ΠΕΡΙΛΗΦΗ ΥΑΡΑΚΣΗΡΙΣΙΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΙΟΝΣΟ Sintrom δηζθία ηωλ 4 mg (Acenocoumarol)

ΠΕΡΙΛΗΦΗ ΥΑΡΑΚΣΗΡΙΣΙΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΙΟΝΣΟ Sintrom δηζθία ηωλ 4 mg (Acenocoumarol) 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΙΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΟΤ ΠΡΟΙΟΝΣΟ Sintrom 2. ΠΟΙΟΣΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΟΣΙΚΗ ΤΝΘΕΗ ζε δξαζηηθά ζπζηαηηθά Κάζε δηζθίν πεξηέρεη 4mg Acenocoumarol 3. ΦΑΡΜΑΚΟΣΕΥΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Γηζθία κε ζηαπξνεηδή εγθνπή 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΟΙΥΕΙΑ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Θξόκβσζε ησλ ελ ησ βάζε θιεβώλ (αλαζηνιή επέθηαζεο ηεο ζξόκβσζεο θαη κείσζε ηεο πηζαλόηεηαο πλεπκνληθήο εκβνιήο). Πλεπκνληθή εκβνιή, καθξνρξόληα πξνθύιαμε από ζξνκβνεκβνιηθά επεηζόδηα ζε αζζελείο κε ζηέλσζε κηηξνεηδνύο θαη θνιπηθή καξκαξπγή, θαζώο θαη ζε αζζελείο κε πξνζζεηηθέο βαιβίδεο. ε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή. Καηά ηελ πξνζπάζεηα αλάηαμεο ηεο θνιπηθήο καξκαξπγήο ζε θιεβνθνκβηθό ξπζκό (δύν εβδνκάδεο πξηλ θαη έλα κήλα κεηά). 4.2. Δνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Γεληθέο θαηεπζπληήξηεο γξακκέο Η επαηζζεζία ζηα αληηπεθηηθά πνηθίιιεη από αζζελή ζε αζζελή θαη κπνξεί λα έρεη δηαθπκάλζεηο θαηά ηελ πνξεία ηεο ζεξαπείαο θαη ηελ ηαπηόρξνλε ιήςε άιισλ θαξκάθσλ πνπ ζπλδένληαη ηζρπξά κε ηηο αιβνπκίλεο ηνπ αίκαηνο. Δπηβάιινληαη, ινηπόλ, ηαθηηθνί έιεγρνη ηνπ ρξόλνπ πξνζξνκβίλεο (PT)/International Normalized Ratio (ΙΝR) θαη πξνζαξκνγή ηεο δνζνινγίαο κε βάζε ηα απνηειέζκαηα απηώλ ησλ ειέγρσλ. Δάλ απηό είλαη αλέθηθην, δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ην Sintrom. H εκεξήζηα δνζνινγία πξέπεη πάληα λα ρνξεγείηαη ζαλ κία εθάπαμ δόζε θαη λα ιακβάλεηαη πάληα ηελ ίδηα ώξα ηεο εκέξαο. Σν Sintrom δηαηίζεηαη ζε κνξθή δηζθίσλ ησλ 4 mg (κε ζηαπξνεηδή εγθνπή) Γηα ηελ πξνζαξκνγή ηεο δνζνινγίαο ζηηο δηάθνξεο θιηληθέο θαηαζηάζεηο βιέπε παξάγξαθν 4.4 Ιδηαίηεξεο πξνεηδνπνηήζεηο θαη ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε θαη παξάγξαθν 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θάξκαθα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο. 1

Αξρηθή δνζνινγία Η δνζνινγία ηνπ Sintrom πξέπεη λα εμαηνκηθεύεηαη. Η ζπλεζηζκέλε δόζε έλαξμεο ηνπ Sintrom ζε έλαλ αζζελή κε θπζηνινγηθό ζσκαηηθό βάξνο είλαη κεηαμύ 2 mg έσο 4 mg εκεξεζίσο ρσξίο ηε ρνξήγεζε δόζεο εθόδνπ, εθόζνλ νη ηηκέο ηνπ PT/ΙΝR πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο είλαη κέζα ζηα θπζηνινγηθά όξηα. Η ζεξαπεία κπνξεί επίζεο λα μεθηλήζεη κε δόζε εθόδνπ ζπλήζσο 6 mg ηελ πξώηε εκέξα θαη λα αθνινπζείηαη από 4 mg ηελ δεύηεξε εκέξα. Δάλ ε αξρηθή PT/ΙΝR ηηκή δελ είλαη θπζηνινγηθή, ε ζεξαπεία πξέπεη λ αξρίζεη κε κεγάιε πξνζνρή. Οη ειηθησκέλνη αζζελείο, αζζελείο κε επαηηθή αζζέλεηα ή ζνβαξή θαξδηαθή αλεπάξθεηα κε επαηηθή ζπκθόξεζε ή αζζελείο κε θαθή ζξέςε κπνξεί λα ρξεηάδνληαη ρακειόηεξεο δόζεηο θαηά ηελ έλαξμε θαη ηελ δηαηήξεζε ηεο ζεξαπείαο (βι. παξάγξαθν 4.4 Ιδηαίηεξεο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε). Πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο θαη κέρξη ηελ ζηηγκή πνπ ηα επίπεδα πεθηηθόηεηαο ζηαζεξνπνηεζνύλ κέζα ζηα ζεξαπεπηηθά όξηα, ζα πξέπεη νη κεηξήζεηο ηνπ PT/ΙΝR λα πξαγκαηνπνηνύληαη ζε θαζεκεξηλή βάζε. Σα δηαζηήκαηα κεηαμύ ησλ ειέγρσλ κπνξνύλ αξγόηεξα λα αξαηώζνπλ, εμαξηώκελα από ηε ζηαζεξόηεηα ησλ ηηκώλ ηνπ PT/ΙΝR. πληζηάηαη ηα δείγκαηα αίκαηνο γηα εξγαζηεξηαθνύο ειέγρνπο λα ιακβάλνληαη πάληα ηελ ίδηα ώξα ηεο εκέξαο. Θεξαπεία ζπληήξεζεο θαη έιεγρνη πεθηηθόηεηαο Η δόζε ζπληήξεζεο θαη ε επάξθεηα πνηθίινπλ από αζζελή ζε αζζελή θαη πξέπεη λα ειέγρνληαη αηνκηθά κε βάζε ηηο ηηκέο ηνπ PT/ΙΝR. Σν PT/ΙΝR πξέπεη λα αμηνινγείηαη ζε ηαθηηθά δηαζηήκαηα δει. ην ιηγόηεξν κηα θνξά ηνλ κήλα. Σν PT, ην νπνίν αληηθαηνπηξίδεη ηελ θαηάζηαζε ησλ παξαγόλησλ πήμεο VII, X θαη ΙΙ, πνπ επεξεάδνληαη από ηελ αλεπάξθεηα ηεο βηηακίλεο Κ, εμαξηάηαη από ηελ αληαπόθξηζε ηεο ζξνκβνπιαζηίλεο πνπ ρξεζηκνπνηείηαη γηα ηνλ έιεγρν ηνπ PT. Η αληαπόθξηζε ηεο αληίζηνηρεο ηνπηθήο ζξνκβνπιαζηίλεο ζπγθξηλόκελε κε ην WHO δηεζλέο πξόηππν παξαζθεπαζκάησλ απεηθνλίδεηαη από ηνλ Γηεζλή Γείθηε Δπαηζζεζίαο (International Sensitivity Index ) ISI. Η ρξήζε ηνπ International Normalised Ratio (ΙΝR) εηζήρζε κε ζθνπό ηελ ξύζκηζε ηνπ PT. Σν ΙΝR είλαη ν ιόγνο ηνπ ρξόλνπ πξνζξνκβίλεο ηνπ αζζελνύο πξνο ην ρξόλν πξνζξνκβίλεο θπζηνινγηθνύ κάξηπξα πνπ δηνξζώλεηαη κε ηνλ δηεζλή κε ηνλ δηεζλή δείθηε επαηζζεζίαο (ISI) ήηνη INR = (PT αζζελνύο / PT κάξηπξα). Η ζεξαπεία ζπληήξεζεο θπκαίλεηαη γεληθά κεηαμύ 1 θαη 8 mg ηελ εκέξα, εμαξηώκελε από ηνλ θάζε αζζελή, ηελ ππνθείκελε λόζν, ηελ θιηληθή έλδεημε θαη ηελ επηζπκεηή έληαζε ησλ αληηπεθηηθώλ. Αλάινγα κε ηελ θιηληθή έλδεημε, ην αληηπεθηηθό ζεξαπεπηηθό όξην ζην νπνίν απνζθνπνύκε θπκαίλεηαη γεληθά κεηαμύ ηηκώλ INR 2.0 θαη 3.5 (βι. πίλαθα 1). Τςειόηεξεο INR ηηκέο κέρξη 4.5 κπνξεί λα ρξεηαζηνύλ ζε εμαηνκηθεπκέλεο πεξηπηώζεηο. Πίλαθαο 1 Έλδεημε πληζηώκελν INR Πξνθύιαμε θαη ζεξαπεία από θιεβνζξόκβσζε 2.0 3,0 (πεξηιακβαλνκέλνπ πλεπκνληθήο εκβνιήο) Κνιπηθή καξκαξπγή 2.0 3,0 Μεηά από έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ (κε απμεκέλν θίλδπλν 2

γηα ζξνκβνεκβνιηθέο επηπινθέο) 2.0 3,0 Βηνπξνζζεηηθέο βαιβίδεο ζηελ θαξδηά 2.0 3,0 Μεραληθέο βαιβίδεο ζηελ θαξδηά 2.0 3,5 Η ζεξαπεία κε Sintrom κπνξεί γεληθά λα δηαθνπεί ρσξίο λα ρξεηαζηεί αλάγθε λα κεηώλεηαη ζηαδηαθά ε δόζε. Έρεη βξεζεί, όκσο, όηη ζε εμαηξεηηθά ζπάληεο πεξηπηώζεηο θαη ζε νξηζκέλνπο αζζελείο πςεινύ θηλδύλνπ (π.ρ. κεηά από έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ) κπνξεί λα εκθαληζζεί ζεκαληηθή αύμεζε ηεο ππεξπεθηηθόηεηαο εμ αηηίαο ηεο δηαθνπήο ηνπ θαξκάθνπ. απηνύο ηνπο αζζελείο, ε δηαθνπή ηεο αληηπεθηηθήο ζεξαπείαο πξέπεη λα γίλεηαη βαζκηαία. Εάλ ραζεί κηα δόζε Η αληηπεθηηθή δξάζε ηνπ Sintrom ηζρύεη πέξα ησλ 24 σξώλ. Δάλ ν αζζελείο μεράζεη λα πάξεη ηελ ζπληαγνγξαθνύκελε δόζε ηνπ Sintrom ζηελ θαζνξηζκέλε ώξα, ζα πξέπεη λα ηελ πάξεη ην ζπληνκόηεξν δπλαηόλ ηελ ίδηα εκέξα. Ο αζζελείο δελ πξέπεη λα παίξλεη ηελ ρακέλε δόζε δηπιαζηάδνληαο ηελ εκεξήζηα δόζε κε ζθνπό λα αλαπιεξώζεη ηελ ρακέλε, αιιά ζα πξέπεη λα ην αλαθέξεη ζηνλ γηαηξό ηνπ. Μεηάβαζε ζε ζεξαπεία επαξίλεο ε θιηληθέο θαηαζηάζεηο όπνπ ρξεηάδεηαη γξήγνξε αληηπεθηηθόηεηα, πξνηηκάηαη αξρηθή ζεξαπεία κε επαξίλε θαζώο ε αληηπεθηηθή δξάζε ηνπ Sintrom θαζπζηεξεί. Η ρνξήγεζε ηνπ Sintrom κπνξεί λα μεθηλήζεη ηαπηόρξνλα κε ηελ ζεξαπεία ηεο επαξίλεο ή κπνξεί λα θαζπζηεξήζεη εμαξηώκελε από ηελ θιηληθή θαηάζηαζε. Γηα λα εμαζθαιηζηεί δηαξθήο αληηπεθηηθή δξάζε, είλαη ρξήζηκν λα ζπλερίδεηαη ε ζεξαπεία κε ηελ θαλνληθή δόζε ηεο επαξίλεο κέρξη ην Sintrom λα θηάζεη ηελ επηζπκεηή, ζηαζεξή ζεξαπεπηηθή αληαπόθξηζε όπσο θαζνξίδεηαη από ην PT/ΙΝR. Καηά ηε δηάξθεηα ηεο θάζεο κεηαηξνπήο είλαη απαξαίηεηε ε ζηελή παξαθνινύζεζε ηεο πεθηηθόηεηαο. Θεξαπεία θαηά ηελ δηάξθεηα νδνληηαηξηθήο θαη ρεηξνπξγηθήο επέκβαζεο ε αζζελείο κε Sintrom, πνπ ππνβάιινληαη ζε ρεηξνπξγηθή ή επεκβαηηθή δηαδηθαζία απαηηείηαη ζηελόο έιεγρνο ηεο αληηπεθηηθήο ηνπο θαηάζηαζεο. Κάησ από εηδηθέο πεξηπηώζεηο, π.ρ. όηαλ ε πεξηνρή ηεο επέκβαζεο επηηξέπεη ηελ εθαξκνγή ηνπηθώλ ρεηξηζκώλ αηκόζηαζεο, νδνληηαηξηθέο θαη κηθξέο ρεηξνπξγηθέο επεκβάζεηο κπνξνύλ λα πξαγκαηνπνηεζνύλ θαηά ηελ δηάξθεηα ζπλερνύο αληηπεθηηθήο δξάζεο, ρσξίο ππεξβνιηθό θίλδπλν γηα αηκνξξαγία. Η απόθαζε γηα δηαθνπή ηνπ Sintrom, αθόκε θαη γηα κηθξό ρξνληθό δηάζηεκα, ζα πξέπεη λα ιεθζεί ππ όςε πξνζερηηθά, εμεηάδνληαο ηνλ εμαηνκηθεπκέλν θίλδπλν θαη ηα νθέιε. Η ζύζηαζε γηα ζπκπιήξσζε ηεο αληηπεθηηθήο ζεξαπείαο π.ρ. κε επαξίλε ζα πξέπεη λα ζηεξίδεηαη ζηελ πξνζεθηηθή αμηνιόγεζε ησλ αλακελόκελσλ θηλδύλσλ γηα ζξνκβνεκβνιή θαη αηκνξξαγία. Παηδηά Η εκπεηξία από ηε ρξήζε αληηπεθηηθώλ από ηνπ ζηόκαηνο ζε παηδηά είλαη πεξηνξηζκέλε. πληζηάηαη πξνζνρή θαη πην ζπρλνί έιεγρνη ηνπ ρξόλνπ πξνζξνκβίλεο θαη ΙΝR. Ηιηθηωκέλνη Οη ειηθησκέλνη αζζελείο κπνξεί λα ρξεηάδνληαη ρακειόηεξε αξρηθή δόζε θαη δόζε ζπληήξεζεο. Οη ειηθησκέλνη αζζελείο κε αληηπεθηηθή ζεξαπεία ζα πξέπεη λα ειέγρνληαη κε ηδηαίηεξε πξνζνρή. (βι. παξάγξαθν 4.4 Ιδηαίηεξεο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηελ ρξήζε θαη παξάγξαθν 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο. 4.3 Αληελδείμεηο 3

Γλσζηή ππεξεπαηζζεζία ζηελ αζελνθνπκαξόιε θαη ζηα ζπγγελή παξάγσγα ηεο θνπκαξίλεο ή ζηα έθδνρα ηνπ πξντόληνο. Κύεζε. Γαινπρία. Καηαζηάζεηο, πνπ ρξεηάδνληαη εληαηηθή ζεξαπεία κε ζαιηθπιηθά. Έιιεηςε ζπλεξγαζίαο ηνπ αζζελή (π.ρ. κε επηηεξνύκελνη θαη ειηθησκέλνη αζζελείο, αιθννιηθνί θαη αζζελείο κε ςπρηαηξηθέο δηαηαξαρέο). Σν Sintrom αληελδείθλπηαη επίζεο ζε όιεο ηηο παζνινγηθέο θαηαζηάζεηο, ζηηο νπνίεο ν θίλδπλνο αηκνξξαγίαο είλαη κεγαιύηεξνο από ην πηζαλό θιηληθό όθεινο, π.ρ.: Πξνδηάζεζε γηα αηκνξξαγία ή δπζθξαζία ηνπ αίκαηνο Λίγν κεηά ή πξηλ από ρεηξνπξγηθή επέκβαζε ζην θεληξηθό λεπξηθό ζύζηεκα ή ζηνπο νθζαικνύο θαη κεηά από κείδσλα ρεηξνπξγηθή επέκβαζε. Πεπηηθό έιθνο, πάζεζε ηνπ πεπηηθνύ πνπ πξνδηαζέηεη ζε αηκνξξαγία ή αηκνξξαγία ζην γαζηξεληεξηθό θαη νπξνπνηνγελλεηηθό ζσιήλα ή ην αλαπλεπζηηθό ζύζηεκα. Δπίζεο εγθεθαιηθέο αγγεηαθέο αηκνξξαγίεο, πεξηθαξδίηηδα θαη πεξηθαξδηαθό πγξό, θαζώο θαη ινηκώδε (κηθξνβηαθή) ελδνθαξδίηηδα θαη επαπεηινύκελε έθηξσζε. Βαξηά ππέξηαζε, βαξηέο βιάβεο ηνπ επαηηθνύ θαη λεθξηθνύ παξεγρύκαηνο. Απμεκέλε ηλσδνιπηηθή δξάζε, πνπ εκθαλίδεηαη θαηά ηελ νμεία παγθξεαηίηηδα θαη κεηά από επεκβάζεηο ζηνλ πλεύκνλα, πξνζηάηε, ή κήηξα. Αλεπάξθεηα βηηακίλεο Κ. 4.4 Ιδηαίηεξεο πξνεηδνπνηήζεηο θαη ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε ΠΡΟΔΙΓΟΠΟΙΗΗ: ΚΙΝΓΤΝΟ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ Η acenocoumarol κπνξεί λα πξνθαιέζεη ζνβαξή αηκνξξαγία ε νπνία κπνξεί λα θαηαιήμεη θαη ζε ζάλαην. Η αηκνξξαγία είλαη πηζαλόηεξν λα ζπκβεί θαηά ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο θαη ζε πςειέο δόζεηο (νη νπνίεο έρνπλ σο απνηέιεζκα πςειόηεξν INR). ηνπο παξάγνληεο θηλδύλνπ γηα αηκνξξαγία ζπκπεξηιακβάλνληαη ε πςειή αληηπεθηηθόηεηα (INR > 4,0), ε ειηθία (αζζελείο 65 εηώλ θαη άλσ), επκεηάβιεηνη δείθηεο INR, ηζηνξηθό αηκνξξαγίαο από ην γαζηξεληεξηθό, ππέξηαζε, αγγεηνεγθεθαιηθή λόζνο, ζνβαξή θαξδηαθή λόζνο, αλαηκία, θαθνήζεηα, ηξαύκα, λεθξηθή ακεπάξθεηα, ζπγρνξήγεζε θαξκάθσλ (βι. θεθάιαην 4.5) θαζώο θαη ε καθξνρξόληα ζεξαπεία κε acenocoumarol. ε όινπο ηνπο αζζελείο ζηνπο νπνίνπο acenocoumarol πξέπεη λα δηελεξγείηαη ζπρλόο έιεγρνο ηνπ INR. ε αζζελείο κε πςειό θίλδπλν γηα αηκνξξαγία ζα πξέπεη λα δηελεξγνύληαη ζπρλόηεξνη έιεγρνη ηνπ INR, ε δόζε ζα πξέπεη λα ξπζκίδεηαη κε πξνζνρή γηα ηελ επίηεπμε ηνπ επηζπκεηνύ INR θαη ε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο ζα πξέπεη λα είλαη κηθξή. Οη αζζελείο ζα πξέπεη επίζεο λα ελεκεξώλνληαη γηα ηα κέηξα πξόιεςεο γηα ηελ ειαρηζηνπνίεζε ηνπ θηλδύλνπ αηκνξξαγίαο θαζώο επίζεο θαη γηα ηελ αλάγθε άκεζεο αλαθνξάο ζεκείσλ θαη ζπκπησκάησλ αηκνξξαγίαο ζηνλ ζεξάπνληα γηαηξό. πληζηάηαη απζηεξή ηαηξηθή επίβιεςε ζε θαηαζηάζεηο θαη λνζήκαηα ζηα νπνία κπνξεί λα εκθαληζηεί κεησκέλε δέζκεπζε ηνπ Sintrom από ηηο πξσηεΐλεο θαη θαηά ζπλέπεηα απμεκέλε δξάζε ηνπ. Γηα παξάδεηγκα, αλεπαξθήο δίαηηα, ρξόληνο αιθννιηζκόο, ππεξκεηαβνιηθέο θαηαζηάζεηο όπσο ππξεηόο, ππεξζπξενεηδηζκόο, ζπξενηνμίθσζε, όγθνη, λεθξνπάζεηεο, ινηκώμεηο θαη θιεγκνλή. ε αζζελείο κε επαηηθή δπζιεηηνπξγία, απαηηείηαη ηδηαίηεξε πξνζνρή γηαηί κπνξεί λα κεησζεί επίζεο ε παξαγσγή ησλ παξαγόλησλ πήμεο ή κπνξεί λα ππάξμεη ππνθείκελε 4

δπζιεηηνπξγία ησλ αηκνπεηαιίσλ (βι. επίζεο παξάγξαθν 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο). Γηαηαξαρέο πνπ επεξεάδνπλ ηελ απνξξόθεζε από ην γαζηξεληεξηθό κπνξνύλ λα κεηαβάινπλ ηελ αληηπεθηηθή δξάζε ηνπ Sintrom. ε πεξηπηώζεηο βαξηάο θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο πξέπεη λα ρξεζηκνπνηεζεί έλα πνιύ πξνζεθηηθό δνζνινγηθό ζρήκα, δηόηη ε ελεξγνπνίεζε ή γ-θαξβνμπιίσζε ησλ παξαγόλησλ πήμεσο κπνξεί λα κεησζεί επί επαηηθήο ζπκθόξεζεο (βι. επίζεο παξάγξαθν 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο). Όκσο, θαηά ηελ αλαζηξνθή ηεο επαηηθήο ζπκθόξεζεο ίζσο είλαη αλαγθαία ε αύμεζε ηεο δνζνινγίαο. Πξέπεη λα δίδεηαη πξνζνρή ζε αζζελείο γηα ηνπο νπνίνπο γλσξίδνπκε ή ππνπηεπόκαζηε αλεπάξθεηα πξσηεΐλεο C ή πξσηεΐλεο S (βιέπε παξάγξαθν 4.8 αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο). ε ειηθησκέλα άηνκα πξέπεη λα ειέγρεηαη κε ηδηαίηεξε πξνζνρή ε αληηπεθηηθή αγσγή (βι. επίζεο παξάγξαθν 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο). Δπεηδή ε αζελνθνπκαξόιε κεηαβνιίδεηαη θπξίσο ζην ήπαξ, δελ αληελδείθλπηαη ζε αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα. Όκσο εθηζηάηαη ε πξνζνρή, ιόγσ ηεο πηζαλόηεηαο ππνθείκελεο δπζιεηηνπξγίαο ησλ αηκνπεηαιίσλ Καηά ηε δηάξθεηα ηεο αληηπεθηηθήο ζεξαπείαο, νη ελδνκπτθέο ελέζεηο κπνξεί λα πξνθαιέζνπλ αηκαηώκαηα θαη θαηά ζπλέπεηα αληελδείθλπληαη. Οη ππνδόξηεο θαη ελδνθιέβηεο ελέζεηο, δελ νδεγνύλ ζε ηέηνηεο επηπινθέο. Όπνπ δηαγλσζηηθέο ή ζεξαπεπηηθέο παξεκβάζεηο (π.ρ. αγγεηνγξαθία, νζθπτνλσηηαία παξαθέληεζε, κηθξνρεηξνπξγηθή, εμαγσγή δνληηώλ) επηβάιινπλ ηε κείσζε ηνπ PT/ΙΝR, πξέπεη λα γίλνληαη κε πνιύ κεγάιε πξνζνρή. Σα δηζθία Sintrom πεξηέρνπλ ιαθηόδε θαη δελ ζπληζηώληαη ζε αζζελείο κε ζπάληα θιεξνλνκηθά πξνβιήκαηα δπζαλεμίαο ζηε γαιαθηόδε, αλεπάξθεηαο ιαθηόδεο ή δπζαπνξξόθεζεο γιπθόδεο-γαιαθηόδεο. 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θάξκαθα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Από ην πιήζνο ησλ πηζαλώλ αιιειεπηδξάζεσλ κεηαμύ θνπκαξηληθώλ αληηπεθηηθώλ θαη άιισλ θαξκάθσλ αλαθέξνληαη εδώ κόλν εθείλα πνπ έρνπλ θιηληθή ζεκαζία. Οη ζεκαληηθνί κεραληζκνί πνπ εκπιέθνληαη ζε ηέηνηεο αιιειεπηδξάζεηο είλαη δηαηαξαρέο ηεο απνξξόθεζεο, αλαζηνιή ή επαγσγή ηνπ κεηαβνιηθνύ ελδπκηθνύ ζπζηήκαηνο (θπξίσο CYP2C9, βι. παξάγξαθν 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο) θαη κεησκέλε δηαζεζηκόηεηα ηεο απαξαίηεηεο βηηακίλεο Κ γηα ηε γ-θαξβνμπιίσζε ησλ παξαγόλησλ ηνπ ζπκπιόθνπ πξνζξνκβίλεο. Δίλαη ζεκαληηθό λα ζεκεησζεί όηη κεξηθά θάξκαθα κπνξεί λα αιιειεπηδξνύλ κε πεξηζζόηεξνπο από έλαλ κεραληζκνύο. Αλ θαη κόλνλ πεξηνξηζκέλνο αξηζκόο αιιειεπηδξάζεσλ είλαη θάπνηαο ζπνπδαηόηεηαο, θάζε κνξθή ζεξαπείαο κπνξεί λα ζπλεπάγεηαη θίλδπλν αιιειεπίδξαζεο. Γη απηό ην ιόγν ρξεηάδεηαη πξνζεθηηθή παξαθνινύζεζε θαζώο θαη ζπρλνί (π.ρ. δύν θνξέο ηελ εβδνκάδα) έιεγρνη ηεο πεθηηθόηεηαο, όηαλ ρνξεγείηαη γηα πξώηε θνξά νπνηνδήπνηε θάξκαθν ζε ζπλδπαζκό κε Sintrom ή όηαλ δηαθόπηεηαη έλα ζπγρνξεγνύκελν θάξκαθν. Επίδξαζε άιιωλ θαξκάθωλ ζηελ αζελνθνπκαξόιε Σα αθόινπζα θάξκαθα εληζρύνπλ ηελ αληηπεθηηθή δξάζε ηεο αζελνθνπκαξόιεο θαη/ή κεηαβάιινπλ ηελ αηκόζηαζε θαη επνκέλωο απμάλνπλ ηνλ θίλδπλν αηκνξξαγίαο Ηπαξίλε, αλαζηνιείο ηεο ζπγθόιιεζεο ησλ αηκνπεηαιίσλ όπσο ην ζαιηθπιηθό νμύ θαη ηα παξάγσγά ηνπ (π.ρ. αθεηπινζαιηθπιηθό νμύ, παξα-ακηλνζαιηθπιηθό νμύ ή PAS, 5

δηθινπληδάιε), θαηλπινβνπηαδόλε ή άιια ππξαδνινληθά παξάγσγα (νμπθαηλβνπηαδόλε, ζνπιθπλππξαδόλε) θαη άιια κε ζηεξνεηδή αληηθιεγκνλώδε θάξκαθα ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ αλαζηνιέσλ ηεο θπθινμπγελάζεο-2 (π.ρ. ζειεθνμίκπε) θαη πςειέο δόζεηο ελδνθιέβηαο κεζπιπξεζληδνιόλεο. Καηά ζπλέπεηα δε ζπληζηάηαη ε ζπγρνξήγεζε ηνπ Sintrom κε απηέο ηηο νπζίεο. Όηαλ ρξεζηκνπνηείηαη ην Sintrom ζε ζπλδπαζκό κε απηά ηα θάξκαθα, ζπληζηάηαη ε ζπρλόηεξε δηελέξγεηα ειέγρσλ ηεο πεθηηθόηεηαο. Η αληηπεθηηθή δξάζε ηεο αζελνθνπκαξόιεο κπνξεί λα εληζρπζεί από ηελ ζύγρξνλε ζεξαπεία κε ηα αθόινπζα θάξκαθα: Αιινπνπξηλόιε, αλαβνιηθά ζηεξνεηδή, αλδξνγόλα, αληηαξξπζκηθά ζθεπάζκαηα (π.ρ. ακησδαξόλε, θηληδίλε), αληηβηνηηθά (π.ρ. εξπζξνκπθίλε, ηεηξαθπθιίλεο, λενκπθίλε, ρισξακθαηληθόιε, ακνμπθηιίλε, θεθαινζπνξίλεο δεύηεξεο θαη ηξίηεο γεληάο, θινπνξνθηλνιόλεο ), θηκπξάηεο (π.ρ. θινθηβξηθό νμύ), θαζώο επίζεο παξάγσγα θαη δνκηθά αλάινγα ηνπ θινθηβξηθνύ νμένο, δηζνπιθηξάκε, εζαθξπληθό νμύ, γιπθνγόλν, αληαγσληζηέο ησλ Η2 ππνδνρέσλ ηεο ηζηακίλεο (όπσο ζηκεηηδίλε), παξάγσγα ηεο ηκηδαδόιεο (π.ρ. κεηξνληδαδόιε, αθόκε θαη όηαλ ρνξεγείηαη γηα ηνπηθή ρξήζε, κηθνλαδόιε), παξαθεηακόιε, εθιεθηηθνί αλαζηνιείο επαλαπξόζιεςεο ηεο ζεξνηνλίλεο (π.ρ. ζηηαινπξάκε, θινπνμεηίλε, ζεξηξαιίλε), ζηαηίλεο (π.ρ. θινπβνζηαηίλε, αηνξβαζηαηίλε, ζηκβαζηαηίλε), ζνπιθνλακίδεο καθξάο δξάζεο πεξηιακβαλόκελσλ θαη ησλ θν-ηξηκνμαδόισλ), ζνπιθνλπινπξίεο όπσο ηνιβνπηακίδε θαη ρισξνπξνπακίδε, ζπξενεηδηθέο νξκόλεο (πεξηιακβαλόκελεο ηεο δεμηξνζπξνμίλεο), ζνπιθηλππξαδόλε, ηακνμηθαίλε θαη ηξακαδόιε. Κνηξηθνζηεξνεηδή (π.ρ. κεζπιπξεζληδνιόλε, πξεζληδόλε). Έρεη επίζεο αλαθεξζεί όηη ηα θνξηηθνζηεξνεηδή κεηώλνπλ ηελ αληηπεθηηθή δξάζε ησλ θνπκαξηληθώλ παξαγόλησλ. Οη αλαζηνιείο ηνπ CYP2C9 κπνξνύλ λα πξνάγνπλ ηελ αληηπεθηηθή δξάζε ηεο αζελνθνπκαξόιεο. Η αληηπεθηηθή δξάζε ηεο αζελνθνπκαξόιεο κπνξεί λα ειαηηωζεί από ηελ ζύγρξνλε ζεξαπεία κε ηα αθόινπζα θάξκαθα: Ακηλνγινπηεζηκίδε, αληηλενπιαζκαηηθά θάξκαθα (αδαζηνπξίλε, 6-κεξθαπηνπνπξίλε) βαξβηηνπξηθά (π.ρ. θαηλνβαξβηηάιε), θαξδηνηνλσηηθέο γιπθνζίδεο θαξβακαδεπίλε, ρνιεζηπξακίλε (βιέπε παξάγξαθν 4.9 Τπεξδνζνινγία), HIV αλαζηνιείο πξσηεάζεο (π.ρ. ξηηνλαβίξε, λειθηλαβίξε) γθξηδενθνπιβίλε, από ηνπ ζηόκαηνο αληηζπιιεπηηθά, (νηζηξνγόλα), ξηθακπηθίλε θαη St. John s wort/hypericum perforatum (απηή ε αιιειεπίδξαζε πεξηγξάθεηαη ζηε βαξθαξίλε θαη ζηε θαηλνπξνθνπκόλε θαη δελ κπνξεί λα εμαηξεζεί από ηελ αζελνθνπκαξόιε) θαη ζεηαδηδηθά δηνπξεηηθά, ρισξνζαιηδόλε, ζπεηξνλνιαθηόλε, βηηακίλε C (ζε πνιύ κεγάιεο δόζεηο), αληηόμηλα. Αλαζηνιείο ησλ CYP2C9, CYP2C19 ή CYP3A4 κπνξεί λα ειαηηώζνπλ ηελ αληηπεθηηθή δξάζε ηεο αζελνθνπκαξόιεο. Επηδξάζεηο ηεο αζελνθνπκαξόιεο ζε άιια θάξκαθα Καηά ηελ ζύγρξνλε ζεξαπεία κε παξάγσγα ηεο πδαληνίλεο κπνξεί λα απμεζεί ε ζπγθέληξσζε πδαληνΐλεο ζηνλ νξό. Η ρνιεζηπξακίλε κεηώλεη ηελ εληεξηθή απνξξόθεζε πξνθαλώο κε δηαθνπή ηεο εληεξνεπαηηθήο θπθινθνξίαο. Γη απηό ην ιόγν κπνξεί λα ζπζηεζεί ζαλ ζεξαπεία ηεο ππεξδνζνινγίαο ελόο θνπκαξηληθνύ παξαγώγνπ. (βιέπε «ππεξδνζνινγία» ) Καηά ηε δηάξθεηα ηεο ζύγρξνλεο ζεξαπείαο κε παξάγσγα ζνπιθνλπινπξηώλ, κπνξεί λα εληζρπζεί ε ππνγιπθαηκηθή ηνπο δξάζε. Αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε αθηηλνζεξαπεία είλαη ηδηαίηεξα επαίζζεηνη ζηα αληηπεθηηθά. απηέο ηηο πεξηπηώζεηο ζπλίζηαηαη γεληθά ε αλαγξαθή ρακειόηεξσλ δόζεσλ, ηόζν γηα αξρηθή όζν θαη γηα ηελ πξνθπιαθηηθή ζεξαπεία. 6

4.6 Κύεζε θαη γαινπρία Χρήση κατά την κύηση Δπεηδή ην Sintrom, όπσο θαη ηα άιια θνπκαξηληθά παξάγσγα πεξλνύλ ηνλ πιαθνύληα, ε ρξήζε ηνπο κπνξεί λα ζπζρεηηζηεί κε αηκνξξαγία ή/θαη ζπγγελείο αλσκαιίεο ζηε δηάπιαζε ηνπ εκβξύνπ. Καηά ζπλέπεηα ην θάξκαθν δελ πξέπεη λα ρνξεγείηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο θύεζεο. ε γπλαίθεο πνπ είλαη ζε ειηθία αλαπαξαγσγήο επηβάιιεηαη ε ιήςε αληηζπιιεπηηθώλ κέηξσλ θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο. Χρήση κατά τη γαλουχία Σν Sintrom πεξλάεη ζην γάια ησλ γπλαηθώλ πνπ ζειάδνπλ, αιιά, ζύκθσλα κε πεξηνξηζκέλα δηαζέζηκα δεδνκέλα, νη πνζόηεηεο πνπ πεξλνύλ ζην γάια είλαη κηθξέο θαη ζπλήζσο δελ αλακέλεηαη λα ππάξρνπλ αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο ζηα βξέθε. Γελ πξέπεη λα ρνξεγείηαη θαηά ηε γαινπρία. ε πεξίπησζε ζειαζκνύ ζα πξέπεη λα γίλεηαη πξνζεθηηθόο έιεγρνο ησλ ηηκώλ PT/INR ζηε γπλαίθα θαη ζπληζηάηαη ε πξνθπιαθηηθή ρνξήγεζε βηηακίλεο Κ1 ζην βξέθνο. 4.7 Επίδξαζε ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλεκάηωλ Σν Sintrom δελ έρεη θακηά γλσζηή επίδξαζε ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο ή ρεηξηζκνύ κεραλεκάησλ. πληζηάηαη όκσο, ζηνπο εμσηεξηθνύο αζζελείο λα θέξνπλ καδί ηνπο κία θάξηα αληηπεθηηθήο αγσγήο γηα ην ελδερόκελν αληηκεηώπηζεο ηξαπκαηηζκνύ ηνπο. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Αλάινγα κε ηε δνζνινγία ηεο ζεξαπείαο, ηελ ειηθία ηνπ αζζελή θαη ηε θύζε ηεο ππνθείκελεο λόζνπ αιιά όρη αλάινγα κε ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο, νη επηπινθέο πνπ αλαθέξζεθαλ πην ζπρλά κε αληηπεθηηθά ήηαλ αηκνξξαγίεο ζε δηάθνξα ζεκεία. Δάλ ε αηκνξξαγία εκθαληζζεί ζε έλαλ αζζελή, ηνπ νπνίνπ ν ρξόλνο ζξνκβνπιαζηίλεο είλαη κέζα ζηα ζεξαπεπηηθά όξηα, πξέπεη λα απνζαθεληζζεί δηαγλσζηηθά ε πεξίπησζε (ιακβάλνληαο ππόςε ηε δπλαηόηεηα π.ρ. εμέιθσζεο, όγθνπ, ζπγγελνύο δηαηαξαρήο πεθηηθόηεηαο). εκεία πξνηίκεζεο ησλ αηκνξξαγηώλ, πεξηιακβάλνπλ ην γαζηξεληεξηθό ζσιήλα (κέιαηλα), ηνλ εγθέθαιν, ηνλ νπξνπνηνγελλεηηθό ζσιήλα, (καθξνζθνπηθή θαη κηθξνζθνπηθή αηκαηνπξία), ηε κήηξα (κεηξνξξαγία θαη κελνξξαγία), ην ήπαξ, ηε ρνιεδόρν θύζηε (αηκνρνιία) θαη ηνλ νθζαικό. Γαζηξεληεξηθέο δηαηαξαρέο (απώιεηα ηεο όξεμεο, λαπηία, έκεηνο, αηκαηέκεζε, δηάξξνηα), αηκόπηπζε, ιεπθνπελία, αληηδξάζεηο ππεξεπαηζζεζίαο θαη αιιεξγηθέο αληηδξάζεηο κε κνξθή θλίδσζεο, εμαλζεκάησλ, δεξκαηίηηδαο θαη ππξεηνύ, αλαηάμηκεο απώιεηαο ησλ καιιηώλ ( αισπεθία), θαζώο επίζεο θαη επίζηαμε, αηκάησκα, αηκνξξαγία από ηα νύια αλαθέξζεθαλ ζπάληα κε θνπκαξηληθά παξάγσγα. Έρνπλ αλαθεξζεί κεκνλσκέλεο πεξηπηώζεηο αηκνξξαγηθήο λέθξσζεο ηνπ δέξκαηνο θαη ησλ καιαθώλ ηζηώλ, πνπ έρνπλ ζρέζε ζπλήζσο κε ζπγγελή αλεπάξθεηα ηεο πξσηεΐλεο C, θαη ηνπ ζπκπαξάγνληά ηεο πξσηεΐλεο S, αγγεηίηηδαο θαη επαηηθήο βιάβεο. Έρνπλ επίζεο αλαθεξζεί αύμεζε ηξαλζακηλαζώλ θαη εσζηλόθηιία. Ιδηαίηεξα ζνβαξά είλαη επεηζόδηα αηκνξξαγίαο πνπ πξνθαινύλ λεπξνπάζεηα από ζπκπίεζε κεηά από παξαθέληεζε ηεο βξαρηόληνπ αξηεξίαο ή λεπξνπάζεηα ηνπ κεξηαίνπ κεηά από νπηζζνπεξηηνλαηθή αηκνξξαγία, αηκνπεξηθάξδην, ελδνθξαληαθή αηκνξξαγία. 7

4.9 Τπεξδνζνινγία Δλώ νη εθάπαμ δόζεηο - αθόκε θαη εάλ είλαη πνιύ κεγάιεο - δελ απνδεηθλύνληαη ζπλήζσο επηθίλδπλεο, κπνξεί λα εκθαληζζνύλ θιηληθέο εθδειώζεηο ππεξδνζνινγίαο θαηά ηε καθξνρξόληα ρνξήγεζε εκεξήζησλ δνζνινγηώλ, κεγαιύηεξσλ από απηέο πνπ ρξεηάδνληαη γηα ζεξαπεία. εκεία θαη ζπκπηώκαηα Η αηνκηθή ππεξεπαηζζεζία ηνπ αζζελή ζηα από ηνπ ζηόκαηνο αληηπεθηηθά, ην κέγεζνο ηεο ππεξδνζνινγίαο θαη ν ρξόλνο θαηά ηνλ νπνίν ην θάξκαθν ιακβάλεηαη, έρνπλ απνθαζηζηηθή επίδξαζε ζηελ έλαξμε θαη βαξύηεηα ησλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ. Οη αηκνξξαγίεο ζε δηάθνξα νξγάλα είλαη ην πξνεμάξρνλ ραξαθηεξηζηηθό ηεο θιηληθήο εηθόλαο. Αλάινγα κε ην κέγεζνο ηεο ηνμηθήο δόζεο θαη ηελ αληίδξαζε ηνπ αζζελή ζ απηήλ, νη αηκνξξαγίεο αξρίδνπλ 1-5 εκέξεο κεηά ηε έλαξμε ηεο ζεξαπείαο. Μπνξεί λα εκθαληζζνύλ κε κνξθή ξηλνξξαγίαο, αηκαηέκεζεο, αηκόπηπζεο, αηκνξξαγίαο από ην γαζηξεληεξηθό, θνιπηθήο αηκνξξαγίαο, αηκαηνπξίαο, δεξκαηηθώλ αηκνξξαγηώλ, ελδναξζξηθήο αηκνξξαγίαο θαη κελνξξαγίαο. Σαρπθαξδία, ππόηαζε, θαη πεξηθεξηθέο θπθινθνξηθέο δηαηαξαρέο, ιόγσ απώιεηαο αίκαηνο, θαζώο επίζεο λαπηία, έκεηνο, δηάξξνηα θαη θνιηθνί ζηελ θνηιηαθή ρώξα είλαη αθόκε ζεκεία θαη ζπκπηώκαηα δειεηεξίαζεο. Οη εξγαζηεξηαθέο εμεηάζεηο απνθαιύπηνπλ εμαηξεηηθά ρακειή ηηκή ηνπ ρξόλνπ Quick (ή πςειή ηηκή INR), ζεκαληηθή παξάηαζε ηνπ ρξόλνπ επαλαζβέζησζεο ή ηνπ ρξόλνπ ζξνκβνπιαζηίλεο θαη δηαηαξαγκέλε γ-θαξβνμπιίσζε ησλ παξαγόλησλ ΙΙ, VΙΙ, ΙΥ θαη X. Αληίδνην Η θπηνκελαδηόλε (βηηακίλε Κ) κπνξεί λα αληηκεησπίζεη θαηά θαλόλα- κέζα ζε 3-5 ώξεο ηελ αλαζηαιηηθή δξάζε ηνπ Sintrom ζηελ επαηηθή γ-θαξβνμπιίσζε ησλ παξαγόλησλ πήμεσο, πνπ εμαξηώληαη από ηε βηηακίλε Κ. Θεξαπεία Η αμία ηεο ζεξαπείαο κε ζηξόπη ηπεθαθνπάλαο θαη νη γαζηξηθέο πιύζεηο κε πξνζζήθε ελεξγνύ άλζξαθα θαη ρνιεζηπξακίλε, είλαη ακθηιεγόκελεο. Σα νθέιε από απηή ηελ ζεξαπεία ζα πξέπεη λα αληηζηαζκίδνληαη κε ηνλ θίλδπλν αηκνξξαγίαο ζε θάζε αζζελή. Δάλ θαηά ην ρξόλν ηεο ιήςεσο κηαο εθάπαμ ππεξδνζνινγίαο ν ρξόλνο πξνζξνκβίλεο ηνπ αζζελή ήηαλ θπζηνινγηθόο ην θάξκαθν κπνξεί κεξηθώο λα απνβιεζεί κε ηελ πξόθιεζε εκέηνπ ή κε πιύζε ηνπ ζηνκάρνπ, θαζώο επίζεο θαη κε ηε ρνξήγεζε ελεξγνπνηεκέλνπ μπιάλζξαθα ή ελόο θαζαξηηθνύ ηαρείαο δξάζεο. Η ρνιεζηπξακίλε κπνξεί λα απμήζεη ζεκαληηθά ηελ απνβνιή ηνπ θαξκάθνπ. ε πεξίπησζε θιηληθά αζήκαλησλ αηκνξξαγηώλ, όπσο ζύληνκεο ξηλνξξαγίαο ή κηθξώλ κεκνλσκέλσλ αηκαησκάησλ, ζπλήζσο επαξθεί κηα πξνζσξηλή κείσζε ηεο δνζνινγίαο ηνπ Sintrom. ε πεξηπηώζεηο κέηξηαο αηκνξξαγίαο ρνξεγνύληαη 2-5 mg βηηακίλεο Κ1 από ην ζηόκα. ε ζνβαξέο αηκνξξαγίεο, ρνξεγήζηε 1-10mg πνιύ αξγά ελδνθιέβηα (ζε ξπζκό πνπ λα κελ ππεξβαίλεη ην 1 mg/ιεπηό). Δπηπξόζζεηεο δόζεηο (κέρξη κέγηζηε δόζε 40 mg ηελ εκέξα) πξέπεη λα ρνξεγνύληαη ζε 4σξα κεζνδηαζηήκαηα. Η βηηακίλε Κ1 δελ πξέπεη λα ελίεηαη ελδνκπτθά. Πξέπεη λα ζεκεησζεί όηη δόζεηο πνπ ππεξβαίλνπλ ηα 5 mg κπνξνύλ λα πξνθαιέζνπλ αληίζηαζε ζηα από ηνπ ζηόκαηνο αληηπεθηηθά πνπ δηαξθεί κεξηθέο εκέξεο. Γη απηό ην ιόγν εάλ έλα αληηπεθηηθό ζεσξεζεί απαξαίηεην, πξέπεη λα ρνξεγείηαη επαξίλε ζαλ πξνζσξηλό κέηξν. Σαπηόρξνλα πξέπεη λα επαλαιακβάλεηαη ε από ηνπ ζηόκαηνο αληηπεθηηθή αγσγή θαη ζηε 8

ζπλέρεηα λα δηαθόπηεηαη ε επαξίλε κεηά ηελ επίηεπμε ηνπ ζεξαπεπηηθνύ νξίνπ. ε πεξίπησζε αηκνξξαγίαο πνπ απεηιεί ηε δσή, ε δξάζε ηνπ Sintrom κπνξεί λα εμνπδεηεξσζεί κε ελδνθιέβηα έγρπζε θξέζθνπ νιηθνύ αίκαηνο ή αλαζπλδπζκέλνπ παξάγνληα VIIa ζπλνδεπόκελνπ κε βηηακίλε Κ1 ή πξόζθαηα θαηεςπγκέλνπ πιάζκαηνο γηα ηελ ππνθαηάζηαζε ησλ παξαγόλησλ πήμεσο ΙΙ, VII ΙΥ θαη Υ πνπ ιείπνπλ. Πξνζνρή! Δπηβάιιεηαη ε θύιαμε όισλ ησλ θαξκάθσλ καθξηά από ηα παηδηά. Σειέθσλν ηνπ "Κέληξνπ Γειεηεξηάζεσλ": 2107793777 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕ ΙΔΙΟΣΗΣΕ Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: Αληηζξνκβσηηθό, αληαγσληζηήο βηηακίλεο Κ. Κσδηθόο ATC : B01AA07 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Η αζελνθνπκαξόιε (=acenocoumarol) είλαη έλα παξάγσγν ηεο 4-hydroxycoumarin[3-[α-(4- nitrophenyl)-β-acetylethly]-4-hydroxycoumarin σο ξαθεκηθή έλσζε]. Η αζελνθνπκαξόιε, ην δξαζηηθό ζπζηαηηθό ηνπ Sintrom, είλαη έλα θνπκαξηληθό παξάγσγν θαη δξα σο αληαγσληζηήο ηεο βηηακίλε Κ. Οη αληαγσληζηέο ηεο βηηακίλεο Κ παξνπζηάδνπλ ηελ αληηπεθηηθή ηνπο δξάζε αλαζηέιινληαο ηελ έπνμπ-ξεληνπθηάζε ηεο βηηακίλεο Κ κε ζπλέπεηα ηελ κείσζε ηεο γ-θαξβνμπιίσζεο νξηζκέλσλ κνξίσλ ηνπ γινπηακηθνύ νμένο, πνπ βξίζθνληαη ζε δηάθνξεο ζέζεηο θνληά ζην ηειηθό άθξν ηεο πεπηηδηθήο αιύζνπ, ηόζν ησλ παξαγόλησλ πήμεο ΙΙ (πξνζξνκβίλε), VII, IX θαη X όζν θαη ηεο πξσηεΐλεο C θαη ηνπ ζπκπαξάγνληά ηεο πξσηεΐλεο S. Απηή ε γ-θαξβνμπιίσζε αζθεί ζεκαληηθή επίδξαζε ζηελ αιιειεπίδξαζε ησλ πξναλαθεξόκελσλ παξαγόλησλ πήμεο κε ηόληα αζβεζηίνπ (Ca). Xσξίο απηήλ ηελ αληίδξαζε, δελ κπνξεί λ'αξρίζεη ε πήμε ηνπ αίκαηνο. Αλάινγα κε ην κέγεζνο ηεο αξρηθήο δνζνινγίαο, ε αζελνθνπκαξόιε πξνθαιεί παξάηαζε ηνπ PT/INR ζε πεξίπνπ 36 ώξεο αιιά αλαπηύζζεη πιήξε αληηπεθηηθή δξάζε ζε 48-72 ώξεο. Μεηά ηε δηαθνπή ηεο αγσγήο ην PT/INR ζπλήζσο επαλέξρεηαη ζην θπζηνινγηθό κεηά από κεξηθέο εκέξεο. 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Αποππόυηση Η αζελνθνπκαξόιε, κία ξαθεκηθή έλσζε ησλ νπηηθώλ ελαληηνκεξώλ R(+) θαη S(-) απνξξνθάηαη γξήγνξα από ην ζηόκα θαη ηνπιάρηζηνλ ην 60% ηεο δόζεο πεξλά ζηε ζπζηεκαηηθή θπθινθνξία. Οη κέγηζηεο ζπγθεληξώζεηο ζην πιάζκα ησλ 0.3 ± 0.05 mg/ml επηηπγράλνληαη κέζα ζε 1-3 ώξεο κεηά κία εθάπαμ δόζε 10 mg. Οη κέγηζηεο ζπγθεληξώζεηο ζην πιάζκα θαη νη πεξηνρέο θάησ από ηελ θακπύιε ησλ ζπγθεληξώζεσλ ζην αίκα (AUC) είλαη αλάινγεο ηεο δόζεο, γηα δόζεηο κεηαμύ 8-16 mg. Οη ζπγθεληξώζεηο ζην πιάζκα κεηαμύ αζζελώλ πνηθίιινπλ ζε ηέηνην βαζκό, ώζηε λα κελ κπνξεί λα ππάξμεη ζπζρέηηζε κεηαμύ ησλ ζπγθεληξώζεσλ ησλ δόζεσλ ηεο αζελνθνπκαξόιεο ζην πιάζκα θαη ηνπ θαηλόκελσλ επηπέδσλ πξνζξνκβίλεο. Μεηά ηε ρνξήγεζε ηεο ίδηαο εκεξήζηαο δόζεο, νη κεγαιύηεξνη ησλ 70 ρξόλσλ αζζελείο έρνπλ γεληθά πςειόηεξεο ζπγθεληξώζεηο ζην πιάζκα από ηνπο λεώηεξνπο αζζελείο. 9

Κατανομή Η κεγαιύηεξε πνζόηεηα ηεο ρνξεγνύκελεο Αζελνθνπκαξόιεο θαηαλέκεηαη ζην πιάζκα ηνπ αίκαηνο όπνπ ην 98.7% απηήο δεζκεύεηαη από ηηο πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο, θύξηα από ηε ιεπθσκαηίλε. Ο ππνινγηδόκελνο όγθνο θαηαλνκήο είλαη 0.16-0.18 L/kg γηα ην ελαληηνκεξέο R(+) θαη 0.22-0.34 L/kg γηα ην ελαληηνκεξέο S(-). Η αζελνθνπκαξόιε πεξλά ζην κεηξηθό γάια, αιιά κόλν ζε πνιύ κηθξέο πνζόηεηεο, πνπ δελ είλαη αληρλεύζηκεο κε ηηο ζπλεζηζκέλεο αλαιπηηθέο κεζόδνπο. Δπίζεο πεξλά ην θξαγκό ηνπ πιαθνύληα. Μεταβολισμόρ Η αζελνθνπκαξόιε κεηαβνιίδεηαη πιήξσο.οη 6- θαη 7-πδξνμπιηώζεηο ησλ δύν ελαληηνκεξώλ ηεο αζελνθνπκαξόιεο είλαη νη θύξηνη κεηαβνιίηεο θαη ην θπηόρξσκα Ρ450 2C9 είλαη ν θύξηνο θαηαιύηεο γηα ηνλ ζρεκαηηζκό απηώλ ησλ ηεζζάξσλ κεηαβνιηηώλ. Άιια έλδπκα εκπιεθόκελα ζηνλ κεηαβνιηζκό ηεο R-αζελνθνπκαξόιεο είλαη ην CYP1A2 θαη ην CYP2C19 (126). Με αλαγσγή ηεο θεην-νκάδαο ζρεκαηίδνληαη δύν δηαθνξεηηθνί πδξνμπκεηαβνιίηεο (δεπηεξνηαγνύο αιθνόιεο). Έλαο ακηλνκεηαβνιίηεο ζρεκαηίδεηαη από ηελ αλαγσγή ηεο αξσκαηηθήο nitro-νκάδαο. Όινη απηνί νη κεηαβνιίηεο είλαη θαξκαθνινγηθά αλελεξγνί ζηνλ άλζξσπν. Η γελεηηθή κεηαβιεηόηεηα πνπ ζρεηίδεηαη κε ην CYP2C9 ππνινγίδεηαη ζην 14% ηεο ελδνεμαηνκηθεπκέλεο δηαθύκαλζεο ζηελ θαξκαθνδπλακηθή απάληεζε ηεο αζελνθνπκαξόιεο. Αποβολή H αζελνθνπκαξόιε απνβάιιεηαη από ην πιάζκα κε εκηπεξίνδν δσήο 8-11 σξώλ. Μόλν ην 0.12-0.18% ηεο δόζεο απεθθξίλεηαη αλαιινίσην ζηα νύξα. Η αζξνηζηηθή απέθθξηζε ησλ κεηαβνιηηώλ θαη ηεο αλαιινίσηεο δξαζηηθήο νπζίαο κέζα ζε κία εβδνκάδα αληηζηνηρεί ζηα νύξα ζην 60% ηεο δόζεο θαη ζην 29% ηεο δόζεο ζηα θόπξαλα. 5.3 Πξνθιηληθά ζηνηρεία γηα ηελ αζθάιεηα Τοξικότητα Μεηά από κηα εθάπαμ (νμεία) από ηνπ ζηόκαηνο ή/θαη ελδνθιέβηα δόζε, ε αζελνθνπκαξόιε εκθάληζε ρακειό βαζκό ηνμηθόηεηαο ζηνπο πνληηθνύο ζηνπο αξνπξαίνπο θαη ζηα θνπλέιηα. ην ζθύιν έδεημε κέηξηα ηνμηθόηεηα. ε κειέηεο επαλαιακβαλόκελεο δόζεο, ην ήπαξ θαίλεηαη λα είλαη ην θύξην όξγαλν ζηόρνο ηεο ηνμηθόηεηαο ησλ παξαγώγσλ θνπκαξίλεο πεξηιακβαλνκέλεο θαη ηεο αζελνθνπκαξόιεο. Η ρνξήγεζε απηώλ ησλ νπζηώλ ζε ππεξβνιηθέο θαξκαθνινγηθέο δόζεηο κπνξεί λα πξνθαιέζεη αηκνξξαγίεο Τοξικότητα κατά την αναπαπαγωγή, τεπατογένεση Γελ έγηλαλ κειέηεο ζε δώα κε ηελ αζελνθνπκαξόιε. Η πιαθνπληηθή θαη δηαπιαθνπληηθή παξέκβαζε κε παξάγνληεο πήμεσο εμαξηώκελνπο από ηε βηηακίλε Κ κπνξεί λα πξνθαιέζεη εκβξπτθέο αλσκαιίεο θαη αηκνξξαγίεο ζηα λενγλά ηόζν ζηα δώα όζν θαη ζηνλ άλζξσπν Μεταλλαξιογένεση Απν in vitro έξεπλεο ζηα θπηηαξηθά ζπζηήκαηα βαθηεξηδίσλ θαη ζειαζηηθώλ, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο κειέηεο αλαδηάηαμεο ηνπ DNA ζε επαηνθύηηαξα αξνπξαίσλ κπνξεί λα εμαρζεί ην ζπκπέξαζκα όηη ε αζελνθνπκαξόιε θαη νη κεηαβνιίηεο ηεο δελ πξνθαινύλ αληηδξάζεηο κεηαιιαμηνγλλεζεο θάησ από ηηο δεδνκέλεο πεηξακαηηθέο ζπλζήθεο. Μηα in vitro κειέηε ζε αλζξώπηλα ιεκθνθύηηαξα έρεη δείμεη θάπνηα ήπηα κεηαιιαμηνγόλν δξάζε. Όκσο, ζε απηό ην πείξακα νη απνηειεζκαηηθέο ζπγθεληξώζεηο ηεο αζελνθνπκαξόιεο 188 θαη 250 κg/ml (κε θαη ρσξίο κεηαβνιηθή δξάζε αληίζηνηρα), ήηαλ 500 σο 1000 θνξέο πςειόηεξεο από ηηο ζπγθεληξώζεηο πνπ πξνζδηνξίζηεθαλ ζην αλζξώπηλν πιάζκα κεηά από αγσγή κε αζελνθνπκαξόιε 10

Καπκινογένεση Γελ έγηλαλ κειέηεο έθζεζεο κε αζελνθνπκαξόιε ζε δώα θαηά ηε δηάξθεηα όιεο ηεο δσήο. Η θνπκαξίλε ζε δόζεηο πνπ ππεξβαίλνπλ ζαθώο ηε κέγηζηε αλεθηή δόζε πξνθάιεζε αύμεζε ζηε ζπρλόηεηα ησλ επαηηθώλ όγθσλ ζε αξνπξαίνπο ρσξίο επίδξαζε ζηελ επηβίσζε. Γελ θαηαγξάθεθε θαλέλα ηέηνην εύξεκα γηα ηνπο πνληηθνύο. Η πξόθιεζε επαηώκαηνο πνπ παξαηεξήζεθε ζε αξνπξαίνπο κε αληηπεθηηθά ηεο θαηεγνξίαο ηεο θνπκαξίλεο δελ είλαη πηζαλό λα ζπλδέεηαη κε απμεκέλν θίλδπλν γηα θαξθίλν ζηνπο αλζξώπνπο. Η επαηνηνηνμηθόηεηα ηεο θνπκαξίλεο θαη ησλ παξαγώγσλ ηεο ζηνλ αξνπξαίν είλαη θαηαλνεηό όηη ζπζρεηίδεηαη κε ηελ επαγσγή ελδύκσλ θαη ηε κεηαβνιηθή νδό ηεο θνπκαξίλεο ή/θαη ησλ κεηαβνιηηώλ ηεο, ραξαθηεξηζηηθό απηνύ ηνπ είδνπο ησλ ηξσθηηθώλ 6. ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΑ ΣΟΙΥΕΙΑ 6.1 Καηάινγνο κε ηα έθδνρα Aerosil 200( Silicon Dioxide, Colloidal), lactose (ground), magnesium stearate, starch.maize, starch maize pregelatiniszed 6.2 Αζπκβαηόηεηεο Kακηά γλσζηή. 6.3 Δηάξθεηα δωήο 3 ρξόληα. 6.4 Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηε θύιαμε Φπιάμηε ην ζε ζεξκνθξαζία δσκαηίνπ. Πξνζνρή! Δπηβάιιεηαη ε θύιαμε όισλ ησλ θαξκάθσλ καθξηά από ηα παηδηά. 6.5 Φύζε θαη ζπζηαηηθά πεξηεθηώλ Blisters από PVC ή PVC/PE/PVDC. Κνπηηά ησλ 20 δηζθίσλ (BLIST. 2 x 10) 6.6 Δηθαηνύρνο NOVARTIS PHARMA A.G., Βαζηιεία, Διβεηία 6.7 Κάηνρνο ηεο αδείαο θπθινθνξίαο NOVARTIS (HΔLLΑS) Α.Β.Δ.Δ., ΜΔΣΑΜΟΡΦΩΗ 6.8. Παξαζθεπαζηήο ΦΑΜΑΡ Α.Β.Δ., (Δξγνζηάζην Β ) ΑΝΘΟΤΑ-Αηηηθήο 7. ΑΡΙΘΜΟ ΑΔΕΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ 28406/19-9-94 Κσδηθόο ζπζθεπαζίαο: 030310101 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΣΗ ΠΡΧΣΗ ΑΔΕΙΑ/ΑΝΑΝΕΧΗ ΣΗ ΑΔΕΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ 44027 /20-10-2009 9 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΣΗ (ΜΕΡΙΚΗ) ΑΝΑΘΕΧΡΗΗ ΣΟΤ ΚΕΙ- ΜΕΝΟΤ:16-03-2009 11