ΣΙΣΛΟ ΜΔΛΔΣΗ ΔΠΙΠΔΓΑ ΑΝΣΙΠΟΝΔΚΣΙΝΗ ΣΟΝ ΟΡΟ ΠΑΙΓΙΩΝ ΚΑΙ ΔΦΗΒΩΝ ΜΔ ΠΑΥΤΑΡΚΙΑ. ΤΥΔΣΙΗ ΜΔ ΣΗ ΤΣΑΗ ΣΟΤ ΩΜΑΣΟ ΚΑΙ ΣΗΝ ΑΝΣΙΣΑΗ ΣΗΝ ΙΝΟΤΛΙΝΗ. Υπνβάιιεηαη πξνο έγθξηζε ζηνλ Τνκέα Υγείαο ηνπ Παηδηνύ ηνπ Ιαηξηθνύ Τκήκαηνο ΑΠΘ, σο δηαδαθηνξηθή δηαηξηβή ηεο: Τποψήθια: Παξαζθεπή Ν. Παλαγνπνύινπ- Δηδ/λεο Παηδηαηξηθήο, Γ Παηδηαηξηθή Κιηληθή ΑΠΘ Σριμελής σμβοσλεσηική επιηροπή 1. Σάληα Ννύζηα-Αξβαληηάθε Καζεγήηξηα Παηδηαηξηθήο 2. Ισάλλεο Μαπξνκηράιεο θαζεγεηήο Παηδηαηξηθήο 3. Νόξκα Βαβάηζε - Φξηζηάθε Καζεγήηξηα Μηθξνβηνινγίαο Ννέκβξηνο 2003
Διζαγωγή Η παρπζαξθία ζηελ παηδηθή ειηθία απνηειεί έλα νινέλα απμαλόκελν πξόβιεκα ζηηο αλαπηπγκέλεο ρώξεο. Αλαθέξεηαη όηη ην πνζνζηό ησλ παρύζαξθσλ παηδηώλ αγγίδεη ην 20% ζηελ Δπξώπε θαη ην 30% ζηηο ΗΠΑ. 1 Έρεη βξεζεί όηη ε παηδηθή παρπζαξθία ζρεηίδεηαη κε πςειέο ηηκέο ρνιεζηεξόιεο, αζεξνζθιήξσζε, απμεκέλε αξηεξηαθή πίεζε, νξζνπαηδηθέο δηαηαξαρέο, ππεξηλζνπιηλαηκία θαη αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε θαη ζαθραξώδε δηαβήηε ηύπνπ 2. 2 Δπηπιένλ κειέηεο έρνπλ δείμεη όηη ηα παρύζαξθα παηδηά γίλνληαη παρύζαξθνη ελήιηθεο. Ο ιηπώδεο ηζηόο κέρξη πξόηεηλνο ζεσξνύληαλ απιά σο κηα ελεξγεηαθή απνζήθε. Πξόζθαηεο κειέηεο έδεημαλ όηη ν ιεπθόο ιηπώδεο ηζηόο (WAT) είλαη έλα ελδνθξηληθό όξγαλν πνπ παξάγεη δηάθνξεο πξσηετλεο κε επξύ βηνινγηθό θάζκα δξάζεο, νη νπνίεο νλνκάδνληαη «αληηπνθπηνθίλεο» θαη πεξηιακβάλνπλ ηε ιεπηίλε, ηνλ TNF-α (παξάγνληα λέθξσζεο ησλ όγθσλ-α), ηελ ηληεξιεπθίλε 6 (IL-6), ηνλ transforming growth factor-β, ηνλ plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), αγγεηνηελζηλνγόλν, αληηςίλε, acylation-stimulating protein θαη metallothionin. Απηέο νη πξσηετλεο ζρεηίδνληαη κε ηηο επηπινθέο ηεο παρπζαξθίαο, όπσο είλαη ε αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε, ε δπζιεηηνπξγία ηνπ ελδνζειίνπ, ε αξηεξηαθή ππέξηαζε θαη ε αζεξνζθιήξζλζε. 3 Ιδηαίηεξo ελδηαθέξνλ παξνπζηάδεη ε νξκόλε αληηπνλεθηίλε. Η αληηπνλεθηίλε απνκνλώζεθε από ην αλζξώπηλν πιάζκα σο «gelatin binding protein» ην 1996. 4 Δίλαη κηα πξσηετλε 244 ακηλνμέσλ, κνξηαθνύ βάξνπο 28kD, κε έλα ηκήκα ρσξίο νκνινγία κε άιιεο γλσζηέο πξσηετλεο, έλα ηκήκα πνπ έρεη νκνινγία κε ην θνιιαγόλν θαη έλα C-άθξν ζθαηξηθό. Τν κόξην κνηάδεη κε ην θνιιαγόλν ηύπνπ VIII θαη X, κε ηνλ παξάγνληα ηνπ ζπκπιεξώκαηνο C1q (θαη θάπνηεο άιιεο πξσηετλεο). Δθθξίλεηαη από ηα ιηπνθύηηαξα θαη
ην γνλίδην πνπ ηελ θσδηθνπνηεί εληνπίδεηαη ζην ρξσκόζσκα 3q27 (apm1). Πεηξακαηηθά δεδνκέλα ππνδεηθλεύνπλ όηη ε αληηπνλεθηίλε έρεη αληηαζεξνγελεηηθέο, θαη αληηθιεγκνλώδεηο ηδηόηεηεο. 5 Έρεη βξεζεί όηη ειάηησζε ησλ επηπέδσλ ηεο ζρεηίδεηαη κε απμεκέλε αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε ελώ ε ρνξήγεζή ηεο ζε πεηξακαηόδσα κεηώλεη ηα επίπεδα ηεο γιπθόδεο ζην αίκα ρσξίο λα δηεγείξεη ηελ έθθξηζε ηεο ηλζνπιίλεο. 6 Τα επίπεδα ηεο αληηπνλεθηίλεο έρνπλ βξεζεί κεησκέλα ζηα παρύζαξθα άηνκα ελώ απνθαζίζηαληαη ζην θπζηνινγηθό κεηά από απνθαηάζηαζε ηνπ βάξνπο ζην θπζηνινγηθό. 7 Η αληηπνλεθηίλε είλαη άθζνλε ζην αλζξώπηλν πιάζκα θαη ε ζπγθέληξσζή ηεο θπκαίλεηαη κεηαμύ 5-30 κg/ml θαη απνηειεί ην 0.01% ηεο νιηθήο πξσηετλεο ηνπ πιάζκαηνο. 8,9 Φαίλεηαη όκσο όηη ηα επίπεδα ηεο νξκόλεο ζρεηίδνληαη κε ηελ παξνπζία ιίπνπο ζην αλζξώπηλν ζώκα, ηδηαίηεξα ηνπ ζπιαρληθνύ. Η παξαηήξεζε απηή έρεη γίλεη θαη ζε παηδηά. 10 Φακειά επίπεδα αληηπνλεθηίλεο έρνπλ ζπζρεηηζζεί κε Σαθραξώδε Γηαβήηε ηύπνπ 2 θαη κε κεηαιιάμεηο ζε απηό ην γνλίδην. Η ζπζρέηηζε ησλ επηπέδσλ ηεο αληηπνλεθηίλεο κε δηάθνξεο παζνινγηθέο θαηαζηάζεηο αιιά κε ηελ πηζαλόηεηα αλάπηπμεο ΣΓ-2 έρεη κειεηεζεί θαη επηβεβαησζεί από πνιινύο εξεπλεηέο θαη γηα δηάθνξεο νκάδεο πιεζπζκνύ (παρύζαξθνη θαη κε ελήιηθεο, έθεβνη, γπλαίθεο κε ζύλδξνκν πνιπθπζηηθώλ σνζεθώλ θηι). Υπάξρνπλ ειάρηζηα βηβιηνγξαθηθά δεδνκέλα όζνλ αθνξά παηδηαηξηθνύο αζζελείο. κοπός Σθνπόο ηεο παξνύζαο κειέηεο είλαη λα κεηξεζνύλ ηα επίπεδα ηε αληηπνλεθηίλεο ζηνλ νξό παηδηώλ κε παρπζαξθία θαη θπζηνινγηθώλ παηδηώλ θαη λα ζπζρεηηζηνύλ κε άιιεο παξακέηξνπο πνπ πηζηεύεηαη όηη εκπιέθνληαη όπσο ε ζύζηαζε ηνπ ζώκαηνο, ην ιηπηδαηκηθό πξνθίι, ε αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε, ηα επίπεδα TNF-α, IL-6, θαη ιεπηίλεο.
Τλικό και μέθοδοι Σηε κειέηε ζα ζπκπεξηιεθζνύλ 100 παηδηά ειηθίαο 3-14 εηώλ κε παρπζαξθία (ΒΜΙ >95 ε ΔΘ) θαζώο θαη 100 παηδηά ίδηαο ειηθίαο θαη ηδίνπ θύινπ κε θπζηνινγηθό βάξνο ζώκαηνο (10 ε < ΓΜΣ < 90 ε ΔΘ). Κάζε παηδί κε παρπζαξθία ζα ππνβάιιεηαη ζε: αλάιπζε ζύζηαζεο ζώκαηνο κε κέηξεζε ηεο βηνειεθηξηθήο εκπέδεζεο (Bioelectrical Impedance Analysis, BIA), κέηξεζε ηνπ ιηπηδαηκηθνύ πξνθίι, από ηνπ ζηόκαηνο δνθηκαζία αλνρήο γιπθόδεο, κέηξεζε επηπέδσλ, αληηπνλεθηίλεο, ιεπηίλεο, TNF-α θαη IL-6. Σηελ νκάδα ειέγρνπ ζα δηελεξγνύληαη: άλαιπζε ηεο ζύζηαζεο ηνπ ζώκαηoο κε κέηξεζε ηεο βηνειεθηξηθήο εκπέδεζεο (ΒΙΑ), κέηξεζε ηνπ ιηπηδαηκηθνύ πξνθίι, κέηξεζε ησλ επηπέδσλ γιπθόδεο λεζηείαο, ηλζνπιίλεο, αληηπνλεθηίλεο, ιεπηίλεο, TNF α, θαη IL-6. Τα κή παρύζαξθα παηδηά δε ζα ππνβάιινληαη ζε δνθηκαζία αλνρήο ζηε γιπθόδε αθνύ έρεη βξεζεί όηη ν δείθηεο : F Glc / F Ins > 6 είλαη αμηόπηζηνο δείθηεο αληίζηαζεο ζηελ ηλζνπιίλε ζε κε παρύζαξθα παηδηά. 11 Από ηε κειέηε ζα απνθιεηζηνύλ παηδηά ηα νπνία έρνπλ ρξόλην λόζεκα, ιακβάλνπλ θαξκαθεπηηθή αγσγή, ή έρνπλ παζνινγηθέο ηηκέο ζπξενεηδηθώλ νξκνλώλ, πξνιαθηίλεο θαη ζηεξνεηδώλ ηνπ θύινπ. Διάγραμμα Gant 0-6 6-12 12-18 18-24 24-30 30-36 1 η μέηρηζη Φ Φ Φ Φ Ανάλσζη Φ Παροσζίαζη Φ
Αποηελέζμαηα Στατιστική ανάλυση Η ζηαηηζηηθή αλάιπζε ησλ δεδνκέλσλ ζα γίλεη κε ην ζηαηηζηηθό πξόγξακκα SPSS. Υρηζιμόηηηα ηης μελέηης Γηα ηελ αληηπνλεθηίλε έρνπλ πξνηαζεί ζεξαπεπηηθέο εθαξκνγέο νη νπνίεο βαζίδνληαη ζηηο αληηθιεγκνλώδεηο, αληηαζεξνγελεηηθέο ηεο ηδηόηεηεο αιιά θπξίσο ζηελ ηδηόηεηά ηεο λα απμάλεη ηελ επαηζζεζία ζηελ ηλζνπιίλε (κειινληηθόο ζεξαπεπηηθόο ππνγιπθαηκηθόο παξάγνληαο). Η παξνύζα κειέηε ζα ρξεζηκεύζεη ζηνλ θαζνξηζκό ησλ επηπέδσλ αληηπνλεθηίλεο ζε παηδηά κε παρπζαξθία θαη κε θπζηνινγηθό ζσκαηηθό βάξνο θαη ζηε δηεπθξίλεζε ηνπ ξόινπ ηεο ζηελ παηδηθή παρπζαξθία θαη ηελ αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε. σγκαηάθεζη (informed consent) Από όινπο ηνπο ζπκκεηέρνληεο από ηνπο γνλείο ηνπο- ζα δεηεζεί λα ππνγξαθεί ην Έληππν Σπγθαηάζεζεο, αθνύ πιεξνθνξεζνύλ γηα ηνπο ζθνπνύο ηεο κειέηεο. Η κειέηε επίζεο ζα εγθξηζεί από ηελ επηηξνπή εζηθήο θαη δενληνινγίαο ηνπ παλεπηζηεκίνπ Βιβλιογραθία 1 World Health Organization 2000 Obesity: preventing and managing the global epidemic. Geneva: World Health Organization. 2 Freedman DS, Dietz WH, Srinivasan SR, Berenson GS 1999. The relation of overweight to cardiovascular risk factors among children and adolescents: the Bogalusa Heart Study. Pediatrics 103:1175 1182 3 Beltowski J. Adiponectin and resistin new hormones of adipose tissue. Med Sci Monit, 2003; 9(2):RA55-61
4 Scherer PE, Williams S, Fogliano M, Baldini G & Lodish HF. A Novel Serum Protein Similar to C1q, Produced Exclusively in Adipocytes Journal of Biological Chemistry 1995;270(45): 26746-26749 5 Diez JJ, Iglesias P. The role of the novel adipocyte derived hormone Adiponectin in human disease. Eur J Endocrin 2003;148:293-300 6 Berg AH, Combs TP, Du X, Brownlee M, Scherer P. The adipocyte secreted protein ACRP30 enhances hepatic insulin action. Nature Medicine 2001 Aug; 7(8):947-53 7 8 Yamauchi T et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med. 2001 Aug;7(8):941-6. 9 Berg AH, Combs TP, Du X, Brownlee M, Scherer PE. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med. 2001 Aug;7(8):947-53. 10 Stefan N, Bunt JC, Salbe AD, Funahashi T, Matsuzawa Y, Tataranni PA. Plasma adiponectin concentrations in children: relationships with obesity and insulinemia. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Oct;87(10):4652-6 11 Galli-Tsinopoulou A, Karamouzis M, Nousia-Arvanitakis. Insulin resistance and hyperinsulinemia in prepubertal obese children. Pediatr Endocrinol Metab. 2003 Apr- May;16(4):555-60.