες δημιουργίας καρκίνου στο πνεύμονα: Κάπνισμα: ευθύνεται για το 90% του καρκίνου του πνεύμονα Επαγγελματική έκθεση (έχει ευθύνη 5-10%) σε αμίαντο, προϊόντα καύσης άνθρακα, πίσσες, ορυκτέλαια, χρώμιο, νικέλιο, αλουμίνιο ραδόνιο Ατμοσφαιρική ρύπανση Η επίπτωση και η θνησιμότητα από καρκίνο πνεύμονα είναι υψηλότερη σε αστικές περιοχές Διατροφή ίαιτες πτωχές σε βιταμίνη A και C και β-καροτένιο έχουν σχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο Πνευμονικές νόσοι: ΧΑΠ, Πνευμονική ίνωση, Φυματίωση Κληρονομικότητα: Σε επιδημιολογικές μελέτες το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο δεν έχει βρεθεί κάποιο συγκεκριμένο γονίδιο. Γενετικοί παράγοντες: είτε ενεργοποιούν [CYP1A1] στο σύστημα του κυτοχρώματος P450, είτε αδρανοποιούν (glutathione Stransferases M1 [GSTM1] και T1 [GSTT1]) χημικά καρκινογόνα που βρίσκονται στον καπνό Ιστολογικοί τύποι του καρκίνου του πνεύμονα: Δύο είναι οι κύριοι τύποι του καρκίνου του πνεύμονα : Mη Μικροκυτταρικός Καρκίνος Πνεύμονα (ΜΜΚΠ 70-80%) : πιο συχνός καρκίνος, που προέρχεται από τα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ:.Α)ΠΛΑΚΩΔΕΣ Β)ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ Γ)ΑΔΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ Δ)ΜΕΓΑΛΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ Ποιοι είναι οι τύποι του ΜΜΚΠ: 18

Πλακώδες η Επιδερμοειδές (35-40%) συναντάται πιο συχνά στους άντρες Αδενοκαρκίνωμα (30-35%) πιο συχνά στις γυναίκες Μεγαλοκυτταρικό καρκίνωμα ( 9-12%) Μικτό (10%) Αδιαφοροποίητο (10%) Μικροκυτταρικός Καρκίνος Πνεύμονα (ΜΚΠ 15-20%) : Αναφέρεται στο μέγεθος και το σχήμα των κυττάρων όπως αυτά φαίνονται στο μικροσκόπιο, προέρχονται από τα νευρικά και νεύρο-ενδοκρινικά κύτταρα. Ο ΜΚΠ είναι πιο επιθετική μορφή, σχετίζεται ισχυρά με το κάπνισμα και έχει καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία. Η διάκριση μεταξύ ΜΜΚΠ και ΜΚΠ είναι απαραίτητη, γιατί ανάλογα με τον τύπο καθορίζεται διαφορετικό είδος θεραπείας και παίζει σημαντικό ρόλο στη πρόγνωση του ασθενούς. Βιβλιογραφικές Έρευνες Σχετικά με την Επίδραση της Μετφορμίνης σε Καρκινοπαθής Ασθενείς Η μετφορμίνη ανήκει στα διγουανίδια και αποτελεί έναν από τους κυριότερους αντιδιαβητικούς παράγοντες καθώς χορηγείται σε περισσότερα από 120 εκατομμύρια άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) παγκοσμίως. Η κύρια δράση της μετφορμίνης είναι η μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης και η ελάττωση της γλυκόζης νηστείας. Επιπλέον, ευαισθητοποιεί τους περιφερικούς ιστούς (μυϊκός και λιπώδης), κυρίως όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι αυξημένα, προάγοντας τη σύνδεση της ινσουλίνης με τον υποδοχέα της [33]. Ένα από τα βασικά πλεονεκτήματα του φαρμάκου είναι ότι επιτυγχάνει μείωση των επιπέδων της γλυκόζης πλάσματος χωρίς να προκαλεί υπογλυκαιμία [33]. Η μετφορμίνη είναι ένας ασφαλής αντιδιαβητικός παράγοντας, με μικρό ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών. Η κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές (ναυτία, μετεωρισμός, διάρροια), ενοχλήσεις που υφίoνται μερικώς με τη λήψη τροφής. Μία άλλη εξαιρετικά σπάνια αλλά δυνητικά θανατηφόρα 19

ανεπιθύμητη ενέργεια (λιγότερο από 1 περιστατικό ανά 100.000 θεραπευμένους) της μετφορμίνης είναι η γαλακτική οξέωση. Για το λόγο αυτό αντενδείκνυνται σε άτομα με σοβαρή αναπνευστική, καρδιακή και νεφρική ανεπάρκεια [33]. Σε μικρό δείγμα ασθενών της μελέτης UKPDS βρέθηκε ότι η μετφορμίνη ασκεί προστατευτικό ρόλο στο καρδιαγγειακό σύστημα, εύρημα το όποιο θα πρέπει να επιβεβαιωθεί από μεγαλύτερες μελέτες. Επιπλέον, με τη χορήγηση της μετφορμίνης έχει παρατηρηθεί βελτίωση των λιπιδίων τόσο προγευματικά όσο και μεταγευματικά, με αύξηση της HDL-χοληστερόλης και μείωση των τριγλυκεριδίων, της ολικής χοληστερόλης και της LDL-χοληστερόλης [33, 34]. Επιστημονική έρευνα (1 ) υποδηλώνει ότι το αντιδιαβητικό φάρµακο µετφορµίνη, το οποίο ασκεί τη δράση του ενεργοποιώντας την ενεργοποιούµενη από το AMP πρωτεϊνική κινάση [AMP-activated protein kinase: AMPK], µπορεί να διαθέτει δυναµική δράση στη θεραπεία του καρκίνου στον άνθρωπο (1). Η υπόθεση ότι η µετφορµίνη µπορεί να έχει αντικαρκινικές δράσεις υποστηρίζεται από εργαστηριακές µελέτες οι οποίες δείχνουν ότι η µετφορµινη συσχετίζεται µε µειωµένη συχνότητα καρκίνου του παγκρέατος σε ποντίκια τύπου χάµστερ (2) και καθυστερηµένη έναρξη καρκίνου του µαστού (3) και άλλων όγκων (4) σε προδιατεθειµένα για όγκους ποντικια. Η µετφορµίνη αναστέλλει την ανάπτυξη ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων του µαστού (5). (Diabetes Care 32:1620-1625, 2009). Οι αντιδιαβητικές ιδιότητες της µετφορµίνης διαµεσολαβούνται µέσω της ικανότητας της να ενεργοποιεί την ενεργοποιούµενη από το AMP πρωτεϊνική κινάση [AMP-activated protein kinase: AMPK]. H ενεργοποίηση της AMP µπορεί να καταστείλει το σχηµατισµό όγκων και να αναστείλει την ανάπτυξη κυττάρων, επιπρόσθετα της µείωσης των επιπέδων γλυκόζης αίµατος. Ελέγξαµε την υπόθεση ότι η µετφορµίνη µειώνει τον κίνδυνο για καρκίνο σε άτοµα µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου II. Υπάρχουν πολλές επιδημιολογικές μελέτες που αναδεικνύουν μια συσχέτιση της Μετφορμίνης (ΣΔ τύπου 2) με διάφορες μορφές καρκίνου. Οι μελέτες αυτές είναι είτε μελέτες κοορτής (προοπτικές μελέτες) είτε μελέτες ασθενών μαρτύρων (case control studies). 20

Σε μετανάλυση αυτών των μελετών καταγράφηκαν ως κυριότερες οι κάτωθι συσχετίσεις με διάφορες μορφές καρκίνου (σημείωση : RR: Relative Risk, σχετικός κίνδυνος των ατόμων με διαβήτη σε σχέση με τα μη διαβητικά άτομα.). Καρκίνος παγκρέατος (36 μελέτες, RR: 1.820 Καρκίνος παχέος εντέρου (15 μελέτες, RR: 1.30) Καρκίνος ουροδόχου κύστεως (16 μελέτες, RR : 1.24) Καρκίνος μαστού (20 μελέτες, RR: 1.20) Καρκίνος ενδομητρίου (16 μελέτες, RR : 2.10) Καρκίνος ήπατος (20 μελέτες, RR: 2.51) Εξαίρεση: Καρκίνος προστάτη (19 μελέτες, RR:0.84) Σύμφωνα με τον Dario Alessi, από το University of Dundee, τα ποντίκια που είχαν την τάση να εμφανίσουν όγκο και έπαιρναν μετμορφίνη, είχαν 30-40% πιθανότητες να καθυστερήσουν στην εμφάνιση του όγκου. Όπως είπε, ενδεχομένως η Μετφορμίνη να μπορεί να σταματά τα καρκινικά κύτταρα, πριν γίνουν όγκοι. Ο Donghui Li από το MD Anderson Cancer Center στο Χιούστον, υποστήριξε ότι η μετφορμίνη είναι ένα ασφαλές και φθηνό φάρμακο, ενώ οι ασθενείς που το λαμβάνουν είχαν 60% λιγότερες πιθανότητες να εμφανίσουν καρκίνο στο πάγκρεας. Πάντως, τόνισε ότι το φάρμακο δεν ήταν αποτελεσματικό για όσους είχαν ήδη προσβληθεί από καρκίνο στο πάγκρεας και είχαν εμφανίσει μεταστάσεις, ωστόσο σύμφωνα με τις μελέτες τους, κατάφεραν να ζήσουν λίγους μήνες παραπάνω από όσους δεν έπαιρναν μετφορμίνη. Οι διαβητικοί ασθενείς με καρκίνο ενδομητρίου που χρησιμοποίησαν μετφορμίνη είχαν χαμηλότερο κίνδυνο θανάτου από τις γυναίκες με καρκίνο ενδομητρίου, οι οποίες δεν χρησιμοποίησαν μετφορμίνη. Ο δρ Πίτερ Ματσόνε της Κλινικής του Κλίβελαντ, στο Οχάιο, ο οποίος ηγήθηκε της έρευνας αναφέρει ότι ασθενείς που λαμβάνουν μετφορμίνη για το διαβήτη κι έχουν καρκίνο σε πρώιμο στάδιο, εμφανίζουν μειωμένη συχνότητα σε λεπιδώδη κύτταρα και μικρά κυτταρικά καρκινώματα, και έχουν μεγαλύτερα ποσοστά επιβίωσης". Μελέτη από το ιστορικό 157 διαβητικών που επέζησαν του καρκίνου του πνεύμονα. 21

Η έρευνα που παρουσιάστηκε στο ετήσιο συνέδριο της αμερικανικής ένωσης για την έρευνα του καρκίνου αποκάλυψε ότι η Μετφορμίνη μπορεί να αυξήσει σημαντικά το ποσοστό επιβίωσης για τους ασθενείς με πρωίμου σταδίου καρκίνο του παγκρέατος, να επιβραδύνει την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη και να βοηθήσει την πρόληψη του πρωτοπαθούς καρκίνου του ήπατος. Οι ερευνητές σημειώνουν ότι οι αντικαρκινικές ιδιότητες της Μετφορμίνης μπορεί να ωφελήσουν επίσης ασθενείς με καρκίνο του στόματος αλλά και ασθενείς με ορισμένες μορφές μελανώματος Παρόμοια ευρήματα πρόεκυψαν και για τον καρκίνο των ωοθηκών. Ερευνητές από την κλινική Μαγιο ανέλυσαν τα ποσοστά επιβίωσης 61 ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών που ελάμβαναν Μετφορμίνη και 178 ασθενών που δεν ακολουθεί ποτέ θεραπεία με το γνωστό αντιδιαβητικό από τις συμμετέχουσες οι οποίες είχαν λάβει θεραπεία με Μετφορμίνη 67% συνέχιζαν να ζουν μετά από 5 χρόνια. Από την άλλη πλευρά μόνο 47% των συμμετεχουσών οι οποίες δεν ελάμβαναν Μετφορμίνη επέζησαν. Οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα άτομα που λαμβάνουν Μετφορμίνη έχουν σχεδόν 4 φορές περισσότερες πιθανότητες να επιβιώσουν απ ότι εκείνοι που δεν λαμβάνουν. Νέοι ασθενείς σε Μετφορμίνη έχουν μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου: Μελέτη παρατήρησης [11] με 4.085 ασθενείς που λάμβαναν Μετφορμίνη 4.085 ασθενείς ως ομάδα σύγκρισης με ΣΔ Μετφορμίνη τύπου ΙΙ, χωρίς αγωγή με Η ενεργοποίηση της οδού της ΑΜΡ πρωτεϊνικής κινάσης και η αντινεοπλασματική δράση της μετφορμίνης Μηχανισμός Δράσης της Μετφορμίνης και Καρκίνος Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της μετφορμίνης εξακολουθεί να είναι αντικείμενο έρευνας. Σύμφωνα με τα υπάρχοντα δεδομένα η μετφορμίνη δρα αυξάνοντας τη φωσφορυλίωση και την ενεργοποίηση της ΑΜΡ-κινάσης. Η ενεργοποίηση της από τη μετφορμίνη, κυρίως στο ήπαρ, προκαλεί φωσφορυλίωση και επακόλουθη κυτταροπλασματική καθήλωση ενός μεταγραφικού συνδιεγέρτη, του TORC2. Αυτό οδηγεί 22

σε καταστολή της έκφρασης των γονιδίων που κωδικοποιούν τα ένζυμα της γλυκονεογένεσης, φωσφοενολπυρουβική καρβοξυκινάση (PEPCK) και γλυκόζο-6- φωσφατάση (G-6-P). Έτσι η καταστολή της γλυκονεογένεσης φαίνεται αν αποτελεί την κύρια αιτία της υπογλυκαιμικής δράσης μετφορμίνης. Η ηπατική ενεργοποίηση του συστήματος της ΑΜΡ-κινάσης μειώνει, επίσης, την ηπατική σύνθεση των λιπαρών οξέων και των λιποπρωτεινών πολύ χαμηλής πυκνότητας, ενώ παράλληλα αυξάνεται και η οξείδωση των λιπαρών οξέων. Έτσι, παρουσιάζεται μείωση της ηπατικής στεάτωσης και αύξηση της ηπατικής ευαισθησίας στην ινσουλίνη [37]. Είναι, επίσης, γνωστό ότι η ενεργοποίηση της ΑΜΡ-κινάσης οδηγεί σε ταχεία αναστολή της κυτταρικής διαίρεσης, ιδιότητα που εξηγεί την αντικαρκινική δράση της μετφορμίνης [38]. In vitro πειράματα έχουν επιβεβαιώσει τη φαρμακευτική επαγωγή της ΑΜΡ-κινάσης από τη μετφορμίνη σε καρκινικές κυτταρικές σειρές από καρκίνο του μαστού και του παγκρέατος [39, 40]. Ενεργοποίηση της οδού της ΑΜΡΚ : Η AMPK από νωρίς απέκτησε το ρόλο του διαχειριστή ενέργειας, µε καθήκον να ρυθµίζει τον εφοδιασµό σε ενέργεια και τη χρήση της, ώστε να διατηρείται η υγεία. ηµιουργώντας αποθεµατικά ενδο- κυττάριων διατροφικών στοιχείων, η AMPK λειτουργεί για να διατηρεί το ATP και για να παράγει νέο. Κατ αυτό το τρόπο, σηµατοδοτεί τη συγκράτηση των διαδικασιών που καταναλώνουν το ATP, όπως η γλυκονεογένεση, «σηµατοδοτεί» τη µετατροπή ενδο- κυττάριων λιπιδίων και υδατανθράκων προς ΑΤΡ και διεγείρει την πρόσληψη νέας ενέργειας, από εξωκυττάριες πηγές. Αναφορικά µε το σακχαρώδη διαβήτη, αυτή η λειτουργία της ΑΜΡΚ την καθιστά «φιλικό µόριο», για τη µείωση της παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ, την αυξηµένη πρόσληψη γλυκόζης, τη διατήρηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και, ως αποτέλεσµα, τη µείωση των επιπέδων γλυκόζης στο πλάσµα (24). Καθώς αναπτύχθηκαν οι πιο πολύπλοκες µορφές ζωής, η ΑΜΡΚ ανέλαβε και περισσότερα καθήκοντα. Αναφορικά µε τον καρκίνο, ο βασικά αντιαναβολικός / προαγωγός του καταβολισµού ρόλος της φαίνεται ότι έχει καταστεί µια οδός µέσα από την οποία φυσιολογικές κατασταλτικές των όγκων ουσίες σηµατοδοτούν τη διακοπή ή τουλάχιστον την επιβράδυνση µιας εκτρωτικής κυτταρικής αύξησης (25). 23

Αναστολή συμπλέγματος mtor: H ενεργοποιημένη ΑΜΡ-κινάσης φωσφορυλιώνει την πρωτεΐνη TSC2, ένα μόριο που αναστέλλει την ενεργοποίηση του mtor (mammalian target of rapamycin), ένα πρωτεϊνικό σύμπλεγμα το οποίο ενεργοποιείται από αρκετά ογκογονίδια. Η επαγωγή της ΑΜΡ-κινάσης αναστέλλει τη δράση του mtor, παρεμποδίζοντας τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Πολλά δείγματα βιοψιών καρκίνου του μαστού εμφανίζουν αυξημένη πρωτεϊνοσύνθεση λόγω υπερδιέγερσης του mtor, κάτι που έχει συνδυαστεί με κακοήθη εξαλλαγή, δυσμενή εξέλιξη και αντίσταση στη χημειοθεραπεία [35]. Πέραν της αναστολής της πρωτεϊνοσύνθεσης, η διέγερση της ΑΜΡ-κινάσης φαίνεται να αναστέλλει άμεσα τον κυτταρικό κύκλο μέσω της φωσφορυλίωσης της Ser-15 της ογκοκατασταλτικής πρωτεΐνης p53 οδηγώντας έτσι σε καταστολή της ανεξέλεγκτης κυτταρικής διαίρεσης [36]. Αναστολή της εξαρτώμενης από το LKB1 ογκογεννεσης: Ένας βιολογικά ευσταθής µηχανισµός έχει να κάνει µε την ανακάλυψη ότι ο παλίνδρομος ρυθµιστής LKB1 της ΑMPK αποτελεί ουσία µε ογκoκατασταλτική δράση και ότι η ενεργοποίηση της ΑMPK από τον LKB1 διαδραματίζει ένα σηµαντικό ρόλο στην αναστολή της κυτταρικής αύξησης όταν τα επίπεδα ενέργειας των κυττάρων είναι χαµηλά (16). Η µετφορµίνη ενεργοποιεί την ΑMPK αναστέλλοντας τη µιτοχονδριακή αναπνοή και αυξάνοντας το 5 AMP, το όποιο ενισχύεις την ενεργοποίηση της ΑMPK από τον LKB1 (17). Οι ιδιότητες µείωσης της γλυκόζης αίµατος πού διαθέτει η µετφορµίνη διαµεσολαβούνται µέσω της αποκατάστασης των κυτταρικών επιπέδων ενέργειας µέσω της ΑMPK, λόγω της φωσφορυλίωσης ρυθμιστικών πρωτεϊνών που οδηγούν στη διέγερση πρόσληψης γλυκόζης εντός των μυϊκών ιστών, καθώς και µέσω της αναστολής της νεογλυκογένεσης στο ήπαρ. Οι αντικαρκινικές ιδιότητες της µετφορµίνης πιθανότατα διαµεσολαβούνται από την ικανότητα της ΑMPK να διατηρεί τα επίπεδα κυτταρικής ενέργειας φωσφορυλιώνοντας πρωτεΐνες όπως η p27kip και η TSC2, που οδηγούν στην αναστολή της αύξησης και των δικτύων σηματοδότησης του πολλαπλασιασµού των κυττάρων (18, 19). Πριν από την ανακάλυψη ότι ο 24

καταστολέας των όγκων LKB1 ενεργοποιεί την AMPK, υπήρχε µικρό ενδιαφέρον για το ρόλο της AMPK στον καρκίνο. Ωστόσο, η ικανότητα της AMPK να ανιχνεύει και να ρυθµίζει τα επίπεδα κυτταρικής ενέργειας καθιστά τη θέση της ιδανική ώστε να διασφαλίζει ότι η κυτταρικής αύξηση και ο κυτταρικός πολλαπλασιασµός διατηρούνται συνδεµένα µε τη διαθεσιμότητα επαρκών εφοδίων σε θρεπτικά συστατικά και σε ενέργεια. Τα πρόσφατα δεδομένα από εργαστηριακές µελέτες δείχνουν ότι τρία ξεχωριστά φάρµακα ενεργοποιούν την καθυστερούμενη από την AMPK καρκινογένεση, σε προδιατεθειµένα σε καρκινικούς όγκους ποντίκια, γεγονός πού υποστηρίζει ότι οι ενεργοποιητές της AMPK θα µπορούσαν να παρέχουν θεραπευτικό όφελος για τη θεραπεία του καρκίνου στον άνθρωπο (21). Οι προστατευτικές δράσεις της µετφορµίνης στην ανάπτυξη του καρκίνου θα µπορούσαν πιθανός να είναι ταχείες και µπορεί να εµφανίζονται σε ένα εντελώς όψιµο στάδιο της ανάπτυξης του καρκίνου. Κατά την επεξεργασία κυττάρων από πειραματόζωα µε µετφορµίνη αυξάνεται σε στατιστικά σηµαντικά βαθµό η δραστηριότητα της οδού της AMPK εντός 30 λεπτών (20-22). Η µετφορµίνη ανάστέλλει επίσης την αύξηση των καρκινικών κυττάρων (23) ή των εµβρυονικών αρχέγονων κυττάρων ποντικιών (21) εντός 1 έως 2 ηµερών. Πιστεύουµε ότι υπάρχουν πλέον ισχυρές ενδείξεις για να διενεργηθεί µια τυχαιοποιηµένη µελέτη, η οποία θα τεκμηριώσει κατά πόσον η µετφορµίνη είναι προστατευτική σε κάποιο πληθυσµό υψηλού κινδύνου για καρκίνο. Ανοσοτροποιητικός μηχανισμός - Βελτίωση της λειτουργικότητας των CD8T cell memory(μέσω αποκατάστασης διαταραχής οξείδωσης ΕΛΟ) Καταστολή του άξονα IGF-1 Δεδομένα επιδημιολογικών και πειραματικών μελετών που δείχνουν την ευνοϊκή δράση της μετφορμίνης στη θεραπεία του καρκίνου. 25

Η τελευταία μελέτη πάνω στο θέμα δημοσιεύτηκε το Σεπτέμβριο του 2009, πάλι από την ομάδα του Πανεπιστημίου του Dundee. Οι Σκωτσέζοι ερευνητές εντόπισαν για το διάστημα 1994-2003 4.085 πάσχοντες από διαβήτη τύπου ΙΙ οι οποίοι ήταν νέοι χρήστες μετφορμίνης. Συνέκριναν τα περιστατικά καρκίνου με αυτά μίας άλλης ομοειδούς ομάδας 4.085 διαβητικών που δεν είχαν λάβει ποτέ μετφορμίνη. Τα ευρήματά τους επιβεβαίωσαν αυτά των προηγούμενων ανακοινώσεων: 11,6% όσων διαβητικών δεν λάμβαναν μετφορμίνη διεγνώσθησαν με καρκίνο, σε αντίθεση με όσους λάμβαναν το φάρμακο όπου διαγνώστηκε καρκίνος μόνο στο 7,3% (43) Σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση βρέθηκε μια μείωση της τάξης του 31% στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σε διαβητικούς που λαμβάνουν Μετφορμίνη. Συγκεκριμένα, η θεραπεία με μετφορμίνη συσχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου, του παγκρέατος, του ήπατος, του μαστού και του πνεύμονα [44]. Σε μελέτη από το Πανεπιστήμιο McGill του Καναδά χρησιμοποιήθηκαν ποντίκια C57BL/6J τα οποία υποβλήθηκαν σε δίαιτα υψηλής θερμιδικής αξίας για 8 εβδομάδες και στη συνέχεια τους έγινε εμφύτευση καρκινικών κυττάρων της σειράς LLC1 (προερχόμενα από καρκίνο του πνεύμονα). Πριν την εμφύτευση των καρκινικών κυττάρων στο διαιτολόγιο των ζώων προστέθηκε μετφορμίνη. Η μελέτη έδειξε ότι τα ποντίκια που έλαβαν δίαιτα υψηλής θερμιδικής αξίας εμφάνισαν αντίσταση στην ινσουλίνη, υπερινσουλιναιμία και ανέπτυξαν όγκους διπλασίου μεγέθους σε σχέση με την ομάδα ελέγχου που έλαβε τη συνήθη δίαιτα. Η χορήγηση μετφορμίνης ελάττωσε στο ήμισυ το μέγεθος των όγκων στην ομάδα της δίαιτας υψηλής θερμιδικής αξίας, ενώ δεν είχε ουδεμία επίδραση στο μέγεθος των όγκων στην ομάδα που έλαβε τη συνήθη δίαιτα [45]. Θα πρέπει να αναφερθεί ότι αν και οι υπάρχουσες επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν μειωμένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σε διαβητικούς ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν μετφορμίνη, ωστόσο, παρουσιάζουν σημαντικούς μεθοδολογικούς περιορισμούς. Το βασικότερο μειονέκτημα είναι ότι οι περισσότερες είναι αναδρομικές μελέτες των οποίων ο πληθυσμός επιλέχθηκε από τα μητρώα νοσοκομείων και συνεπώς δεν είναι αντιπροσωπευτικός του γενικού πληθυσμού. 26

Επίσης, τα κριτήρια ένταξης που χρησιμοποιήθηκαν ποικίλλουν ανάλογα με τη μελέτη και ως παράδειγμα αναφέρεται ότι σε ορισμένες μελέτες δεν έγινε αποκλεισμός των ατόμων με προηγούμενη διάγνωση καρκίνου. Επίσης, πολλές μελέτες συμπεριελάμβαναν ασθενείς που έλαβαν διαφορετικές θεραπείες για το διαβήτη με αποτέλεσμα να μην είναι πάντα εμφανής η προστατευτική δράση της μετφορμίνης. Τέλος, πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες όπως η παχυσαρκία, η χρήση καπνού και το οικογενειακό ιστορικό, η ηλικία και η διάρκεια του διαβήτη ενδέχεται να επηρεάζουν την ύπαρξη συσχέτισης μετφορμίνης και καρκίνου. Η επιδημιολογική μελέτη όμως που έμελλε να αλλάξει την κλινική μοίρα της μετφορμίνης δημοσιεύθηκε στα μέσα του 2009 και αφορούσε τη σχέση της με τον καρκίνου του μαστού. Επιστήμονες από το Τμήμα Ιατρικής Ογκολογίας Μαστού του M.D. Anderson του Πανεπιστημίου του Texas, χρησιμοποιώντας τη βάση δεδομένων πασχόντων από καρκίνο του μαστού του ερευνητικού τους κέντρου, εντόπισαν 2.529 γυναίκες οι οποίες μεταξύ των ετών 1990 και 2007 έλαβαν προεγχειρητική χημειοθεραπεία (neoadjuvant chemotherapy) για τη αντιμετώπιση τοπικά προχωρημένου καρκίνου του μαστού. Εκ των γυναικών αυτών 68 ήταν διαβητικές που λάμβαναν μετφορμίνη και 87 διαβητικές που δεν λάμβαναν μετφορμίνη. Μετά την χειρουργική επέμβαση οι ερευνητές έλεγξαν τον αφαιρεθέντα ιστό και προσδιόρισαν με παθολογοανατομικές εξετάσεις σε πόσες από τις γυναίκες ο καρκίνος είχε υποχωρήσει πλήρως (πλήρης παθολογοανατομική ανταπόκριση pathologic complete response, pcr). Η πλήρης παθολογοανατομική ανταπόκριση αποτελεί αυτόνομο ισχυρό προβλεπτικό παράγοντα αύξησης του χρόνου επιβίωσης των καρκινοπαθών. Οι επιστήμονες, αφού πρώτα βεβαιώθηκαν ότι οι δύο ομάδες είχαν όμοια χαρακτηριστικά βάσης όσον αφορά τη χημειοθεραπεία που δέχτηκαν, ανακάλυψαν ότι οι γυναίκες που λάμβαναν μετφορμίνη είχαν στατιστικά σημαντικό υψηλότερο ποσοστό πλήρους ιστολογικής ανταπόκρισης σε σχέση με αυτές που λάμβαναν άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα (24% έναντι 8%, CI 95% P=0,007). Η pcr σε μη διαβητικές καρκινοπαθείς ήταν 16%, δηλαδή μικρότερη από όσες διαβητικές λάμβαναν μετφορμίνη, αλλά η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Οι ερευνητές χρησιμοποιώντας ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο ανάλυσης προσαρμοσμένο για δείκτη μάζας σώματος, στάδιο όγκου, ύπαρξη υποδοχέων ορμόνης και επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2, ηλικία, ύπαρξη διαβήτη και 27

προεγχειρητική χρήση ταξανίων, κατέληξαν ότι η χρήση μετφορμίνης κατά τη διάρκεια προεγχειρητικής χημειοθεραπείας αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα πρόβλεψης επίτευξης πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης με κλάσμα λόγου πιθανοτήτων (odds ratio) 2,95 (42). Πρέπει να τονιστεί ότι οι διαβητικοί της ομάδας της μετφορμίνης χρησιμοποιούσαν λιγότερη ινσουλίνη (16% vs 33%). Επειδή η ινσουλίνη θεωρείται παράγων πρόκλησης νεοπλασίας, τα ευνοϊκά αποτελέσματα της μετφορμίνης θα μπορούσαν να οφείλονται στην περιορισμένη χρήση ινσουλίνης. Για να το ελέγξουν αυτό, οι επιστήμονες του M.D. Anderson ανέλυσαν τα ποσοστά pcr εντός των ομάδων της μελέτης. Στην ομάδα της μετφορμίνης τα ποσοστά pcr δεν διέφεραν μεταξύ αυτών που λάμβαναν ή όχι ινσουλίνη, υποδεικνύοντας ότι η μετφορμίνη ασκεί άμεση αντικαρκινική δράση. Στην ομάδα αυτών που δε λάμβαναν μετφορμίνη βρέθηκε ότι το ποσοστό pcr ήταν στατιστικά μικρότερο για τους χρήστες ινσουλίνης σε σχέση με όσους δεν λάμβαναν ινσουλίνη (0% vs 12%)(42) Μια νέα μελέτη από τη Μεγάλη Βρετανία (14) έρχεται να προστεθεί σε προηγούμενες που έχουν δείξει μια θετική επίδραση της συγκεκριμένης ουσίας στον καρκίνο του μαστού αυτή φάνηκε η Μετφορμίνη να ασκεί μια κατασταλτική της αύξησης των καρκινικών κύτταρων δράση βάση τις μετρήσεις σχετικών βιολογικών δεικτών που χρησιμοποίησαν οι ερευνητές (ki67 και έκφραση πολλαπλών γονίδιων). Η φαρμακευτική επαγωγή της ΑΜΡΚ αποτελεί μία νέα προσέγγιση στη θεραπεία του καρκίνου και η μετφορμίνη συνιστά την καλύτερη επιλογή προς αυτήν την κατεύθυνση. Αυτό που δεν έλαβαν υπ όψη τους οι προηγούμενοι ερευνητές ήταν ότι στην κλινική πράξη η Μετφορμίνη μάλλον δε θα χρησιμοποιηθεί μόνη της, αλλά σε συνδυασμό με άλλα χημικοθεραπευτικά. Από αυτήν την άποψη, η ανακοίνωση της 1 ης Οκτωβρίου του 2009 από το Τμήμα Βιολογικής Χημείας και Μοριακής Φαρμακολογίας της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ ήταν συναρπαστική. Οι συγκεκριμένοι επιστήμονες έλεγξαν τη δράση του συνδυασμού μετφορμίνης και δοξορουβικίνης σε 4 γενετικά διαφορετικές κυτταρικές σειρές καρκίνων του μαστού. Η δράση του συνδυασμού των ουσιών ήταν απόλυτα συμπληρωματική, επειδή η μεν μετφορμίνη στόχευε επιλεκτικά τα καρκινικά πολυδύναμα κύτταρα 28

(cancer stem cells) ενώ η δοξορουβικίνη τα απλά καρκινικά κύτταρα. Τα πολυδύναμα καρκινικά κύτταρα ενός όγκου έχουν ισχυρό πολλαπλασιαστικό δυναμικό, είναι συνήθως ανθεκτικά στη χημειοθεραπεία και αποτελούν τις μικροεστίες απ όπου επανεμφανίζονται οι όγκοι. Όταν οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν μοντέλο ξένομεταμόσχευσης καρκινικών κυττάρων του μαστού MCF10A ER-Src (xenograft model) σε ανοσοκατασταλμένα ποντίκια, βρήκαν ότι τρεις κύκλοι συνδυασμού μετφορμίνης και δοξορουβικίνης εξάλειψαν κάθε ίχνος καρκίνου από τα πειραματόζωα. Τα ποντίκια που τους χορηγήθηκε ο συνδυασμός όχι μόνο απαλλάχθηκαν από τα πολυδύναμα καρκινικά κύτταρα, αλλά παρέμεναν ελεύθερα καρκίνου μέχρι το πέρας των πειραμάτων (δύο μήνες μετά τη διακοπή της συνδυαστικής θεραπείας). Χαρακτηριστικά ανέφεραν ότι τα ζώα που λάμβαναν μόνο δοξορουβικίνη υποτροπίασαν μετά από 20 ημέρες (49). Τέλος, Ισπανοί επιστήμονες από το Catalan Institute of Oncology, δουλεύοντας με καρκινικά κύτταρα μαστού που υπερεκφράζουν τον υποδοχέα HER2, ανέφεραν ότι η μετφορμίνη μειώνει κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο τα επίπεδα έκφρασης του HER2 μέχρι 85% και αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Η δράση αυτή δεν ασκείται αποκλειστικά μέσω διέγερσης της ΑΜΡΚ, αλλά και μέσω άμεσης αναστολής του ριβοσωμικού παράγοντα μετάφρασης πρωτεϊνών S6K1, ο οποίος ενεργοποιείται από τον mtor. Η ανακοίνωση αυτή υποδεικνύει ότι η μετφορμίνη θα μπορούσε να δοκιμασθεί ως μέσο θεραπείας των καρκίνων του μαστού που υπερεκφράζουν το γονίδιο her2, μαζί με την καθιερωμένη αντι-her2 θεραπεία (Herceptin και Tykerb ) (48). Έρευνες για το Μηχανισμό Δράσης της Ταυτόχρονης Λήψης Μετφορμίνης και Σισπλατίνης σε Ασθενείς με Καρκίνο Αναφερόμενοι σχετικά στο μηχανισμό δράσης της ουσίας μετφορμίνης (Glucophage) λόγω ασθένειας διαβήτη σε συνδυασμό με την ουσία της σισπλατίνης σε ασθενείς με καρκίνο, θα λέγαμε πως οριοθετούνται συγκεκριμένες έρευνες οι οποίες αναφέρουν τα εξής. Σχετική έρευνα λοιπόν, αναφέρει πως η ουσία της μετφορμίνης (Glucophage), χρησιμοποιείται ευρέως σε ασθενείς με Διαβήτη τύπου ΙΙ και όπως έχει σημειωθεί βάσει 29

πειραμάτων, μπορεί να μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης κάποιας μορφής καρκίνου, ενεργοποιώντας την μεταβολική οδό LKB1-AMPK (55). Αντίστοιχα, η Σισπλατίνη παραμένει η κύρια φαρμακευτική ουσία για περιπτώσεις ασθενών με Μη-Μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, ωστόσο η αντίσταση στο φάρμακο συχνά μπορεί να αναπτύξει ποικίλους και διαφορετικούς μηχανισμούς κατά την διάρκεια της θεραπείας και της ενεργοποίησης της οδού IL-6/Stat3 η οποία σχετίζεται με την κυτοκοιτοξύνη της σισπλατίνης χρησιμοποιώντας την AS2 (PC14PE6/AS2) η οποία προέρχεται από τις γραμμές κυττάρων (AS2/S3C). Σύμφωνα με την μελέτη λοιπόν, και οι δύο φαρμακευτικές ουσίες συνεισφέρουν στην δυνατότητα της μετφορμίνης να επέμβει στα κύτταρα του καρκίνου και σε συνδυασμό με την σισπλατίνη να τα μειώσουν σε σημαντικό βαθμό, προσφέροντας περισσότερα χρόνια ζωής στους ασθενείς (56, 57). Διαφορετική έρευνα αναφέρει πως πρόσφατα, η μετφορμίνη έχει αρχίσει να οριοθετείται ως ένα βασικό αντι-καρκινικό φάρμακο. Σε σχετικές μελέτες, σημειώνεται πως η χρήση της μετφορμίνης σε συνδυασμό με την Σισπλατίνη στην γραστρική γραμμή κυττάρων MKN-45, μπορεί να επιφέρει σημαντικά αποτελέσματα σχετικά (58, 59). Σημειώνεται δε πως όταν χρησιμοποιείται η μετφορμίνη μόνη της από τους ασθενείς, μπορεί να ενισχύσει την διαδικασία της απόπτωσης αλλά σε συνδυασμό με την σισπλατίνη να μειώσουν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Σημαντικές επίσης αναφέρονται και οι ανταγωνιστικές επίδρασες της μετφορμίνης στην Σισπλατίνη και συγκεκριμένα στις οδούς mtor. Τα αποτελέσματα σχετικών μελετών (60), αναφέρουν δε πως η επίδραση της μετφορμίνης στην σισπλατίνη, μπορεί επίσης να επέλθει μέσω της διαδικασίας Akt (61). Ωστόσο για καλύτερα και γρηγορότερα αποτελέσματα, η μετφορμίνη δεν θα πρέπει να επηρεάζει την λήψη σισπλατίνης και ιδιαίτερα στην κυτταρική γραμμή MKN-45, και σε συνδυασμό χορήγησης, έχει αποδειχθεί πως μπορεί να βοηθήσει τους ασθενείς με καρκίνο στομάχου και Διαβήτη τύπου ΙΙ, να έχουν μια καλύτερη ποιότητα ζωής (62). Σε αντίστοιχη έρευνα σε γυναίκες με καρκίνο στις ωοθήκες, ο πλέον συνήθης καρκίνος ως μορφή σε γυναίκες και με υψηλό ποσοστό θνησιμότητας στο 68%, αναφέρεται πως σε ποσοστό 75% των ασθενών, παρουσιάζουν επέκταση της εν λόγω ασθένειας στην διάγνωση με περιορισμένες επιλογές θεραπείας (56). Στις 30

περιπτώσεις αυτές, η θεραπεία με μετφορμίνη μπορεί να αντικρούσει την δημιουργία και ανάπτυξη μεταστατικών όγκων στο πνεύμονα και σε συνδυασμό με την σισπλατίνη να μειώσει την κυτοκοιτοξίνη, έχοντας ως αποτέλεσμα σε 90% την μείωση δημιουργίας όγκων σε σύγκριση με την χορήγηση του φαρμάκου χωρίς τον συνδυασμό με την μετφορμίνη (58). Τέλος, διαφορετικές έρευνες αναφέρουν πως η μετφορμίνη ορίζεται ως ένα αντιδιαβητικό φάρμακο με αντικαρκινικές ιδιότητες, οι οποίες μπορούν να δράσουν στην οδό ΑΜΡ και ΑΜΡΚ (59,62). Στις σχετικές μελέτες, σημειώνεται επίσης πως η αντιδιαβητική ουσία της μετφορμίνης και σε συνδυασμό με την χορήγηση σισπλατίνης σε ασθενείς με καρκίνο, μπορούν να μειώσουν την ανάπτυξη των μεταστατικών όγκων και άλγεων στους ασθενείς που χαρακτηρίζονται ως καρκινοπαθής και με διαβήτη τύπου 2, και συνεπώς φαίνεται να έζησαν μια καλύτερη ποιότητα ζωής και μεγαλύτερη σε διάρκεια σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν μόνο σισπλατίνη (61). 31

ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Μεθοδολογία Έρευνας Μελετήθηκαν 70 ασθενείς όλοι με Μη-μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα. Το πρώτο δείγμα Αποτελούσαν 34 ασθενείς (4 δεν ολοκλήρωσαν την θεραπεία ) που έκτος το καρκίνο του πνεύμονα υπό cisplatin επιπρόσθετα έπασχαν από σακχαρώδη διαβήτη και ελάμβαναν αποκλειστικά μετφορμίνη ως αντιδιαβητικό φάρμακο. Οι 23 ασθενείς ήταν άνδρες (δηλαδή το 76,7%) και οι 7 ήταν γυναίκες 23,3%. Ο μέσος όρος ηλικίας των ασθενών ήταν τα 70 έτη (Μ.Ο.1943) με τυπική απόκλιση 9,54 έτη (S.D.). Ο μεγαλύτερος ασθενής ήταν γεννημένος το 1928 ήταν δηλαδή 85 χρονών και ο μικρότερος ήταν γεννημένος το 1965 άρα ήταν 48 χρονών. Συμπεριλάβαμε το βάρος που ο μέσος όρος βάρους των ασθενών ήταν 75,5 κιλά (Μ.Ο. 75,53) με τυπική απόκλιση 17,6 κιλά (S.D.). Ο πιο ελαφρύς ασθενής ήταν 48 κιλά και ο βαρύτερος ασθενής ήτα ν 128 κιλά.. O μέσος όρος ύψους ήταν 1,67 με τυπική απόκλιση 0,68 εκατοστά (S.D.). To μικρότερο ύψος που καταγράφηκε ήταν το 1,50 cm και ο ψηλότερος ασθενής 1.80 cm. Οι 29 ασθενείς (96,7%) ελάμβαναν φάρμακα και για άλλες παθήσεις (αντιυπερτασικά, αντιαρρυθμικά, αντιαιμοπεταλιακά κλπ) μόνο ένας ασθενής δεν ελάμβανε τίποτα άλλο εκτός της μετφορμίνης. Λάβαμε υπόψιν μας επίσης την καπνιστική συνήθεια οι 25 ήταν καπνιστές ενώ οι πέντε όχι, όπως επίσης την ηλικία έναρξης καπνίσματος που το 13,3% ξεκίνησε σε ηλικία 18 χρονών, το 10% ξεκίνησε σε ηλικία 20 χρονών το 6,7% ξεκίνησε σε ηλικία 19 χρονών κτλ καθώς επίσης και τα πακέτα ανά έτη που ο μέσος όρος ήταν περί τα 63 πακέτα 32

Δεύτερο δείγμα Το αποτελούσαν 36 ασθενείς (εκ των οποίων οι 6 δεν κατάφεραν να ολοκληρώσουν την θεραπεία ) με ΜΜΚΠ υπό αγωγή με cisplatin χωρίς να λαμβάνουν μετφορμίνη Από το σύνολο οι 25 ασθενείς ήταν άνδρες (83,3%) και οι 5 ασθενείς ήταν γυναίκες (16,7%). O μέσος όρος ηλικίας των ασθενών ήταν τα 69 έτη (Μ.Ο.1944) με τυπική απόκλιση 10,85 έτη (S.D.). Ο μεγαλύτερος ασθενής ήταν γεννημένος το 1927 ήταν δηλαδή 86 χρονών και ο μικρότερος ήταν γεννημένος το 1971 άρα ήταν 42 χρονών. Όσον αφόρα το βάρος των ασθενών ήταν 72 κιλά (Μ.Ο. 72,10) με τυπική απόκλιση 16,91 κιλά (S.D.). Ο πιο ελαφρύς ασθενής ήταν 48 κιλά και ο βαρύτερος ασθενής ήταν 142 κιλά. O μέσος όρος ύψους ήταν 1,68 με τυπική απόκλιση 0,78 εκατοστά (S.D.). To μικρότερο ύψος που καταγράφηκε ήταν το 1,50 cm και ο ψηλότερος ασθενής 1.92 cm. Οι 12 από τους ασθενείς (δηλαδή το 40%) δεν ελάμβαναν καθόλου φαρμακευτική αγωγή για άλλα νοσήματα ενώ οι 18 (το 60%) ελάμβαναν και άλλα φάρμακα όπως αντιυπερτασικά, αντιαρρυθμικά, αντιαιμοπεταλιακά και άλλα. Οι 22 ασθενείς ήταν καπνιστές (δηλαδή το 73,3%) και οι υπόλοιποι 8 δεν ήταν καπνιστές (26,7), το 13,3% άρχισε το κάπνισμα σε ηλικία 20 χρόνων το 6,7 στα 15 χρόνια και ο μέσος όρος των πακέτων ανά έτη που κατανάλωναν ήταν τα 42 πακέτα. Το 23,3% των ασθενών διαγνώστηκαν πως έχουν Καρκίνο του Πνεύμονα μέσω της βρογχοσκόπησης, άλλο ένα 23,3% μέσω FNΑ πνεύμονα και το 13,3% μέσω FNΒ πνεύμονα. 33

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΕΡΕΥΝΑΣ Ανάλυση Καρκίνο του Πνεύμονα Στοιχείων Διαβητικών Ασθενών με Μη Μικροκυτταρικό Το δείγμα μας αποτελείται από 30 άτομα τα οποία όλα έπασχαν από Καρκίνο του Πνεύμονα και επιπρόσθετα όλοι τους έπασχαν και από Διαβήτη και γι αυτό λάμβαναν Glucophage πέραν των υπόλοιπων φαρμάκων. 34

Χρονολογία Γέννησης Ασθενή O μέσος όρος ηλικίας των ασθενών ήταν τα 70 έτη (Μ.Ο.1943) με τυπική απόκλιση 9,54 έτη (S.D.). Ο μεγαλύτερος ασθενής ήταν γεννημένος το 1928 ήταν δηλαδή 85 χρονών και ο μικρότερος ήταν γεννημένος το 1965 άρα ήταν 48 χρονών. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Χρονολογία Γέννησης Ασθενή Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 1928 1 3.3 3.3 3.3 1931 1 3.3 3.3 6.7 1932 3 10.0 10.0 16.7 1933 1 3.3 3.3 20.0 1936 3 10.0 10.0 30.0 1939 3 10.0 10.0 40.0 1940 1 3.3 3.3 43.3 1942 1 3.3 3.3 46.7 1943 1 3.3 3.3 50.0 1944 3 10.0 10.0 60.0 1945 4 13.3 13.3 73.3 1948 3 10.0 10.0 83.3 1953 1 3.3 3.3 86.7 1957 1 3.3 3.3 90.0 1960 1 3.3 3.3 93.3 1964 1 3.3 3.3 96.7 1965 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 35

36

Βάρος Ασθενή O μέσος όρος βάρους των ασθενών ήταν 75,5 κιλά (Μ.Ο. 75,53) με τυπική απόκλιση 17,6 κιλά (S.D.). Ο πιο ελαφρύς ασθενής ήταν 48 κιλά και ο βαρύτερος ασθενής ήτα ν 128 κιλά. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Βάρος Ασθενή Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 48 1 3.3 3.3 3.3 50 1 3.3 3.3 6.7 55 1 3.3 3.3 10.0 59 1 3.3 3.3 13.3 60 1 3.3 3.3 16.7 64 1 3.3 3.3 20.0 65 4 13.3 13.3 33.3 67 1 3.3 3.3 36.7 68 2 6.7 6.7 43.3 70 1 3.3 3.3 46.7 72 2 6.7 6.7 53.3 73 1 3.3 3.3 56.7 76 1 3.3 3.3 60.0 78 2 6.7 6.7 66.7 81 2 6.7 6.7 73.3 82 1 3.3 3.3 76.7 86 1 3.3 3.3 80.0 88 1 3.3 3.3 83.3 90 1 3.3 3.3 86.7 103 1 3.3 3.3 90.0 104 1 3.3 3.3 93.3 105 1 3.3 3.3 96.7 128 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 37

38

Ύψος Ασθενή O μέσος όρος ύψους ήταν 1,67 με τυπική απόκλιση 0,68 εκατοστά (S.D.). To μικρότερο ύψος που καταγράφηκε ήταν το 1,50 cm και ο ψηλότερος ασθενής 1.80 cm. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Ύψος Ασθενή Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 1.50 1 3.3 3.3 3.3 1.57 1 3.3 3.3 6.7 1.59 1 3.3 3.3 10.0 1.60 4 13.3 13.3 23.3 1.62 2 6.7 6.7 30.0 1.63 1 3.3 3.3 33.3 1.65 1 3.3 3.3 36.7 1.67 1 3.3 3.3 40.0 1.68 4 13.3 13.3 53.3 1.69 1 3.3 3.3 56.7 1.70 6 20.0 20.0 76.7 1.71 1 3.3 3.3 80.0 1.73 1 3.3 3.3 83.3 1.74 1 3.3 3.3 86.7 1.75 1 3.3 3.3 90.0 1.77 1 3.3 3.3 93.3 1.78 1 3.3 3.3 96.7 1.80 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 39

40

Φύλο Ασθενή Το 76,7% των ασθενών πίνακας και το σχεδιάγραμμα. ήταν άνδρες και το 23,3% ήταν γυναίκες. Ακολουθεί ο Φύλο Ασθενή Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Άνδρας 23 76.7 76.7 76.7 Γυναίκα 7 23.3 23.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 41

Φαρμακευτική αγωγή : Το 96,7% των ασθενών ήταν υπό Φαρμακευτική Αγωγή και το 3,3% δεν ήταν. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Ασθενής που είναι υπο Φαρμακευτική Αγωγή Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Όχι 1 3.3 3.3 3.3 Ναι 29 96.7 96.7 100.0 Total 30 100.0 100.0 42

Ελάμβαναν Αντιδιαβητικά φάρμακα Το σύνολο των ασθενών λάμβαναν Glugophage ως αντιδιαβητική αγωγή. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Λαμβάνεται Αντιδιαβητικά φάρμακα Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Ναι 30 100.0 100.0 100.0 43

Τι άλλα φάρμακα λαμβάνεται πέραν της Σισπλατίνης; Οι ασθενείς λάμβαναν διάφορα φάρμακα πέραν της Σισπλατίνης και του Glucophage τα οποία απεικονίζονται αναλυτικά στον παρακάτω πίνακα και σχεδιάγραμμα. Ομάδες φάρμακων που ελάμβαναν Αντιυπερτασικά Βρογχοδιασταλτικά Αντιπηκτικά Αντικαταθλιπτικά Στατίνες Γαστροπροστασία Καρδιοτονικά - Τι άλλα φάρμακα ελάμβαναν πέραν της Σισπλατίνης; 44

Cumulative Frequency Percent Valid Percent Percent Valid 6 20.0 20.0 20.0 ACTOS, TRIATEC PLUS, PULMICORT 1 3.3 3.3 23.3 CRESTOR, DOGMATYL, SEROPRAM 1 3.3 3.3 26.7 DAONIL, BEROVENT, PULMICORT 1 3.3 3.3 30.0 DILATREND, DIGOXIN, MEDROL, LOSEC, SINTROM, SOPA-K FEMARA, IDEOS, ACTONEL, XANAX, CONTROLOC HUMALOG, SERETIDE, SPIRIVA, TILDIEM 300, DIOVAN, SALOSPIR 1 3.3 3.3 33.3 1 3.3 3.3 36.7 1 3.3 3.3 40.0 LOSEC 1 3.3 3.3 43.3 OLARTAN, EZETROL, PRAVACHOL 2 6.7 6.7 50.0 PARIET, OLARTAN, LONALGAL, PLAQUENIL 1 3.3 3.3 53.3 PRADIF, AVASTOL 1 3.3 3.3 56.7 PREZOLON, NEURONTIN, SALOSPIR, OLARTAN QVAR, SALBUNOVA, DIAMICRON, TRIATEC PLUS 1 3.3 3.3 60.0 1 3.3 3.3 63.3 SALOSPIR 1 3.3 3.3 66.7 SOLOSA 1 3.3 3.3 70.0 SOLOSA 4, HYGROTON 50, KARVEZIDE, LIPITOR 1 3.3 3.3 73.3 SOLOSA, ACTOS, COPALIA, INEGY 1 3.3 3.3 76.7 SOLOSA, SERETIDE, SPIRIVA, BODRONAT 1 3.3 3.3 80.0 TENORMIN,APROVEL, LIPITOR 1 3.3 3.3 83.3 TRIACOR, LASIX, LONARID, LYRICA, TRAMAL, SPIRIVA ZESTRIL, LOPRESOR, SOLOSA, SALOSPIR, SRIRIVA, SYBICORT 1 3.3 3.3 86.7 1 3.3 3.3 90.0 ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΑ 1 3.3 3.3 93.3 ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΑ, ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΑ, SALOSPIR 80 ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΑ ΣΤΑΤΙΝΕΣ, 1 3.3 3.3 96.7 ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΑ ΒΡΟΓΧΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΑ, ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΑ, Β-BLOCKERS 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 45

46

Είστε καπνιστής; Το 83,3% των ασθενών ήταν καπνιστές και το υπόλοιπο 16,7% δεν ήταν. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Είστε καπνιστής; Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Όχι 5 16.7 16.7 16.7 Ναι 25 83.3 83.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 47

Ηλικία έναρξης Καπνίσματος Το 13,3% των ασθενών που κάπνιζαν, ξεκίνησαν το κάπνισμα στα 18, το 10% στα 20 και το 6,7% στα 19. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Ηλικία έναρξης Καπνίσματος Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 0 15 18 19 20 24 25 29 33 35 Δεν Απάντησαν Total 5 16.7 16.7 16.7 2 6.7 6.7 23.3 4 13.3 13.3 36.7 2 6.7 6.7 43.3 3 10.0 10.0 53.3 1 3.3 3.3 56.7 1 3.3 3.3 60.0 1 3.3 3.3 63.3 1 3.3 3.3 66.7 2 6.7 6.7 73.3 8 26.7 26.7 100.0 30 100.0 100.0 48

49

Πακέτα/Έτη Ο μέσος όρος των πακέτων ανά έτη που κατανάλωναν ήταν τα 63 πακέτα. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. ΠΑΚΕΤΑ/ΕΤΗ Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 0 5 16.7 16.7 16.7 13 1 3.3 3.3 20.0 30 4 13.3 13.3 33.3 40 2 6.7 6.7 40.0 45 1 3.3 3.3 43.3 50 1 3.3 3.3 46.7 60 4 13.3 13.3 60.0 70 2 6.7 6.7 66.7 90 3 10.0 10.0 76.7 116 1 3.3 3.3 80.0 120 4 13.3 13.3 93.3 160 1 3.3 3.3 96.7 180 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 50

51

Διάγνωση Το 30% των ασθενών διαγνώστηκαν πως έχουν Καρκίνο του Πνεύμονα μέσω της βρογχοσκόπησης, το 23,3% μέσω FNB πνεύμονα και το 20% μέσω FNΑ πνεύμονα. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Διάγνωση Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid CT ΘΩΡΑΚΟΣ 2 6.7 6.7 6.7 CT ΘΩΡΑΚΟΣ, PET CT SCAN, ΔΕΞΙΑ ΑΝΩ ΛΟΒΕΚΤΟΜΗ 1 3.3 3.3 10.0 FNA ΠΝΕΥΜΟΝΑ 6 20.0 20.0 30.0 FNB ΠΝΕΥΜΟΝΑ 7 23.3 23.3 53.3 ΒΡΟΓΧΟΣΚΟΠΗΣΗ 9 30.0 30.0 83.3 ΔΕ ΑΝΩ ΛΟΒΕΚΤΟΜΗ 1 3.3 3.3 86.7 ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΚΗ ΠΛΕΥΡΙΤΙΚΟΥ ΥΓΡΟΥ 1 3.3 3.3 90.0 ΜΕΣΟΘΩΡ/ΣΗ ΔΕ ΠΑΡΑΤΡΑΧΕΙΑΚΟΥ ΛΕΜΦ/Δ 1 3.3 3.3 93.3 ΜΕΣΟΘΩΡΑΚΟΤΟΜΗ 1 3.3 3.3 96.7 ΤΜΗΜΑΤΕΚΤΟΜΗ ΠΝΕΥΜΟΝΑ 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 52

53

Αρχικό Σύμπτωμα Το βασικό σύμπτωμα των ασθενών που εισήχθησαν ήταν ο βήχας. ΑΡΧΙΚΟ ΣΥΜΠΤΩΜΑ Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 1 3.3 3.3 3.3 ΑΔΥΝΑΜΙΑ, ΚΑΤΑΒΟΛΗ, ΒΗΧΑΣ 1 3.3 3.3 6.7 ΑΙΜΑΤΟΥΡΙΑ 1 3.3 3.3 10.0 ΑΙΜΑΤΟΥΡΙΑ ΠΡΟ 1,5 ΧΡΟΝΟ 1 3.3 3.3 13.3 ΑΛΓΟΣ ΑΡ ΗΜΙΘΩΡΑΚΙΟΥ 1 3.3 3.3 16.7 ΑΣΤΑΘΕΙΑ, ΕΜΕΤΟΙ, ΚΕΦΑΛΑΛΓΙΑ 1 3.3 3.3 20.0 ΒΗΧΑΣ 4 13.3 13.3 33.3 ΒΗΧΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΙΚΟΣ, ΔΥΣΠΝΟΙΑ ΠΡΟΣΠΑΘΕΙΑΣ, ΔΙΑΧΥΤΑ ΑΛΓΗ 1 3.3 3.3 36.7 ΒΗΧΑΣ, ΑΙΣΘΗΜΑ ΠΝΗΓΜΟΝΗΣ 1 3.3 3.3 40.0 ΒΗΧΑΣ, ΔΥΣΠΝΟΙΑ ΠΡΟΣΠΑΘΕΙΑΣ, ΚΑΤΑΒΟΛΗ, ΥΠΟΤΡ.ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 1 3.3 3.3 43.3 ΒΗΧΑΣ, ΔΥΣΠΝΟΙΑ, ΑΠΩΛΕΙΑ ΒΑΡΟΥΣ 1 3.3 3.3 46.7 ΔΕΚΑΤΙΚΗ ΠΥΡΕΤΙΚΗ ΚΙΝΗΣΗ, ΑΔΥΝΑΜΙΑ ΚΑΤΑΒΟΛΗ ΔΥΣΠΝΟΙΑ ΠΡΟΣΠΑΘΕΙΑΣ, ΒΗΧΑΣ, ΑΙΜΟΦΥΡΤΑ ΠΤΥΕΛΑ 1 3.3 3.3 50.0 1 3.3 3.3 53.3 ΔΥΣΠΝΟΙΑ, ΑΙΜΟΦΥΡΤΑ ΠΤΥΕΛΑ 1 3.3 3.3 56.7 ΔΥΣΠΝΟΙΑ, ΒΗΧΑΣ 1 3.3 3.3 60.0 ΔΥΣΠΝΟΙΑ, ΤΑΧΥΠΝΟΙΑ 1 3.3 3.3 63.3 ΕΜΠΥΡΕΤΟ, ΑΙΜΟΦΥΡΤΑ ΠΤΥΕΛΑ 1 3.3 3.3 66.7 ΗΠΙΑ ΛΟΙΜΩΞΗ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ 1 3.3 3.3 70.0 ΗΠΙΟΣ ΞΗΡΟΣ ΒΗΧΑΣ, ΑΛΓΟΣ ΡΑΧΗΣ, ΕΙΣΠΝΕΥΣΤΙΚΟΣ ΚΑΙ ΕΚΠΝΕΥΣΤΙΚΟΣ 1 3.3 3.3 73.3 ΣΥΡΙΓΜΟΣ ΘΩΡΑΚΑΛΓΙΑ 1 3.3 3.3 76.7 ΘΩΡΑΚΙΚΟ ΑΛΓΟΣ 1 3.3 3.3 80.0 ΚΕΦΑΛΑΛΓΙΑ 1 3.3 3.3 83.3 ΠΑΡΑΓΩΓΙΚΟΣ ΒΗΧΑΣ ΚΑΙ ΑΙΜΟΠΤΥΣΗ 1 3.3 3.3 86.7 ΤΥΧΑΙΟ ΕΥΡΗΜΑ 3 10.0 10.0 96.7 ΤΥΧΑΙΟ ΕΥΡΗΜΑ ΣΤΑ ΠΛΑΙΣΙΑ ΕΛΕΓΧΟΥ ΛΟΓΩ CA ΣΤΟΜΑΤΟΣ 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 54

55

Ημερομηνία Έναρξης Συμπτωμάτων Οι ημερομηνίες έναρξης συμπτωμάτων των ασθενών αφορούν κυρίως τα έτη από το 2006 έως το 2010. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΕΝΑΡΞΗΣ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 01.01.01 1 3.3 3.3 3.3 10.01.06 1 3.3 3.3 6.7 01.05.06 1 3.3 3.3 10.0 01.12.06 1 3.3 3.3 13.3 01.01.07 1 3.3 3.3 16.7 15.03.07 1 3.3 3.3 20.0 01.05.07 1 3.3 3.3 23.3 01.07.07 3 10.0 10.0 33.3 01.01.08 2 6.7 6.7 40.0 01.04.08 1 3.3 3.3 43.3 01.06.08 1 3.3 3.3 46.7 01.07.08 1 3.3 3.3 50.0 01.10.08 1 3.3 3.3 53.3 01.12.08 1 3.3 3.3 56.7 01.01.09 1 3.3 3.3 60.0 15.01.09 1 3.3 3.3 63.3 15.05.09 1 3.3 3.3 66.7 15.06.09 1 3.3 3.3 70.0 01.10.09 1 3.3 3.3 73.3 01.12.09 4 13.3 13.3 86.7 01.01.10 1 3.3 3.3 90.0 01.05.10 1 3.3 3.3 93.3 01.12.10 1 3.3 3.3 96.7 18.10.12 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 56

57

ΟΣΤΙΚΑ ΑΛΓΗ ΩΣ ΑΡΧΙΚΟ ΣΥΜΠΤΩΜΑ Το 86,7% των ασθενών δεν είχαν οστικά άλγη ενώ το 13,3% είχαν. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. ΟΣΤΙΚΑ ΑΛΓΗ ΩΣ ΑΡΧΙΚΟ ΣΥΜΠΤΩΜΑ Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Όχι 26 86.7 86.7 86.7 Ναι 4 13.3 13.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 58

ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Το 86,7% των ασθενών δεν είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά τη διάγνωση ενώ το υπόλοιπο 13,3% είχαν. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Όχι 26 86.7 86.7 86.7 Ναι 4 13.3 13.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 59

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ Το 90% των ασθενών δεν έκαναν ακτινοθεραπεία για εγκεφαλικές μεταστάσεις και το υπόλοιπο 10% έκανε. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Όχι 27 90.0 90.0 90.0 Ναι 3 10.0 10.0 100.0 Total 30 100.0 100.0 60

ΑΠΩΛΕΙΑ ΒΑΡΟΥΣ >10% Το 96,7% των ασθενών δεν είχαν απώλεια βάρους>10% και το υπόλοιπο 3,3% είχαν. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. ΑΠΩΛΕΙΑ ΒΑΡΟΥΣ >10% Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Όχι 29 96.7 96.7 96.7 Ναι 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 61

Ημερομηνία Θανάτου Οι ημερομηνίες θανάτου κυμάνθηκαν κυρίως από το 2008 έως το 2013. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Θάνατος Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 30.06.03 1 3.3 3.3 3.3 09.11.07 1 3.3 3.3 6.7 02.06.08 1 3.3 3.3 10.0 01.09.08 1 3.3 3.3 13.3 30.12.08 1 3.3 3.3 16.7 20.11.09 1 3.3 3.3 20.0 01.12.09 1 3.3 3.3 23.3 01.01.10 1 3.3 3.3 26.7 15.07.10 1 3.3 3.3 30.0 20.09.10 1 3.3 3.3 33.3 01.12.10 1 3.3 3.3 36.7 15.12.10 1 3.3 3.3 40.0 30.12.10 1 3.3 3.3 43.3 01.04.11 1 3.3 3.3 46.7 13.04.11 1 3.3 3.3 50.0 15.06.11 1 3.3 3.3 53.3 15.07.11 1 3.3 3.3 56.7 15.08.11 1 3.3 3.3 60.0 15.09.11 1 3.3 3.3 63.3 01.12.11 2 6.7 6.7 70.0 13.04.12 1 3.3 3.3 73.3 15.09.12 1 3.3 3.3 76.7 15.11.12 1 3.3 3.3 80.0 30.12.12 1 3.3 3.3 83.3 20.03.13 1 3.3 3.3 86.7 10.06.13 1 3.3 3.3 90.0 15.06.13 1 3.3 3.3 93.3 10.11.13 1 3.3 3.3 96.7 01.12.13 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 62

63

Διάρκεια Επιβίωσης αφού νόσησε σε μήνες Ο μέσος όρος μηνών επιβίωσης των ασθενών αφού νόσησαν από τον καρκίνο του πνεύμονα ήταν οι 31 μήνες, σχεδόν δηλαδή τα 3 χρόνια, με τυπική απόκλιση 10,46 μήνες. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Διάρκεια Επιβίωσης αφού νόσησε σε μήνες Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 10 1 3.3 3.3 3.3 11 1 3.3 3.3 6.7 12 2 6.7 6.7 13.3 15 1 3.3 3.3 16.7 18 1 3.3 3.3 20.0 24 1 3.3 3.3 23.3 30 3 10.0 10.0 33.3 32 3 10.0 10.0 43.3 34 1 3.3 3.3 46.7 35 2 6.7 6.7 53.3 36 5 16.7 16.7 70.0 40 3 10.0 10.0 80.0 42 6 20.0 20.0 100.0 Total 30 100.0 100.0 64

Το συγκεκριμένο ιστόγραμμα αναφέρεται στην διάρκεια ζωής σε μήνες, των ασθενών με Μη-Μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που λαμβάνουν την φαρμακευτική ουσία της μετφορμίνης (Glucophage) από την ημερομηνία την οποία νόσησαν. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της έρευνας, οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν ένα μέσο όρο διαβίωσης, 31,47 μηνών από την ημερομηνία που νόσησαν. Για την καλύτερη κατανόηση του συγκεκριμένου αποτελέσματος, θα πρέπει να σημειωθεί πως στον κάθετο άξονα παρουσιάζεται ο αριθμός των ασθενών και στον οριζόντιο οι μήνες διαβίωσης των ασθενών, όπου όπως φαίνεται, περίπου το λιγότερο του 1/3 των ασθενών έζησαν τη μέγιστη περίοδο των 40 μηνών κα ι μετά την εμφάνιση της ασθένειας. 65

Δείγμα σε Ασθενείς με ΜΜΚΠ που δεν ελάμβαναν Μετφορμίνη Το δεύτερο δείγμα μας αποτελείται επίσης από 30 άτομα τα οποία όλα έπασχαν από Καρκίνο του Πνεύμονα χωρίς όμως να λαμβάνουν μετφορμίνη - Από το σύνολο οι 25 ασθενείς ήταν άνδρες (83,3%) και οι 5 ασθενείς ήταν γυναίκες (16,7%). - O μέσος όρος ηλικίας των ασθενών ήταν τα 69 έτη - Το βάρος κατά μέσο όρο των ασθενών ήταν 72 κιλά - O μέσος όρος ύψους ήταν 1,68 εκατοστά - Οι 12 από τους ασθενείς (δηλαδή το 40%) δεν ελάμβαναν καθόλου φαρμακευτική αγωγή για άλλα νοσήματα ενώ οι 18 (το 60%) ελάμβαναν και άλλα φάρμακα όπως αντιυπερτασικά, αντιαρρυθμικά, αντιαιμοπεταλιακά και άλλα. - Οι 22 ασθενείς ήταν καπνιστές (δηλαδή το 73,3%) και οι υπόλοιποι 8 δεν ήταν καπνιστές (26,7), - Ο μέσος όρος των πακέτων ανά έτη που κατανάλωναν ήταν τα 42 πακέτα. - Το 23,3% των ασθενών διαγνώστηκαν πως έχουν Καρκίνο του Πνεύμονα μέσω της βρογχοσκόπησης, άλλο ένα 23,3% μέσω FNΑ πνεύμονα και το 13,3% μέσω FNΒ πνεύμονα. 66

Χρονολογία Γέννησης Ασθενή O μέσος όρος ηλικίας των ασθενών ήταν τα 69 έτη (Μ.Ο.1944) με τυπική απόκλιση 10,85 έτη (S.D.). Ο μεγαλύτερος ασθενής ήταν γεννημένος το 1927 ήταν δηλαδή 86 χρονών και ο μικρότερος ήταν γεννημένος το 1971 άρα ήταν 42 χρονών. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Χρονολογία Γέννησης Ασθενή Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 1927 1 3.3 3.3 3.3 1929 1 3.3 3.3 6.7 1933 2 6.7 6.7 13.3 1934 3 10.0 10.0 23.3 1936 2 6.7 6.7 30.0 1938 2 6.7 6.7 36.7 1939 1 3.3 3.3 40.0 1940 2 6.7 6.7 46.7 1941 1 3.3 3.3 50.0 1942 2 6.7 6.7 56.7 1943 1 3.3 3.3 60.0 1944 1 3.3 3.3 63.3 1945 1 3.3 3.3 66.7 1946 1 3.3 3.3 70.0 1949 1 3.3 3.3 73.3 1950 1 3.3 3.3 76.7 1953 2 6.7 6.7 83.3 1954 1 3.3 3.3 86.7 1960 1 3.3 3.3 90.0 1961 1 3.3 3.3 93.3 1966 1 3.3 3.3 96.7 1971 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 67

68

Βάρος Ασθενή O μέσος όρος βάρους των ασθενών ήταν 72 κιλά (Μ.Ο. 72,10) με τυπική απόκλιση 16,91 κιλά (S.D.). Ο πιο ελαφρύς ασθενής ήταν 48 κιλά και ο βαρύτερος ασθενής ήταν 142 κιλά. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Βάρος Ασθενή Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 48 1 3.3 3.3 3.3 55 1 3.3 3.3 6.7 56 1 3.3 3.3 10.0 60 3 10.0 10.0 20.0 62 1 3.3 3.3 23.3 63 1 3.3 3.3 26.7 64 2 6.7 6.7 33.3 65 3 10.0 10.0 43.3 66 1 3.3 3.3 46.7 67 2 6.7 6.7 53.3 69 2 6.7 6.7 60.0 72 1 3.3 3.3 63.3 75 1 3.3 3.3 66.7 80 4 13.3 13.3 80.0 81 1 3.3 3.3 83.3 83 1 3.3 3.3 86.7 86 1 3.3 3.3 90.0 89 1 3.3 3.3 93.3 90 1 3.3 3.3 96.7 142 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 69

70

Ύψος Ασθενή O μέσος όρος ύψους ήταν 1,68 με τυπική απόκλιση 0,78 εκατοστά (S.D.). To μικρότερο ύψος που καταγράφηκε ήταν το 1,50 cm και ο ψηλότερος ασθενής 1.92 cm. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Ύψος Ασθενή Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 1.50 1 3.3 3.3 3.3 1.55 1 3.3 3.3 6.7 1.60 2 6.7 6.7 13.3 1.61 2 6.7 6.7 20.0 1.62 1 3.3 3.3 23.3 1.64 1 3.3 3.3 26.7 1.65 2 6.7 6.7 33.3 1.67 2 6.7 6.7 40.0 1.68 1 3.3 3.3 43.3 1.70 8 26.7 26.7 70.0 1.71 2 6.7 6.7 76.7 1.72 2 6.7 6.7 83.3 1.75 1 3.3 3.3 86.7 1.76 1 3.3 3.3 90.0 1.78 1 3.3 3.3 93.3 1.80 1 3.3 3.3 96.7 1.92 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 71

72

Φύλο Ασθενή Το 83,3% των ερωτηθέντων ήταν άνδρες και το 16,7% ήταν γυναίκες. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Φύλο Ασθενή Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Άνδρας 25 83.3 83.3 83.3 Γυναίκα 5 16.7 16.7 100.0 Total 30 100.0 100.0 73

Ασθενής που είναι υπό Φαρμακευτική Αγωγή Το 60% των ασθενών ήταν υπό Φαρμακευτική Αγωγή και το υπόλοιπο 40% δεν ήταν. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα Ασθενής που είναι υπο Φαρμακευτική Αγωγή Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Όχι 12 40.0 40.0 40.0 Ναι 18 60.0 60.0 100.0 Total 30 100.0 100.0 74

Δεν ελάμβαναν Μετφορμίνη Το σύνολο των ασθενών δεν λάμβαναν Glucophage. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Χωρίς να λαμβάνουν μετφορμίνη Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Όχι 30 100.0 100.0 100.0 75

Τι άλλα φάρμακα λαμβάνεται πέραν της Σισπλατίνης; Οι ασθενείς λάμβαναν διάφορα φάρμακα πέραν της Σισπλατίνης τα οποία απεικονίζονται αναλυτικά στον παρακάτω πίνακα και σχεδιάγραμμα. Τι άλλα φάρμακα λαμβάνεται πέραν της Σισπλατίνης; Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 12 40.0 40.0 40.0 ADALAT, DIAMICRON, SALOSRIR 1 3.3 3.3 43.3 COPALIA 1 3.3 3.3 46.7 COPALIA, SALOSPIR, EUCREAS 1 3.3 3.3 50.0 COZAAR, DAOPAR 1 3.3 3.3 53.3 DIAMICRON MR, EUCREAS, LIPITOR 1 3.3 3.3 56.7 DIAMICRON, MICARDIS, SOLOSA, SPIRIVA, 1 3.3 3.3 60.0 SYMBICORT DIAMICRON, TAVOR 1 3.3 3.3 63.3 EUCREAS, LIPITOR 1 3.3 3.3 66.7 LOPRESSOR, EUCREAS 1 3.3 3.3 70.0 NORVASC, JANUMET, LOPRESSOR, DUMIROX, 1 3.3 3.3 73.3 XANAX RENITEC, DIAMICRON, SINTROM 1 3.3 3.3 76.7 SALOSRIR 2 6.7 6.7 83.3 SELECTOL, DAONIL, LADOSE, XANAX 1 3.3 3.3 86.7 SOLURIC, SOLOSA, ONGLYZA, INEGY, 1 3.3 3.3 90.0 KERLONE, CO-DALZAD SPIRIVA, ROLENIN 1 3.3 3.3 93.3 TRIATEC, LASIX, PLEDIL, NITRODYL, DIAMICRON 1 3.3 3.3 96.7 VASTAREL 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 76

77

Είστε καπνιστής; Το 73,3% των ασθενών ήταν καπνιστές και το υπόλοιπο 26,7% δεν ήταν. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Είστε καπνιστής; Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Όχι 8 26.7 26.7 26.7 Ναι 22 73.3 73.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 78

Ηλικία έναρξης Καπνίσματος Το 13,3% των ασθενών που κάπνιζαν, ξεκίνησαν το κάπνισμα στα 20 και το 6,7% στα 15. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Ηλικία έναρξης Καπνίσματος Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 0 8 26.7 26.7 26.7 10 1 3.3 3.3 30.0 15 2 6.7 6.7 36.7 17 1 3.3 3.3 40.0 18 1 3.3 3.3 43.3 20 4 13.3 13.3 56.7 25 1 3.3 3.3 60.0 Δεν Απάντησαν 12 40.0 40.0 100.0 Total 30 100.0 100.0 79

80

ΠΑΚΕΤΑ/ΕΤΗ Ο μέσος όρος των πακέτων ανά έτη που κατανάλωναν ήταν τα 42 πακέτα. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. ΠΑΚΕΤΑ/ΕΤΗ Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 0 8 26.7 26.7 26.7 10 1 3.3 3.3 30.0 35 3 10.0 10.0 40.0 40 5 16.7 16.7 56.7 45 1 3.3 3.3 60.0 50 1 3.3 3.3 63.3 54 1 3.3 3.3 66.7 60 6 20.0 20.0 86.7 70 1 3.3 3.3 90.0 100 1 3.3 3.3 93.3 120 1 3.3 3.3 96.7 150 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 81

82

Διάγνωση: Το 23,3% των ασθενών διαγνώστηκαν πως έχουν Καρκίνο του Πνεύμονα μέσω της βρογχοσκόπησης, άλλο ένα 23,3% μέσω FNΑ πνεύμονα και το 13,3% μέσω FNΒ πνεύμονα. Διάγνωση Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 8 26.7 26.7 26.7 CT ΘΩΡΑΚΟΣ 1 3.3 3.3 30.0 FNA ΗΠΑΤΟΣ 1 3.3 3.3 33.3 FNA ΠΝΕΥΜΟΝΑ 7 23.3 23.3 56.7 FNB ΠΝΕΥΜΟΝΑ 4 13.3 13.3 70.0 ΒΡΟΓΧΟΣΚΟΠΗΣΗ 7 23.3 23.3 93.3 ΜΕΣΟΘΩΡΑΚΟΣΚΟΠΙΣΗ 1 3.3 3.3 96.7 ΠΝΕΥΜΟΝΕΚΤΟΜΗ ΑΡ 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 83

84

ΑΡΧΙΚΟ ΣΥΜΠΤΩΜΑ Η δύσπνοια ήταν το κύριο σύμπτωμα των ασθενών που εισήχθησαν στο νοσοκομείο ΑΡΧΙΚΟ ΣΥΜΠΤΩΜΑ Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 3 10.0 10.0 10.0 KΡΙΣΗ Ε 1 3.3 3.3 13.3 ΑΙΜΟΠΤΥΣΗ 2 6.7 6.7 20.0 ΑΙΜΟΠΤΥΣΗ, ΒΗΧΑΣ, ΑΠΩΛΕΙΑ ΒΑΡΟΥΣ 1 3.3 3.3 23.3 ΑΙΜΟΦΥΡΤΑ ΠΤΥΕΛΑ 1 3.3 3.3 26.7 ΑΙΜΟΦΥΡΤΑ ΠΤΥΕΛΑ, ΒΗΧΑΣ, ΑΠΩΛΕΙΑ ΒΑΡΟΥΣ 1 3.3 3.3 30.0 ΑΙΜΟΦΥΡΤΑ ΠΤΥΕΛΑ, ΔΥΣΠΝΟΙΑ, ΑΠΩΛΕΙΑ ΒΑΡΟΥΣ 1 3.3 3.3 33.3 ΑΛΓΟΣ ΑΡ ΩΜΙΚΗΣ ΖΩΝΗΣ 1 3.3 3.3 36.7 ΒΗΧΑΣ 2 6.7 6.7 43.3 ΒΗΧΑΣ, ΕΜΠΥΡΕΤΟ 1 3.3 3.3 46.7 ΔΥΣΠΝΟΙΑ 3 10.0 10.0 56.7 ΔΥΣΠΝΟΙΑ, ΒΗΧΑΣ 1 3.3 3.3 60.0 ΔΥΣΠΝΟΙΑ, ΕΜΠΥΡΕΤΟΣ 1 3.3 3.3 63.3 ΕΜΠΥΡΕΤΟ ΕΩΣ 38, ΟΣΤΙΚΑ ΑΛΓΗ 1 3.3 3.3 66.7 ΕΜΠΥΡΕΤΟ, ΟΣΤΙΚΑ ΑΛΓΗ 1 3.3 3.3 70.0 ΘΩΡΑΚΙΚΟ ΑΛΓΟΣ 2 6.7 6.7 76.7 ΘΩΡΑΚΙΚΟ ΑΛΓΟΣ, ΑΛΓΟΣ ΟΣΦΥΟΣ 2 6.7 6.7 83.3 ΚΕΦΑΛΑΛΓΙΑ, ΟΔΟΝΤΑΛΓΙΑ, ΑΠΩΛΕΙΑ ΒΑΡΟΥΣ ΑΠΟ 1 3.3 3.3 86.7 ΔΙΜΗΝΙΑ ΜΕΤΑΝΑΣΤΕΥΤΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΦΛΕΒΙΤΙΔΑ ΚΑΤΩ 1 3.3 3.3 90.0 ΑΚΡΩΝ ΑΜΦΩ ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ 1 3.3 3.3 93.3 ΤΥΧΑΙΟ ΕΥΡΗΜΑ 2 6.7 6.7 100.0 Total 30 100.0 100.0 85

86

ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΕΝΑΡΞΗΣ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ Οι ημερομηνίες έναρξης συμπτωμάτων των ασθενών αφορούν κυρίως τα έτη από το 2009 έως το 2013. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΕΝΑΡΞΗΣ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 01.11.99 1 3.3 3.3 3.3 01.01.01 1 3.3 3.3 6.7 01.03.01 1 3.3 3.3 10.0 01.10.01 1 3.3 3.3 13.3 30.12.08 1 3.3 3.3 16.7 01.04.09 2 6.7 6.7 23.3 01.07.09 1 3.3 3.3 26.7 01.11.09 2 6.7 6.7 33.3 01.01.10 1 3.3 3.3 36.7 01.01.11 1 3.3 3.3 40.0 01.06.11 2 6.7 6.7 46.7 01.09.12 2 6.7 6.7 53.3 01.11.12 2 6.7 6.7 60.0 01.12.12 3 10.0 10.0 70.0 13.12.12 1 3.3 3.3 73.3 12.01.13 1 3.3 3.3 76.7 14.01.13 1 3.3 3.3 80.0 16.01.13 2 6.7 6.7 86.7 30.01.13 1 3.3 3.3 90.0 01.07.13 1 3.3 3.3 93.3 31.07.13 1 3.3 3.3 96.7 02.10.13 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 87

88

ΟΣΤΙΚΑ ΑΛΓΗ ΩΣ ΑΡΧΙΚΟ ΣΥΜΠΤΩΜΑ Το 70% των ασθενών δεν είχαν οστικά άλγη ενώ το 30% είχαν. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. ΟΣΤΙΚΑ ΑΛΓΗ ΩΣ ΑΡΧΙΚΟ ΣΥΜΠΤΩΜΑ Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Όχι 21 70.0 70.0 70.0 Ναι 9 30.0 30.0 100.0 Total 30 100.0 100.0 89

ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Το 56,7% των ερωτηθέντων δεν είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά τη διάγνωση ενώ το υπόλοιπο 43,3% είχαν. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Όχι 17 56.7 56.7 56.7 Ναι 13 43.3 43.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 90

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ Το 53,3% των ασθενών δεν έκαναν ακτινοθεραπεία για εγκεφαλικές μεταστάσεις και το υπόλοιπο 46,7% έκανε. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Όχι 16 53.3 53.3 53.3 Ναι 14 46.7 46.7 100.0 Total 30 100.0 100.0 91

ΑΠΩΛΕΙΑ ΒΑΡΟΥΣ >10% Το 86,7% των ασθενών δεν είχαν απώλεια βάρους>10% και το υπόλοιπο 13,3% είχαν. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. ΑΠΩΛΕΙΑ ΒΑΡΟΥΣ >10% Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Όχι 26 86.7 86.7 86.7 Ναι 4 13.3 13.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 92

Ημερομηνία Θανάτου Οι ημερομηνίες θανάτου κυμάνθηκαν κυρίως από το 2010 έως το 2013. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Θάνατος Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 06.01.01 1 3.3 3.3 3.3 01.01.02 1 3.3 3.3 6.7 03.02.02 1 3.3 3.3 10.0 12.09.02 1 3.3 3.3 13.3 26.10.09 1 3.3 3.3 16.7 30.08.10 1 3.3 3.3 20.0 01.11.10 1 3.3 3.3 23.3 01.12.11 1 3.3 3.3 26.7 31.12.11 2 6.7 6.7 33.3 01.06.12 1 3.3 3.3 36.7 01.12.12 1 3.3 3.3 40.0 13.02.13 1 3.3 3.3 43.3 24.04.13 1 3.3 3.3 46.7 14.05.13 1 3.3 3.3 50.0 14.06.13 1 3.3 3.3 53.3 01.11.13 1 3.3 3.3 56.7 01.12.13 1 3.3 3.3 60.0 17.12.13 1 3.3 3.3 63.3 01.03.14 1 3.3 3.3 66.7 01.06.14 2 6.7 6.7 73.3 01.11.14 1 3.3 3.3 76.7 01.12.14 1 3.3 3.3 80.0 02.02.15 1 3.3 3.3 83.3 03.03.15 1 3.3 3.3 86.7 01.06.15 1 3.3 3.3 90.0 01.12.15 2 6.7 6.7 96.7 15.06.16 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 93

Διάρκεια Επιβίωσης αφού νόσησε σε μήνες Ο μέσος όρος μηνών επιβίωσης των ασθενών αφού νόσησαν από τον καρκίνο του πνεύμονα ήταν οι 18 μήνες (Μ.Ο.18,47), δηλαδή 1,5 χρόνο, με τυπική απόκλιση 12,97 μήνες. Ακολουθεί ο πίνακας και το σχεδιάγραμμα. Διάρκεια Επιβίωσης αφού νόσησε σε μήνες Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid 2 1 3.3 3.3 3.3 3 2 6.7 6.7 10.0 4 4 13.3 13.3 23.3 5 1 3.3 3.3 26.7 6 1 3.3 3.3 30.0 10 1 3.3 3.3 33.3 12 3 10.0 10.0 43.3 13 1 3.3 3.3 46.7 17 1 3.3 3.3 50.0 18 1 3.3 3.3 53.3 20 1 3.3 3.3 56.7 21 1 3.3 3.3 60.0 23 1 3.3 3.3 63.3 24 1 3.3 3.3 66.7 26 1 3.3 3.3 70.0 27 1 3.3 3.3 73.3 30 2 6.7 6.7 80.0 31 1 3.3 3.3 83.3 32 1 3.3 3.3 86.7 36 1 3.3 3.3 90.0 40 1 3.3 3.3 93.3 42 1 3.3 3.3 96.7 43 1 3.3 3.3 100.0 Total 30 100.0 100.0 94

Το συγκεκριμένο ιστόγραμμα αναφέρεται στην διάρκεια ζωής σε μήνες, των ασθενών με ΜΜΚΠ που δεν λαμβάνουν την φαρμακευτική ουσία μετφορμίνη (Glucophage) από την ημερομηνία την οποία νόσησαν. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της έρευνας, οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν ένα μέσο όρο διαβίωσης, 18,47 μηνών από την ημερομηνία που νόσησαν. Για την καλύτερη κατανόηση του συγκεκριμένου αποτελέσματος, θα πρέπει να σημειωθεί πως στον κάθετο άξονα παρουσιάζεται ο αριθμός των ασθενών και στον οριζόντιο οι μήνες διαβίωσης των ασθενών, όπου όπως φαίνεται, περίπου το λιγότερο του 1/3 των ασθενών έζησαν οι περισσότεροι για μια περίοδο έως πέντε (5) μήνες και μετά την εμφάνιση της ασθένειας και όπου όσο ανεβαίνει η διάρκεια ζωής των ασθενών, τόσο μικρότερος ο αριθμός των ασθενών αυτών. 95

Σύγκριση Αποτελεσμάτων Έρευνας Σχετικά με την Ποιότητα Ζωής Ασθενών που Λαμβάνουν Μόνο Σισπλατίνη και Αναφέρονται ως Μη Διαβητικοί Ασθενείς και Ασθενείς που Λαμβάνουν σε Συνδυασμό Σισπλατίνη και Μετφορμίνη και Αναφέρονται ως Διαβητικοί Ασθενείς Από τα παραπάνω αποτελέσματα βλέπουμε ότι οι ασθενείς οι οποίοι ήταν και διαβητικοί και έπαιρναν μετφορμίνη (Glucophage) είχαν χαμηλότερα ποσοστά και στα οστικά άλγη, στις εγκεφαλικές μεταστάσεις και στις ακτινοθεραπείες για εγκεφαλικές μεταστάσεις από ότι οι ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα που δεν ελάμβαναν μετφορμίνη Συγκεκριμένα, το 13,3% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα που ήταν ταυτόχρονα και διαβητικοί είχαν οστικά άλγη ενώ το 30% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα χωρίς μετφορμίνη είχαν οστικά άλγη. Επιπρόσθετα, το 13,3% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα που ήταν ταυτόχρονα και διαβητικοί είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις ενώ το 43,3% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα που δεν ελάμβαναν μετφορμίνη είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις. Επίσης, το 10% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα που ήταν ταυτόχρονα και διαβητικοί έκαναν ακτινοθεραπεία για εγκεφαλικές μεταστάσεις ενώ το 46,7% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα χωρίς μετφορμίνη έκαναν ακτινοθεραπεία για εγκεφαλικές μεταστάσεις. Το πιο σημαντικό συμπέρασμα που βγάλαμε από τα αποτελέσματα μας είναι ότι οι ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα που έχουν Σακχαρώδη Διαβήτη και έπαιρναν Μετφορμίνη, είχαν τον διπλάσιο χρόνο ζωής από τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα που δεν ελάμβαναν μετφορμίνη. Συγκεκριμένα, ο μέσος όρος μηνών επιβίωσης των διαβητικών ασθενών αφού νόσησαν από τον καρκίνο του πνεύμονα ήταν οι 31 μήνες, σχεδόν δηλαδή τα 3 χρόνια, ενώ ο μέσος όρος μηνών επιβίωσης των ασθενών χωρίς μετφορμίνη αφού νόσησαν από τον καρκίνο του πνεύμονα ήταν οι 18 μήνες δηλαδή 1,5 χρόνο. Θεωρούμε λοιπόν σκόπιμο να αναφέρουμε ότι ο συνδυασμός της σισπλατίνης και της μετφορμίνης βελτιώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών με Καρκίνο του Πνεύμονα καθώς παρουσιάζουν πολύ λιγότερα οστικά άλγη, πολύ λιγότερες εγκεφαλικές μεταστάσεις και επιμηκύνει την διάρκεια ζωής του 96

ΣΥΖΗΤΗΣΗ Ερευνητικά Ερωτήματα Από τον γενικότερο ερευνητικό προβληματισμό μας σχετικά με την διεκπεραίωση της εν λόγω μεταπτυχιακής μελέτης, θα λέγαμε πως προκύπτουν ερωτήματα / ζητήματα, τα οποία θα συμβάλουν στην εξαγωγή επιστημονικών συμπερασμάτων που αφορούν το πεδίο της ανάλυσης και συζήτησης των στοιχείων σχετικά με το φαινόμενο της χορήγησης συνδυασμού φαρμάκων, όπως εκείνου της Σισπλατίνης και της Μετφορμίνης (Glucophage) και τις αντινεοπλαστικές τους δράσεις στον καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) Τα ερωτήματα που ανακύπτουν, όσον αφορά τις σχετικές επιδράσεις και επιρροές του συνδυασμού χορήγησης φαρμάκων στους ασθενείς, εστιάζονται κυρίως στα εξής πεδία προβληματικής: Ποια η επίδραση της χορήγησης συνδυασμού φαρμάκων, όπως εκείνου της Σισπλατίνης για την καταπολέμηση των επιδράσεων του καρκίνου αλλά και του αντιδιαβητικού φαρμάκου της Μετφορμίνης ή διαφορετικά γνωστό ως Glucophage σε διαβητικούς ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και ως προς την ποιότητα ζωής τους; Ποια η επίδραση της χορήγησης φαρμάκου της Σισπλατίνης μόνο για την καταπολέμηση των επιδράσεων του καρκίνου σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και ως προς την ποιότητα ζωής τους; Ποια η επίδραση της χορήγησης συνδυασμού φαρμάκων, όπως εκείνου της Σισπλατίνης για την καταπολέμηση των επιδράσεων του καρκίνου αλλά και του αντιδιαβητικού φαρμάκου της Μετφορμίνης ή διαφορετικά γνωστό ως Glucophage σε διαβητικούς ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και ως προς την δημιουργία εγκεφαλικών μεταστάσεων και άλγεων; Ποια η επίδραση της χορήγησης φαρμάκου της Σισπλατίνης για την καταπολέμηση των επιδράσεων του καρκίνου σε μη διαβητικούς ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και ως προς την δημιουργία εγκεφαλικών μεταστάσεων και άλγεων; Ποια η επίδραση της χορήγησης συνδυασμού φαρμάκων, όπως εκείνου της Σισπλατίνης για την καταπολέμηση των επιδράσεων του καρκίνου αλλά και του 97

αντιδιαβητικού φαρμάκου της Μετφορμίνης ή διαφορετικά γνωστό ως Glucophage σε διαβητικούς ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και ως προς την διάρκεια της ζωής τους και έως ότου απεβίωσαν; Ποια η επίδραση της χορήγησης φαρμάκου της Σισπλατίνης για την καταπολέμηση των επιδράσεων του καρκίνου σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα που δεν ελάμβαναν μετφορμίνη ως προς την διάρκεια της ζωής τους και έως ότου απεβίωσαν; Ωφελιμότητα της έρευνας Με την εργασία αυτή, επιχειρείται μια συστηματική έρευνα του πεδίου εργασίας της ανάλυσης και συζήτησης των βιβλιογραφικών ερευνητικών δεδομένων σχετικά με την επίδραση της χορήγησης συνδυασμού φαρμάκων, όπως εκείνου της Σισπλατίνης για την καταπολέμηση των επιδράσεων του καρκίνου αλλά και του αντιδιαβητικού φαρμάκου της Μετφορμίνης σε διαβητικούς ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Η συστηματική μελέτη του προβλήματος της έρευνάς μας, θα συμβάλλει αποφασιστικά στο ακανθώδες πρόβλημα του προσδιορισμού του τοπίου αλλά και της αναγκαίας διευκρίνισης, αναφορικά με τους παράγοντες που οριοθετούνται στην ποιότητα ζωής, ποσοστών εμφάνισης εγκεφαλικών μεταστάσεων καθώς και χρόνου ζωής έως την ημέρα του θανάτου τους λόγω της επίδρασης της χορήγησης συνδυασμού φαρμάκων, όπως εκείνου της Σισπλατίνης και της Μετφορμίνης (Glucophage) σε διαβητικούς ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα καθώς και σε με την ίδια μορφή καρκίνου (ΜΜΚΠ) που δεν ελάμβαναν μετφορμίνη 98

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Augeri DJ, Robl JA, Betebenner DA, Magnin DR, Khanna A, Robertson JG, Wang Saxagliptin added to metformin therapy A, Simpkins LM, Taunk P, Huang Q, Han SP, Abboa-Offei B, Cap M, Xin L, Tao L, Tozzo E, Welzel GE, Egan DM, Marcinkeviciene J, Chang SY, Biller SA, Kirby MS, Parker RA, Hamann LG. Discovery and preclinical profile ofsaxagliptin (BMS-477118): a highly potent, long-acting, orally active dipeptidylpeptidase IVinhibitor for the treatment of type 2 diabetes. J Med Chem 2005;48:5025-5037 Zhao G, Taunk PC, Magnin DR, Simpkins LM, RoblJA, Wang A, Robertson JG, Marcinkeviciene J, Sitkoff DF, Parker RA, Kirby MS, Hamann LG. Diprolyl nitriles as potent dipeptidyl peptidase IV inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 2005;15: 3992-3995 Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:2929-2940 Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006;3:153-165 Drucker DJ. Glucagon-like peptides: regulators ofcellproliferation, differentiation, and apoptosis. Mol Endocrinol 2003;17:161-171 Rathmann W, Kostev K, Haastert B. Glycemic durability of monotherapy for diabetes. N Engl J Med 2007;356:1378-1379 7. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Management ofhyperglycemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones. Diabetologia 2008;51: 8-11 8. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes: implicationsfor metformin. Drugs1999;58(Suppl. 1):29-3 Vigneri P, Frasca F, Sciacca L, Pandini G and Vigneri R. Diabetes and cancer. Endocrine-Related Cancer (2009) 16 1103 1123. Colhoun HM; SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia. 2009 Sep;52(9):1755-65. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, Günster C, Gutschmidt S, Selke GW, Sawicki PT. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia. 2009 Sep;52(9):1732-44. Epub 2009 Jun 30. 99

Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009 Sep;52(9):1766-77. Epub 2009 Jul 2. Gillian et al,diabetes Care 2009, vol32;9:1620-1625 Pearce et al. Nature;2009- Epulb ahead of print Hirsh HA et al,cancer Res 2009;oct1;69(19):7507-11 Breast journal 2011 Jun 6 doi:10.1111/j.15244741.2011.01089.x. Evidense for biological effects of metformin in operable breast cancer:a pre-operative,window-ofopportunity,randomized trial PHD Diabetes cares τευχος 1 BRUCE B. DUNCAN, MD, PHD, MARIA I. SCHMIDT,MD, Alessi DR, Sakamoto K, Bayascas JR. LKB1- dependent signaling pathways. Annu Rev Biochemist 2006;75:137-163 Hardie DG. AMP-activated protein kinase as a drug target. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007;47:185-210 Inoki K, Guan K-L. Complexity of the TOR signaling network. TrendsCellBiol2006;16:206-212 Carling D. The role ofthe AMP-activated protein kinase in the regulation ofenergyhomeostasis. Novartis Found Symp 2007; 286:72-81 Fryer LG, Parbu-Patel A, Carling D. The antidiabetic drugs rosiglitazone and metformin stimulate AMP-activated protein kinase through distinct signaling pathways. J Biol Chem 2002;277:25226-25232 Huang X, Wellschleger S, Shapiro N, McGuire VA, Sakamoto K, WoodsYL, McBurnie W, Fleming S, Alyssa DR. Important role of the LKB1-AMPK pathwayin suppressing tumorigenesisin PTENdeficient mice. Biochem J 2008;412:211-221 Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, FenykMelody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Role of AMPactivated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest 2001;108: 1167-1174 100

Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M. Metformin is an AMP kinasedependent growth inhibitor for breast cancer cells. Cancer Res 2006; 66:10267-10273 Hardie DG. Role of AMP-activated protein kinase in the metabolic syndrome and in heart disease. FEBS Lett 2008;582:81-89 Wang W, Guan KL. AMP-activated protein kinase and cancer. Acta Physiol(Oxf) 2009;196:55-63 New users of metformin are at low risk of incident cancer. A cohort study among people with type 2 diabetes. GILLIAN LIBBY, MSC 1, LOUISE A. DONNELLY 1, PETER T. DONNAN, PHD 1, DARIO R. ALESSI, PHD 2, ANDREW D. MORRIS, FRCP 3, JOSIE M.M. EVANS, PHD Tsugane S, Inoue M. Insulin resistance and cancer: Epidemiological evidence. Cancer Sci. 2010 Feb 3. [Epub ahead of print]. Cannata D, Fierz Y, Vijayakumar A, LeRoith D. Type 2 diabetes and cancer: what is the connection? Mt Sinai J Med. 2010 Mar;77(2):197-213. Hernández-Díaz S, Adami HO. Diabetes therapy and cancer risk: causal effects and other plausible explanations. Diabetologia. 2010 Feb 23. [Epub ahead of print]. Grote VA, Becker S, Kaaks R. Diabetes mellitus type 2 - an independent risk factor for cancer? Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010 Jan;118 (1):4-8. Epub 2010 Feb 1. Vigneri R. Diabetes: diabetes therapy and cancer risk. Nat Rev Endocrinol. 2009 Dec;5(12):651-2. Nawroth P. Diabetes, Obesity, Insulin Resistance: Different Pathways to Cancer? Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009; 117(10): 561-562. Bailey CJ, Turner RC: Metformin. N Engl J Med 1996; 334: 574-579. Rotella CM, Monami M, Mannucci E. Metformin beyond diabetes: new life for an old drug. Curr Diabetes Rev 2006; 2: 307-315. 101

Morgenszterm D, McLeod H. PI3K/Akt/mTOR pathway as a target for cancer therapy. Anticancer Drugs 2005; 16: 797-803. Jones R, Plas D, Kubek S et al. AMP-activated protein kinase induces a p53 dependent metabolic checkpoint. Mol Cell 2005; 18: 283-293. Towler M, Hardie G. AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. Circulation Res 2007, 100: 328-341 Zhou G, Myers G, Li Y et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Inv 2001; 108 :1167-1174. Zakikhani M, Dowling R, Fantus G et al. Metformin is an AMP kinase-dependent growth inhibitor for breast cancer cells. Cancer Res 2006; 66: 10269-10273 Wang LW, Li ZS, Zou DW et al. Metformin induces apoptosis of pancreatic cells. World J Gastroenterol 2008; 14: 7192-7198. Evans J, Donnelly L, Emslie-Smith A et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330: 1304-1305 Jiralesprong S, Shana L, Giordano S et al. Metformin and pathologic complete responses to neoadjuvant chemotherapy in diabetic patients with breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 3297-3202. Libby G, Alessi D, Donnelly L et al. New users of metformin are at low risk of incident cancer. Diabetes Care 2009; 32: 1620-1625. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B & Gandini S. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Cancer Prevention Research 2010; 3: 1451 1461. Algire C, Zakikhani M, Blouin MJ et al. Metformin attenuates the stimulatory effect of a highenergy diet on in vivo LLC1 carcinoma growth. Endocr Rel Cancer 2008; 15: 833-839. Hirsch H, Iliopoulos D, Tsichlis P et al. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission. Cancer Res 2005; 69: 7507-7511. 102

Vasquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Menendez J. The antidiabetic drug metformin suppress HER2 (erbb-2) oncoprotein overexpression via inhibition of the mtor effector p70s6k1 in human breast carcinoma cells. Cell Cycle 2009; 8: 88-96 Vasquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Menendez J. The antidiabetic drug metformin suppress HER2 (erbb-2) oncoprotein overexpression via inhibition of the mtor effector p70s6k1 in human breast carcinoma cells. Cell Cycle. 2009, 8(1):88-96 Anisimov V, Berstein L, Egormin P et al. Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice. Cell Cycle. 2008, 7(17):2769-73 Alger C, Zakikhani M, Blouin MJ et al. Metformin attenuates the stimulatory effect of a high-energy diet on in vivo LLC1 carcinoma growth. Endocr Rel Cancer. 2008, 15:833-9 Zakikhani M, Dowling R, Fantus G et al. Metformin is an AMP kinase-dependent growth inhibitor for breast cancer cells. Cancer Res. 2006, 66(21):10269-73 Wang LW, Li ZS, Zou DW et al. Metformin induces apoptosis of pancreatic cells. World J Gastroenterol. 2008, 14(47):7192-8 Xiang-Hong Peng et al. Targeted Delivery of Cisplatin to Lung Cancer Using ScFvEGFR-Heparin-Cisplatin Nanoparticles, ACS Nano. 5(12): 9480 9493, 2011. K. Avgoustakis et al. PLGA mpeg nanoparticles of cisplatin: in vitro nanoparticle degradation, in vitro drug release and in vivo drug residence in blood properties, Journal of Controlled Release 79 :123 135,2002. Lin et al., (2013), Metformin Enhances Cisplatin Cytotoxicity by Suppressing Stat3 Activity Independently of the LKB1-AMPK Pathway. Cell Mol Biol Lesan et al., (2014), Evaluation of Antagonistic Effects of Metformin with Cisplatin in Gastric Cancer Cells. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2014 8(3): 12 19. Rattan R., et al. (2011), Metformin suppresses ovarian cancer growth and metastasis with enhancement of cisplatin cytotoxicity in vivo. Neoplasia.;13(5):483 91 Chang J, et al. (2013), Protective Effect of Metformin Against Cisplatin-Induced Ototoxicity in an Auditory Cell Line. J Assoc Res Otolaryngol. 103

Ratan R., et al, (2014), Metformin Suppresses Ovarian Cancer Growth and Metastasis with Enhancement of Cisplatin Cytotoxicity In Vivo 1 and 2, Volume 13, Issue 5, May 2011, Pages 483-491 Janjetovic K., et al (2011), Metformin reduces cisplatin-mediated apoptotic death of cancer cells through AMPK-independent activation of Akt. European Journal of Pharmacology Jordan P, Carmo-Fonseca M. (2006), Molecular mechanisms involved in cisplatin cytotoxicity. Cell Mol Life Sci;57(8-9):1229 35 Chong CR, Chabner BA. (2009), Mysterious metformin. Oncologist. ;14(12):1178 81 Kelly, D., Gould, D., White, I., Berridge, E., (2006). Modernising cancer and palliative care education in the UK: insights from one Cancer Network. European Journal of Oncology Nursing 10 104

ΣΥΝΟΨΗ ΟΡΙΣΜΟΣ : «καρκίνος του πνεύμονα» ή «βρογχογενής καρκίνος», αναφέρεται στη νοσηρή διαδικασία ανάπτυξης και σχηματισμού κακοήθους όγκου στην περιοχή των πνευμόνων, και αποτελεί την Τρίτη μετά τον καρκίνο του μαστού και του προστάτη - συχνότερη μορφή καρκίνου σε παγκόσμιο επίπεδο, πρώτη σε αριθμό κρουσμάτων στον ανδρικό πληθυσμό, με ιδιαίτερα αυξητικές τάσεις σε παγκόσμιο επίπεδο (3). Ο καρκίνος του πνεύμονα, στις διάφορες μορφές της νόσου, προκαλείται από άναρχο και αφύσικο πολλαπλασιασμό παθογόνων κυττάρων στους ιστούς του πνεύμονα που, συνακόλουθα, προκαλούν το σχηματισμό κακοήθους όγκου. Ο καρκίνος του πνεύμονα, όπως και κάθε κακοήθης νεοπλασία, αποτελεί ουσιαστικά κυτταρική νόσο. Τα καρκινικά κύτταρα έχουν τη δυνατότητα διήθησης - δηλαδή διείσδυσης σε γειτονικούς ιστούς - και συνεπώς είναι σε θέση να επεκταθούν και να προκαλέσουν σοβαρές βλαπτικές συνέπειες στη γενικότερη λειτουργία του οργανισμού. Είναι ήδη γνωστό ότι ευθύνεται για περίπου 1.5 εκ θανάτους το χρόνο παγκοσμίως. Στην Ελλάδα, ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί τον συχνότερο καρκίνο στους άνδρες και τον δεύτερο σε συχνότητα καρκίνο στις γυναίκες. Κάθε χρόνο περισσότερο από 3.000 άτομα προσβάλλονται από καρκίνο του πνεύμονα. Η συχνότητα του αυξάνεται με ραγδαίο ρυθμό λόγω της αύξησης των καπνιστών τις τελευταίες δεκαετίες. Οι θάνατοι που οφείλονται στον καρκίνο αυτόν είναι περίπου το 32-35% στους άνδρες και 20-25% στις γυναίκες από το σύνολο των θανάτων που οφείλονται σε καρκίνους. Για κάθε 3 έως 4.000.000 τσιγάρα που καπνίζονται, ένας θάνατος από καρκίνο του πνεύμονα εμφανίζεται Το τμήμα του πληθυσμού που είναι πιθανότερο να αναπτύξει καρκίνο του πνεύμονα είναι οι άνθρωποι άνω των 50 ετών που έχουν ιστορικό καπνίσματος. Σε αντίθεση με το ποσοστό θνησιμότητας στους άνδρες, το οποίο άρχισε να μειώνεται πάνω από 20 χρόνια πριν, τα ποσοστά θνησιμότητας στις γυναίκες από καρκίνο των πνευμόνων έχουν αυξηθεί τις τελευταίες δεκαετίες, και μόλις πρόσφατα άρχισαν να σταθεροποιούνται. Η βελτίωση της επιβιώσεως είναι ο κεντρικός στόχος της πνευμονολογικής ογκολογίας, γνωρίζοντας ότι η 5ετης επιβίωση δεν υπερβαίνει το 15%, για όλα τα στάδια της 105

παθήσεως και ότι μονό το 7% των ασθενών επιβιώνουν επί 10ετια μετά την διάγνωση. Συνήθης αιτίες δημιουργίας καρκίνου στο πνεύμονα: Κάπνισμα: ευθύνεται για το 90% του καρκίνου του πνεύμονα Επαγγελματική έκθεση (έχει ευθύνη 5-10%) σε αμίαντο, προϊόντα καύσης άνθρακα, πίσσες, ορυκτέλαια, χρώμιο, νικέλιο, αλουμίνιο ραδόνιο Ατμοσφαιρική ρύπανση Η επίπτωση και η θνησιμότητα από καρκίνο πνεύμονα είναι υψηλότερη σε αστικές περιοχές Διατροφή ίαιτες πτωχές σε βιταμίνη A και C και β-καροτένιο έχουν σχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο Πνευμονικές νόσοι: ΧΑΠ, Πνευμονική ίνωση, Φυματίωση Κληρονομικότητα: Σε επιδημιολογικές μελέτες το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο δεν έχει βρεθεί κάποιο συγκεκριμένο γονίδιο. Γενετικοί παράγοντες: είτε ενεργοποιούν [CYP1A1] στο σύστημα του κυτοχρώματος P450, είτε αδρανοποιούν (glutathione Stransferases M1 [GSTM1] και T1 [GSTT1]) χημικά καρκινογόνα που βρίσκονται στον καπνό Ιστολογικοί τύποι του καρκίνου του πνεύμονα: Δύο είναι οι κύριοι τύποι του καρκίνου του πνεύμονα : Mη Μικροκυτταρικός Καρκίνος Πνεύμονα (ΜΜΚΠ 70-80%) : πιο συχνός καρκίνος, που προέρχεται από τα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα Ποιοι είναι οι τύποι του ΜΜΚΠ: Πλακώδες η Επιδερμοειδές (35-40%) συναντάται πιο συχνά στους άντρες Αδενοκαρκίνωμα (30-35%) πιο συχνά στις γυναίκες Μεγαλοκυτταρικό καρκίνωμα ( 9-12%) Μικτό (10%) Αδιαφοροποίητο (10%) Μικροκυτταρικός Καρκίνος Πνεύμονα (ΜΚΠ 15-20%) : Αναφέρεται στο μέγεθος και το σχήμα των κυττάρων όπως αυτά φαίνονται στο μικροσκόπιο, προέρχονται 106

από τα νευρικά και νεύρο-ενδοκρινικά κύτταρα. Ο ΜΚΠ είναι πιο επιθετική μορφή, σχετίζεται ισχυρά με το κάπνισμα και έχει καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία. Η διάκριση μεταξύ ΜΜΚΠ και ΜΚΠ είναι απαραίτητη, γιατί ανάλογα με τον τύπο καθορίζεται διαφορετικό είδος θεραπείας και παίζει σημαντικό ρόλο στη πρόγνωση του ασθενούς. Ακτινογραφία θώρακος με παρουσία ογκωτικής εξεργασίας στον ΑΡ πνεύμονα Σισπλατίνη : Η Σισπλατίνη είναι ένα χημειοθεραπευτικό φάρμακο (αντινεοπλασματικό ή κυτταροτοξικό). Ανήκει στους αλκυλιούντες παράγοντες και προκαλεί βλάβη στη λειτουργιά του κύτταρου δημιουργώντας ρωγμές καθώς και διασταυρούμενη σύνδεση μεταξύ των αλύσεων των νουκλεïκών οξέων και αυτό έχει ως αποτέλεσμα να γίνονται λάθη στις αλληλουχίες των νουκλεïνικών που κωδικοποιούν για το DNA και το RNA (δηλαδή λάθη στη μεταγραφή και μετάφραση του γενετικού υλικού) και ως εκ τούτου παράγωγη παθολογικών πρωτεϊνών, παρεμποδίζοντας το πολλαπλασιασμό, την διαίρεση και την επιβίωση του κυττάρου. Μετφορμίνη : Η Μετφορμίνη είναι ένας από του κυριότερους αντιδιαβητικούς παράγοντες θεωρείται από τα παλαιοτέρα φάρμακα με πολλές ευεργετικές επιδράσεις για τους διαβητικούς ασθενείς και για το λόγο αυτό (όπως και το φτηνό του κόστος) έχει καθιερωθεί ως το πρώτο θεραπευτικό βήμα σε όλους τους αλγορίθμους για την αντιμετώπιση του διαβήτη. Τα αποτελέσματα επιδημιολογικών κυρίως, μελετών παρέχουν ενδείξεις ότι η μετφορμίνη έχει ευνοϊκή δράση στην αντιμετώπιση του καρκινου. Υπάρχουσες επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν μια μείωση της συχνότητας 107