ΠΑΡΑΡΣΖΜΑ I ΠΔΡΗΛΖΦΖ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΖΡΗΣΗΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ

ΠΑΡΑΡΣΖΜΑ I ΠΔΡΗΛΖΦΖ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΖΡΗΣΗΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ 1

1. ΟΝΟΜΑΗΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ HALAVEN 0,44 mg/ml ελέζηκν δηάιπκα 2. ΠΟΗΟΣΗΚΖ ΚΑΗ ΠΟΟΣΗΚΖ ΤΝΘΔΖ Έλα ml πεξηέρεη 0,44 mg eribulin (σο mesylate) Κάζε θηαιίδην ησλ 2 ml πεξηέρεη 0,88 mg eribulin (σο mesylate) Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βι. παξάγξαθν 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΗΚΖ ΜΟΡΦΖ Δλέζηκν δηάιπκα. Γηαπγέο, άρξσκν πδαηηθφ δηάιπκα. 4. ΚΛΗΝΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Ζ κνλνζεξαπεία κε HALAVEN ελδείθλπηαη γηα ηε ζεξαπεία αζζελψλ κε ηνπηθψο πξνρσξεκέλν ή κεηαζηαηηθφ θαξθίλν ηνπ καζηνχ πνπ έρεη εμειηρζεί κεηά απφ ηνπιάρηζηνλ δχν ρεκεηνζεξαπεπηηθά ζρήκαηα γηα πξνρσξεκέλε λφζν (βι. παξάγξαθν 5.1). Ζ πξνεγνχκελε ζεξαπεία πξέπεη λα ζπκπεξηειάκβαλε κία αλζξαθπθιίλε θαη κία ηαμάλε, εθηφο αλ νη αζζελείο δελ ήηαλ θαηάιιεινη γηα απηέο ηηο αγσγέο. 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Σν HALAVEN πξέπεη λα ρνξεγείηαη ζε εμεηδηθεπκέλεο κνλάδεο ζηε ρνξήγεζε θπηηαξνηνμηθήο ρεκεηνζεξαπείαο θαη κφλν ππφ ηελ επίβιεςε ελφο εηδηθνχ γηαηξνχ πεπεηξακέλνπ ζηελ θαηάιιειε ρξήζε θπηηαξνηνμηθψλ θαξκαθεπηηθψλ πξντφλησλ. Γνζνινγία Ζ ζπληζηψκελε δφζε ηνπ eribulin σο έηνηκν πξνο ρξήζε δηάιπκα είλαη 1,23 mg/m 2 (πνπ αληηζηνηρεί ζε 1,4 mg/ m 2 eribulin mesylate) ε νπνία πξέπεη λα ρνξεγείηαη ελδνθιεβίσο γηα 2 έσο 5 ιεπηά ηελ Ζκέξα 1 θαη 8 ηνπ θάζε θχθινπ δηάξθεηαο 21 εκεξψλ. Οη αζζελείο κπνξεί λα παξνπζηάζνπλ λαπηία ή έκεην. Θα πξέπεη λα κειεηάηαη ην ελδερφκελν ρνξήγεζεο αληηεκεηηθήο πξνθπιαθηηθήο αγσγήο πνπ λα πεξηιακβάλεη θνξηηθνζηεξνεηδή. Καθσζηερήζεις ηης δόζης καηά ηη διάρκεια ηης θεραπείας Ζ ρνξήγεζε ηνπ HALAVEN ηελ Ζκέξα 1 ή 8 πξέπεη λα θαζπζηεξήζεη γηα νπνηνδήπνηε απφ ηα αθφινπζα: Απφιπην αξηζκφ νπδεηεξνθίισλ (ANC) < 1 x 10 9 /l Αηκνπεηάιηα < 75 x 10 9 /l Βαζκνχ 3 ή 4 κε αηκαηνινγηθέο ηνμηθφηεηεο. Μείωζη ηης δόζης καηά ηη διάρκεια ηης θεραπείας πζηάζεηο κείσζεο ηεο δφζεο γηα επαλαζεξαπεία επηδεηθλχνληαη ζηνλ παξαθάησ πίλαθα. 2

πζηάζεηο κείσζεο ηεο δόζεο Αλεπηζύκεηε αληίδξαζε κεηά από πξνεγνύκελε ρνξήγεζε HALAVEN Αηκαηνινγηθή: πληζηώκελε δόζε ANC < 0,5 x 10 9 /l δηάξθεηαο κεγαιχηεξεο απφ 7 εκέξεο Οπδεηεξνπελία κε ANC < 1 x 10 9 /l πνπ πεξηπιέθεηαη απφ ππξεηφ ή ινίκσμε Θξνκβνπελία κε αξηζκφ αηκνπεηαιίσλ < 25 x 10 9 /l Θξνκβνπελία κε αξηζκφ αηκνπεηαιίσλ < 50 x 10 9 /l πνπ 0,97 mg/m 2 πεξηπιέθεηαη απφ αηκνξξαγία ή πνπ απαηηεί κεηάγγηζε αίκαηνο ή αηκνπεηαιίσλ Με αηκαηνινγηθή: Οπνηαδήπνηε Βαζκνχ 3 ή 4 θαηά ηνλ πξνεγνχκελν θχθιν Δπαλεκθάληζε ηπρόλ αηκαηνινγηθώλ ή κε αηκαηνινγηθώλ αλεπηζύκεησλ αληηδξάζεσλ, όπσο πξνζδηνξίδεηαη αλσηέξσ Παξά ηε κείσζε ζε 0,97 mg/m 2 0,62 mg/m 2 Παξά ηε κείσζε ζε 0,62 mg/m 2 Δμεηάζηε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο Μελ απμάλεηε θιηκαθσηά εθ λένπ ηε δφζε ηνπ eribulin κεηά ηε κείσζή ηεο. Αζθενείς με ηπαηική δσζλειηοσργία Μείσζε ηεο επαηηθήο ιεηηνπξγίαο ιφγσ ησλ κεηαζηάζεσλ: Ζ ζπληζηψκελε δφζε ηνπ eribulin ζε αζζελείο κε ήπηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία (Child-Pugh A) είλαη 0,97 mg/m 2 ρνξεγνχκελε ελδνθιεβίσο γηα 2 έσο 5 ιεπηά ηελ Ζκέξα 1 θαη 8 ελφο θχθινπ δηάξθεηαο 21 εκεξψλ. Ζ ζπληζηψκελε δφζε ηνπ eribulin ζε αζζελείο κε κέηξηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία (Child-Pugh Β) είλαη 0,62 mg/m 2 ρνξεγνχκελε ελδνθιεβίσο γηα 2 έσο 5 ιεπηά ηελ Ζκέξα 1 θαη 8 ελφο θχθινπ δηάξθεηαο 21 εκεξψλ. Ζ ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία (Child-Pugh C) δελ έρεη κειεηεζεί αιιά αλακέλεηαη φηη κηα εληνλφηεξε κείσζε ηεο δφζεο είλαη απαξαίηεηε εάλ ην eribulin ρξεζηκνπνηεζεί ζε απηνχο ηνπο αζζελείο. Μείσζε ηεο επαηηθήο ιεηηνπξγίαο ιφγσ ηεο θίξξσζεο: Απηή ε νκάδα αζζελψλ δελ έρεη κειεηεζεί. Οη παξαπάλσ δφζεηο κπνξνχλ λα ρξεζηκνπνηεζνχλ ζε ήπηα θαη κέηξηα δπζιεηηνπξγία αιιά ζπληζηάηαη ζηελή παξαθνινχζεζε θαζψο νη δφζεηο κπνξεί λα ρξεηαζηνχλ αλαπξνζαξκνγή. Αζθενείς με νεθρική δσζλειηοσργία Αζζελείο κε ζνβαξή κείσζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο (θάζαξζε θξεαηηλίλεο < 40 ml/min) κπνξεί λα ρξεηαζηνχλ κείσζε ηεο δφζεο (βι. παξάγξαθν 5.2). Παξακέλεη λα θαζνξηζηεί ε βέιηηζηε δφζε γηα απηέο ηηο νκάδεο αζζελψλ. Πξνζνρή θαη ζηελή παξαθνινχζεζε αζθάιεηαο, φπσο ζπληζηάηαη. Γελ ζπληζηψληαη εηδηθέο δνζνινγηθέο πξνζαξκνγέο γηα αζζελείο κε ήπηα έσο κέηξηα λεθξηθή δπζιεηηνπξγία. Ηλικιωμένοι αζθενείς Γελ ζπληζηψληαη εηδηθέο δνζνινγηθέο πξνζαξκνγέο βάζεη ηεο ειηθίαο ηνπ αζζελνχο (βι. παξάγξαθν 4.8). 3

Παιδιαηρικός πληθσζμός Γελ ππάξρεη ζρεηηθή ρξήζε ηνπ HALAVEN ζε παηδηά θαη εθήβνπο γηα ηελ έλδεημε ηνπ θαξθίλνπ ηνπ καζηνχ. Σξφπνο ρνξήγεζεο Ζ δφζε κπνξεί λα αξαησζεί ζε έσο θαη 100 ml ελέζηκνπ δηαιχκαηνο ρισξηνχρνπ λαηξίνπ 9 mg/ml (0,9%). Γελ πξέπεη λα αξαηψλεηαη ζε δηάιπκα πξνο έγρπζε γιπθφδεο 5%. Γηα νδεγίεο ζρεηηθά κε ηελ αξαίσζε ηνπ θαξκαθεπηηθνχ πξντφληνο πξηλ απφ ηε ρνξήγεζε, βι. παξάγξαθν 6.6. Πξηλ απφ ηε ρνξήγεζε ζα πξέπεη λα δηαζθαιίδεηαη θαιή πεξηθεξηθή θιεβηθή πξνζπέιαζε ή κηα αλνηρηή θεληξηθή γξακκή. Γελ ππάξρεη έλδεημε φηη ην eribulin mesylate είλαη θιπθηαηλνγφλν ή εξεζηζηηθφ. ε πεξίπησζε εμαγγείσζεο, ε ζεξαπεία ζα πξέπεη λα είλαη ζπκπησκαηηθή. Γηα πιεξνθνξίεο ζρεηηθά κε ην ρεηξηζκφ ησλ θπηηαξνηνμηθψλ θαξκάθσλ βι. παξάγξαθν 6.6. 4.3 Αληελδείμεηο - Τπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα - Θειαζκφο 4.4 Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Αηκαηνινγία Ζ κπεινθαηαζηνιή είλαη δνζνεμαξηψκελε θαη εθδειψλεηαη θπξίσο σο νπδεηεξνπελία (παξάγξαθνο 4.8). ε φινπο ηνπο αζζελείο πξηλ απφ θάζε δφζε ηνπ eribulin ζα πξέπεη λα δηελεξγείηαη παξαθνινχζεζε ησλ γεληθψλ εμεηάζεσλ αίκαηνο. Ζ ζεξαπεία κε eribulin ζα πξέπεη λα μεθηλά κφλν ζε αζζελείο κε ηηκέο ANC 1,5 x 10 9 /l θαη ηηκέο αηκνπεηαιίσλ > 100 x 10 9 /l. Δκπχξεηε νπδεηεξνπελία εκθαλίζηεθε ζην < 5% ησλ αζζελψλ κε θαξθίλν ηνπ καζηνχ πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε eribulin. Οη αζζελείο πνπ παξνπζηάδνπλ εκπχξεηε νπδεηεξνπελία, ζνβαξή νπδεηεξνπελία ή ζξνκβνπελία πξέπεη λα ιακβάλνπλ ζεξαπεία ζχκθσλα κε ηηο ζπζηάζεηο ζηελ παξάγξαθν 4.2. Αζζελείο κε ALT ή AST > 3 x ULN παξνπζίαζαλ πςειφηεξε ζπρλφηεηα εκθάληζεο νπδεηεξνπελίαο Βαζκνχ 4 θαη εκπχξεηεο νπδεηεξνπελίαο. Παξφιν πνπ ηα ζηνηρεία είλαη πεξηνξηζκέλα, νη αζζελείο κε ρνιεξπζξίλε > 1,5 x ULN έρνπλ επίζεο πςειφηεξε ζπρλφηεηα εκθάληζεο νπδεηεξνπελίαο Βαζκνχ 4 θαη εκπχξεηεο νπδεηεξνπελίαο. Ζ ζνβαξή νπδεηεξνπελία κπνξεί λα αληηκεησπηζηεί κε ηε ρξήζε ηνπ G-CSF ή ηζνδχλακνπ θαηά ηελ θξίζε ηνπ γηαηξνχ ζχκθσλα κε ηηο ζρεηηθέο θαηεπζπληήξηεο γξακκέο (βι. παξάγξαθν 5.1). Πεξηθεξηθή λεπξνπάζεηα Οη αζζελείο πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη ζηελά γηα ζεκεία θηλεηηθήο θαη αηζζεηηθήο πεξηθεξηθήο λεπξνπάζεηαο. Ζ αλάπηπμε ζνβαξήο πεξηθεξηθήο λεπξνηνμηθφηεηαο απαηηεί θαζπζηέξεζε ή κείσζε ηεο δφζεο (βι. παξάγξαθν 4.2). ηηο θιηληθέο δνθηκέο, νη αζζελείο κε πξνυπάξρνπζα λεπξνπάζεηα Βαζκνχ κεγαιχηεξνπ απφ 2 απνθιείζηεθαλ. Ωζηφζν, νη αζζελείο κε πξνυπάξρνπζα λεπξνπάζεηα Βαζκνχ 1 ή 2 δελ ήηαλ πην πηζαλφ λα αλαπηχμνπλ λέα ζπκπηψκαηα ή ζπκπηψκαηα επηδείλσζεο απφ εθείλνπο πνπ ζπκκεηείραλ ζηε κειέηε ρσξίο ηε λφζν. Παξάηαζε ηνπ δηαζηήκαηνο QT ε κία κε ειεγρφκελε, αλνηθηή κειέηε ΖΚΓ/ηνο ζε 26 αζζελείο, παξαηεξήζεθε παξάηαζε ηνπ δηαζηήκαηνο QT ηελ Ζκέξα 8, αλεμάξηεηε απφ ηε ζπγθέληξσζε ηνπ eribulin, κε θακία παξαηεξεζείζα παξάηαζε ηνπ δηαζηήκαηνο QT ηελ Ζκέξα 1. πληζηάηαη παξαθνινχζεζε ΖΚΓ/ηνο 4

εάλ ε ζεξαπεία μεθηλά ζε αζζελείο κε ζπκθνξεηηθή θαξδηαθή αλεπάξθεηα, βξαδπαξξπζκίεο, θαξκαθεπηηθά πξντφληα πνπ είλαη γλσζηφ φηη παξαηείλνπλ ην δηάζηεκα QT, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ αληηαξξπζκηθψλ θαηεγνξίαο Ηa θαη III θαη αλσκαιίεο ειεθηξνιπηψλ. Ζ ππνθαιηαηκία ή ε ππνκαγλεζηαηκία ζα πξέπεη λα δηνξζσζνχλ πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο κε HALAVEN θαη νη ειεθηξνιχηεο απηνί ζα πξέπεη λα παξαθνινπζνχληαη ηαθηηθά θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο. Σν eribulin ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη ζε αζζελείο κε ζπγγελέο ζχλδξνκν παξαηεηακέλνπ QT δηαζηήκαηνο. Υξήζε ζε ζπλδπαζκφ κε αληη- HER2 ζεξαπεία Γελ ππάξρεη εκπεηξία ζρεηηθά κε ηε ρξήζε ηνπ eribulin ζε ζπλδπαζκφ κε αληη-her2 ζεξαπεία ζε θιηληθέο δνθηκέο. Έθδνρα Απηφ ην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ πεξηέρεη κηθξέο πνζφηεηεο αηζαλφιεο (αιθνφιε), ιηγφηεξν απφ 100 mg αλά δφζε. 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Σν eribulin απεθθξίλεηαη θπξίσο (έσο θαη 70%) κε ρνιηθή απέθθξηζε. Ο πξσηετληθφο κεηαθνξέαο πνπ ζπκκεηέρεη ζε απηήλ ηε δηαδηθαζία είλαη άγλσζηνο. Ζ πιήξεο αλαζηνιή ηεο κεηαθνξάο ζα κπνξνχζε ζεσξεηηθά λα πξνθαιέζεη κεγαιχηεξε απφ ηξηπιάζηα αχμεζε ζηηο ζπγθεληξψζεηο ηνπ πιάζκαηνο. Γελ ζπληζηάηαη ε ζπγρνξήγεζε κε ην eribulin νπζηψλ νη νπνίεο είλαη αλαζηνιείο ησλ επαηηθψλ πξσηετληθψλ κεηαθνξέσλ φπσο είλαη νη πξσηετληθνί κεηαθνξείο νξγαληθψλ αληφλησλ (OATPs), ε P-γιπθνπξσηεΐλε (Pgp), νη πξσηεΐλεο αλζεθηηθέο ζε πνιιά θάξκαθα (MRPs) θ.ιπ. Αλαζηνιείο ηέηνησλ κεηαθνξέσλ πεξηιακβάλνπλ αιιά δελ πεξηνξίδνληαη ζηνπο αθφινπζνπο: θπθινζπνξίλε, ξηηνλαβίξε, ζαθνπηλαβίξε, ινπηλαβίξε θαη νξηζκέλνπο άιινπο αλαζηνιείο ηεο πξσηεάζεο, εθαβηξέλδε, εκηξηζηηαβίλε, βεξαπακίιε, θιαξηζξνκπθίλε, θηλίλε, θηληδίλε, δηζνππξακίδε θ.ιπ. Γελ ζπληζηάηαη ε ηαπηφρξνλε ζεξαπεία κε νπζίεο πνπ επάγνπλ έλδπκα φπσο ε ξηθακπηθίλε, ε θαξβακαδεπίλε, ε θαηλπηνΐλε, ην ππεξηθφ (Hypericum perforatum) θαζψο απηά ηα θάξκαθα είλαη πηζαλφλ λα πξνθαινχλ ζεκαληηθά κεησκέλεο ζπγθεληξψζεηο ηνπ eribulin ζην πιάζκα. Γελ αλακέλεηαη αιιειεπίδξαζε θαξκάθνπ-θαξκάθνπ κε αλαζηνιείο ηνπ CYP3A4 εθηφο αλ είλαη ηζρπξνί αλαζηνιείο ηεο Pgp. Ζ έθζεζε ηνπ eribulin (AUC θαη Cmax) παξέκεηλε αλεπεξέαζηε απφ ηελ θεηνθνλαδφιε, έλαλ αλαζηνιέα ηνπ CYP3A4. Δπηδξάζεηο ηνπ eribulin ζηε θαξκαθνθηλεηηθή άιισλ θαξκάθσλ Σν eribulin κπνξεί λα αλαζηείιεη ην ζεκαληηθφ έλδπκν κεηαβνιηζκνχ ησλ θαξκάθσλ CYP3A4. Απηφ ππνδεηθλχεηαη απφ δεδνκέλα in vitro θαη δεδνκέλα in vivo δελ είλαη δηαζέζηκα. Ζ ζπγρνξήγεζε κε νπζίεο πνπ κεηαβνιίδνληαη θπξίσο απφ ην CYP3A4 πξέπεη λα γίλεηαη κε πξνζνρή θαη ζπληζηάηαη ε αζζελήο λα παξαθνινπζείηαη ζηελά γηα αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο πνπ νθείινληαη ζε απμεκέλεο ζπγθεληξψζεηο ζην πιάζκα ηεο ζπγρνξεγεζείζαο νπζίαο. Δάλ ε νπζία έρεη ζηελφ ζεξαπεπηηθφ εχξνο, πξέπεη λα απνθεχγεηαη ε ζπγρνξήγεζε. Σν eribulin δελ αλαζηέιιεη ηα έλδπκα CYP CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ή 2E1 ζηηο ζρεηηθέο θιηληθέο ζπγθεληξψζεηο. 4.6 Γνληκόηεηα, θύεζε θαη γαινπρία Δγθπκνζχλε Γελ δηαηίζεληαη πιεξνθνξίεο ζρεηηθά κε ηε ρξήζε ηνπ eribulin ζε έγθπεο γπλαίθεο. Σν eribulin είλαη εκβξπνηνμηθφ θαη ηεξαηνγφλν ζε αξνπξαίνπο. Σν HALAVEN δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη θαηά ηε 5

δηάξθεηα ηεο εγθπκνζχλεο εθηφο αλ είλαη ζαθψο αλαγθαίν θαη κεηά απφ κηα πξνζεθηηθή εμέηαζε ησλ αλαγθψλ ηεο κεηέξαο θαη ηνπ θηλδχλνπ γηα ην έκβξπν. Οη γπλαίθεο ζε αλαπαξαγσγηθή ειηθία πξέπεη λα ζπκβνπιεχνληαη λα απνθεχγνπλ ηελ εγθπκνζχλε ελψ νη ίδηεο ή νη άξξελεο ζχληξνθνί ηνπο ιακβάλνπλ HALAVEN θαη ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηνχλ απνηειεζκαηηθή αληηζχιιεςε θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο θαη έσο 3 κήλεο κεηά ηε ζεξαπεία. Θειαζκφο Γελ δηαηίζεληαη πιεξνθνξίεο ζρεηηθά κε ηελ απέθθξηζε ηνπ eribulin ή ησλ κεηαβνιηηψλ ηνπ ζην αλζξψπηλν ή ην δσηθφ κεηξηθφ γάια. Ο θίλδπλνο γηα ηα λενγέλλεηα ή ηα βξέθε δελ κπνξεί λα απνθιεηζηεί θαη ζπλεπψο ην HALAVEN δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηνπ ζειαζκνχ (βι. παξάγξαθν 4.3). Γνληκφηεηα Σνμηθφηεηα ησλ φξρεσλ έρεη παξαηεξεζεί ζε αξνπξαίνπο θαη ζθχινπο (βι. παξάγξαθν 5.3). Οη άξξελεο αζζελείο πξέπεη λα αλαδεηήζνπλ ζπκβνπιέο ζρεηηθά κε ηε ζπληήξεζε ηνπ ζπέξκαηνο πξηλ απφ ηε ζεξαπεία ιφγσ ηεο πηζαλφηεηαο κφληκεο ζηεηξφηεηαο κεηά απφ ηε ζεξαπεία κε HALAVEN. 4.7 Δπηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Σν HALAVEN κπνξεί λα πξνθαιέζεη αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο φπσο θφπσζε θαη δάιε πνπ κπνξεί λα νδεγήζνπλ ζε κηθξή ή κέηξηα επίδξαζε ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο ή ρεηξηζκνχ κεραλψλ. Οη αζζελείο πξέπεη λα ζπκβνπιεχνληαη λα κελ νδεγνχλ ή λα ρεηξίδνληαη κεραλέο εάλ ληψζνπλ θνπξαζκέλνη ή δαιηζκέλνη. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Οη πην ζπρλά αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο ζην eribulin ππνδεηθλχνληαη ζηνλ παξαθάησ πίλαθα. Ο αθφινπζνο πίλαθαο δείρλεη ηα πνζνζηά επίπησζεο ησλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ πνπ παξαηεξήζεθαλ ζε 827 αζζελείο κε θαξθίλν ηνπ καζηνχ πνπ έιαβαλ ηε ζπληζηψκελε δφζε ζε δχν κειέηεο Φάζεο 2 θαη κία κειέηε Φάζεο 3. Οη θαηεγνξίεο ζπρλφηεηαο νξίδνληαη σο: πνιχ ζπρλέο ( 1/10), ζπρλέο ( 1/100 έσο < 1/10), φρη ζπρλέο ( 1/1.000 έσο < 1/100), ζπάληεο ( 1/10.000 έσο < 1/1.000), πνιχ ζπάληεο (< 1/10.000) θαη κε γλσζηέο (δελ κπνξνχλ λα εθηηκεζνχλ κε βάζε ηα δηαζέζηκα δεδνκέλα). Δληφο θάζε θαηεγνξηνπνίεζεο ζπρλφηεηαο, νη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο παξνπζηάδνληαη κε ζεηξά κεησκέλεο ζπρλφηεηαο. Οη πξαγκαηηθέο ζπρλφηεηεο ππνδεηθλχνληαη φπνπ νη αληηδξάζεηο Βαζκνχ 3 ή 4 εκθαλίζηεθαλ κε ζπρλφηεηα 1%. Kαηεγνξία/ νξγαληθό ζύζηεκα Λνηκώμεηο θαη παξαζηηώζεηο Αλεπηζύκεηεο αληηδξάζεηο όινη νη Βαζκνί Πνιύ ζπρλέο (πρλόηεηα %) πρλέο (πρλόηεηα %) Οπξνινίκσμε Καληηληίαζε ηνπ ζηφκαηνο Λνίκσμε ηνπ αλψηεξνπ αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο Ρηλνθαξπγγίηηδα Ρηλίηηδα Αληηδξάζεηο Βαζκνύ 3 θαη 4 1% πρλόηεηα % 6

Kαηεγνξία/ νξγαληθό ζύζηεκα Γηαηαξαρέο ηνπ αηκνπνηεηηθνύ θαη ηνπ ιεκθηθνύ ζπζηήκαηνο Γηαηαξαρέο ηνπ κεηαβνιηζκνύ θαη ηεο ζξέςεο Αλεπηζύκεηεο αληηδξάζεηο όινη νη Βαζκνί Πνιύ ζπρλέο (πρλόηεηα %) Οπδεηεξνπελία (54,5%) Λεπθνπελία (22,1%) Αλαηκία (20,3%) Μεησκέλε φξεμε πρλέο (πρλόηεηα %) Δκπχξεηε νπδεηεξνπελία (4,7%) Θξνκβνπελία Λεκθνπελία Τπνθαιηαηκία Τπνκαγλεζηαηκία Αθπδάησζε Τπεξγιπθαηκία Τπνθσζθαηαηκία Αληηδξάζεηο Βαζκνύ 3 θαη 4 1% πρλόηεηα % Οπδεηεξνπελία 48,3% Λεπθνπελία 14% Δκπχξεηε νπδεηεξνπελία 4,6% α Αλαηκία 1,4% Φπρηαηξηθέο δηαηαξαρέο Γηαηαξαρέο ηνπ λεπξηθνύ ζπζηήκαηνο Οθζαικηθέο δηαηαξαρέο Πεξηθεξηθή λεπξνπάζεηα β (32,0%) Κεθαιαιγία Αυπλία Καηάζιηςε Γπζγεπζία Εάιε Τπαηζζεζία Λήζαξγνο Νεπξνηνμηθφηεηα Απμεκέλε δαθξχξξνηα Δπηπεθπθίηηδα Πεξηθεξηθή λεπξνπάζεηα β 6,9% Γηαηαξαρέο ηνπ σηόο θαη ηνπ ιαβπξίλζνπ Καξδηαθέο δηαηαξαρέο Αγγεηαθέο δηαηαξαρέο Γηαηαξαρέο ηνπ αλαπλεπζηηθνύ ζπζηήκαηνο, ηνπ ζώξαθα θαη ηνπ κεζνζσξάθηνπ Γηαηαξαρέο ηνπ γαζηξεληεξηθνύ ζπζηήκαηνο Γηαηαξαρέο ηνπ ήπαηνο θαη ησλ ρνιεθόξσλ Ναπηία (35,1%) Γπζθνηιηφηεηα Γηάξξνηα Έκεηνο Ίιηγγνο Σαρπθαξδία Δμάςεηο Γχζπλνηα Βήραο ηνκαηνθαξπγγηθφ άιγνο Δπίζηαμε Ρηλφξξνηα Κνηιηαθφ άιγνο ηνκαηίηηδα Ξεξνζηνκία Γπζπεςία Γαζηξννηζνθαγηθή παιηλδξφκεζε Δμέιθσζε ηνπ ζηφκαηνο Γηάηαζε ηεο θνηιίαο Απμεκέλε ακηλνηξαλζθεξάζε ηεο αιαλίλεο (3,0%) Απμεκέλε αζπαξηηθή ακηλνηξαλζθεξάζε Ναπηία 1,1% γ Απμεκέλε ακηλνηξαλζθεξάζε ηεο αιαλίλεο 1,1% γ Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδόξηνπ ηζηνύ Αισπεθία Δμάλζεκα Κλεζκφο Γηαηαξαρή φλπρα Νπρηεξηλνί ηδξψηεο Παιακν-πεικαηηαία εξπζξνδπζαηζζεζία Ξεξνδεξκία Δξχζεκα Τπεξίδξσζε 7

Kαηεγνξία/ νξγαληθό ζύζηεκα Γηαηαξαρέο ηνπ κπνζθειεηηθνύ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπλδεηηθνύ ηζηνύ Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ηεο νδνύ ρνξήγεζεο Παξαθιηληθέο εμεηάζεηο Αλεπηζύκεηεο αληηδξάζεηο όινη νη Βαζκνί Πνιύ ζπρλέο (πρλόηεηα %) Αξζξαιγία θαη Μπαιγία Κφπσζε/Δμαζζέληζε (52,8%) Ππξεμία πρλέο (πρλόηεηα %) Πφλνο ησλ άθξσλ Μπτθνί ζπαζκνί Μπνζθειεηηθφ άιγνο θαη κπνζθειεηηθφ άιγνο ηνπ ζψξαθα Μπτθή αδπλακία Οζηηθφ άιγνο Οζθπαιγία Φιεγκνλή Βιελλνγφλνπ (9,8%) Πεξηθεξηθφ Οίδεκα Άιγνο Ρίγε Γξηπψδεο ζπλδξνκή Θσξαθηθφ άιγνο Μεησκέλν ζσκαηηθφ βάξνο Αληηδξάζεηο Βαζκνύ 3 θαη 4 1% πρλόηεηα % Κφπσζε/ Δμαζζέληζε 8,4% Φιεγκνλή Βιελλνγφλνπ 1,3% γ α Πεξηιακβάλεη 1 πεξηζηαηηθφ Βαζκνχ 5 β Πεξηιακβάλεη ηνπο πξνηηκψκελνπο φξνπο ηεο πεξηθεξηθήο λεπξνπάζεηαο, ηεο θηλεηηθήο πεξηθεξηθήο λεπξνπάζεηαο, ηεο πνιπλεπξνπάζεηαο, ηεο παξαηζζεζίαο, ηεο πεξηθεξηθήο αηζζεηεξηαθήο λεπξνπάζεηαο, ηεο αηζζεηηθνθηλεηηθήο πεξηθεξηθήο λεπξνπάζεηαο θαη ηεο απνκπειηλσηηθήο πνιπλεπξνπάζεηαο γ Κακία Βαζκνχ 4 ηνλ ίδην πιεζπζκφ αζζελψλ κε θαξθίλν ηνπ καζηνχ ζηηο θιηληθέο δνθηκέο νη αθφινπζεο ηαηξηθψο ζεκαληηθέο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο αλαθέξζεθαλ σο φρη ζπρλέο ( 1/1.000 έσο < 1/100) Λνηκώμεηο θαη Παξαζηηώζεηο: Πλεπκνλία, Οπδεηεξνπεληθή ζεςαηκία, ηνκαηηθφο έξπεο, Έξπεο δσζηήξαο Γηαηαξαρέο ηνπ σηόο θαη ηνπ ιαβπξίλζνπ: Δκβνέο Αγγεηαθέο δηαηαξαρέο: Δλ ησ βάζεη θιεβηθή ζξφκβσζε, πλεπκνληθή εκβνιή Γηαηαξαρέο ηνπ αλαπλεπζηηθνύ ζπζηήκαηνο, ηνπ ζώξαθα θαη ηνπ κεζνζσξάθηνπ: Γηάκεζε πλεπκνλνπάζεηα Γηαηαξαρέο ηνπ ήπαηνο θαη ησλ ρνιεθόξσλ: Τπεξρνιεξπζξηλαηκία Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδόξηνπ ηζηνύ: Αγγεηννίδεκα Γηαηαξαρέο λεθξώλ: Γπζνπξία, Αηκαηνπξία, Πξσηετλνπξία, Νεθξηθή αλεπάξθεηα Δπηιεγκέλεο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο Οσδεηεροπενία Ζ νπδεηεξνπελία πνπ παξαηεξήζεθε ήηαλ αλαζηξέςηκε θαη κε αζξνηζηηθή, ν κέζνο ρξφλνο γηα ην λαδίξ ήηαλ 13 εκέξεο θαη ν κέζνο ρξφλνο αλάθακςεο απφ ζνβαξή νπδεηεξνπελία (< 0,5 x 10 9 /l) ήηαλ 8 εκέξεο. Αξηζκνί νπδεηεξφθηισλ < 0,5 x 10 9 /l πνπ δηαξθνχλ γηα πεξηζζφηεξν απφ 7 εκέξεο παξνπζηάζηεθαλ ζην 13% ησλ αζζελψλ κε θαξθίλν ηνπ καζηνχ πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε eribulin. Ζ ζνβαξή νπδεηεξνπελία κπνξεί λα αληηκεησπηζηεί κε ηε ρξήζε ηνπ G-CSF ή ηζνδχλακνπ θαηά ηελ θξίζε ηνπ γηαηξνχ ζχκθσλα κε ηηο ζρεηηθέο θαηεπζπληήξηεο γξακκέο. Σν 18% ησλ αζζελψλ κε θαξθίλν ηνπ καζηνχ, πνπ έιαβε ζεξαπεία κε eribulin ζε κία θάζεο 3 κειέηε, έιαβε G-CSF. Ζ νπδεηεξνπελία νδήγεζε ζε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο ζε πνζνζηφ < 1% ησλ αζζελψλ πνπ ιάκβαλαλ eribulin. 8

Περιθερική νεσροπάθεια ηνπο 827 αζζελείο κε θαξθίλν ηνπ καζηνχ ε πην ζπρλή αλεπηζχκεηε αληίδξαζε, πνπ είρε σο απνηέιεζκα ηε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο κε eribulin, ήηαλ ε πεξηθεξηθή λεπξνπάζεηα (4%). Ο δηάκεζνο ρξφλνο γηα ηελ πεξηθεξηθή λεπξνπάζεηα Βαζκνχ 2 ήηαλ 85 εκέξεο (κεηά απφ 4 θχθινπο). Αλάπηπμε πεξηθεξηθήο λεπξνπάζεηαο Βαζκνχ 3 ή 4 παξνπζηάζηεθε ζην 7% ησλ αζζελψλ κε θαξθίλν ηνπ καζηνχ πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε eribulin. ηηο θιηληθέο δνθηκέο, νη αζζελείο κε πξνυπάξρνπζα λεπξνπάζεηα ήηαλ ην ίδην πηζαλφ λα αλαπηχμνπλ λέα ζπκπηψκαηα ή ζπκπηψκαηα επηδείλσζεο κε εθείλνπο πνπ ζπκκεηείραλ ζηε κειέηε ρσξίο ηε λφζν. ηνπο αζζελείο κε πξνυπάξρνπζα πεξηθεξηθή λεπξνπάζεηα Βαζκνχ 1 ή 2 ε ζπρλφηεηα εκθάληζεο πεξηθεξηθήο λεπξνπάζεηαο Βαζκνχ 3 ε νπνία εκθαλίζηεθε θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο ήηαλ 10%. Δηδηθνί πιεζπζκνί Ηλικιωμένοι αζθενείς ηηο κειέηεο 1.222 αζζελψλ πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε eribulin, 244 αζζελείο (20,0%) ήηαλ ειηθίαο > 65-75 εηψλ θαη 66 αζζελείο (5,4%) ήηαλ ειηθίαο > 75 εηψλ. Αλάκεζα ζε απηνχο ηνπο 827 αζζελείο πνπ έιαβαλ ηε ζπληζηψκελε δφζε ηνπ eribulin ζηηο κειέηεο γηα ηνλ θαξθίλν ηνπ καζηνχ Φάζεο 2/3, 121 αζζελείο (14,6%) ήηαλ ειηθίαο > 65-75 εηψλ θαη 17 αζζελείο (2,1%) ήηαλ ειηθίαο > 75 εηψλ. Σν πξνθίι αζθαιείαο ηνπ eribulin ζε ειηθησκέλνπο αζζελείο (ειηθίαο > 65 εηψλ) ήηαλ παξφκνην κε εθείλν ησλ αζζελψλ ειηθίαο 65 εηψλ. Γελ ζπληζηάηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο γηα ηνλ πιεζπζκφ ησλ ειηθησκέλσλ αζζελψλ. Αζθενείς με ηπαηική δσζλειηοσργία Αζζελείο κε ALT ή AST > 3 x ULN παξνπζίαζαλ πςειφηεξε ζπρλφηεηα εκθάληζεο νπδεηεξνπελίαο Bαζκνχ 4 θαη εκπχξεηεο νπδεηεξνπελίαο. Παξφιν πνπ ηα ζηνηρεία είλαη πεξηνξηζκέλα, νη αζζελείο κε ρνιεξπζξίλε > 1,5 x ULN έρνπλ επίζεο πςειφηεξε ζπρλφηεηα εκθάληζεο νπδεηεξνπελίαο Βαζκνχ 4 θαη εκπχξεηεο νπδεηεξνπελίαο (βι. επίζεο παξαγξάθνπο 4.2 θαη 5.2). 4.9 Τπεξδνζνινγία ε έλα πεξηζηαηηθφ ππεξδνζνινγίαο ν αζζελήο έιαβε αθνχζηα 8,6 mg eribulin mesylate (πεξίπνπ 4 θνξέο πεξηζζφηεξν απφ ηελ πξνγξακκαηηζκέλε δφζε) θαη επαθφινπζα αλέπηπμε κηα αληίδξαζε ππεξεπαηζζεζίαο (Βαζκνχ 3) ηελ Ζκέξα 3 θαη νπδεηεξνπελία (Βαζκνχ 3) ηελ Ζκέξα 7. Καη νη δχν αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο αληηκεησπίζηεθαλ κε ππνζηεξηθηηθή θξνληίδα. Γελ ππάξρεη θαλέλα γλσζηφ αληίδνην γηα ηελ ππεξδνζνινγία κε eribulin. ε πεξίπησζε ππεξδνζνινγίαο, ν αζζελήο πξέπεη λα παξαθνινπζείηαη ζηελά. Ζ δηαρείξηζε ηεο ππεξδνζνινγίαο πξέπεη λα πεξηιακβάλεη ππνζηεξηθηηθέο ηαηξηθέο παξεκβάζεηο γηα ηελ αληηκεηψπηζε ησλ θιηληθψλ εθδειψζεσλ πνπ παξνπζηάδνληαη. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΗΚΔ ΗΓΗΟΣΖΣΔ 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: Άιινη αληηλενπιαζκαηηθνί παξάγνληεο, θσδηθφο ATC: L01XX41 Σν HALAVEN (eribulin mesylate) είλαη έλαο αλαζηνιέαο ηεο δπλακηθήο ηζνξξνπίαο ησλ κηθξνζσιελίζθσλ πνπ δελ αλήθεη ζηελ θαηεγνξία ησλ ηαμαλψλ αιιά ζηελ θαηεγνξία ησλ αληηλενπιαζκαηηθψλ παξαγφλησλ ηνπ halichondrin. Δίλαη έλα δνκηθά απινπζηεπκέλν ζπλζεηηθφ αλάινγν ηνπ halichondrin B, ελφο θπζηθνχ πξντφληνο πνπ απνκνλψζεθε απφ ην ζαιάζζην ζπφγγν Halichondria okadai. Σν eribulin αλαζηέιιεη ηε θάζε αλάπηπμεο ησλ κηθξνζσιελίζθσλ, ρσξίο λα επεξεάδεη ηε θάζε ηεο βξάρπλζεο, θαη δεζκεχεη ηελ ηνπκπνπιίλε ζε κε παξαγσγηθά ζπζζσκαηψκαηα. Σν eribulin αζθεί ηηο επηδξάζεηο ηνπ κέζσ ελφο αληηκηησηηθνχ κεραληζκνχ πνπ βαζίδεηαη ζηελ ηνπκπνπιίλε ν νπνίνο 9

νδεγεί ζε αλαζηνιή ηνπ θπηηαξηθνχ θχθινπ ζηελ θάζε G 2 /M, ζε δηαηαξαρή ησλ κηησηηθψλ αηξάθησλ θαη ηειηθά ζε απνπησηηθφ θπηηαξηθφ ζάλαην κεηά απφ παξαηεηακέλε κηησηηθή παξεκπφδηζε. Κιηληθή εκπεηξία Ζ απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ HALAVEN ζηνλ θαξθίλν ηνπ καζηνχ ππνζηεξίδεηαη απφ δχν κνλνχ ζθέινπο κειέηεο Φάζεο 2 θαη κία ηπραηνπνηεκέλε ζπγθξηηηθή κειέηε Φάζεο 3. Οη 762 αζζελείο, ζηε βαζηθή κειέηε Φάζεο 3 EMBRACE, είραλ ηνπηθψο ππνηξνπηάδσλ ή κεηαζηαηηθφ θαξθίλν ηνπ καζηνχ θαη είραλ ιάβεη πξνεγνπκέλσο ηνπιάρηζηνλ δχν έσο θαη θαηά κέγηζην πέληε ρεκεηνζεξαπεπηηθά ζρήκαηα, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο κίαο αλζξαθπθιίλεο θαη κίαο ηαμάλεο (εθηφο ζε πεξίπησζε αληέλδεημεο). Ζ λφζνο ζα πξέπεη λα είρε εμειηρζεί εληφο 6 κελψλ απφ ην ηειεπηαίν ρεκεηνζεξαπεπηηθφ ζρήκα ησλ αζζελψλ. Οη αζζελείο ηπραηνπνηήζεθαλ 2:1 γηα λα ιάβνπλ είηε ζεξαπεία κε HALAVEN ζε δφζε 1,23 mg/m 2 (πνπ αληηζηνηρεί ζε 1,4 mg/m 2 eribulin mesylate) ηηο Ζκέξεο 1 θαη 8 ζε έλα θχθιν δηάξθεηαο 21 εκεξψλ πνπ ρνξεγήζεθαλ ελδνθιεβίσο γηα 2 έσο 5 ιεπηά, ή ζεξαπεία επηινγήο ηνπ γηαηξνχ (TPC), πνπ νξίδεηαη σο νπνηαδήπνηε ρεκεηνζεξαπεία κνλνχ παξάγνληα, νξκνληθή ζεξαπεία ή βηνινγηθή ζεξαπεία πνπ έρεη εγθξηζεί γηα ηε ζεξαπεία ηνπ θαξθίλνπ ή παξεγνξεηηθή ζεξαπεία ή αθηηλνζεξαπεία, ζχκθσλα κε ηελ ηνπηθή πξαθηηθή. Σν ζθέινο TPC ζπλίζηαην ζε 97% ρεκεηνζεξαπεία (26% βηλνξειβίλε, 18% γεκζηηαβίλε, 18% θαπεζηηαβίλε, 16% ηαμάλε, 9% αλζξαθπθιίλε, 10% άιιε ρεκεηνζεξαπεία), ή 3% νξκνληθή ζεξαπεία. Ζ κειέηε πέηπρε ην θχξην ηειηθφ ζεκείν ηεο κε απνηέιεζκα ζπλνιηθήο επηβίσζεο πνπ ήηαλ ζηαηηζηηθά ζεκαληηθά θαιχηεξν ζηελ νκάδα eribulin ζε ζχγθξηζε κε ηελ νκάδα TPC ζην 55% ησλ πεξηζηαηηθψλ. Ζ δηάκεζε επηβίσζε ηεο νκάδαο HALAVEN (δηάκεζε ηηκή: 399 εκέξεο/13,1 κήλεο) ζε ζχγθξηζε κε ηελ νκάδα TPC (δηάκεζε ηηκή: 324 εκέξεο/10,6 κήλεο) ήηαλ βειηησκέλε θαηά 75 εκέξεο/2,5 κήλεο (αλαινγία θηλδχλνπ HR 0,809, 95% CI: 0,660, 0,991, p=0,041). Απηφ ην απνηέιεζκα επηβεβαηψζεθε κε κηα ελεκεξσκέλε αλάιπζε ζπλνιηθήο επηβίσζεο πνπ δηεμήρζε ζην 77% ησλ πεξηζηαηηθψλ κε δηάκεζε επηβίσζε ηεο νκάδαο HALAVEN (δηάκεζε ηηκή: 403 εκέξεο/13,2 κήλεο) ζε ζχγθξηζε κε ηελ νκάδα TPC (δηάκεζε ηηκή: 321 εκέξεο/10,5 κήλεο) βειηησκέλε θαηά 82 εκέξεο/2,7 κήλεο (HR 0,805, 95% CI: 0,677, 0,958, νλνκαζηηθή ηηκή p=0,014). Απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο ζεξαπείαο κε HALAVEN έλαληη ηεο ζεξαπείαο επηινγήο ηνπ γηαηξνύ (TPC)- Δλεκεξσκέλε Αλάιπζε Δπηβίσζεο ζηνλ πιεζπζκό ITT Παξάκεηξνο Απνηειεζκαηηθόηεηαο HALAVEN (n = 508) TPC (n = 254) πλνιηθή Δπηβίσζε Αξηζκφο Πεξηζηαηηθψλ 386 203 Γηάκεζε ηηκή 95% CI 403 εκέξεο (367,438) 321 εκέξεο (281,365) Αλαινγία Κηλδχλνπ (95% CI) α (παιηλδξφκεζε αλαινγηθψλ θίλδπλσλ ηνπ Cox) 0,805 (0,677, 0,958) Ολνκαζηηθή ηηκή P (ινγαξηζκηθή θαηάηαμε) α 0,014 α ηξσκαηνπνηεκέλε αλά γεσγξαθηθή πεξηνρή, θαηάζηαζε HER2/neu θαη πξηλ απφ ηε ζεξαπεία κε θαπεζηηαβίλε. 10

Αναλογία αζθενών εν ζωή Αλάιπζε Kaplan-Meier ηεο πλνιηθήο Δπηβίσζεο (OS)-Γεδνκέλα Δλεκέξσζεο (ITT Πιεζπζκόο) HALAVEN (N=508) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗ ΣΟΤ ΓΙΑΣΡΟΤ (TPC) (N=254) Αριθμός αζθενών ζε κίνδσνο Υρόνος (μήνες) Καηά ηε ζηηγκή ηεο αξρηθήο απνθνπήο (cut-off), ε αμηνιφγεζε ηεο αλάιπζεο ηεο επηβίσζεο ειεχζεξεο λφζνπ απφ αλεμάξηεην παξάγνληα θαη απφ ηνλ εξεπλεηή ππνδεηθλχεηαη ζηνλ παξαθάησ πίλαθα. Απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο ζεξαπείαο κε HALAVEN έλαληη ηεο ζεξαπείαο επηινγήο ηνπ γηαηξνύ (TPC)-Δπηβίσζε Διεύζεξε Δπηδείλσζεο Νόζνπ HALAVEN n=508 TPC n=254 Αλεμάξηεηνο παξάγνληαο Αξηζκφο πεξηζηαηηθψλ 357 164 Γηάκεζε ηηκή 113 εκέξεο 68 εκέξεο (95% CI) (101-118) (63 103) Αλαινγία Κηλδχλνπ α (95% CI) 0,865 (0,714 1,048) ηηκή p β (ινγαξηζκηθή θαηάηαμε) 0,137 Δξεπλεηήο Αξηζκφο πεξηζηαηηθψλ 429 206 Γηάκεζε ηηκή 110 εκέξεο 66 εκέξεο (95% CI) (100-114) (60 79) Αλαινγία Κηλδχλνπ α (95% CI) 0,757 (0,638 0,900) ηηκή p β (ινγαξηζκηθή θαηάηαμε) 0,002 α Γηα ηελ αλαινγία θηλδχλνπ, κηα ηηκή κηθξφηεξε απφ 1,00 επλνεί ηελ νκάδα ηνπ eribulin β ηξσκαηνπνηεκέλε αλά γεσγξαθηθή πεξηνρή, θαηάζηαζε HER2/neu θαη πξηλ απφ ηε ρξήζε θαπεζηηαβίλεο. ηνπο αληαπνθξηλφκελνπο αμηνινγήζηκνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ HALAVEN, ν αληηθεηκεληθφο βαζκφο αληαπφθξηζεο ζχκθσλα κε ηα θξηηήξηα RECIST ήηαλ 12,2% (95% CI: 9,4%, 15,5%) θαηά ηελ αλεμάξηεηε αμηνιφγεζε θαη 13,2% (95% CI: 10,3%, 16,7%) θαηά ηελ αμηνιφγεζε ηνπ εξεπλεηή. Ζ δηάκεζε δηάξθεηα αληαπφθξηζεο ζε απηφλ ηνλ πιεζπζκφ θαηά ηελ αλεμάξηεηε αμηνιφγεζε ήηαλ 128 εκέξεο (95% CI: 116, 152 εκέξεο) (4,2 κήλεο). Ζ ζεηηθή επίδξαζε ζηε ζπλνιηθή επηβίσζε (OS) θαη ζηελ επηβίσζε ειεχζεξε επηδείλσζεο λφζνπ (PFS) παξαηεξήζεθε ηφζν ζηηο αληαπνθξηλφκελεο ζηελ ηαμάλε νκάδεο αζζελψλ φζν θαη ηηο κε αληαπνθξηλφκελεο ζηελ ηαμάλε νκάδεο αζζελψλ. ηελ ελεκέξσζε ηνπ OS, ε αλαινγία θηλδχλνπ (HR) γηα ηελ νκάδα ηνπ eribulin έλαληη ηεο νκάδαο TPC ήηαλ θαηά 0,90 (95% CI 0,71, 1,14) κεγαιχηεξε 11

γηα ηνπο αληαπνθξηλφκελνπο ζηελ ηαμάλε αζζελείο θαη θαηά 0,73 (95% CI 0,56, 0,96) γηα ηνπο κε αληαπνθξηλφκελνπο ζηελ ηαμάλε αζζελείο. ηελ αλάιπζε ηνπ PFS βάζεη ηεο αμηνιφγεζεο ηνπ Δξεπλεηή (βάζεη ησλ αξρηθψλ δεδνκέλσλ απνθνπήο (cut-off)),ην HR ήηαλ 0,77 (95% CI 0,61, 0,97) γηα ηνπο αληαπνθξηλφκελνπο ζηελ ηαμάλε αζζελείο θαη 0,76 (95% CI 0,58, 0,99) γηα ηνπο κε αληαπνθξηλφκελνπο ζηελ ηαμάλε αζζελείο. Ζ ζεηηθή επίδξαζε ζην OS παξαηεξήζεθε ηφζν ζηελ νκάδα αζζελψλ ρσξίο πξνεγνχκελε ζεξαπεία κε θαπεζηηαβίλε φζν θαη ζηελ νκάδα αζζελψλ κε πξνεγνχκελε ζεξαπεία κε θαπεζηηαβίλε. Ζ αλάιπζε ηνπ ελεκεξσκέλνπ OS ππέδεημε φθεινο επηβίσζεο γηα ηελ νκάδα ηνπ eribulin ζε ζχγθξηζε κε ηελ νκάδα TPC ηφζν ζηνπο αζζελείο κε πξνεγνχκελε ζεξαπεία κε θαπεζηηαβίλε κε HR 0,787 (95% CI 0,645, 0,961), φζν θαη γηα ηνπο αζζελείο ρσξίο πξνεγνχκελε ζεξαπεία κε θαπεζηηαβίλε κε έλα αληίζηνηρν HR 0,865 (95% CI 0,606, 1,233). Ζ αλάιπζε ηνπ PFS βάζεη ηεο αμηνιφγεζεο ηνπ Δξεπλεηή (βάζεη ησλ αξρηθψλ δεδνκέλσλ απνθνπήο (cut-off)), ππέδεημε επίζεο ζεηηθή επίδξαζε ζηελ νκάδα κε πξνεγνχκελε ζεξαπεία κε θαπεζηηαβίλε κε HR 0,68 (0,56, 0,83). Γηα ηελ νκάδα ρσξίο πξνεγνχκελε ζεξαπεία κε θαπεζηηαβίλε ην αληίζηνηρν HR ήηαλ 1,03 (0,73, 1,45). Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ο Δπξσπατθφο Οξγαληζκφο Φαξκάθσλ έρεη δψζεη απαιιαγή απφ ηελ ππνρξέσζε ππνβνιήο ησλ απνηειεζκάησλ ησλ κειεηψλ κε ην eribulin ζε φιεο ηηο ππνθαηεγνξίεο ηνπ παηδηαηξηθνχ πιεζπζκνχ ζηελ έλδεημε ηνπ θαξθίλνπ ηνπ καζηνχ. 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Καηαλνκή Ζ θαξκαθνθηλεηηθή ηνπ eribulin ραξαθηεξίδεηαη απφ κηα θάζε ηαρείαο θαηαλνκήο πνπ αθνινπζείηαη απφ κηα θάζε παξαηεηακέλεο απνκάθξπλζεο, κε κέζν ηειηθφ ρξφλν εκηδσήο πεξίπνπ 40 ψξεο. Έρεη κεγάιν φγθν θαηαλνκήο (εχξνο κέζσλ ηηκψλ 43 έσο 114 l/m 2 ). Σν eribulin δεζκεχεηαη αζζελψο κε ηηο πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο. Ζ δέζκεπζε ηνπ eribulin κε ηηο πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο (100-1000 ng/ml) θπκάλζεθε απφ 49% έσο 65% ζην αλζξψπηλν πιάζκα. Βηνκεηαηξνπή Σν ακεηάβιεην eribulin ήηαλ ε βαζηθή κνξθή πνπ θπθινθνξνχζε ζην πιάζκα κεηά απφ ρνξήγεζε 14 C-eribulin ζηνπο αζζελείο. Οη ζπγθεληξψζεηο κεηαβνιηηψλ αληηπξνζψπεπαλ έλα πνζνζηφ < 0,6% ηεο κεηξηθήο έλσζεο, επηβεβαηψλνληαο φηη δελ ππάξρνπλ βαζηθνί αλζξψπηλνη κεηαβνιίηεο ηνπ eribulin. Απνκάθξπλζε Σν Eribulin έρεη ρακειή θάζαξζε (εχξνο κέζσλ ηηκψλ 1,16 έσο 2,42 l/h/m 2 ). Γελ παξαηεξήζεθε ζεκαληηθή ζπζζψξεπζε ηνπ eribulin ζε εβδνκαδηαία ρνξήγεζε. Οη θαξκαθνθηλεηηθέο ηδηφηεηεο δελ είλαη δνζνεμαξηψκελεο ή ρξνλνεμαξηψκελεο ζην εχξνο δφζεσλ ηνπ eribulin mesylate 0,25 έσο 4,0 mg/m 2. Σν Eribulin απεθθξίλεηαη θπξίσο κε ρνιηθή απέθθξηζε. Ο πξσηετληθφο κεηαθνξέαο πνπ ζπκκεηέρεη ζηελ απέθθξηζε δελ είλαη απηή ηε ζηηγκή γλσζηφο. Πξνθιηληθέο κειέηεο ππνδεηθλχνπλ φηη ην eribulin κεηαθέξεηαη απφ ηελ Pgp. Ωζηφζν, είλαη άγλσζην εάλ ε Pgp ζπκβάιιεη ζηελ απέθθξηζε ηνπ eribulin απφ ηε ρνιή. Μεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ 14 C-eribulin ζηνπο αζζελείο, πεξίπνπ ην 82% ηεο δφζεο απεθθξίζεθε ζηα θφπξαλα θαη ην 9% ζηα νχξα ππνδεηθλχνληαο φηη ε λεθξηθή θάζαξζε δελ απνηειεί ζεκαληηθή νδφο απέθθξηζεο ηνπ eribulin. Σν ακεηάβιεην eribulin απνηεινχζε ην κεγαιχηεξν κέξνο ηεο ζπλνιηθήο ξαδηελέξγεηαο ζηα θφπξαλα θαη ηα νχξα. 12

Ζπαηηθή δπζιεηηνπξγία Μηα κειέηε αμηνιφγεζε ηε θαξκαθνθηλεηηθή (PK) ηνπ eribulin ζε αζζελείο κε ήπηα (Child-Pugh A, n=7) θαη κέηξηα (Child-Pugh B, n=4) επαηηθή δπζιεηηνπξγία ιφγσ επαηηθψλ κεηαζηάζεσλ. ε ζχγθξηζε κε αζζελείο κε θπζηνινγηθή επαηηθή ιεηηνπξγία (n=6), ε έθζεζε ηνπ eribulin απμήζεθε θαηά 1,8 θνξέο θαη 3 θνξέο ζε αζζελείο κε ήπηα θαη κέηξηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία, αληίζηνηρα. Ζ ρνξήγεζε ηνπ HALAVEN ζε δφζε 0,97 mg/m 2 ζε αζζελείο κε ήπηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία θαη ζε δφζε 0,62 mg/m 2 ζε αζζελείο κε κέηξηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία νδήγεζε ζε θάπσο πςειφηεξε έθζεζε απφ φ,ηη κεηά απφ κία δφζε 1,23 mg/m 2 ζε αζζελείο κε θπζηνινγηθή επαηηθή ιεηηνπξγία. Σν HALAVEN δελ κειεηήζεθε ζε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία (Child-Pugh C). Γελ ππάξρεη κειέηε γηα αζζελείο µε επαηηθή δπζιεηηνπξγία ιφγσ θίξξσζεο. Βι. παξάγξαθν 4.2 γηα δνζνινγηθέο ζπζηάζεηο. Νεθξηθή δπζιεηηνπξγία Μηα κειέηε ζε αζζελείο κε κείσζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο δηαθνξεηηθνχ βαζκνχ ππέδεημε φηη ε έθζεζε ηνπ eribulin ζε αζζελείο κε κέηξηα λεθξηθή ιεηηνπξγία (θάζαξζε θξεαηηλίλεο 40 έσο 59 ml/min, n=6) ήηαλ παξφκνηα κε εθείλε ζε αζζελείο κε θπζηνινγηθή λεθξηθή ιεηηνπξγία, ελψ ε έθζεζε ζε αζζελείο κε ζνβαξή δπζιεηηνπξγία ήηαλ απμεκέλε θαηά 75% (θάζαξζε θξεαηηλίλεο < 40 ml/min, n=4). Βι. παξάγξαθν 4.2 γηα δνζνινγηθέο ζπζηάζεηο. 5.3 Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα Σν eribulin δελ ήηαλ κεηαιιαμηνγφλν in vitro ζε αλάιπζε κηθξνβηαθήο αλαζηξνθήο κεηάιιαμεο (δνθηκαζία Ames). Σν eribulin ήηαλ ζεηηθφ ζε αλάιπζε κεηαιιαμηνγέλεζεο ιεκθψκαηνο πνληηθνχ θαη ήηαλ θιαζηνγνληθφ ζε in vivo δνθηκαζία κηθξνππξήλσλ αξνπξαίνπ. Γελ έρνπλ δηεμαρζεί κειέηεο θαξθηλνγέλεζεο κε ην eribulin. Γελ δηεμήρζε κειέηε γνληκφηεηαο κε ην eribulin, αιιά βάζεη κε θιηληθψλ επξεκάησλ ζε κειέηεο ρνξήγεζεο επαλαιακβαλφκελσλ δφζεσλ φπνπ παξαηεξήζεθε ηνμηθφηεηα ησλ φξρεσλ ηφζν ζε αξνπξαίνπο (ππνθπηηαξνβξίζεηα ηνπ ζπεξκαηηθνχ επηζειίνπ κε ππνζπεξκία/αζπεξκία) φζν θαη ζε ζθχινπο, ε αλδξηθή γνληκφηεηα κπνξεί λα επεξεάδεηαη αξλεηηθά απφ ηε ζεξαπεία κε eribulin. Μηα κειέηε εκβξπτθήο αλάπηπμεο ζε αξνπξαίνπο επηβεβαίσζε ηελ αλαπηπμηαθή ηνμηθφηεηα θαη ηελ ελδερφκελε ηεξαηνγφλν δξάζε ηνπ eribulin mesylate. Έγθπνη αξνπξαίνη έιαβαλ ζεξαπεία κε δφζε 0,01, 0,03, 0,1 θαη 0,15 mg/kg θαηά ηελ Ζκέξα 8, 10 θαη 12 ηεο θχεζεο. Μεγάινο αξηζκφο δνζνεμαξηψκελσλ επαλαξξνθήζεσλ θαη κεησκέλν εκβξπηθφ ζσκαηηθφ βάξνο παξαηεξήζεθαλ ζε δφζεηο 0,1 mg/kg θαη θαηαγξάθεθε απμεκέλε ζπρλφηεηα δπζπιαζηψλ (απνπζία θάησ γλάζνπ, γιψζζαο, ζηνκάρνπ θαη ζπιήλα) ζε δφζε 0,15 mg/kg. 6. ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Άλπδξε αηζαλφιε Ύδσξ γηα ελέζηκα Τδξνρισξηθφ νμχ (γηα ξχζκηζε ηνπ ph) Τδξνμείδην ηνπ λαηξίνπ (γηα ξχζκηζε ηνπ ph) 6.2 Αζπκβαηόηεηεο Διιείςεη κειεηψλ ζρεηηθά κε ηε ζπκβαηφηεηα, ην παξφλ θαξκαθεπηηθφ πξντφλ δελ πξέπεη λα αλακεηγλχεηαη κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα εθηφο απηψλ πνπ αλαθέξνληαη ζηελ παξάγξαθν 6.6. 13

6.3 Γηάξθεηα δσήο Κιεηζηά θηαιίδηα 4 ρξφληα. Γηάξθεηα δσήο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ρξήζεο Απφ κηθξνβηνινγηθήο απφςεσο, εθηφο αλ ν ηξφπνο αλνίγκαηνο απνθιείεη ηνλ θίλδπλν κηθξνβηαθήο επηκφιπλζεο, ην πξντφλ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηεζεί ακέζσο. Αλ δελ ρξεζηκνπνηεζεί ακέζσο, νη ρξφλνη θαη νη ζπλζήθεο θχιαμεο θαηά ηε ρξήζε απνηεινχλ ππεπζπλφηεηα ηνπ ρξήζηε. Αλ δελ ρξεζηκνπνηεζεί ακέζσο, ην HALAVEN σο κε αξαησκέλν δηάιπκα ζε ζχξηγγα δελ πξέπεη θαλνληθά λα θπιάζζεηαη γηα πεξηζζφηεξν απφ 4 ψξεο ζηνπο 25 C θαη ζε δηάρπην θσο πεξηβάιινληνο, ή γηα 24 ψξεο ζηνπο 2 C - 8 C. Σα αξαησκέλα δηαιχκαηα ηνπ ελέζηκνπ δηαιχκαηνο HALAVEN (0,018 mg/ml έσο 0,18 mg/ml ζε ρισξηνχρν λάηξην 9 mg/ml (0,9%)) δελ πξέπεη λα θπιάζζνληαη γηα πεξηζζφηεξν απφ 24 ψξεο ζηνπο 2 C - 8 C, εθηφο αλ ε αξαίσζε έρεη πξαγκαηνπνηεζεί ζε ειεγρφκελεο θαη επηθπξσκέλεο άζεπηεο ζπλζήθεο. 6.4 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηελ θύιαμε ηνπ πξντόληνο Γελ ππάξρνπλ εηδηθέο νδεγίεο δηαηήξεζεο γηα ην πξντφλ απηφ. Γηα ηηο ζπλζήθεο δηαηήξεζεο ηνπ θαξκαθεπηηθνχ πξντφληνο κεηά ην άλνηγκα θαη ηελ αξαίσζε, βιέπε παξάγξαθν 6.3. 6.5 Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε Γπάιηλν θηαιίδην ηχπνπ Η ησλ 5 ml, κε πψκα απφ ειαζηηθφ βνπηχιην κε επηθάιπςε απφ ηεθιφλ θαη θάιπκκα αινπκηλίνπ κε απηναπνζπψκελε ζθξάγηζε, πεξηεθηηθφηεηαο 2 ml δηαιχκαηνο. Σα κεγέζε ζπζθεπαζίαο είλαη θνπηηά ηνπ 1 ή 6 θηαιηδίσλ. Μπνξεί λα κελ θπθινθνξνχλ φιεο νη ζπζθεπαζίεο. 6.6 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο θαη άιινο ρεηξηζκόο Σν HALAVEN είλαη έλα θπηηαξνηνμηθφ αληηθαξθηληθφ θαξκαθεπηηθφ πξντφλ θαη, φπσο θαη κε άιιεο ηνμηθέο ελψζεηο, πξέπεη λα δίλεηαη πξνζνρή ζην ρεηξηζκφ ηνπ. πληζηάηαη ε ρξήζε γαληηψλ, γπαιηψλ θαη πξνζηαηεπηηθνχ ξνπρηζκνχ. Δάλ ην δηάιπκα έξζεη ζε επαθή κε ην δέξκα, ην δέξκα πξέπεη λα πιέλεηαη ακέζσο θαη ζρνιαζηηθά κε ζαπνχλη θαη λεξφ. Δάλ έξζεη ζε επαθή κε βιελλνγφλνπο πκέλεο, νη πκέλεο πξέπεη λα μεπιέλνληαη ζρνιαζηηθά κε λεξφ. Σν HALAVEN πξέπεη λα πξνεηνηκάδεηαη θαη λα ρνξεγείηαη κφλν απφ πξνζσπηθφ θαηάιιεια εθπαηδεπκέλν ζηνλ ρεηξηζκφ θπηηαξνηνμηθψλ παξαγφλησλ. Μέιε ηνπ πξνζσπηθνχ ζε θαηάζηαζε εγθπκνζχλεο δελ πξέπεη λα ρεηξίδνληαη ην HALAVEN. Υξεζηκνπνηψληαο άζεπηε ηερληθή ην HALAVEN κπνξεί λα αξαησζεί ζε έσο θαη 100 ml ελέζηκνπ δηαιχκαηνο ρισξηνχρνπ λαηξίνπ 9 mg/ml (0,9%). Γελ πξέπεη λα αλακεηγλχεηαη κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα θαη δελ πξέπεη λα αξαηψλεηαη ζε δηάιπκα πξνο έγρπζε γιπθφδεο 5%. Κάζε πξντφλ πνπ δελ έρεη ρξεζηκνπνηεζεί ή ππφιεηκκα πξέπεη λα απνξξηθζεί ζχκθσλα κε ηηο θαηά ηφπνπο ηζρχνπζεο ζρεηηθέο δηαηάμεηο. 14

7. ΚΑΣΟΥΟ ΣΖ ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ Eisai Europe Ltd European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Ζλσκέλν Βαζίιεην 8. ΑΡΗΘΜΟ(ΟΗ) ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ 9. ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΠΡΧΣΖ ΔΓΚΡΗΖ / ΑΝΑΝΔΧΖ ΣΖ ΑΓΔΗΑ 10. ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΑΝΑΘΔΧΡΖΖ ΣΟΤ ΚΔΗΜΔΝΟΤ Λεπηνκεξή πιεξνθνξηαθά ζηνηρεία γηα ην πξντφλ είλαη δηαζέζηκα ζηελ ηζηνζειίδα ηνπ Δπξσπατθνχ Οξγαληζκνχ Φαξκάθσλ http://www.ema.europa.eu/. 15

ΠΑΡΑΡΣΖΜΑ ΗΗ Α. ΚΆΣΟΥΟ ΣΖ ΆΓΔΗΑ ΠΑΡΑΓΧΓΉ, ΤΠΔΌΘΤΝΟ ΓΗΑ ΣΖΝ ΑΠΟΓΈΜΔΤΖ ΣΧΝ ΠΑΡΣΊΓΧΝ Β. ΟΗ ΡΟΗ ΣΖ ΆΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΊΑ 16

Α. ΚΆΣΟΥΟ ΣΖ ΆΓΔΗΑ ΠΑΡΑΓΧΓΉ, ΤΠΔΌΘΤΝΟ ΓΗΑ ΣΖΝ ΑΠΟΓΈΜΔΤΖ ΣΧΝ ΠΑΡΣΊΓΧΝ Όλνκα θαη δηεχζπλζε ηνπ παξαγσγνχ πνπ είλαη ππεχζπλνο γηα ηελ απνδέζκεπζε ησλ παξηίδσλ Eisai Manufacturing Ltd. European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield, Herts AL10 9SN Ζλσκέλν Βαζίιεην Β. ΟΗ ΡΟΗ ΣΖ ΆΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΊΑ ΟΙ ΡΟΙ ΚΑΙ ΟΙ ΠΔΡΙΟΡΙΜΟΊ ΥΔΣΙΚΆ ΜΔ ΣΗ ΓΙΆΘΔΗ ΚΑΙ ΣΗ ΥΡΉΗ ΠΟΤ ΒΑΡΌΝΟΤΝ ΣΟΝ ΚΆΣΟΥΟ ΣΗ ΆΓΔΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΊΑ Φαξκαθεπηηθφ πξντφλ γηα ην νπνίν απαηηείηαη πεξηνξηζκέλε ηαηξηθή ζπληαγή (Bι. Παξάξηεκα Η: Πεξίιεςε ησλ Υαξαθηεξηζηηθψλ ηνπ Πξντφληνο, παξάγξαθνο 4.2). ΡΟΙ Ή ΠΔΡΙΟΡΙΜΟΊ ΟΝ ΑΦΟΡΆ ΣΗΝ ΑΦΑΛΉ ΚΑΙ ΑΠΟΣΔΛΔΜΑΣΙΚΉ ΥΡΉΗ ΣΟΤ ΦΑΡΜΆΚΟΤ Γελ εθαξκφδεηαη ΆΛΛΟΙ ΡΟΙ χζηεκα Φαξκαθνεπαγξχπλεζεο Ο Κάηνρνο Αδείαο Κπθινθνξίαο πξέπεη λα δηαζθαιίζεη φηη ην ζχζηεκα θαξκαθνεπαγξχπλεζεο, πνπ παξνπζηάδεηαη ζηελ Δλφηεηα 1.8.1. ηεο Άδεηαο Κπθινθνξίαο, έρεη εγθαηαζηαζεί θαη ιεηηνπξγεί πξηλ θαη θαηά ηε δηάξθεηα θπθινθνξίαο ηνπ πξντφληνο ζηελ αγνξά. ρέδην Γηαρείξηζεο Κηλδχλνπ Ο Κάηνρνο Αδείαο Κπθινθνξίαο δεζκεχεηαη λα δηεμάγεη ηηο κειέηεο θαη ηηο επηπξφζζεηεο δξαζηεξηφηεηεο θαξκαθνεπαγξχπλεζεο φπσο παξνπζηάδνληαη ζην ρέδην Φαξκαθνεπαγξχπλεζεο, έηζη φπσο ζπκθσλήζεθε ζηελ έθδνζε 1.2 ηνπ ρεδίνπ Γηαρείξηζεο Κηλδχλνπ (ΓΚ), πνπ παξνπζηάδεηαη ζηελ Δλφηεηα 1.8.2. ηεο Αίηεζεο γηα ρνξήγεζε Άδεηαο Κπθινθνξίαο θαη νπνηεζδήπνηε επαθφινπζεο αλαζεσξήζεηο ηνπ ΓΚ φπσο ζπκθσλήζεθαλ απφ ηελ Δπηηξνπή Φαξκάθσλ γηα Αλζξψπηλε Υξήζε (CHMP). χκθσλα κε ηελ Καηεπζπληήξηα γξακκή ηεο CHMP γηα ηα πζηήκαηα Γηαρείξηζεο Κηλδχλνπ γηα θαξκαθεπηηθά πξντφληα αλζξψπηλεο ρξήζεο, θάζε επηθαηξνπνηεκέλν ΓΚ ζα πξέπεη λα θαηαηίζεηαη ηαπηφρξνλα κε ηελ επφκελε Έθζεζε Πεξηνδηθήο Παξαθνινχζεζεο Αζθάιεηαο (ΔΠΠΑ). Δπηπξφζζεηα, ην επηθαηξνπνηεκέλν ΓΚ ζα πξέπεη λα θαηαηεζεί Όηαλ ιακβάλνληαη λέεο πιεξνθνξίεο πνπ κπνξεί λα έρνπλ επίδξαζε ζηελ ηξέρνπζα Πξνδηαγξαθή Αζθάιεηαο, ζην ρέδην Φαξκαθνεπαγξχπλεζεο ή ζηηο δξαζηεξηφηεηεο ειαρηζηνπνίεζεο θηλδχλνπ Δληφο 60 εκεξψλ απφ ηελ ιήςε ελφο ζεκαληηθνχ νξφζεκνπ (θαξκαθνεπαγξχπλεζε ή ειαρηζηνπνίεζε θηλδχλνπ) Μεηά απφ αίηεκα ηνπ Δπξσπατθνχ Οξγαληζκνχ Φαξκάθσλ. 17

ΠΑΡΑΡΣΖΜΑ ΗΗΗ ΔΠΗΖΜΑΝΖ ΚΑΗ ΦΤΛΛΟ ΟΓΖΓΗΧΝ ΥΡΖH 18

Α. ΔΠΗΖΜΑΝΖ 19

ΔΝΓΔΗΞΔΗ ΠΟΤ ΠΡΔΠΔΗ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΣΑΗ ΣΖΝ ΔΞΧΣΔΡΗΚΖ ΤΚΔΤΑΗΑ Δμσηεξηθό θνπηί 1. ΟΝΟΜΑΗΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ HALAVEN 0,44 mg/ml ελέζηκν δηάιπκα Eribulin 2. ΤΝΘΔΖ Δ ΓΡΑΣΗΚΖ(Δ) ΟΤΗΑ(Δ) Κάζε θηαιίδην ησλ 2 ml πεξηέρεη 0,88 mg eribulin (σο mesylate) 3. ΚΑΣΑΛΟΓΟ ΔΚΓΟΥΧΝ Άλπδξε αηζαλφιε Ύδσξ γηα ελέζηκα Τδξνρισξηθφ νμχ Τδξνμείδην ηνπ λαηξίνπ 4. ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΗΚΖ ΜΟΡΦΖ ΚΑΗ ΠΔΡΗΔΥΟΜΔΝΟ Δλέζηκν δηάιπκα 1 θηαιίδην ησλ 2 ml 6 θηαιίδηα ησλ 2 ml 5. ΣΡΟΠΟ ΚΑΗ ΟΓΟ(ΟΗ) ΥΟΡΖΓΖΖ Γηα ελδνθιέβηα ρξήζε Γηαβάζηε ην θχιιν νδεγηψλ πξηλ απφ ηε ρνξήγεζε. 6. ΔΗΓΗΚΖ ΠΡΟΔΗΓΟΠΟΗΖΖ ΤΜΦΧΝΑ ΜΔ ΣΖΝ ΟΠΟΗΑ ΣΟ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟ ΠΡΟΨΟΝ ΠΡΔΠΔΗ ΝΑ ΦΤΛΑΔΣΑΗ Δ ΘΔΖ ΣΖΝ ΟΠΟΗΑ ΓΔΝ ΒΛΔΠΟΤΝ ΚΑΗ ΓΔΝ ΠΡΟΔΓΓΗΕΟΤΝ ΣΑ ΠΑΗΓΗΑ Να θπιάζζεηαη ζε ζέζε ηελ νπνία δελ βιέπνπλ θαη δελ πξνζεγγίδνπλ ηα παηδηά. 7. ΑΛΛΖ(Δ) ΔΗΓΗΚΖ(Δ) ΠΡΟΔΗΓΟΠΟΗΖΖ(ΔΗ), ΔΑΝ ΔΗΝΑΗ ΑΠΑΡΑΗΣΖΣΖ(Δ) ΚΤΣΣΑΡΟΣΟΞΗΚΟ 8. ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΛΖΞΖ ΛΖΞΖ: 20

9. ΔΗΓΗΚΔ ΤΝΘΖΚΔ ΦΤΛΑΞΖ 10. ΗΓΗΑΗΣΔΡΔ ΠΡΟΦΤΛΑΞΔΗ ΓΗΑ ΣΖΝ ΑΠΟΡΡΗΦΖ ΣΧΝ ΜΖ ΥΡΖΗΜΟΠΟΗΖΘΔΝΣΧΝ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΧΝ ΠΡΟΨΟΝΣΧΝ Ή ΣΧΝ ΤΠΟΛΔΗΜΜΑΣΧΝ ΠΟΤ ΠΡΟΔΡΥΟΝΣΑΗ ΑΠΟ ΑΤΣΑ, ΔΦΟΟΝ ΑΠΑΗΣΔΗΣΑΗ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΗ ΓΗΔΤΘΤΝΖ ΣΟΤ ΚΑΣΟΥΟΤ ΣΖ ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ Eisai Europe Ltd European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Ζλσκέλν Βαζίιεην 12. ΑΡΗΘΜΟ(ΟΗ) ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ EU/0/00/000/001 1 θηαιίδην EU/0/00/000/002 6 θηαιίδηα 13. ΑΡΗΘΜΟ ΠΑΡΣΗΓΑ Παξηίδα: 14. ΓΔΝΗΚΖ ΚΑΣΑΣΑΞΖ ΓΗΑ ΣΖ ΓΗΑΘΔΖ Φαξκαθεπηηθφ πξντφλ γηα ην νπνίν απαηηείηαη ηαηξηθή ζπληαγή. 15. ΟΓΖΓΗΔ ΥΡΖΖ 16. ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ Δ BRAILLE Ζ αηηηνιφγεζε γηα λα κελ πεξηιεθζεί ε γξαθή Braille είλαη απνδεθηή. 21

ΔΛΑΥΗΣΔ ΔΝΓΔΗΞΔΗ ΠΟΤ ΠΡΔΠΔΗ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΣΑΗ ΣΗ ΜΗΚΡΔ ΣΟΗΥΔΗΧΓΔΗ ΤΚΔΤΑΗΔ Φηαιίδην 1. ΟΝΟΜΑΗΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ ΚΑΗ ΟΓΟ(ΟΗ) ΥΟΡΖΓΖΖ HALAVEN 0,44 mg/ml ελέζηκν Eribulin IV 2. ΣΡΟΠΟ ΥΟΡΖΓΖΖ 3. ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΛΖΞΖ ΛΖΞΖ: 4. ΑΡΗΘΜΟ ΠΑΡΣΗΓΑ Παξηίδα: 5. ΠΔΡΗΔΥΟΜΔΝΟ ΚΑΣΑ ΒΑΡΟ, ΚΑΣ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΣΑ ΜΟΝΑΓΑ Κάζε θηαιίδην πεξηέρεη 0,88 mg eribulin ζε 2 ml 6. ΑΛΛΑ ΣΟΗΥΔΗΑ 22

Β. ΦΤΛΛΟ ΟΓΖΓΗΧΝ ΥΡΖΖ 23

ΦΤΛΛΟ ΟΓΖΓΗΧΝ ΥΡΖΖ: ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ ΓΗΑ ΣΟΝ ΥΡΖΣΖ HALAVEN 0,44 mg/ml ελέζηκν δηάιπκα Eribulin Γηαβάζηε πξνζεθηηθά νιόθιεξν ην θύιιν νδεγηώλ ρξήζεο πξνηνύ αξρίζεηε λα ρξεζηκνπνηείηε απηό ην θάξκαθν. - Φπιάμηε απηφ ην θχιιν νδεγηψλ ρξήζεο. Ίζσο ρξεηαζηεί λα ην δηαβάζεηε μαλά. - Δάλ έρεηε πεξαηηέξσ απνξίεο, ξσηήζηε ην γηαηξφ ζαο. - Δάλ θάπνηα αλεπηζχκεηε ελέξγεηα γίλεηαη ζνβαξή, ή αλ παξαηεξήζεηε θάπνηα αλεπηζχκεηε ελέξγεηα πνπ δελ αλαθέξεηαη ζην παξφλ θχιιν νδεγηψλ, παξαθαιείζζε λα ελεκεξψζεηε ην γηαηξφ ζαο. Σν παξόλ θύιιν νδεγηώλ πεξηέρεη: 1. Ση είλαη ην HALAVEN θαη πνηα είλαη ε ρξήζε ηνπ 2. Ση πξέπεη λα γλσξίδεηε πξνηνχ ρξεζηκνπνηήζεηε ην HALAVEN 3. Πψο λα ρξεζηκνπνηήζεηε ην HALAVEN 4. Πηζαλέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο 5. Πψο λα θπιάζζεηαη ην HALAVEN 6. Λνηπέο πιεξνθνξίεο 1. ΣΗ ΔΗΝΑΗ ΣΟ HALAVEN ΚΑΗ ΠΟΗΑ ΔΗΝΑΗ Ζ ΥΡΖΖ ΣΟΤ To HALAVEN είλαη έλαο αληηθαξθηληθφο παξάγνληαο πνπ δξα ζηακαηψληαο ηελ αλάπηπμε θαη ηελ εμάπισζε ησλ θαξθηληθψλ θπηηάξσλ. Υξεζηκνπνηείηαη γηα ηνπηθψο πξνρσξεκέλν ή κεηαζηαηηθφ θαξθίλν ηνπ καζηνχ (θαξθίλνο ηνπ καζηνχ πνπ έρεη εμαπισζεί πέξαλ ηνπ αξρηθνχ φγθνπ) φηαλ ηνπιάρηζηνλ δχν άιιεο ζεξαπείεο έρνπλ δνθηκαζηεί, αιιά έρνπλ ράζεη ηελ επίδξαζή ηνπο. 2. ΣΗ ΠΡΔΠΔΗ ΝΑ ΓΝΧΡΗΕΔΣΔ ΠΡΗΝ ΝΑ ΥΡΖΗΜΟΠΟΗΖΔΣΔ ΣΟ HALAVEN Με ρξεζηκνπνηήζεηε ην HALAVEN - ζε πεξίπησζε αιιεξγίαο (ππεξεπαηζζεζίαο) ζην eribulin mesylate ή ζε νπνηνδήπνηε άιιν ζπζηαηηθφ ηνπ HALAVEN - ζε πεξίπησζε πνπ ζειάδεηε Πξνζέμηε ηδηαίηεξα κε ην HALAVEN - εάλ έρεηε επαηηθά πξνβιήκαηα - εάλ έρεηε ππξεηφ ή θάπνηα ινίκσμε - εάλ παξνπζηάζεηε αηκσδία, κπξκεθίαζε, αίζζεκα λπγκψλ, επαηζζεζία ζην άγγηγκα ή κπτθή αδπλακία - εάλ έρεηε θαξδηαθά πξνβιήκαηα Δάλ νπνηνδήπνηε απφ απηά ηζρχεη ζηελ πεξίπησζή ζαο, ελεκεξψζηε ην γηαηξφ ζαο ν νπνίνο κπνξεί λα επηζπκήζεη λα δηαθφςεη ηε ζεξαπεία ή λα ειαηηψζεη ηε δφζε. 24

Λήςε άιισλ θαξκάθσλ Παξαθαιείζζε λα ελεκεξψζεηε ην γηαηξφ ζαο εάλ παίξλεηε ή έρεηε πάξεη πξφζθαηα άιια θάξκαθα, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ θπηηθψλ ζπκπιεξσκάησλ θαη ησλ θαξκάθσλ πνπ ζαο έρνπλ ρνξεγεζεί ρσξίο ζπληαγή. Κύεζε θαη ζειαζκόο Σν HALAVEN κπνξεί λα πξνθαιέζεη ζνβαξέο ζπγγελείο δηακαξηίεο θαη δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζχλεο εθηφο αλ ζεσξείηαη ζαθψο απαξαίηεην κεηά απφ πξνζεθηηθή εμέηαζε φισλ ησλ θηλδχλσλ γηα εζάο θαη ην έκβξπν. Μπνξεί επίζεο λα πξνθαιέζεη κειινληηθά, κφληκα πξνβιήκαηα γνληκφηεηαο ζηνπο άλδξεο αλ ην ιάβνπλ θαη ζα πξέπεη λα ην ζπδεηήζνπλ κε ην γηαηξφ ηνπο πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο. Γπλαίθεο ζε αλαπαξαγσγηθή ειηθία ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηνχλ απνηειεζκαηηθή αληηζχιιεςε θαηά δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο θαη έσο 3 κήλεο κεηά ηε ζεξαπεία κε HALAVEN. Σν HALAVEN δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηνπ ζειαζκνχ ιφγσ ηεο πηζαλφηεηαο θηλδχλνπ γηα ην παηδί. Οδήγεζε θαη ρεηξηζκόο κεραλώλ Σν HALAVEN κπνξεί λα πξνθαιέζεη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο φπσο θφπσζε (πνιχ ζπρλή) θαη δάιε (ζπρλή). Μελ νδεγείηε ή κε ρξεζηκνπνηείηε κεραλέο εάλ αηζζάλεζηε θνπξαζκέλνη ή δαιηζκέλνη. εκαληηθέο πιεξνθνξίεο ζρεηηθά κε νξηζκέλα ζπζηαηηθά ηνπ HALAVEN Απηφ ην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ πεξηέρεη κηθξέο πνζφηεηεο αηζαλφιεο (αιθνφιε), ιηγφηεξν απφ 100 mg ζε θάζε θηαιίδην. 3. Πώο λα ρξεζηκνπνηήζεηε ην HALAVEN Σν HALAVEN ζα ζαο ρνξεγείηαη απφ γηαηξφ ή λνζειεπηή σο έλεζε ζηε θιέβα ζαο, γηα πεξίνδν 2 έσο 5 ιεπηψλ. Ζ δφζε πνπ ζα ιάβεηε βαζίδεηαη ζηελ επηθάλεηα ηνπ ζψκαηφο ζαο (πνπ εθθξάδεηαη ζε ηεηξαγσληθά κέηξα, ή m 2 ) ε νπνία ππνινγίδεηαη κε βάζε ην βάξνο ζαο θαη ην χςνο ζαο. Ζ ζπλήζεο δφζε ηνπ HALAVEN είλαη 1,23 mg/m 2, αιιά απηή κπνξεί λα ξπζκηζηεί απφ ην γηαηξφ ζαο βάζεη ησλ απνηειεζκάησλ ηεο αηκαηνινγηθήο εμέηαζήο ζαο ή άιισλ παξαγφλησλ. Πόζν ζπρλά ζα ζαο ρνξεγείηαη HALAVEN; Σν HALAVEN ζπλήζσο ρνξεγείηαη ηελ Ζκέξα 1 θαη 8 ηνπ θάζε θχθινπ δηάξθεηαο 21 εκεξψλ. Ο γηαηξφο ζαο ζα απνθαζίζεη πφζνπο θχθινπο ζεξαπείαο ζα πξέπεη λα ιάβεηε. ηεξηδφκελνο ζηα απνηειέζκαηα ησλ αηκαηνινγηθψλ εμεηάζεψλ ζαο, ν γηαηξφο κπνξεί λα ρξεηαζηεί λα θαζπζηεξήζεη ηε ρνξήγεζε ηνπ πξντφληνο κέρξη νη αηκαηνινγηθέο εμεηάζεηο λα επαλέιζνπλ ζηα θπζηνινγηθά επίπεδα. Ο γηαηξφο κπνξεί επίζεο ηφηε λα απνθαζίζεη λα ειαηηψζεη ηε δφζε πνπ ζαο ρνξεγείηαη. Δάλ έρεηε πεξηζζφηεξεο εξσηήζεηο ζρεηηθά κε ηε ρξήζε απηνχ ηνπ πξντφληνο, ξσηήζηε ην γηαηξφ ζαο. 4. ΠΗΘΑΝΔ ΑΝΔΠΗΘΤΜΖΣΔ ΔΝΔΡΓΔΗΔ Όπσο φια ηα θάξκαθα, έηζη θαη ην HALAVEN κπνξεί λα πξνθαιέζεη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο αλ θαη δελ παξνπζηάδνληαη ζε φινπο ηνπο αλζξψπνπο. 25

Πνιχ ζπρλέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο (έρνπλ αλαθεξζεί ζε ηνπιάρηζηνλ 1 ζηνπο 10 αζζελείο) είλαη: - Μείσζε ζηνλ αξηζκφ ησλ ιεπθνθπηηάξσλ ηνπ αίκαηνο ή ησλ εξπζξνθπηηάξσλ ηνπ αίκαηνο - Κφπσζε ή αδπλακία - Ναπηία, έκεηνο, δπζθνηιηφηεηα, δηάξξνηα - Αηκσδία, κπξκεθίαζε ή αίζζεκα λπγκψλ - Ππξεηφο - Απψιεηα φξεμεο - Πφλνο ζηηο αξζξψζεηο θαη ηνπο κχεο - Πνλνθέθαινο - Σξηρφπησζε πρλέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο (έρνπλ αλαθεξζεί ζε ηνπιάρηζηνλ 1 ζηνπο 100 αζζελείο) είλαη: - Μείσζε ζηνλ αξηζκφ ησλ αηκνπεηαιίσλ (πνπ κπνξεί λα νδεγήζεη ζε κψισπεο ή παξάηαζε ηνπ ζπλήζνπο ρξφλνπ πνπ ρξεηάδεηαη πξνθεηκέλνπ λα ζηακαηήζεη ε αηκνξξαγία) - Λνίκσμε κε ππξεηφ, ξίγε - Γξήγνξνο θαξδηαθφο ξπζκφο, έμαςε - Ίιηγγνο, δάιε - Απμεκέλε παξαγσγή δαθξχσλ, επηπεθπθίηηδα (εξπζξφηεηα θαη πφλνο ζηελ επηθάλεηα ηνπ καηηνχ), αηκνξξαγία ηεο κχηεο - Αθπδάησζε, μεξνζηνκία, έιθε ζηφκαηνο, ζηνκαηηθή ςεπδνκεκβξαλψδεο θαληηληίαζε, δπζπεςία, αίζζεκα θαχζνπ, θνηιηαθφο πφλνο ή νίδεκα - Οίδεκα καιαθψλ ηζηψλ, πφλνη (ζπγθεθξηκέλα ζσξαθηθφο πφλνο, νζθπαιγία θαη νζηηθφο πφλνο), κπτθφο ζπαζκφο ή αδπλακία - ηνκαηηθέο ινηκψμεηο, ινηκψμεηο αλαπλεπζηηθήο νδνχ θαη νπξνινηκψμεηο - Πνλφιαηκνο, εξπζξφηεηα κχηεο, εξεζηζκέλε κχηε ή ξηληθή θαηαξξνή, γξηππψδε ζπκπηψκαηα - Αλσκαιίεο ζηα απνηειέζκαηα δνθηκαζηψλ επαηηθήο ιεηηνπξγίαο, κεηαβνιή ζην επίπεδν ηνπ ζαθράξνπ, ησλ θσζθνξηθψλ, ηνπ θαιίνπ ή ηνπ καγλεζίνπ ζην αίκα - Απψιεηα ζσκαηηθνχ βάξνπο - Αυπλία, θαηάζιηςε, αιινησκέλε αίζζεζε ηεο γεχζεο - Γχζπλνηα, βήραο, πνλφιαηκνο - Δμάλζεκα, θλεζκφο, νίδεκα θαη αηκσδία ησλ παιακψλ θαη ησλ πεικάησλ, δηαηαξαρέο ησλ λπρηψλ, μεξνδεξκία ή εξπζξφηεηα δέξκαηνο - Δθηεηακέλε εθίδξσζε (ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ λπρηεξηλψλ ηδξψησλ) Όρη ζπρλέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο (έρνπλ αλαθεξζεί ζε ιηγφηεξνπο απφ 1 ζηνπο 100 αζζελείο) είλαη: - νβαξέο ινηκψμεηο κε δειεηεξίαζε ηνπ αίκαηνο (ζεςαηκία), ζηνκαηηθφο έξπεο, έξπεο δσζηήξαο - Βνχηζκα ζηα απηηά - Θξφκβνη αίκαηνο - Πλεπκνλία - Τςειά επίπεδα ρνιεξπζξίλεο ζην αίκα - Σνπηθφ δεξκαηηθφ νίδεκα - Νεθξηθή αλεπάξθεηα, αίκα ή πξσηεΐλε ζηα νχξα, επψδπλε νχξεζε Δάλ θάπνηα αλεπηζχκεηε ελέξγεηα γίλεηαη ζνβαξή, ή αλ παξαηεξήζεηε θάπνηα αλεπηζχκεηε ελέξγεηα πνπ δελ αλαθέξεηαη ζην παξφλ θχιιν νδεγηψλ, παξαθαιείζζε λα ελεκεξψζεηε ην γηαηξφ ζαο. 26

5. ΠΧ ΝΑ ΦΤΛΑΔΣΑΗ ΣΟ HALAVEN Να θπιάζζεηαη ζε κέξνο πνπ δελ ην θζάλνπλ θαη δελ ην βιέπνπλ ηα παηδηά. Να κε ρξεζηκνπνηείηε ην HALAVEN κεηά ηελ εκεξνκελία ιήμεο πνπ αλαγξάθεηαη ζην θνπηί θαη ην θηαιίδην κεηά ηε ζπληνκνγξαθία «ΛΖΞΖ». Ζ εκεξνκελία ιήμεο είλαη ε ηειεπηαία εκέξα ηνπ κήλα πνπ αλαθέξεηαη. Γελ ππάξρνπλ εηδηθέο νδεγίεο δηαηήξεζεο γηα ην πξντφλ απηφ. Σα θάξκαθα δελ πξέπεη λα απνξξίπηνληαη ζην λεξφ ηεο απνρέηεπζεο ή ζηα ζθνππίδηα. Ρσηείζηε ην θαξκαθνπνηφ ζαο πψο λα πεηάμεηε ηα θάξκαθα πνπ δελ ρξεηάδνληαη πηα. Απηά ηα κέηξα ζα βνεζήζνπλ ζηελ πξνζηαζία ηνπ πεξηβάιινληνο. 6. ΛΟΗΠΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ Ση πεξηέρεη ην HALAVEN - Ζ δξαζηηθή νπζία είλαη ην eribulin. Κάζε θηαιίδην ησλ 2 ml πεξηέρεη 0,88 mg eribulin (σο mesylate). - Σα άιια ζπζηαηηθά είλαη αηζαλφιε θαη χδσξ γηα ελέζηκα, κε πδξνρισξηθφ νμχ θαη πδξνμείδην ηνπ λαηξίνπ πνπ ελδερνκέλσο ππάξρνπλ ζε πνιχ κηθξέο πνζφηεηεο. Δκθάληζε ηνπ HALAVEN θαη πεξηερόκελν ηεο ζπζθεπαζίαο Σν HALAVEN είλαη έλα δηαπγέο, άρξσκν πδαηηθφ ελέζηκν δηάιπκα πνπ παξέρεηαη ζε γπάιηλα θηαιίδηα ηα νπνία πεξηέρνπλ 2 ml δηαιχκαηνο. Κάζε θνπηί πεξηέρεη 1 ή 6 θηαιίδηα. Κάηνρνο αδείαο θπθινθνξίαο θαη παξαγσγόο Eisai Europe Limited European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Ζλσκέλν Βαζίιεην +44 (0) 20 7538 7075 +44 (0) 800 001 4612 Γηα νπνηαδήπνηε πιεξνθνξία ζρεηηθά κε ην παξφλ θαξκαθεπηηθφ πξντφλ, παξαθαιείζηε λα απεπζπλζείηε ζηνλ ηνπηθφ αληηπξφζσπν ηνπ θαηφρνπ ηεο άδεηαο θπθινθνξίαο: België/Belgique/Belgien Eisai Europe Ltd. Tél/Tel: + 32 (0) 2 735 45 34 България Eisai Ltd. Teл.: + 359 2 810 39 96 Luxembourg/Luxemburg Eisai Europe Ltd. Tél/Tel: + 32 (0) 2 735 45 34 (Belgique/Belgien) Magyarország Eisai GesmbH Tel.: + 36 1 230 43 20 27

Česká republika Eisai GesmbH organizační složka Tel.: + 420 242 485 839 Danmark Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige) Deutschland Eisai GesmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 Eesti Eisai Ltd. Tel: +44 (0)20 7538 7075 (Ühendkuningriik) Διιάδα Arriani Pharmaceuticals S.A. Σει: + 30 210 668 3000 España Eisai Farmacéutica, S.A. Tel: + (34) 91 455 94 55 France Eisai SAS Tél: + (33) 1 47 67 00 05 Malta Associated Drug Company Ltd. Tel: + 356 2124 2751 Nederland Eisai B.V. Tél/Tel: + 31 (0) 900 575 3340 Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige) Österreich Eisai GesmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0 Polska Eisai Ltd. Tel.: +44 (0)20 7538 7075 (Wielka Brytania) Portugal Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda Tel: + 351 214 875 540 România Eisai Ltd. Tel: +40 21 301 7469 Ireland Eisai Ltd. Tel: + 44 (0) 208 600 1400 (United Kingdom) Ísland Eisai AB Sími: + 46 (0)8 501 01 600 (Svíþjóð) Italia Eisai S.r.l. Tel: + 39 02 5181401 Κύπξνο Eisai Ltd. Σει: +44 (0)20 7538 7075 (Ζλσµέλν Βαζίιεην) Slovenija Eisai Ltd. Tel: + 386 (0) 1 426 7015 Slovenská republika Eisai GesmbH organizační složka Tel.: + 420 242 485 839 (Česká republika) Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 (Ruotsi) Sverige Eisai AB Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 28

Latvija Eisai Ltd. Tel: +44 (0)20 7538 7075 (Anglija) United Kingdom Eisai Ltd. Tel: + 44 (0) 845 676 1400 Lietuva Eisai Ltd. Tel. +44 (0)20 7538 7075 (Jungtinė Karalystė) Σν παξόλ θύιιν νδεγηώλ ρξήζεο εγθξίζεθε γηα ηειεπηαία θνξά ζηηο Λεπηνκεξή πιεξνθνξηαθά ζηνηρεία γηα ην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ είλαη δηαζέζηκα ζηελ ηζηνζειίδα ηνπ Δπξσπατθνχ Οξγαληζκνχ Φαξκάθσλ: http://www.ema.europa.eu 29