ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΕΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

I. Βολωνάκης X. Μαμουλάκης ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΕΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΝΕΦΡΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΟΥΡΟΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΗΣ Αρκετές φορές ο ιατρός βρίσκεται στη δύσκολη θέση να πρέπει να προβλέψει την πιθανότητα νόσου ή την εξέλιξη της μπροστά σε έναν ογκολογικό ασθενή. Ως επί τω πλείστων οι απαντήσεις στηρίζονταν στην κλινική κρίση και εμπειρία. Στην προσπάθεια να δοθεί λύση σε αυτά τα δύσκολα ερωτήματα της καθημερινής ιατρικής πράξης, συχνά προτείνεται η χρήση προγνωστικών μοντέλων, τα οποία μπορούν να συνδυάσουν τα χαρακτηριστικά κάθε ασθενή αποδίδοντας συμπεράσματα με μορφή νομογραμμάτων. Μια συνοπτική παρουσίαση των κυριότερων διαθέσιμων νομογραμμάτων ανά ογκολογική πάθηση του ουροποιητικού συστήματος είναι διαθέσιμη στην ιστοσελίδα του Ινστιτούτο Μελέτης Ουρολογικών Παθήσεων (www.imop.gr) και αποτελεί σημαντικό πρακτικό βοήθημα για τον Έλληνα Ουρολόγο. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι η παρουσίαση των νομογραμμάτων (υπολογιστών) ογκολογικού κινδύνου σε μια προσπάθεια εξοικείωσης του ουρολόγου με την επιλογή και χρήση τους και η παρουσίαση επιλεγμένων νομογραμμάτων για δύο συχνούς καρκίνους, τον καρκίνο του νεφρού και τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Τα νομογράμματα αποτελούν γραφική αναπαράσταση στατιστικών μοντέλων που αθροίζουν παραμέτρους πρόβλεψης, υπολογίζοντας πιθανότητες συγκεκριμένων αποτελεσμάτων (Εικόνα 1). Αποτελούν υπολογιστές κινδύνου, εύκολους στη χρήση που αποδίδουν υπολογισμούς πολύπλοκων μαθηματικών τύπων και είναι προσβάσιμοι με απλή αναζήτηση στο διαδίκτυο. Η κατάλληλη επιλογή μεταξύ των πολυάριθμων διαθέσιμων νομογραμμάτων πρέπει να βασίζεται στην ύπαρξη συγκεκριμένων επιθυμητών χαρακτηριστικών [1-2]: Α) ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ (Sensitivity) ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ (Specificity) - ΑΚΡΙΒΕΙΑ ΠΡΟΒΛΕΨΗΣ (Predictive Accuracy) Ευαισθησία καλείται η ικανότητα εκτίμησης των ορθώς θετικών αποτελεσμάτων (ορθή πρόβλεψη των πασχόντων). Ειδικότητα καλείται η ικανότητα εκτίμησης των ορθώς αρνητικών αποτελεσμάτων (ορθή πρόβλεψη-αποκλεισμός των μη πασχόντων). Η ακρίβεια ενός μοντέλου εκτιμά την ικανότητα του να προβλέπει ορθά ένα αποτέλεσμα. Αποδίδεται με το «εμβαδόν κάτω από την καμπύλη» (Area Under Curve, AUC) και με τον δείκτη συμφωνίας (Concordance-, C- Index) για δυαδικές ή συνεχείς μεταβλητές αντίστοιχα. Ένα μοντέλο που προβλέπει αξιόπιστα πιθανότητες 40%-60% θεωρείται φτωχής διακριτική ικανότητας και δεν είναι σε θέση να διακρίνει τους ασθενείς από τους μη ασθενείς. Ιδανικά, οι προβλεπόμενες πιθανότητες πρέπει να είναι κοντά στο 0% ή 100%. 28

B) ΒΑΘΜΟΝΟΜΗΣΗ (Calibration) / ΕΠΙΚΥΡΩΣΗ (Validation) H βαθμονόμηση συσχετίζει τον προβλεπόμενο κίνδυνο με το παρατηρούμενο αποτέλεσμα. Ένα ιδανικό μοντέλο παρουσιάζει σχέση 1:1 προβλεπόμενου-παρατηρούμενου αποτελέσματος. Ένα μοντέλο λειτουργεί συνήθως καλύτερα στο δείγμα που χρησιμοποιείται για την ανάπτυξη του (δείγμα ανάπτυξης) συγκριτικά με άλλα δείγματα, ακόμη και αν προέρχονται από τον ίδιο πληθυσμό. Διάφορες προσεγγίσεις έχουν προταθεί για την αξιολόγηση της απόδοσης σε δείγματα του ίδιου πληθυσμού από τον οποίο προέρχεται το δείγμα ανάπτυξης (εσωτερική επικύρωση, internal validation). Μία τυπική τεχνική εσωτερικής επικύρωσης είναι η διασταυρωμένη επικύρωση (cross-validation). Με την τεχνική αυτή, ένα επιμέρους, τυχαίο υποδείγμα του δείγματος ανάπτυξης δοκιμάζεται στο υπόλοιπο του δείγματος ανάπτυξης. Η διαδικασία επαναλαμβάνεται αρκετές φορές και ο μέσος όρος λαμβάνεται ως εκτίμηση της απόδοσης. Μια άλλη τεχνική είναι το λεγόμενο «bootstrapping». Ένα δείγμα ίδιου μεγέθους με το δείγμα ανάπτυξης επιλέγεται τυχαία. Μοντέλα αναπτύσσονται στη συνέχεια στα δείγματα «bootstrap» και δοκιμάζονται στο δείγμα ανάπτυξης ή σε δείγματα που δεν περιλαμβάνονται στο bootstrap. Η απόδοση των μοντέλων μπορεί να προσδιοριστεί και σε δείγματα διαφορετικών αλλά σχετικών πληθυσμών (π.χ. σε ανάλογους ασθενείς από άλλα κέντρα). Αυτή η διαδικασία προσδιορισμού της απόδοσης χαρακτηρίζεται ως έλεγχος εξωτερικής εγκυρότητας (external validity). Γ) ΓΕΝΙΚΕΥΣΗ (Generalizability) Σημαντικό πλεονέκτημα ενός μοντέλου είναι το να μπορεί να εφαρμοστεί αξιόπιστα σε μεγάλο εύρος ασθενών με διαφορετικά χαρακτηριστικά, δηλαδή τα αποτελέσματά του να μπορούν να γενικευτούν. Δ) ΕΠΙΠΕΔΟ ΠΟΛΥΠΛΟΚΟΤΗΤΑΣ (Level of Complexity) Αναφέρεται στο κατά πόσο ένα νομόγραμμα είναι εύχρηστο και εύκολα εφαρμόσιμο στην καθημερινή ιατρική πράξη. Ε) ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ ΜΕ ΒΑΣΗ ΣΥΝΥΠΑΡΧΟΝΤΕΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ (Adjustment for Compreting Risks) Σημαντικό χαρακτηριστικό κυρίως για νομογράμματα που προβλέπουν θνητότητα. Αφορά στο συνυπολογισμό και άλλων παραγόντων κινδύνου πέραν εκείνων που σχετίζονται αποκλειστικά με τη νόσο. ΣΤ) ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕ ΠΑΛΑΙΟΤΕΡΑ ΜΟΝΤΕΛΑ (Head to Head Comparison) Αποτελεί μέτρο σύγκρισης των υπολογιστών κινδύνου. Εφαρμόζοντας διαφορετικά μοντέλα στον ίδιο πληθυσμό, αποδεικνύεται ποιο μοντέλο παρουσιάζει μεγαλύτερη ακρίβεια ώστε να ανταποκριθεί καλύτερα στις ανάγκες. 29

ΕΙΚΟΝΑ 1 Μορφή νομογράμματος ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ Η μελέτη νομογραμμάτων που χρησιμοποιούν μορφολογικά ανατομικά χαρακτηριστικά του όγκου και χαρακτηριστικά του κάθε ασθενή έχει στόχο να προβλέψει την πιθανότητα κακοήθειας ενός όγκου, να βοηθήσει στη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων και να υπολογίσει τη θνητότητα. Στον πίνακα 1 προτείνονται ορισμένα προεγχειρητικά νομογράμματα που πληρούν τα περισσότερα από τα προαναφερθέντα επιθυμητά χαρακτηριστικά. Σύμφωνα με τους Lane et al., προτείνεται ένα νομόγραμμα ικανό να προβλέψει την πιθανότητα κακοήθειας ενός μορφώματος έως 7 cm, χρησιμοποιώντας απλές παραμέτρους, όπως φύλο, ηλικία, συμπτωματολογία, ιστορικό καπνίσματος και μέγεθος όγκου. Στερείται εξωτερική εγκυρότητας και παρουσιάζει σχετικά μικρή ακρίβεια. [3] Ένας πιο εξελιγμένος υπολογιστής κινδύνου είναι το RENAL score, των Kutikov et al., στον οποίο χρησιμοποιούνται τα απεικονιστικά ευρήματα του μορφώματος (R = ακτίνα μορφώματος, Ε= εξωφυτικό ή ενδοφυτικό μόρφωμα, Ν = θέση μορφώματος σε σχέση με το αποχετευτικό σύστημα και τα αγγεία του νεφρού, Α= πρόσθια ή οπίσθια θέση, L= θέση σχετικά με τους οριζόντιους άξονες των νεφρικών πόλων). Προβλέπει την πιθανότητα κακοήθειας του μορφώματος και βοηθά στην επιλογή της αντιμετώπισης. Αποτελεί εύχρηστο εργαλείο με αρκετά υψηλή ακρίβεια (76%). [4] Οι Hutterer et al. ανέπτυξαν δύο νομογράμματα με σκοπό την πρόβλεψη ύπαρξης λεμφαδενικών/απομακρυσμένων μεταστάσεων, σε ασθενείς με αρνητικά ακτινολογικά ευρήματα. Χρησιμοποιώντας το μέγεθος του όγκου και τη συμπτωματολογία (τοπική: αιματουρία, ψηλαφητή μάζα/συστηματική: κόπωση απώλεια βάρους), αναπτύχθηκαν δύο μοντέλα υψηλής ακρίβειας μετά από μελέτη μεγάλου πληθυσμού και έλεγχο εξωτερικής εγκυρότητας. [5-6] Τέλος οι Karakiewicz et al, δημιούργησαν ένα νομόγραμμα εκτίμησης της ειδικής καρκινικής θνητότητας στα προσεχή 1, 2, 5, 10 έτη. Χρησιμοποιώντας την ηλικία, το φύλο, το μέγεθος όγκου, τη συμπτωματολογία και το στάδιο ΤΝΜ, δίνεται η δυνατότητα πρόβλεψης της ειδικής καρκινικής θνητότητας με υψηλή ακρίβεια και χαμηλή πολυπλοκότητα. [7] 30

Δημοσιεύσεις Πληθυσμιακή αναφορά Τι υπολογίζει Νο ασθενών Μεταβλητές Ακρίβεια Validation Lane BR, et al.,2007 Όγκους ct1 Eκτίμηση της πιθανότητας 862 Ηλικία, φύλο, 55.7 % Internal κακοήθειας ενός μικρού μέγεθος όγκου, νεφρικού όγκου κάπνισμα, συμπτωματολογία Kutikov A, et al.,2011 Ασθενείς με οποιασδήποτε Εκτίμηση της πιθανότητας 525 Ανατομικά 76 % Out of μορφής όγκο του νεφρού κακοήθειας και επιθετικό- χαρακτηριστικά sample cross τητας νεφρικού όγκου όγκου validation Hutterer GC, et al.,2007 Ασθενείς με όγκο νεφρού Eκτίμηση της πιθανότητας 4658 Ηλικία, 78,4 % External χωρίς ακτινολογικά ευρήματα ύπαρξης λεμφαδενικών μέγεθος όγκου, μετάστασης προεγχειρητικά μεταστάσεων συμπτωματολογία Hutterer GC, et al.,2008 Ασθενείς με όγκο νεφρού Εκτίμηση της πιθανότητας 5376 Ηλικία, 85,2 % External χωρίς ακτινολογικά ευρήματα ύπαρξης απομακρυσμένων μέγεθος όγκου, μετάστασης προεγχειρητικά μεταστάσεων συμπτωματολογία Karakiewicz PI, et al.2009 Ασθενείς με οποιασδήποτε Εκτίμηση της ειδικής 4446 Ηλικία, φύλο, 1o 88,1% External μορφής όγκο του νεφρού καρκινικής θνητότητας για μέγεθος όγκου, 2o 86,8% τα προσεχή 1, 2, 5, 10 έτη συμπτωματολογία, 5o 86,8% ΤΝΜ stage 10o 84,2% ΠΙΝΑΚΑΣ 1 Διαθέσιμοι υπολογιστές κινδύνου για τον καρκίνο του νεφρού προεγχειρητικά ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ Τα νομογράμματα που αναπτύχθηκαν για την μετεγχειρητική παρακολούθηση ασθενών, επικεντρώνονται κυρίως στις μετεγχειρητικές επιπλοκές αλλά και στην πρόβλεψη επιβίωσης μετά από μερική ή ριζική νεφρεκτομή (πίνακας 2) [12]. Οι Cloutier et al., δημιούργησαν ένα νομόγραμμα με σκοπό την πρόβλεψη της άμεσης μετεγχειρητικής θνητότητας (εντός 30 ημερών) χρησιμοποιώντας ως παραμέτρους την ηλικία και το στάδιο ΤΝΜ. Αποτελεί ένα εύχρηστο, υψηλής ακρίβειας νομόγραμμα που έχει υποβληθεί σε έλεγχο εξωτερικής εγκυρότητας. [8] Οι Sorbellini et al., δημιούργησαν ένα υψηλής ακρίβειας μοντέλο πρόβλεψης της εμφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας την προσεχή 7-ετία μετά από νεφρεκτομή, χρησιμοποιώντας μεταβλητές όπως η ηλικία, το φύλο, το ΑSA score, την προεγχειρητική μέτρηση κρεατινίνης και την % μεταβολή του όγκου του νεφρικού παρεγχύματος μετεγχειρητικά. [9] Υπολογιστές κινδύνου που προβλέπουν τη θνητότητα αναπτύχθηκαν από τους Kutikov et και Karakiewicz et al. Στην πρώτη περίπτωση, παρουσιάζεται ένα υψηλής ακρίβειας, εύχρηστο λόγω των απλών μεταβλητών που χρησιμοποιεί (ηλικία, φύλο, φυλή, μέγεθος μάζας) νομόγραμμα, το οποίο σχεδιάστηκε μετά από μεγάλη πληθυσμιακή μελέτη και υπολογίζει τόσο την ειδική από τον καρκίνο όσο και από άλλες ανταγωνιστικές αιτίες θνητότητα την προσεχή 5-ετία. Στην δεύτερη περίπτωση παρουσιάζεται ένα επίσης υψηλής ακρίβειας μοντέλο που χρησιμοποιεί πιο ειδικές μεταβλητές (ΤΝΜ 2002), μέγεθος μάζας, Fuhrman grade, συμπτωματολογία) στην πρόβλεψη της ειδικής θνητότητας κατά την προσεχή 10-ετία μετά την νεφρεκτομή. [10-11] Τέλος αξίζει να αναφερθεί ένας υπολογιστής κινδύνου που αναπτύχθηκε από τους Motzer et al, για τους ασθενείς με μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνο υπό σουνιτινίμπη για την πρόβλεψη της 12-μηνης επιβίωσης. Πρόκειται για ένα μοντέλο που συνυπολογίζει αρκετούς παράγοντες όπως το ασβέστιο ορού αριθμός μεταστάσεων, επίπεδα αιμοσφαιρίνης, αλκαλικής φωσφατάσης, γαλακτικής δευδρογενάσης ECOG performance status, μεταστάσεις προ νεφρεκτομής, θρομβοκυττάρωση και διάστημα μεταξύ διάγνωσηςθεραπείας. Παρουσιάζει ικανοποιητική ακρίβεια αλλά χρειάζεται περεταίρω επιβεβαίωση. [13] 31

ΠΙΝΑΚΑΣ 2 Διαθέσιμοι υπολογιστές κινδύνου για τον καρκίνο του νεφρού μετεγχειρητικά Δημοσιεύσεις Πληθυσμιακή αναφορά Τι υπολογίζει Νο ασθενών Μεταβλητές Ακρίβεια Validation Cloutier V, et al.,2009 Ασθενείς που υποβλήθηκαν Άμεση μετεγχειρητική 24535 Ηλικία, 79,4 % External σε νεφρεκτομή θνητότητα (μέσα στις ΤΝΜ stage (μερική-ολική) πρώτες 30 ημέρες) Sorbellini M, et al.,2006 Ασθενείς που υποβλήθηκαν Πιθανότητα αποφυγής 1500 Ηλικία, φύλο, 83,5 % Internal σε νεφρεκτομή νεφρικής ανεπάρκειας ASA score, προεγχειρ. (μερική-ολική) την προσεχή 7-ετία μέτρηση κρεατινίνης, % αλλαγής όγκου νεφρού Kutikov A, et al.,2010 Ασθενείς με εντοπισμένο Ειδική θνητότητα από τον 30801 Ηλικία, φύλο, 95 % Internal καρκίνο του νεφρού καρκίνο και άλλες φυλή, μέγεθος υποβληθέντα σε ανταγωνιστικές αιτίες μάζας χειρουργική αντιμετώπιση την προσεχή 5-ετία Karakiewicz PI, et al.,2007 Ασθενείς που υποβλήθηκαν Ειδική καρκινική 3952 ΤΝΜ (2002), 1ο 87,8 External σε νεφρεκτομή θνητότητα μετά από μέγεθος μάζας, 2ο 89,2 (μερική-ολική) νεφρεκτομή 1,2,5,10 έτη Fuhrman grade, 5ο 86,7 μετά τη νεφρεκτομή συμπτωματολογία 10ο 88,8 Eggener SE, et al.,2006 Ασθενείς που υποβλήθηκαν Συνολική επιβίωση μετά 118 Χρονική υποτροπή Internal σε νεφρεκτομή από υποτροπή < 12 μήνες, ασβέστιο (μερική-ολική) χειρουργηθέντος καρκίνου ορού, Hb, LDH, Karnofsky για τα προσεχή 1-5 έτη performance status Motzer RJ, et al.,2008 Ασθενείς με μεταστατικό 12-μηνη επιβίωση 375 Ασβέστιο ορού αριθμός 66,3% Internal νεφροκυτταρικό καρκίνο υπό σουνιτινίμπη μεταστάσεων, Hb, ALP, LDH, ECOG performance status, μεταστάσεις προ νεφρεκτομής, θρομβοκυττάρωση, διάστημα μεταξύ διάγνωση-θεραπεία ΠΙΝΑΚΑΣ 3 Διαθέσιμοι υπολογιστές κινδύνου για τον καρκίνο ουροδόχου κύστης. Δημοσιεύσεις Πληθυσμιακή αναφορά Τι υπολογίζει Νο ασθενών Μεταβλητές Ακρίβεια Validation Lotan Y, et al.,2009 Για ασθενείς υψηλού Πιθανότητα παρουσίας 1272 Ηλικία, φύλο, 82,4 % External κινδύνου - Στηρίζεται καρκίνου της ουροδόχου φυλή, ιστορικό στο NMP22 test κύστης καπνίσματος, αιματουρία, ΝΜΡ-22 Sylvester RJ, et al.,2006 Ασθενείς με μη Κίνδυνος υποτροπής και 2596 Υποτροπή, αριθμό 95 % External μυοδιηθητικούς όγκους προόδου της νόσου όγκου, διάμετρος 1-5 έτη μετά την εκτομή όγκου, T κατηγορία, grade, συνύπαρξη cis. Karakiewicz PI, et al.,2006 Ασθενείς με Εκτίμηση της πιθανότητας 726 Ηλικία, pt3-4 75,7% Internal μυοδιηθητικούς όγκους παρουσίας εξωκυστικής TUR κατηγορία, pn1-3 63,1% επέκτασης κατά την ριζική TUR grade, κυστεκτομή προεγχειρητικά συνύπαρξη cis (πριν από τη ριζική κυστεκτομή) Karakiewicz PI, et al.,2006 Ασθενείς μετά από Κίνδυνος υποτροπής της 728 Ηλικία, T κατηγορία, 78% Internal κυστεκτομή νόσου μετά από κυστεκτομή N κατηγορία, συνύπαρξη για τα επόμενα 2, 5, 8, έτη cis, LVI, επικουρική ακτινοθεραπεία, νεο επικουρική χημειοθεραπεία Shariat SF, et al., 2006 Ασθενείς μετά από κυστεκτομή Συνολική και ειδική από 731 Ηλικία, T κατηγορία, N 73,2 %(Tot) Internal τον καρκίνο επιβίωση μετά κατηγορία, συνύπαρξη 79,1 % (Ca spec) από κυστεκτομή για τα cis, LVI, επικουρική επόμενα 2, 5, 8, έτη ακτινοθεραπεία, νεο επικουρική χημειοθεραπεία Lughezzani G, et al., 2011 Ασθενείς μετά από κυστεκτομή Ειδική καρκινική θνητότητα 11260 Ηλικία, T κατηγορία, Internal και θνητότητα από άλλες N κατηγορία αιτίες την προσεχή 5-ετία μετά από ριζική κυστεκτομή 32

ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΗΣ ΟΥ- ΡΟΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΗΣ Υπάρχουν διαθέσιμα πολλά νομογράμματα υψηλής ακρίβειας που μπορούν να αποτελέσουν χρήσιμο εργαλείο τόσο στην πρόβλεψη όσο και στην παρακολούθηση εξέλιξης της νόσου (πίνακας 3 ). Οι Lotan, et al., δημιούργησαν ένα νομόγραμμα το οποίο αναφέρεται σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου εμφάνισης καρκίνου της ουροδόχου κύστης και χρησιμοποιεί παραμέτρους, όπως ηλικία, φύλο, φυλή, ιστορικό καπνίσματος, εμφάνιση αιματουρίας και το ΝΜΡ- 22 test. Η ακρίβεια του είναι αρκετά υψηλή και έχει υποβληθεί σε έλεγχο εξωτερικής εγκυρότητας. Δυνητικό μειονέκτημα είναι ότι στηρίζεται στα αποτελέσματα του ΝΜΡ-22 test, το οποίο δεν χρησιμοποιείται συχνά στην καθημερινή πράξη. [14] Ένα επίσης υψηλής ακρίβειας (95%) μοντέλο αναπτύχθηκε από τους Sylvester et al, το οποίο χρησιμοποιώντας δεδομένα από προηγούμενες διουρηθρικές επεμβάσεις (ύπαρξη υποτροπής, αριθμός και διάμετρος του όγκου, T κατηγορία, grade, συνύπαρξη ή όχι cis). Υπολογίζει την πιθανότητα υποτροπής αλλά και προόδου της νόσου. 1. Shahrokh F. Shariat, Pierre I. Karakiewicz, Guilherme Godoy and Seth P. Lerner.Use of nomograms for predictions of outcome in patients with advanced bladder cancer. Ther Adv Urol 2009,1(1):13 26. 2. Shahrokh F. Shariat, Pierre I. Karakiewicz, Nazareno Suardi, et al. Comparison of Nomograms With Other Methods for Predicting Outcomes in Prostate Cancer: A Critical Analysis of the Literature. Clin Cancer Res 2008; 14: 4400-4407. 3. Lane BR, Babineau D, Kattan MW, Novick AC, Gill IS, Zhou M, Weight CJ, Campbell SC. A preoperative prognostic nomogram for solid enhancing renal tumors 7 cm or less amenable to partial nephrectomy. J Urol. 2007 178(2):429-34. 4. Kutikov A, Smaldone MC, Egleston BL, Manley BJ, Canter DJ, Simhan J, Boorjian SA, Viterbo R, Chen DY, Greenberg RE, Uzzo RG. Anatomic features of enhancing renal masses predict malignant and high-grade pathology: a preoperative nomogram using the RENAL Nephrometry score. Eur Urol. 2011 60(2):241-8. 5. Georg C. Hutterer, Jean-Jacques Patard,Paul Perrotte, Constantin Ionescu,Alexandre de La Taille,Laurent Salomon, Gregory Verhoest, Jacques Tostain, Luca et al. Patients with renal cell carcinoma nodal metastases can be accurately identified: External validation of a new nomogram.int. J. Cancer: 2007 121 : 2556 2561. 6. Georg C. Hutterer, Jean-Jacques Patard, Claudio Jeldres, Paul Perrotte,Alexandre de La Taille, Laurent Salomon, Gregory Verhoest, Jacques Tostain,Luca Cindolo, Vincenzo Ficarra, Walter Artibani, Luigi Schips, Richard Zigeuner,Peter F. Mulders and Pierre I. Karakiewicz.Patients with distant metastases from renal cell carcinoma can be accurately identified: external validation of a new nomogram BJU International 2008,101( 1 ): 39 43. 7. Karakiewicz, Nazareno Suardi, Umberto Capitanio, Claudio Jeldres, et al. A Preoperative Prognostic Model for Patients Treated with Nephrectomy for Renal Cell Carcinoma Pierre I. Eur Urol 2009, 55 : 287 295. 8. Vincent Cloutier, Umberto Capitanio, Laurent Zini, Paul Perrotte,Claudio Jeldres, Shahrokh F. Shariat, Philippe Arjane, Jean- Jacques Patard, Francesco Montorsi, Pierre I. Karakiewicz, Thirty-Day Mortality After Nephrectomy: Clinical Implications for Informed Consent. Eur Urol 2009,56:998 1005. 9. Maximiliano Sorbellini, Michael W. Kattan, Mark E. Snyder, A. Ari Hakimi, Debra M. Sarasohn and Paul Russo.Prognostic Nomogram for Renal Insufficiency After Radical or Partial Nephrectomy. J Urol. 2006, 176:472-6. 10. Alexander Kutikov, Brian L. Egleston, Yu-Ning Wong, and Robert G. Uzzo, Evaluating Overall Survival and Competing Risks of Death in Patients With Localized Renal Cell Carcinoma Using a Comprehensive Nomogram. J Clin Oncol. 2010, 28: 311-7. 11. Pierre I. Karakiewicz, Alberto Briganti, Felix K.-H. Chun, Quoc- Dien Trinh, Paul Perrotte, Vincenzo Ficarra,Luca Cindolo, Alexandre De La Taille, Jacques Tostain, Peter F.A. Mulders, Laurent Salomon,Richard Zigeuner, Tommaso Prayer-Galetti, Denis Chautard, Antoine Valeri, Eric Lechevallier,Jean-Luc Descotes, Herve Lang, Arnaud Mejean, and Jean-Jacques Patard. Multi-Institutional Validation of a New Renal Cancer Specific Survival Nomogram. J Clin Oncol. 2007; 25: 1316-22. 12. Scott E. Eggener, Ofer Yossepowitch, Joseph A. Pettus, Mark E. Snyder, Robert J. Motzer, and Paul Russo. Renal Cell Carcinoma Recurrence After Nephrectomy for Localized Disease: Predicting Survival From Time of Recurrence. J Clin Oncol. 2006; 24: 3101-6. 13. Robert J. Motzer, MD Ronald M. Bukowski, MD Robert A. Figlin, MD Thomas E. Hutson, DO M. Dror Michaelson, MD Sindy T. Kim, BS Charles M. Baum, MD Michael W. Kattan, PhD. Prognostic Nomogram for Sunitinib in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. Cancer. 2008; 113: 1552-8. 14. Yair Lotan, Umberto Capitanio, Shahrokh F. Shariat, Georg C. Hutterer and Pierre I. Karakiewicz. Impact of clinical factors, including a point-of-care nuclear matrix protein-22 assay and cytology, on bladder cancer detection. BJU Int. 2009; 103: 1368-74. 15. Richard J. Sylvester, Adrian P.M. van der Meijden, Willem Oosterlinck, J. Alfred Witjes, Christian Bouffioux, Louis Denis, Donald W.W. Newling, Karlheinz Kurth. Predicting Recurrence and Progression in Individual Patients with Stage Ta T1 Bladder Cancer Using EORTC Risk Tables: A Combined Analysis of 2596 Patients from Seven EORTC Trials Eur Urol. 2006; 49: 466-5. 16. Pierre I. Karakiewicz, Shahrokh F. Shariat, Ganesh S. Palapattu, Paul Perrotte, Yair Lotan, Craig G. Rogers, et, al. Precystectomy Nomogram for Prediction of Advanced Bladder Cancer Stage Eur Urol. 2006; 50:1254-60. 17. Pierre I. Karakiewicz, Shahrokh F. Shariat,Ganesh S. Palapattu, Amiel E. Gilad, Yair Lotan, et, al. Nomogram for Predicting Disease Recurrence After Radical Cystectomy for Transitional Cell Carcinoma of the Bladder. Eur Urol. 2006; 50: 1254-60. 18. Shahrokh F. Shariat,Pierre I. Karakiewicz,Ganesh S. Palapattu, Gilad E. Amiel,Yair Lotan,et,al. Nomograms Provide Improved Accuracy for Predicting Survival after Radical Cystectomy. Clin Cancer Res 2006; 12: 6663-6676. 19. Giovanni Lughezzani, Maxine Sun, Shahrokh F. Shariat, Lars Buda us, Rodolphe Thuret, Claudio Jeldres, et, al. A Population- Based Competing-Risks Analysis of the Survival of Patients Treated With Radical Cystectomy for Bladder Cancer. Cancer. 2011; 117: 103-9. 20. Michael W. Kattan. Nomograms Are Difficult to Beat. Eur Urol 2008, 53: 671 672. 21. Guillonneau B. Ceteris paribus and nomograms in medicine. Eur Urol 2007; 52: 1287 9. 33

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Οι υπολογιστές ογκολογικού κινδύνου σχεδιάστηκαν με στόχο την αξιοποίηση γνωστών παραμέτρων για να βοηθήσουν στην παρακολούθηση και λήψη θεραπευτικών αποφάσεων. Αποτελούν χρήσιμα εργαλεία στα χέρια του σύγχρονου ιατρού. Κανένα μοντέλο ως τώρα δεν μπορεί να θεωρηθεί τέλειο. Η απόφαση επιλογής εκείνων που θα υιοθετηθούν τελικά από τον εκάστοτε κλινικό ιατρό πρέπει να γίνεται με μεγάλη προσοχή, εκτιμώντας το επίπεδο τεκμηρίωσής τους καθώς και την παρουσία/απουσία συγκεκριμένων μεθοδολογικών χαρακτηριστικά που προσδιορίζουν τις αδυναμίες τους. Η εφαρμογή τους είναι επιθυμητή αλλά πρέπει να θεωρείται καθαρά επικουρική στη λήψη αποφάσεων χωρίς να προσβλέπει στην υποκατάσταση της κρίσης/εμπειρίας του ιατρού. [20-21] Το συγκεκριμένο νομόγραμμα καλύπτει τα περισσότερα από τα επιθυμητά χαρακτηριστικά καθώς είναι εύχρηστο, αναπτύχθηκε σε ένα μεγάλο αριθμό ασθενών και έχει υποβληθεί σε εξωτερικό έλεγχο εγκυρότητας. [15] Οι Karakiewicz et al., δημιούργησαν έναν υπολογιστή κινδύνου για ασθενείς με μυοδιηθητικό όγκο που πρόκειται να υποβληθούν σε ριζική κυστεκτομή. Υπολογίζει την πιθανότητα εξωκυστικής νόσου χρησιμοποιώντας ως μεταβλητές την ηλικία, αποτελέσματα από την τελευταία διουρηθρική επέμβαση (stagegrade) συνύπαρξη cis. Το νομόγραμμα παρουσιάζει μεγαλύτερη ακρίβεια συγκριτικά με την χρήση μεμονωμένα του TUR stage ( 75,7% έναντι 71,4% για p T3-4, και 63,1 % έναντι 61% για N 1-3). [16] Επιπλέον σημαντικό βοήθημα αποτελούν οι υπολογιστές κινδύνου υποτροπής της νόσου, σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ριζική κυστεκτομή. Χρησιμοποιώντας παράγοντες όπως η ηλικία, T κατηγορία, N κατηγορία, συνύπαρξη cis, λεμφαδενική επέκταση, επικουρική ακτινοθεραπεία, νέο επικουρική χημειοθεραπεία, οι Karakiewicz et al., δημιούργησαν ένα νομόγραμμα υψηλής ακρίβειας που μπορεί να προβλέψει την πιθανότητα υποτροπής σε 2, 5, 8 έτη. [17] Πέραν της πιθανής υποτροπής όμως για το ίδιο χρονικό διάστημα, έχει αναπτυχθεί ένα νομόγραμμα με σκοπό να υπολογίσει την συνολική και την ειδική από τον καρκίνο πιθανότητα επιβίωσης, σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ριζική κυστεκτομή. Χρησιμοποιώντας τους ίδιους παράγοντες που χρησιμοποιούνται στον υπολογισμό υποτροπής νόσου (ηλικία, T κατηγορία, N κατηγορία, συνύπαρξη cis, λεμφαδενική επέκταση, επικουρική ακτινοθεραπεία, νέο επικουρική χημειοθεραπεία) ο ουρολόγος μπορεί να υπολογίσει την συνολική και ειδική επιβίωση από τον καρκίνο. [18] Και οι δύο υπολογιστές κινδύνου χαρακτηρίζονται από χαμηλό επίπεδο πολυπλοκότητας καθώς τα στοιχεία που απαιτούνται είναι γνωστά για κάθε ασθενή που έχει υποβληθεί σε ριζική κυστεκτομή και μπορούν με μεγάλη ακρίβεια να προβλέψουν την εξέλιξη της νόσου. Τέλος υπάρχει ένας ενδιαφέρων υπολογιστής κινδύνου που σκοπό έχει να προβλέψει τη ειδική θνητότητα και τη θνητότητα από άλλες αιτίες σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ριζική κυστεκτομή. Σχεδιάστηκε βάση μια μεγάλη μελέτης του Fox Chase Cancer Center, στην οποία χρησιμοποιώντας απλές μεταβλητές όπως η ηλικία, η T κατηγορία, η N κατηγορία, δίνει με αρκετή ακρίβεια, την πιθανότητα επιβίωσης την προσεχή 5-ετία μετά από ριζική κυστεκτομή. [19] Û 34