1 Βιβλιογραφία Health Policy, 1-6, 109, 2013 Τα πέντε τελευταία χρόνια πριν την κρίση, η συνολική Φαρμακευτική δαπάνη σχεδόν διπλασιάστηκε απο 4.329 δισ. Ευρώ (2004), σε 7.788 δισ ευρώ το 2008. Η Φαρμακευτική δαπάνη του συστήματος υγείας (π.χ κοινωνική ασφάλιση) αυξήθηκε απο 2.4 δισ. (2004), σε 4.53 δισ το 2008 και κατέληξε σε 5.1 δισ το 2009...η μεγάλη κατά κεφαλή Φαρμακευτική δαπάνη στην Ελλάδα περιελάμβανε εκτός άλλων παραγόντων και την έλλειψη πολιτικής των γενοσήμων φαρμάκων αλλά και το σχετικά υψηλό κόστος αυτών. (...the general absence of demand-side measures such as promoting generics, electronic prescribing and prescription monitoring that resulted in low generic market penetration.relatively high generic prices..)... κατά το παρελθόν υπήρχε ανησυχία για την ασφάλεια μερικών γενοσήμων φαρμάκων στην Ελλάδα, οι μελετες βιοϊσοδυναμίας αποτελούν επιβεβαίωση της υψηλής ποιότητας των γενοσήμων φαρμάκων που κυκλοφορούν στην Ελλάδα.όλα τα γενόσημα τα οποία κυκλοφορούν στην αγορά συνοδεύονται απο μελέτες βιοϊσοδυναμίας και έχουν εγκριθεί απο τον ΕΟΦ. (Because in the past there have been safety concerns with the use of some generics in Greece bioequivalence controls to ensure high quality of generics.all generics in the market have presented a bioequivalence report and are approved by the National Organisation for Medicines (EOF)
Από οικονομικής και κοινωνικής πλευράς τα γενόσημα αποτελούν μία αποδοτική πρόταση για την μείωση της φαρμακευτικής δαπάνης. Εκείνο το οποίο μας ενδιαφέρει για κάθε φαρμακευτικό προϊόν είναι η θεραπευτική του αποτελεσματικότητα και όχι μονο η φαρμακολογική του αποτελεσματικότητα Τι σημαίνει Θεραπευτική Αποτελεσματικότητα και τι Θεραπευτική Iσοδυναμία
Η ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΩΝ ΕΚΔΟΧΩΝ ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Κωνσταντίνος Ν. Δεμέτζος Καθηγητής Φαρμακευτικής Νανο-Τεχνολογίας Διευθυντής του Εργαστηρίου της Φαρμακευτικής Τεχνολογίας Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών Πρόεδρος της Ελληνικής Φαρμακευτικής Εταιρείας (Ε.Φ.Ε)
ΦΑΡΜΑΚΟΜΟΡΙΟ Η ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΜΟΡΙΟΥ ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ Ο ρυθμός της διάλυσης (dissolution) του φαρμακομορίου είναι καθοριστικός για την φαρμακευτική - φαρμακολογική του αξιολόγηση ΔΙΑΛΥΤΟΤΗΤΑ ΡΥΘΜΟΣ ΑΠΟΡΟΦΗΣΗΣ ΡΥΘΜΟΣ ΔΙΑΛΥΣΗΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ ΡΥΘΜΟΣ ΑΠΕΚΡΙΣΗΣ 1897 dc/dt = k (Cs-C) (Noyes-Whitney eq.) 1900 dc/dt= k S (Cs C) (Brunner eq.) 1951 Weibull distribution (στατιστική μέθοδος) εφαρμογή και στην μελέτη της κατανομής του μεγέθους σωματιδίων. Χρησιμοποιείται σε μελέτες διάλυσης των φαρμακομορίων. 1961 q (t) /q infinite = kt ½ (Higuchi eq.) Αφορά την αποδέσμευση φαρμακομορίου με μηχανισμό διάχυσης από σύστημα αποδέσμευσης π.χ. πολυμερική μήτρα. Κ: σύνθετη σταθερά (composite constant) που σχετίζεται με τη διάχυση του φαρμακομορίου από τη μήτρα. 1985 q (t) /q infinite = k t n (Peppas eq.), όπου K αναφέρεται σε σταθερά που σχετίζεται με τα δομικά και γεωμετρικά χαρακτηριστικά του εκδόχου που μεταφέρει το φαρμακομόριο. Βιβλιογραφία : A. Docoumetzidis, P. Macheras, Int. J. Pharm., 2006
Drug Discovery Drug Discovery ADME profile FORMULATION (Pharmaceutics) Pharmacokinetics and Pharmocodynamics ADME profile FORMULATION (Pharmaceutics) Pharmacokinetics and Pharmocodynamics Drug Regulation Drug Regulation Βιβλ. Rowland et al. J. Pharm. Sc., 11, 101, 2012
Οι φαρμακοτεχνικές μορφές που χρησιμοποιούσαν από την αρχαιότητα μέχρι την Βιομηχανική επανάσταση ακόμα και σήμερα: Αλοιφές, Μύρα, Κηρωτές (είδη εμπλάστρου), μαλαγμάτα (καταπλάσματα με φυτικές κόνεις), βάλανοι (είδος υποθέτου), θυμιάματα, καταπότια, κολλύρια, πεσσοί (λινό ύφασμα ποτισμένο με το φάρμακο για κοιλότητες του σώματος), υποκλύσματα και τροχίσκοι. ΣΥΓΧΡΟΝΟΙ ΚΑΙ ΚΑΙΝΟΤΟΜΟΙ ΦΟΡΕΙΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΦΑΡΜΑΚΟΜΟΡΙΩΝ Γαληνικά -Φαρμακοτεχνία ΕΚΔΟΧΟ - ΒΙΟΫΛΙΚΟ Η Φαρμακευτική Τεχνολογία σχετίζεται και με την Επιστήμη των Υλικών (βιοϋλικών) ΠΡΟ-ΜΟΡΦΟΠΟΙΗΣΗ ΜΟΡΦΟΠΟΙΗΣΗ
ΕΡΩΤΗΜΑ Η έννοια του ρόλου των βιοϋλικών είναι διαφορετική από την έννοια της επίδρασης των βιοϋλικών στη τελική φαρμακο τεχνολογική μορφή? ΝΟΜΟΘΕΣΙΑ EUROPEAN MEDICINE AGENCY (E.M.A)..although the impact of excipients is considered rather unlikely it can not be completely excluded..(guideline on the investigation of bioequivalence, London, 20 January 2010) Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΒΙΟΫΛΙΚΩΝ: Λιπαντικά, αραιωτικά, αποσαρθρωτικά, χρωστικές ουσίες,... Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΒΙΟΫΛΙΚΩΝ: Σχετίζεται με την συνεργασιμότητα των βιοϋλικών εκδόχων τόσο μεταξύ τους όσο και με το φαρμακομόριο και αυτό επειρεάζει τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους
ΤΟ ΕΙΔΟΣ ΚΑΙ Η ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΕΚΔΟΧΟΥ-ΒΙΟΫΛΙΚΟΥ ΕΠΕΙΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ Ασυμβατότητα μεταξύ ακετυλοσαλικυλικού οξέος και στεαρικού ασβεστίου (calcium stearate) Tα έκδοχα - βιοϋλικά ΔΕΝ είναι αδρανή. Έχουν επιλέγει να μην έχουν φαρμακολογική δράση αλλά συμμετέχουν στο θεραπευτικό αποτέλεσμα καθορίζοντας τα επίπεδα του φαρμακομορίου στο πλάσμα και την συγκέντρωση του στους ιστούς επηρεάζοντας καθοριστικά την θεραπευτική δράση και την τοξικότητα του τελικού προϊόντος. Συμβατότητα μεταξύ ακετυλοσαλικυλικού οξέος και μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης (Avicel ) ^exo Compatible Mixture: Aspirin/Avicel 17.05.2003 16:47:42 Με βάση τα παραπάνω καθορίζεται και επιστημονικά και όχι εμπειρικά ο καθορισμός της δόση χορήγησης. 0.26*!&Avicel 2nd+0.74*!&Aspirin 2 Wg^-1 Integral -808.92 mj normalized -124.97 Jg^-1 Onset 137.93 C 2. Heating 1. Heating Integral -1044.51 mj normalized -169.45 Jg^-1 Onset 138.07 C 73.7% ASA Aspirin/Avicel2, 6.4730 mg Mixture Aspirin 1000mg : Avicel 268mg Avicel pure ph 102 6.301 mg Aspirin, 6.1640 mg pure ASA Sample Holder: Aluminum Standard 40ul with pierced lid Method: D 25...300/5 al std air 25.0-300.0 C 5.00 C/min Nitrogen 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 C Lab: R.Riesen STAR e SW 8.00 9
Το Φάρμακο αποτελείται από το [φαρμακομόρια (φαρμακολογικά δραστικά μόρια) και τα βιο-υλικά γνωστά ως έκδοχα τα οποία συμμετέχουν στο θεραπευτικό αποτέλεσμα αλλά χωρίς φαρμακολογική δράση], τα οποία ορθολογικά επιλέγονται, αλληλοεπιδρούν μεταξύ τους σε βαθμό που οι φυσικές και οι χημικές ιδιότητες τους καθορίζουν, με σκοπό την μεγιστοποίηση της αποτελεσματικότητας του προιόντος που θα χρησιμοποιηθεί για να βελτιώσει η να επαναφέρει τις φυσιολογικές λειτουργίες του ανθρώπινου οργανισμού με βασική προυπόθεση που προκύπτει κυρίως απο την κλινική μελέτη, την ασφάλεια του. Η δόση χορήγησης και ο ρυθμός απορρόφησης του αποτελούν αναποστατα στοιχεία της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του. Η χορήγησή του μπορεί να γίνει από του στόματος, με εισπνοή, συστηματικά κ.α ΦΑΡΜΑΚΟΜΟΡΙΟ + ΒΙΟΫΛΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΟ 10
ΓΕΝΟΣΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΟΡΙΣΜΟΣ ΓΕΝΟΣΗΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΟ ΦΕΚ 59, 2006/2374-24/8/2012 ΓΕΝΟΣΗΜΟ ΦΑΡΜΑΚΟ νοείται ένα φάρμακο με την ίδια ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε δραστικές ουσίες, την ίδια φαρμακοτεχνική μορφή με το φάρμακο αναφοράς και του οποίου η βιοισοδυναμία με το φάρμακο αναφοράς έχει αποδειχθεί βάσει των μελετών βιοδιαθεσιμότητας Επιστημονική προσέγγιση Γενόσημο φαρμακευτικό προιόν ορίζεται εκείνο το οποίο περιλαμβάνει στην σύνθεση του τα ποιοτικά και ποσοτικά χαρακτηριστικά των βιο-υλικών (φαρμακομόριο/ έκδοχα / βιοϋλικά) του πρωτότυπου φαρμακευτικού προιόντος και είναι θεραπευτικά ισοδύναμο με αυτό. Η Θεραπευτική Ισοδυναμία (Θ.Ι) δύο Φαρμακευτικών προϊόντων, περιγράφεται σαν το άθροισμα της Βιοϊσοδυναμίας (Β.Ι) και της Φαρμακευτικής Ισοδυναμίας του (Φ.Ι). Ισχύει δηλ. [(ΘΙ = ΒΙ + ΦΙ)]. Η βιοϊσοδυναμία του φαρμακομορίου επειρεάζεται και απο τις ιδιότητες του βιοϋλικού εκδόχου (Φ/Χ και Θερμοδυναμικά χαρακτηριστικά)
ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Ο F.D.A (1906) είναι ΟΜΟΣΠΟΝΔΙΑΚΗ ΥΠΗΡΕΣΙΑ των Η.Π.Α, υπεύθυνη για την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα τροφίμων, ανθρώπινων και κτηνιατρικών φάρμακων, βιολογικών προϊόντων, ιατρικών και φαρμακευτικών συσκευών. Ο Ε.Μ.Α ιδρύθηκε το 1995 Ο Ε.Μ.Α έχει την συνεχή υποχρέωση να απευθύνει συστάσεις και κατευθυντήριες οδηγίες για την καλύτερη αξιολόγηση, προώθηση και χρήση των φαρμάκων με στόχο το συμφέρον του ασθενή. Γενόσημα βρίσκονται διαθέσιμα στην αγορά για περίπου έναν αιώνα. 1920 το πρώτο γενόσημο του ακετυλοσαλικιλικού οξέως Το Στην αρχή οι έλεγχοι όλων των φαρμακευτικών σκευασμάτων ήταν περιορισμένοι Ο κίνδυνος έγινε συνειδητός (δυστυχώς αργά) με την αντιεμετική ουσία Thalidomine (χιλιάδες τερατογενέσεις σε όλο τον κόσμο).
Αποτέλεσμα Το 1962 επιβάλλεται ο έλεγχος της ασφάλειας και της αποτελεσματικότη-τας όλων των φαρμακευτικών σκευασμάτων (πρωτότυπων και γενόσημων) με τη διεξαγωγή κλινικών μελετών σε μεγάλο αριθμό ασθενών Το 1983 μόλις το 35% των πρωτότυπων φαρμακευτικών σκευασμάτων είχαν ένα εναλλακτικό σκεύασμα στην αγορά Το κόστος των φαρμακευτικών σκευασμάτων καθορίζονταν από τον παρασκευαστή τους και όχι από τις ανάγκες της αγοράς (μονοπώλιο) αυξάνοντας το κόστος υγείας Το 1984 η νομοθεσία (FDA) στηριζόμενη σε επιστημονικές μελέτες αλλάζει, επιτρέποντας στους παρα-σκευαστές γενόσημων να παράγουν φαρμακευτικά σκευάσματα χωρίς τη διεξαγωγή κλινικών μελετών
Η πολιτεία προσπαθεί να ελέγξει το κόστος (Cost). Τι εννοούμε με τον όρο κόστος ή τι περιλαμβάνει ο όρος αυτός Cost/Benefit Στη σχέση όμως Cost / Benefit δε ισχυεί πάντα ότι το φθηνότερο θα έχει και το καλύτερο αποτέλεσμα. Ο γιατρός συνταγογραφούσε την εμπορική ονομασία του φαρμάκου (δηλαδή φαρμακομόριο & βιοϋλικό). Ο γιατρός συνταγογραφεί το φαρμακομόριο. Αυτό δηλώνει ότι ο φαρμακοποιός θα επιλέγει με βάση κάποια κριτήρια το φάρμακο που θα χορηγήσει στον ασθενή. Επομένως τίθεται το ερώτημα: Με το έκδοχο-βιοϋλικό τι γίνεται; Ο λόγος είναι ότι όλα τα φάρμακα που έχουν το ίδιο φαρμακομόριο θα μπορούν να επιτύχουν το ίδιο φαρμακολογικό αποτέλεσμα, αλλά δε ξέρουμε τι συμβαίνει με το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Κόστος συναταγογράφησης Κόστος ημερήσιας ή μηνιαίας ή ετήσιας θεραπείας Κόστος ανάμεσα σε διαφορετικές φ/τ μορφές του ίδιου φαρμακομορίου είναι διαφορετικό από το κόστος της ημερήσιας δόσης φαρμάκου διαφορετικών φαρμακομορίων Κόστος ανάλογα με το ΑΕΠ της χώρας Κόστος ανάλογα με τη συνολική δαπάνη υγείας Κόστος με βάση την ποιότητα του προσδόκιμου επιβίωσης... Το κόστος ενός νέου φαρμάκου απο την προσθήκη ενός μικρού θεραπευτικού πλεονεκτήματος συγκριτικα με ένα παλαιότερο έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει σημαντικά την φαρμακευτική δαπάνη ίσως χωρίς ουσιαστικό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Διασφάλιση Δημόσιας Υγείας Βιβλ. WHO Library, 2003, Oslo, Norway
Από οικονομικής-κοινωνικής πλευράς τα γενόσημα αποτελούν μία αποδοτική λύση (μείωση συνολικού κόστους υγείας) ΕΚΕΙΝΟ ΤΟ ΟΠΟΙΟ ΜΑΣ ΕΝΔΙΑΦΕΡΕΙ ΕΙΝΑΙ Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΟΧΙ ΜΟΝΟ Η ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΙΝΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ΤΟΥ «ΟΛΟΥ» ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΕΤΣΙ ΟΠΩΣ ΤΟ ΟΡΙΣΑΜΕ ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΩΣ ΔΗΛ. ΤΗΣ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΣΥΝΕΡΓΑΣΙΜΟΤΗΤΑΣ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΜΟΡΙΟΥ ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΚΔΟΧΩΝ ΒΙΟΫΛΙΚΩΝ. ΒΙΟ ΙΣΟΔΥΝΑΜΙΑ Θ.Ι = Β.Ι + Φ.Ι
Στοιχεία των Κανονιστικών διατάξεων ελέγχου και έγκρισης των γενόσημων φαρμακευτικών προιόντων. Η διαδικασία για ένα γενόσημο φαρμακευτικό προιόν στον ίδιο φορέα αξιολόγησης, π.χ για τις Η.Π.Α ο F.D.A και για την Ευρωπαϊκή Ένωση ο ΕΜΑ, περιλαμβάνει την κατάθεση αίτησης διαφορετικής από αυτής του πρωτοτύπου/καινοτόμου (innovative) Φαρμακευτικού προιόντος η οποία είναι η A.N.D.A (Abbreviated N.D.A). Η διαδικασία της αξιολόγησης περιλαμβάνει 1.Έλεγχος Χημείας, (Chemistry) 2.Διαδικασία καλής εργαστηριακής και Βιομηχανικής παραγωγής (Manufacturing) 3. Ελέγχους με πρότυπες ουσίες (Controls) 4. Οδηγίες (Labeling) 5. Ελέγχους (Ποιοτικούς, Ποσοτικούς) (Tests) 6. Μελέτες σε πειραματόζωα (Animal studies) 7. Κλινικές μελέτες (Clinical studies) 8. Βιοδιαθεσιμότητα Βιοϊσοδυναμία (Bioavailability-Bioequivalence) Οι 5 πρώτες αφορούν τόσο στο πρωτότυπο όσο και στο γενόσημο φαρμακευτικό προιόν. Οι 2 επόμενες αφορούν στις μελέτες ασφάλειας και αποτελεσματικότητας τις οποίες θα πρέπει να έχει το πρωτότυπο Φαρμακευτικό προϊόν στον φάκελο υποβολής στον φορέα ελέγχου, ενώ η τελευταία αφορά στις μελέτες που πρέπει να έχει το γενόσημο Φαρμακευτικό προϊόν προκειμένου να αποδειχτεί η φαρμακοκινητική ισοδυναμία (βιοϊσοδυναμία) και κατ επέκταση η θεραπευτική ισοδυναμία του με το πρωτότυπο Φαρμακευτικό προϊόν.
Οι φ/χ ιδιότητες και το είδος των βιο-υλικών / εκδόχων που θα μορφοποιηθούν ώστε να έχουμε την τελική φαρμακοτεχνική μορφή και τελικά το φάρμακο, επειρεάζουν σαφώς την: ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ Βιοδιαθεσιμότητα είναι το μέτρο της έκτασης του θεραπευτικά ενεργού φαρμακομορίου (therapeutically active medicine) που φτάνει στη συστηματική κυκλοφορία και κατά συνέπεια είναι διαθέσιμο στη θέση δράσης του. Φαρμακοκινητικά μεγέθη για την εκτίμηση της βιοδιαθεσιμότητας - επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) (δίνει το μέγεθος της βιοδιαθεσιμότητας. Η επιφάνεια αυτή μεταβάλλεται ανάλογα με την ποσότητα του φαρμακομορίου που αποδεσμεύεται από ένα σκεύασμα) -μέγιστη συγκέντρωση του φαρμακομορίου (C max ) - χρόνος εμφάνισης μέγιστης συγκέντρωσης (t max ) (την ταχύτητα αποδέσμευσης και την ταχύτητα απορρόφησης & του φαρμακομορίου
Κριτήρια αποδοχής για τη βιοϊσοδυναμία (acceptance criteria for bioequivalence). H βιοϊσοδυναμία προσδιορίζεται με βάση τη σχετική βιοδιαθεσιμότητα του πρωτότυπου (innovator medicine) σε σχέση με το γενόσημο φάρμακο (generic medicine). Η βιοϊσοδυναμία προσδιορίζεται συγκρίνοντας τους λόγους των φαρμακοκινητικών μεταβλητών για το πρωτότυπο σε σχέση με το γενόσημο. Μελέτες έχουν αποδείξει ότι οι πραγματικές διαφορές μεταξύ των παρατηρούμενων μέσω τιμών συγκεντρώσεων στο πλάσμα του γενοσήμου και του πρωτοτύπου φαρμάκου δεν πρέπει να είναι μεγαλύτερες από 5%. Ref. BPJ, Special Editon-Generics; www. bpac. org.nz
Κριτήρια αποδοχής για τη βιοϊσοδυναμία (acceptance criteria for bioequivalence). Προκειμένου να καθοριστεί ότι δύο φάρμακα είναι βιοϊσοδύναμα δεν πρέπει να υπάρχει διαφορά μεγαλύτερη από 20% μεταξύ των φαρμακοκινητικών παραμέτρων AUC και Cmax. Αυτό σχετίζεται με τη διεθνή συναίνεση της επιστημονικής κοινότητας ότι διαφορές μικρότερες από 20% δεν προκαλούν κλινικά σημαντικές διαφοροποιήσεις. Προσομοίωση της συγκέντρωσης του φαρμάκου σε σύγκριση με το χρόνο για δύο φαρμακευτικά προϊόντα. Ref. BPJ, Special Editon-Generics; www. bpac. org.nz
Το εύρος για τα διαστήματα εμπιστοσύνης ορίζεται: 1.25=1/0.8 ανώτατο όριο 0.80=0.8/1 κατώτατο όριο 1:πρωτότυπο φάρμακο 0.8: γενόσημο φάρμακο Τα 90% διαστήματα εμπιστοσύνης για τους λόγους των C max και AUC και για τα δύο φαρμακευτικά σκευάσματα πρέπει να περιέχονται μεταξύ των ορίων [0.80 1.25]. Ref. BPJ, Special Edition-Generics; www. bpac. org.nz
Πρακτικά, στο γενόσημο προϊόν πρέπει ο λόγος των μέσων τιμών (AUC and C max generic / innovator) να πλησιάζει τη μονάδα. Αν η παρατηρούμενη αναλογία είναι κοντά στο 0.80 ή στο 1.25, τότε στα δεδομένα των μέσων τιμών για τα 90% διαστήματα εμπιστοσύνης δεν θα πρέπει να υπάρχει (ή να υπάρχει ελάχιστη) διακύμανση. Ref. BPJ, Special Editon-Generics; www. bpac. org.nz
*ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΗ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ «...ορίζεται η προκαθορισμένη, ως προς το χρόνο και το χώρο, αποδέσμευση ενός φαρμακομορίου το οποίο έχει εγκλωβισθεί σε καταλληλο φορέα απο βιοσυμβατό και βιοαποικοδομήσιμο συνθετικό η φυσικό υλικό (ά)». ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΗΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ π.χ. κινολόνες ελεγχόμενης αποδέσμευσης (α) Πρότυπη στοματική δόση (β) Στοματική υπερδόση (γ) Ενέσιμη δόση (δ) Ιδανική δόση ελεγχόμενης αποδέσμευσης * Αμεσα σχετιζομενη με τις ιδιότητες του εκδόχουβιο-υλικου
Κανονιστικές πτυχές: Πρέπει να επιβεβαιώνεται η συμβατότητα της δραστικής πρώτης ύλης με τα έκδοχα. Τα έκδοχα που επιλέγονται, η συγκέντρωση τους, και τα φ/χ τους χαρακτηριστικά επηρεάζουν το τελικό φάρμακο (π.χ. σταθερότητα, βιοδιαθεσιμότητα) ή και την παραγωγική διαδικασία Για έκδοχα τα οποία δεν περιλαμβάνονται στις επίσημες φαρμακοποιίες Θα πρέπει να δοθούν και να διερευνηθούν τα αναλυτικά χαρακτηριστικά του εκδόχου, όπως: Φυσικά χαρακτηριστικά Έλεγχοι ταυτοποίησης Άλλες σχετικές δοκιμασίες π.χ. ποσοτική ανάλυση διαφόρων παραμέτρων, που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την απόδοση της φαρμακοτεχνικής μορφής.
REGULATION ISSUES ICH Topic Q8 Pharmaceutical Development drug product: The compatibility of the drug substance with excipients listed in 3.2.P.1 should be evaluated. For products that contain more than one drug substance, the compatibility of the drug substances with each other should also be evaluated. The physicochemical and biological properties relevant to the safety, performance or manufacturability of the drug product should be identified and discussed. This includes the physiological implications of drug substance and formulation attributes. The manufacturing process development programme or process improvement programme should identify any critical process parameters that should be monitored or controlled to ensure that the product is of the desired quality. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/16706804en.pdf ICH : International Conference on Harmonization of technical requirements for registration of Pharmaceuticals for Human use. 2005 note for guidance on Pharmaceutical Development, approved by EMA in 2006, published 2009. 24
REGULATION ISSUES GUIDELINE ON EXCIPIENTS IN THE DOSSIER FOR APPLICATION FOR MARKETING AUTHORISATION OF A MEDICINAL PRODUCT Compatibility of the excipients with active substances and, where relevant, with other excipients, should be established. The excipients chosen, their concentration, and the characteristics that can influence the drug product performance (e.g., stability, bioavailability) or manufacturability should be discussed in relation to the respective function of each excipient. applicable to all excipients in medicinal products for human use c) Excipients not described in any pharmacopoeia An appropriate specification for the excipient should be established, based on the following types of tests: Physical characteristics Identification tests Other relevant tests e.g. tests on parameters (quantitative), which have been determined to influence the performance of the dosage form. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/39695106enfin.pdf 25
ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Ν. ΔΕΜΕΤΖΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΝΑΝΟ-ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ Διευθυντής του Εργαστηρίου της Φαρμακευτικής Τεχνολογίας Πρόεδρος της Ε.Φ.Ε ΕΘΝΙΚΟN & ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟΝ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ Ε.Φ.Ε
ΤΟ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΕΡΕΥΝΑΣ ΚΑΙ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΝΕΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΤΟ 2013. EUROPEAN COMMISSION προτείνει Strategic Research Agenda Πρόγραμμα για καινοτόμα φάρμακα (Innovative Medicines Initiative 2) Europe s fast track to better medicines ΗΟRΙΖΟΝ 2020 What will the new total budget be? IMI2 is based on equal sharing of cost between the EU budget and the private sector. The estimated budget of IMI2 is 3.45 billion. The EU will contribute up to 1.725 billion from Horizon 2020,the next EU research and innovation program me.
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ (Ε.Φ.Ε)
Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΟΥ ΑΝΑΠΤΥΣΣΕΤΑΙ ΤΑΧΥΤΑΤΑ ΛΟΓΩ ΤΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΩΝ ΕΞΕΛΙΞΕΩΝ. ΑΠΟΤΕΛΟΥΜΕ ΕΓΓΥΗΤΕΣ ΣΤΗΝ ΟΡΘΟΛΟΓΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΗΣΗ ΚΑΙ ΣΥΜΒΟΥΛΟΥΣ ΣΤΗΝ ΟΡΘΗ ΚΑΙ ΑΣΦΑΛΗ ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΩΣΤΕ ΝΑ ΕΠΙΤΥΝΧΑΝΟΥΝ ΤΟ ΜΕΓΙΣΤΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ. ΟΙ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΕΣ ΜΑΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΕΣ ΣΤΟ ΧΩΡΟ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΙΟΥ ΑΠΟΤΕΛΟΥΝ ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΚΑΙ ΑΝΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΤΗ ΣΥΜΒΟΛΗ ΣΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΥΓΕΙΑΣ.
Η ΑΝΑΓΚΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΝΕΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΟΦΕΙΛΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΔΙΑΠΙΣΤΩΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΑΚΑΤΩ ΕΞΕΛΙΞΕΩΝ ΣΤΗΝ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΚΟΙΝΩΝΙΑ ΓΗΡΑΝΣΗ ΤΟΥ ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ Ο αριθμός των άνω των 65+ ετών (The population in the European Region is ageing rapidly and it is predicted that the number of people aged will almost double over...) τα επόμενα 50 χρόνια θα αυξηθεί απο 85 εκ. το 2008 σε 151 εκ. το 2060 ΑΥΞΗΣΗ ΤΩΝ ΧΡΟΝΙΩΝ ΝΟΣΩΝ In addition to ageing, poor dietary habits and lack of physical activity, are also contributing to the burden of chronic disease, with approximately...50% του Ευρωπαϊκού πλυθησμού θεωρούνται υπερβαροι ή παχύσαρκοι... Τα επόμενα 10 χρόνια ο διαβήτης Τύπου 2 θα αποτελεί συνήθη νόσο σε παιδιά... Σε συνδιασμό με την γήρανση του πλυθησμού και την παχυσαρκια θα οδηγήσουν σε σημαντικά προβλήματα.
ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΟΝ ΔΗΜΟΓΡΑΦΙΚΟ ΚΑΙ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΟ ΧΑΡΤΗ...Climate and environmental change are also driving shifts in the geographical distribution of diseases....νόσοι όπως HIV και φυματίωση (Tuberculosis (TB)) στις ανεπτυγμένες χώρες σχετίζονται άμεσα με τις αλλαγές στον δημογραφικό χάρτη. Η φυματίωση (TB) θεωρείται η δεύτερη μολυσματική νόσος (infectious disease) στην Ευρώπη, 10% σε ΒΕΛΓΙΟ ΚΥΠΡΟ και ΟΥΓΓΑΡΙΑ μεταξύ του 2009 and 2010. ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗ ΣΤΗΝ ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΗΣΗ...ένας στους τρεις ασθενείς επιμένουν στην συνταγογράφηση...αποτέλεσμα η αντίσταση των μικροβίων στα αντιβιοτικά..(one-third of patients actually adhere to prescribed dosing regimens.... antibiotic resistant bacteria which is now a major public health
ΑΝΤΟΧΗ ΣΕ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ 25,000 θάνατοι στην Ευρώπη ανακοινώθηκαν το 2007 λόγω της μικροβιακής αντοχής στα αντιβιοτικά, δυο στους τρεις θανάτους οφείλονται σε Gram negative (with two-thirds of these deaths being due to Gram-negative bacteria....) το κόστος υπολογίζεται γύρω στα 1.5 δισ. ετησίως (statistics taken from a report published by the Office of Health Economics, April 2011). ΔΙΑΒΗΤΗΣ 366 εκ. περίπου Ευρωπαίοι συμπολίτες μας υποφέρουν απο διαβήτη και ακόμα 280 εκ. έχουν διαγνωσθεί ως υψηλού κινδύνου, για ανάπτυξη διαβήτη, αριθμός που αναμένεται να αυξηθεί σε 552 εκ. και σε 400 εκ, αντίστοιχα, μέχρι το 2031 ως συνέπεια της γήρανσης του πλυθησμού και της παχυσαρκίας λόγω του τρόπου ζωής. Type 1 diabetes is an autoimmune disease which typically onsets below the age of 15 the mechanism underlying which remain relatively unknown2. Type 2 diabetes dominates the total diabetes burden largely associated with adults over 60 years, however incidence is increasing in children as the level of obesity in children increases. Currently no treatments exist so slow or prevent the progressive loss of islet B-cell function/mass or provide long-term glucose lowering.
Η ΕΡΕΥΝΑ ΚΑΙΝΟΤΟΜΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΠΕΡΝΑΕΙ ΜΕΣΑ ΑΠΟ ΤΙΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΗΝ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ (ΡΟΜΠΟΤΙΚΗ και ΝΑΝΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ) ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΠΙΣΤΗΜΗ (ΓΕΝΟΜΙΚΗ ΠΡΟΤΕΟΜΙΚΗ ΜΕΤΑΒΟΛΟΜΙΚΗ) ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Χρονοφαρμακολογία Φαρμακογενετική Το γενετικό υπόστρωμα και η επίδραση του στην δράση των φαρμάκων, επειρεάζει την φαρμακοθεραπεία και σχετίζεται με την έκφραση γονιδίων και την σχέση τους με την απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμό και απέκκριση των φαρμάκων. Φαρμακομεταβολομική Φαρμακοπροτεομική Φαρμακογενομική
Η ΚΑΙΝΟΤΟΜΙΑ ΣΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΠΑΙΤΕΙ ΚΑΙ ΚΑΙΝΟΤΟΜΙΑ ΣΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΥΓΕΙΑΣ Η ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΑΥΤΗ ΙΣΩΣ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΚΑΙ ΤΟ ΟΧΗΜΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΗΣ ΠΑΡΟΧΗΣ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΟΧΙ ΜΕΣΑ ΑΠΟ ΕΝΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟ ΠΡΟΤΥΠΟ ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗΣ ΑΛΛΑ ΜΕΣΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ ΣΤΙΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΕΣ ΚΑΙ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΠΡΟΣ ΟΦΕΛΟΣ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ The right prevention and treatment for the right patient at the right time European Strategic Research Agenda for a biomedical research Public Private Partnership (PPP) under Horizon 2020
ΟΙ ΓΝΩΣΕΙΣ ΜΑΣ ΚΑΙ ΕΙΔΙΚΑ ΑΥΤΕΣ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΤΗΝ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΟΛΥΤΑ ΕΞΕΙΔΙΚΕΥΜΕΝΕΣ ΚΑΙ ΥΨΗΛΟΥ ΕΠΙΠΕΔΟΥ
ΣΥΝΕΧΗΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΥΠΟΔΟΜΩΝ ΜΕΣΩ ΤΩΝ ΣΥΛΛΟΓΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΩΝ ΕΞΕΛΙΞΕΩΝ ΣΥΛΛΟΓΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΚΑΙ ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΠΟΛΙΤΕΙΑ ΜΕΣΑ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΜΑΣ ΡΟΛΟ
ΣΥΝΟΨΙΣ 37 Η έννοια της Φαρμακολογικής δράσης-αποτελέσματος είναι διαφορετική απο αυτή του Θεραπευτικού αποτελέσματος. Η Φαρμακολογική δράση σχετίζεται με το φαρμακομόριο (δραστική ουσία). Στην Θεραπευτική αποτελεσματικότητα είναι απαραίτητη η ορθολογική, ποιοτική και ασφαλής επιλογή των βιοϋλικών (εκδόχων) τα οποία είναι ΟΧΙ ΑΔΡΑΝΗ αλλά ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΑ ΑΔΡΑΝΗ και συμμετέχουν καθοριστικά στο Θεραπευτικό αποτέλεσμα του φαρμάκου και στην Θεραπευτική Ισοδυναμία (Θ.Ι) του γενοσήμου σε συγκριση με το πρωτότυπο φάρμακο.. Ορίσαμε την έννοια του Φαρμάκου. Είναι σημαντικό, διότι οι σωστοί και επιστημονικοί προσδιορισμοί συμβάλλουν στην ορθή νομοθεσία η οποία επειρεάζει την καθημερινότητα μας. Όλα τα φάρμακα έχουν Ανεπιθύμητες Ενέργειες (Α.Ε). Ο λόγος ωφέλους/κινδύνου προσδιορίζει και την χρήση τους Τα γενόσημα φάρμακα θεωρούνται ασφαλή και αποτελεσματικά εφ όσον παράγονται με τις προδιαγραφές της καλής Βιομηχανικής παραγωγής τους κανόνες της Διεθνούς, Ευρωπαικής και Εθνικής νομοθεσίας και τα βιοϋλικά τους έχουν αναλυθεί και ταυτοποηθεί ως ασφαλή και αποτελεσματικά. Το ίδιο ισχύει και για τα πρωτότυπα. Ειδικά για τα γενόσημα οι μελέτες βιοισοδυναμίας εξασφαλίζουν την ασφαλή και αποτελεσματική τους χρήση. Ο Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΟΦ) μέσω των μηχανισμών ελέγχου οφείλει και το κάνει να ελέγχει την ποιότητα των γενοσήμων και γενικά των φαρμάκων που κυκλοφορούν στη χώρα μας. Η Ελληνική Φαρμακοβιομηχανία έχει αποδείξει την ευαισθησία της σε θέματα ποιότητας, έχει βελτιώσει υποδομές, τεχνολογία και επιστημονικό δυναμικό...υπάρχουν συνεχώς περιθώρια βελτίωσης μέσα απο τις επιστημονικές εξελίξεις Ως Φαρμακοποιοί με την ιδιαιτερότητα των Πανεπιστημιακών μας σπουδών και των γνώσεων μας π.χ Φαρμακευτική Τεχνολογία, πρέπει να ζητήσουμε μεγαλύτερη ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΉ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ, για τις εξελίξεις στο χώρο των φαρμάκων και της υγείας γενικότερα. Οι ασθενείς θα πρέπει και αυτοί να έχουν μεγαλύτερη ενημέρωση απο τον γιατρό αλλά και τον Φαρμακοποιό στις περιπτώσεις που ο γιατρός επιλέγει την συνταγογράφηση γενόσημου φαρμάκου. Οι επιστήμονες υγείας είναι οι μόνοι που σε συνεργασία θα διασφαλίσουν την κοινωνική υγεία και θα πρέπει να συνεργάζονται στα πλαίσια των διακριτών ρόλων τους και των επιστημονικών ιδιαίτερων γνώσεων τους.
Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας!