ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Levemir 100 U/ml ενέσιµο διάλυµα σε φυσίγγιο 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 1 ml περιέχει 100 U insulin detemir (παρασκευάζεται µε τη χρήση της τεχνολογίας ανασυνδυασµένου DNA σε Saccharomyces cerevisiae). 1 φυσίγγιο περιέχει 3 ml που ισοδυναµούν µε 300 U. Μία µονάδα insulin detemir περιέχει 0,142 mg ελεύθερης άλατος άνυδρης insulin detemir. Μία µονάδα (U) insulin detemir αντιστοιχεί σε µία IU ( ιεθνή Μονάδα) ανθρώπινης ινσουλίνης. Για τα έκδοχα, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιµο διάλυµα σε φυσίγγιο. Penfill Το Levemir είναι ένα διαυγές, άχρωµο, ουδέτερο διάλυµα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία σακχαρώδους διαβήτη 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Το Levemir είναι ένα ανάλογο ινσουλίνης παρατεταµένης δράσης που χρησιµοποιείται ως βασική ινσουλίνη, σε συνδυασµό µε ινσουλίνη βραχείας ή ταχείας δράσης µε κάθε γεύµα. οσολογία: Η δοσολογία του Levemir θα πρέπει να καθορίζεται σε εξατοµικευµένη βάση. Το Levemir πρέπει να χορηγείται µία φορά ή δύο φορές ηµερησίως ανάλογα µε τις ανάγκες του ασθενούς. Για ασθενείς που χρειάζονται δόση δύο φορές ηµερησίως προκειµένου να βελτιστοποιηθεί ο έλεγχος της γλυκόζης του αίµατος, η βραδυνή δόση µπορεί να χορηγηθεί το βράδυ ή πριν την κατάκλιση. Μεταφορά από άλλες ινσουλίνες: Η µεταφορά στο Levemir από ενδιάµεσης ή παρατεταµένης δράσης ινσουλίνες ενδέχεται να απαιτήσει αναπροσαρµογή της δόσης και της χρονικής στιγµής χορήγησης (βλ. παράγραφο 4.4). Όπως µε όλες τις ινσουλίνες, συνιστάται στενή παρακολούθηση της γλυκόζης κατά τη διάρκεια της µεταφοράς και στις πρώτες εβδοµάδες µετά από αυτήν. Η ταυτόχρονη αντιδιαβητική θεραπεία ενδέχεται να χρειαστεί αναπροσαρµογή (δόση και χρονική στιγµή των συνοδών βραχείας δράσης ινσουλινών). Όπως µε όλες τις ινσουλίνες, σε ηλικιωµένους ασθενείς και σε ασθενείς µε νεφρική ή ηπατική διαταραχή, η παρακολούθηση της γλυκόζης θα πρέπει να εντατικοποιείται και η δοσολογία της insulin detemir να προσαρµόζεται σε εξατοµικευµένη βάση. 2

Η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια του Levemir δεν έχουν µελετηθεί σε παιδιά και εφήβους. Αναπροσαρµογή της δοσολογίας µπορεί επίσης να χρειαστεί, αν οι ασθενείς αναλάβουν αυξηµένη φυσική δραστηριότητα, αλλάξουν το συνηθισµένο διαιτολόγιό τους ή κατά τη διάρκεια συνοδού νόσου. Χορήγηση: Υποδόρια χορήγηση. Το Levemir χορηγείται υποδορίως µε ένεση στο µηρό, το κοιλιακό τοίχωµα ή στο βραχίονα. Όπως µε τις ανθρώπινες ινσουλίνες, ο ρυθµός και ο βαθµός απορρόφησης της insulin detemir ενδέχεται να είναι υψηλότερος όταν χορηγείται υποδορίως στην κοιλία ή στο δελτοειδή µυ από ό,τι όταν χορηγείται στο µηρό. Τα σηµεία των ενέσεων θα πρέπει εποµένως να εναλλάσσονται εντός της ίδιας περιοχής. Το Levemir Penfill συνοδεύεται από ένα φύλλο οδηγιών µε λεπτοµερείς οδηγίες χρήσης που πρέπει να ακολουθηθούν. Το Levemir Penfill είναι σχεδιασµένο για χρήση µε τα συστήµατα χορήγησης της Novo Nordisk και τις βελόνες NovoFine. Πρέπει να ακολουθούνται οι λεπτοµερείς οδηγίες που συνοδεύουν το σύστηµα χορήγησης. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στην insulin detemir ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Η ανεπαρκής δόση ή η διακοπή της θεραπείας, ειδικά στο διαβήτη τύπου 1, µπορεί να οδηγήσει σε υπεργλυκαιµία και διαβητική κετοξέωση. Τα πρώτα συµπτώµατα της υπεργλυκαιµίας συνήθως εµφανίζονται σταδιακά, κατά τη διάρκεια µιας περιόδου ωρών ή ηµερών. Περιλαµβάνουν δίψα, αυξηµένη συχνότητα ούρησης, ναυτία, εµετό, υπνηλία, ερυθηµατώδη ξηροδερµία, ξηροστοµία, απώλεια όρεξης καθώς και αναπνοή µε οσµή ακετόνης. Στο διαβήτη τύπου 1, τα υπεργλυκαιµικά συµβάντα που δεν αντιµετωπίζονται θεραπευτικά, οδηγούν τελικά σε διαβητική κετοξέωση, η οποία είναι δυνητικά θανατηφόρα. Η υπογλυκαιµία µπορεί να εµφανιστεί εάν η δόση της ινσουλίνης είναι υπερβολικά υψηλή σε σχέση µε τις ανάγκες σε ινσουλίνη (βλ. παράγραφο 4.8 και 4.9). Η παράλειψη κάποιου γεύµατος ή η µη προγραµµατισµένη, εντατική φυσική άσκηση µπορεί να οδηγήσουν σε υπογλυκαιµία. Οι ασθενείς, των οποίων ο έλεγχος των επιπέδων γλυκόζης στο αίµα βελτιώνεται σηµαντικά π.χ. µέσω εντατικοποιηµένης θεραπείας µε ινσουλίνη, µπορεί να εµφανίσουν µεταβολή των συνήθων προειδοποιητικών συµπτωµάτων της υπογλυκαιµίας και θα πρέπει να ενηµερώνονται σχετικά. Τα συνήθη προειδοποιητικά συµπτώµατα µπορεί να εξαφανιστούν σε ασθενείς µε µακροχρόνιο διαβήτη. Η ταυτόχρονη παρουσία άλλων νόσων, ιδίως λοιµώξεων και εµπύρετων καταστάσεων, συνήθως αυξάνει την ανάγκη του ασθενή σε ινσουλίνη. Η µεταφορά ενός ασθενή σε άλλο τύπο ή όνοµα προϊόντος ινσουλίνης πρέπει να γίνεται υπό αυστηρή ιατρική παρακολούθηση. Αλλαγές στην ισχύ, στο όνοµα προϊόντος (παρασκευαστής), στον τύπο, στην προέλευση (ζωική, ανθρώπινη, ανάλογο ανθρώπινης ινσουλίνης) και/ή στη µέθοδο παρασκευής (ινσουλίνη ανασυνδυασµένου DNA έναντι ινσουλίνης ζωικής προέλευσης) µπορεί να οδηγήσουν στην ανάγκη αλλαγής της δοσολογίας. Οι ασθενείς που λαµβάνουν Levemir µπορεί να χρειαστούν αλλαγή της δοσολογίας που ελάµβαναν µε τη συνηθισµένη τους ινσουλίνη. Εάν χρειαστεί κάποια 3

αναπροσαρµογή, αυτή µπορεί να πραγµατοποιηθεί κατά την πρώτη δόση ή κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδοµάδων ή µηνών. Το Levemir δεν πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως καθώς αυτό µπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή υπογλυκαιµία. Η ενδοµυϊκή χορήγηση πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το Levemir αναµιχθεί µε άλλα σκευάσµατα ινσουλίνης, το προφίλ δράσης του ενός ή και των δύο επιµέρους συστατικών θα µεταβληθεί. Η ανάµιξη του Levemir µε ένα ανάλογο ινσουλίνης ταχείας δράσης όπως η insulin aspart έχει αποτέλεσµα ένα προφίλ δράσης µε χαµηλότερη και καθυστερηµένη µέγιστη δράση σε σύγκριση µε τις µεµονωµένες ενέσεις. Εποµένως, η ανάµιξη ινσουλίνης ταχείας δράσης µε το Levemir πρέπει να αποφεύγεται. Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα για ασθενείς µε σοβαρή υπολευκωµατιναιµία. Συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Το Levemir δεν πρέπει να χρησιµοποιείται σε αντλίες έγχυσης ινσουλίνης. Το Levemir περιέχει µετακρεσόλη, η οποία ενδέχεται να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Είναι γνωστό ότι ένας αριθµός φαρµακευτικών προϊόντων αλληλεπιδρά µε το µεταβολισµό της γλυκόζης. Οι ακόλουθες ουσίες µπορεί να µειώσουν τις ανάγκες σε ινσουλίνη: Από του στόµατος αντιδιαβητικά φαρµακευτικά προϊόντα, αναστολείς της µονοαµινοξειδάσης (αναστολείς MAO), µη εκλεκτικοί β-αποκλειστές, αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ), σαλικυλικά και αλκοόλ. Οι ακόλουθες ουσίες µπορεί να αυξήσουν τις ανάγκες σε ινσουλίνη: Θειαζίδες, γλυκοκορτικοειδή, θυρεοειδικές ορµόνες και βήτα-συµπαθοµιµητικά, αυξητική ορµόνη και δαναζόλη. Οι β-αποκλειστές ενδέχεται να συγκαλύψουν τα συµπτώµατα της υπογλυκαιµίας και να καθυστερήσουν την ανάνηψη από την υπογλυκαιµία. Η οκτρεοτίδη/ λανρεοτίδη µπορεί τόσο να αυξήσει όσο και να µειώσει τις ανάγκες σε ινσουλίνη. Το αλκοόλ ενδέχεται να ενισχύσει και να παρατείνει την υπογλυκαιµική δράση της ινσουλίνης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση: εν υπάρχει κλινική εµπειρία µε την insulin detemir κατά την κύηση. Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα δεν έχουν αποκαλύψει καµία διαφορά µεταξύ της insulin detemir και της ανθρώπινης ινσουλίνης, όσον αφορά στην εµβρυοτοξικότητα και την τερατογένεση. Πρέπει να συνταγογραφείται µε ιδιαίτερη προσοχή σε εγκύους. Γενικά, συνιστάται εντατικός έλεγχος των επιπέδων της γλυκόζης του αίµατος και παρακολούθηση των εγκύων γυναικών µε διαβήτη καθ όλη την διάρκεια της εγκυµοσύνης και κατά το διάστηµα σχεδιασµού µίας εγκυµοσύνης. Οι ανάγκες σε ινσουλίνη συνήθως µειώνονται κατά το πρώτο τρίµηνο 4

και αυξάνονται εν συνεχεία κατά το δεύτερο και τρίτο τρίµηνο. Μετά τον τοκετό, οι ανάγκες σε ινσουλίνη επανέρχονται φυσιολογικά ταχέως στα επίπεδα προ της εγκυµοσύνης. Γαλουχία: εν υπάρχει κλινική εµπειρία µε την insulin detemir κατά τη γαλουχία. Πρέπει να συνταγογραφείται µε ιδιαίτερη προσοχή σε θηλάζουσες µητέρες. Οι θηλάζουσες µητέρες ενδέχεται να χρειαστούν αναπροσαρµογή στη δόση της ινσουλίνης και στο διαιτολόγιό τους. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Η ικανότητα συγκέντρωσης και αντίδρασης του ασθενή ενδέχεται να αµβλυνθεί ως αποτέλεσµα της υπογλυκαιµίας. Το γεγονός αυτό µπορεί να αποτελέσει κίνδυνο σε καταστάσεις όπου οι ικανότητες αυτές έχουν ιδιαίτερη σηµασία (π.χ. οδήγηση αυτοκινήτου ή χειρισµός µηχανήµατος). Οι ασθενείς πρέπει να ενηµερώνονται ώστε να λαµβάνουν τα µέτρα τους προς αποφυγή των επεισοδίων υπογλυκαιµίας κατά την οδήγηση. Αυτό είναι ιδιαίτερα σηµαντικό για εκείνους τους ασθενείς, οι οποίοι επιδεικνύουν µειωµένη ή ακόµη και καµία επίγνωση των προειδοποιητικών σηµάτων της υπογλυκαιµίας ή οι οποίοι βιώνουν συχνά υπογλυκαιµικά επεισόδια. Θα πρέπει να εξετάζεται κατά πόσον συνιστάται η οδήγηση σε αυτές τις περιπτώσεις. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις που παρατηρούνται σε ασθενείς που λαµβάνουν Levemir είναι κυρίως δοσοεξαρτώµενες και οφείλονται στη φαρµακολογική δράση της ινσουλίνης. Η υπογλυκαιµία είναι µια συνηθισµένη ανεπιθύµητη ενέργεια. Μπορεί να προκύψει εάν η δόση ινσουλίνης είναι πολύ υψηλή σε σχέση µε την ανάγκη του ασθενή σε ινσουλίνη. Από τις κλινικές έρευνες είναι γνωστό ότι η πλέον σοβαρή υπογλυκαιµία, που ορίζεται ως ανάγκη για επέµβαση τρίτων, παρουσιάζεται στο 6% περίπου των ασθενών που λαµβάνουν αγωγή µε Levemir. Η σοβαρή υπογλυκαιµία µπορεί να οδηγήσει σε απώλεια των αισθήσεων ή/και σπασµούς και ενδέχεται να προκαλέσει παροδική ή µόνιµη βλάβη της εγκεφαλικής λειτουργίας ή ακόµη και θάνατο. Οι αντιδράσεις στο σηµείο της ένεσης είναι συνηθισµένο φαινόµενο κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Levemir, δηλαδή στο 2% των ασθενών. Οι αντιδράσεις αυτές περιλαµβάνουν ερυθρότητα, οίδηµα και κνησµό στο σηµείο της ένεσης και είναι συνήθως παροδικής φύσης, δηλαδή φυσιολογικά υποχωρούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Το συνολικό ποσοστό ασθενών που αναµένεται να εµφανίσουν ανεπιθύµητες αντιδράσεις που σχετίζονται µε το φάρµακο υπολογίζεται στο 12%. Οι συχνότητες των ανεπιθύµητων αντιδράσεων στο φάρµακο όπως προέκυψαν από τις κλινικές δοκιµές και οι οποίες κατά γενική συµφωνία θεωρείται ότι σχετίζονται µε το Levemir παρατίθενται στη συνέχεια. ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Συχνές (>1/100, <1/10) Υπογλυκαιµία: Τα συµπτώµατα της υπογλυκαιµίας συνήθως εµφανίζονται αιφνίδια. Μπορεί να περιλαµβάνουν κρύο ιδρώτα, αίσθηµα κρύου και ωχρότητα του δέρµατος, κόπωση, νευρικότητα ή τρόµο, αίσθηµα άγχους, ασυνήθη κούραση ή αδυναµία, αίσθηµα σύγχυσης, δυσκολία στη συγκέντρωση, υπνηλία, αίσθηµα µεγάλης πείνας, προσωρινές διαταραχές της όρασης, πονοκέφαλο, αίσθηµα ναυτίας και αίσθηµα παλµών. Η σοβαρή υπογλυκαιµία µπορεί να οδηγήσει σε απώλεια των αισθήσεων ή/και σπασµούς και ενδέχεται να προκαλέσει παροδική ή µόνιµη βλάβη της εγκεφαλικής λειτουργίας ή 5

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές (>1/100, <1/10) Όχι συχνές (>1/1.000, <1/100) ακόµη και θάνατο. Αντιδράσεις στο σηµείο της ένεσης: Οι αντιδράσεις στο σηµείο της ένεσης (ερυθρότητα, εξοίδηση και κνησµός στο σηµείο της ένεσης) ενδέχεται να εµφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ινσουλίνη. Οι αντιδράσεις αυτές είναι συνήθως παροδικές και φυσιολογικά υποχωρούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Λιποδυστροφία: Λιποδυστροφία ενδέχεται να παρουσιαστεί στο σηµείο ένεσης λόγω µη εναλλαγής του σηµείου ένεσης εντός της ίδιας περιοχής. Οίδηµα: Οίδηµα ενδέχεται να εµφανιστεί κατά την έναρξη της θεραπείας µε ινσουλίνη. Τα συµπτώµατα αυτά είναι συνήθως παροδικής φύσης. ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Όχι συχνές (>1/1.000, <1/100) ιαταραχές των οφθαλµών Όχι συχνές (>1/1.000, <1/100) ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Σπάνιες (>1/10.000, <1/1.000) Αλλεργικές αντιδράσεις, κνίδωση, ερύθηµα και εξανθήµατα: Τέτοιου είδους συµπτώµατα µπορεί να οφείλονται σε γενικευµένη υπερευαισθησία. Άλλα συµπτώµατα της γενικευµένης υπερευαισθησίας µπορεί να περιλαµβάνουν κνησµό, εφίδρωση, γαστρεντερικές ενοχλήσεις, αγγειονευρωτικό οίδηµα, δυσκολίες στην αναπνοή, αίσθηµα παλµών και πτώση της αρτηριακής πίεσης. Οι αντιδράσεις γενικευµένης υπερευαισθησίας είναι δυνητικά απειλητικές για τη ζωή. ιαταραχές διάθλασης: ιαταραχές διάθλασης ενδέχεται να εµφανιστούν κατά την έναρξη της θεραπείας µε ινσουλίνη. Τα συµπτώµατα αυτά είναι συνήθως παροδικής φύσης. ιαβητική αµφιβληστροειδοπάθεια: Ο µακροπρόθεσµος βελτιωµένος γλυκαιµικός έλεγχος µειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης της διαβητικής αµφιβληστροειδοπάθειας. Ωστόσο, η εντατικοποίηση της θεραπείας ινσουλίνης µε απότοµη βελτίωση του γλυκαιµικού ελέγχου µπορεί να συσχετιστεί µε προσωρινή επιδείνωση της διαβητικής αµφιβληστροειδοπάθειας. Περιφερική νευροπάθεια: Η ταχεία βελτίωση του ελέγχου των επιπέδων γλυκόζης αίµατος µπορεί να συσχετιστεί µε την κατάσταση "οξεία επώδυνη νευροπάθεια", η οποία είναι συνήθως αναστρέψιµη. 6

4.9 Υπερδοσολογία εν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί µία ειδική υπερδοσολογία ινσουλίνης. Ενδέχεται, όµως, να αναπτυχθεί υπογλυκαιµία σε διαδοχικά στάδια εάν χορηγηθούν δόσεις πολύ υψηλές σε σχέση µε τις ανάγκες του ασθενούς: Τα ήπια υπογλυκαιµικά επεισόδια µπορεί να αντιµετωπιστούν µε χορήγηση γλυκόζης από το στόµα ή σακχαρωδών προϊόντων. Συνεπώς, συνιστάται ο διαβητικός ασθενής να έχει πάντα µαζί του προϊόντα που περιέχουν ζάχαρη. Τα σοβαρά υπογλυκαιµικά επεισόδια, κατά τα οποία ο ασθενής έχει απωλέσει τις αισθήσεις του, µπορεί να αντιµετωπιστούν µε γλυκαγόνη (0,5 έως 1 mg) χορηγούµενη ενδοµυϊκά ή υποδόρια από ένα εκπαιδευµένο άτοµο, ή µε γλυκόζη χορηγούµενη ενδοφλέβια από ιατρό. Εάν ο ασθενής δεν ανταποκριθεί στη χορήγηση γλυκαγόνης εντός 10 έως 15 λεπτών, πρέπει επίσης να του χορηγηθεί γλυκόζη ενδοφλέβια. Με την ανάκτηση των αισθήσεων, συνιστάται η χορήγηση υδατανθράκων από το στόµα, ώστε να προληφθούν επόµενες κρίσεις. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιδιαβητικός παράγοντας. Ινσουλίνη και ανάλογα, παρατεταµένης δράσης. Κωδικός ATC: A10AE [προτεινόµενο: υπό εφαρµογή]. Η insulin detemir είναι ένα διαλυτό ανάλογο βασικής ινσουλίνης παρατεταµένης δράσης µε παρατεταµένη διάρκεια επίδρασης. Το προφίλ της χρονικής δράσης της insulin detemir είναι στατιστικά σηµαντικά λιγότερο µεταβλητό απ' ό,τι εκείνο της ινσουλίνης NPH, όπως φαίνεται από τους συντελεστές µεταβλητότητας (CV) εντός του ιδίου ατόµου για τη συνολική και µέγιστη φαρµακοδυναµική επίδραση στον Πίνακα 1. Πίνακας 1. Μεταβλητότητα του προφίλ της χρονικής δράσης της insulin detemir και της ινσουλίνης NPH εντός του ιδίου ατόµου Φαρµακοδυναµικό τελικό σηµείο Insulin detemir CV (%) Ινσουλίνη NPH CV (%) AUC GIR,0-24h * 27 68 GIR max ** 23 46 *Περιοχή κάτω από την καµπύλη **Ρυθµός έγχυσης γλυκόζης τιµή p <0,001 για όλες τις συγκρίσεις µε την insulin detemir Η παρατεταµένη δράση της insulin detemir επιτυγχάνεται από την ισχυρή ένωση µεταξύ των µορίων της insulin detemir στο σηµείο της ένεσης και τη δέσµευση της λευκωµατίνης µέσω της πλευρικής αλυσίδας του λιπαρού οξέος. Η insulin detemir κατανέµεται βραδύτερα στους περιφερικούς ιστούςστόχους σε σύγκριση µε την ινσουλίνη NPH. Αυτοί οι συνδυασµένοι µηχανισµοί παράτασης παρέχουν ένα πιο αναπαραγώγιµο προφίλ απορρόφησης και δράσης της insulin detemir σε σύγκριση µε την ινσουλίνη NPH. Η δράση της insulin detemir στη µείωση των επιπέδων της γλυκόζης του αίµατος οφείλεται στην διευκόλυνση της πρόσληψης της γλυκόζης µετά τη δέσµευση της ινσουλίνης στους υποδοχείς στα µυϊκά και λιπώδη κύτταρα και στην ταυτόχρονη αναστολή της απελευθέρωσης της γλυκόζης από το ήπαρ. 7

Φαρµ ακοδυναµ ικές παράµ ετρ οι των Levem ir και NPH Ρυθµός έγχυσης Γλυκόζης (mg/kg/min) Le vem ir NPH 0.2 U /k g 0.3 U /kg 0.4 U /kg 0.3 IU /k g ιάρκεια δράσης (h r) 12 1 7 20 13 GIR m a x (m g /kg/m in) 1.1 1.4 1.7 1.6 τιµ ές κατά προσέγγιση Χρόνος από την ένεση ινσουλίνης (hours) Levemir.. 0.2 U/kg 0.3 U/kg...0.4 U/kg Εικόνα 1: Προφίλ της δράσης του Levemir σε ασθενείς µε διαβήτη τύπου 1. Η διάρκεια της δράσης είναι έως 24 ώρες ανάλογα µε τη δόση επιτρέποντας τη χορήγηση µία φορά ή δύο φορές ηµερησίως. Εάν χορηγηθεί δύο φορές ηµερησίως, η σταθερή κατάσταση θα λάβει χώρα έπειτα από χορήγηση 2-3 δόσεων. Για δόσεις που υπάγονται στο διάστηµα των 0,2-0,4 U/kg, το Levemir ασκεί περισσότερο από το 50% της µέγιστης δράσης του από 3-4 ώρες και άνω έως περίπου 14 ώρες µετά τη χορήγηση της δόσης. Παρατηρείται αναλογικότητα των δόσεων σε φαρµακοδυναµική απάντηση (µέγιστη δράση, διάρκεια δράσης, συνολική επίδραση) µετά από υποδόρια χορήγηση. Σε δοκιµές µακροπρόθεσµης θεραπείας, η γλυκόζη στο πλάσµα µετά από νηστεία σε ασθενείς µε διαβήτη τύπου 1 ήταν βελτιωµένη µε το Levemir σε σύγκριση µε την ινσουλίνη NPH όταν χορηγήθηκε ως θεραπεία basal/bolus. Ο γλυκαιµικός έλεγχος (HbA 1c ) µε το Levemir είναι συγκρίσιµος µε εκείνον που επιτυγχάνεται µε την ινσουλίνη NPH, µε χαµηλότερο κίνδυνο νυκτερινής υπογλυκαιµίας και χωρίς σχετιζόµενη αύξηση βάρους. Αποδείχθηκε µικρότερη διακύµανση από ηµέρα σε ηµέρα στην τιµή της γλυκόζης πλάσµατος µετά από νηστεία (FPG) κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Levemir σε σύγκριση µε την NPH σε µακροπρόθεσµες κλινικές δοκιµές. Η δράση του Levemir στη µείωση των επιπέδων της γλυκόζης αίµατος έχει αποδειχθεί σε κλινικές δοκιµές εκτός του θεραπευτικού σχήµατος basal bolus. Ωστόσο, εκτός του σχήµατος basal bolus δεν έχει αποδειχθεί η µη κατωτερότητα της HbA 1c σε σύγκριση µε την NPH. Σε κλινικές δοκιµές, τα συνολικά ποσοστά υπογλυκαιµίας µε το Levemir και την ινσουλίνη NPH ήταν παρόµοια. Οι αναλύσεις νυκτερινής υπογλυκαιµίας στο διαβήτη τύπου 1 έδειξαν έναν σηµαντικά µικρότερο κίνδυνο ήπιας νυκτερινής υπογλυκαιµίας (µε δυνατότητα αυτοθεραπείας και επιβεβαιωµένης µε γλυκόζη τριχοειδικού αίµατος κάτω από 2,8 mmol/l ή 3,1 mmol/l εάν εκφράζεται ως γλυκόζη πλάσµατος) σε σύγκριση µε την ινσουλίνη NPH, ενώ δεν παρατηρήθηκε διαφορά στο διαβήτη τύπου 2. Αντίθετα από τις άλλες ινσουλίνες, η εντατική θεραπεία µε Levemir δεν σχετίζεται µε ανεπιθύµητη αύξηση βάρους. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση: Η µέγιστη συγκέντρωση στον ορό επιτυγχάνεται εντός 6 και 8 ωρών µετά τη χορήγηση. Όταν χορηγείται δύο φορές ηµερησίως, οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στον ορό 8

επιτυγχάνονται έπειτα από χορήγηση 2-3 δόσεων. Η παραλλαγή στην απορρόφηση εντός του ίδιου ατόµου είναι µικρότερη για το Levemir σε σύγκριση µε άλλα σκευάσµατα βασικής ινσουλίνης. εν υπήρχαν κλινικώς σχετικές διαφορές µεταξύ των φύλων στις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της insulin detemir. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της insulin detemir όταν χορηγείται υποδορίως είναι περίπου 60 %. Κατανοµή: Ένας εµφανής όγκος κατανοµής για την insulin detemir (περίπου 0,1 l/kg) δηλώνει ότι ένα υψηλό κλάσµα της insulin detemir κυκλοφορεί στο αίµα. Μεταβολισµός: Η αποδόµηση της insulin detemir είναι παρόµοια µε εκείνη της ανθρώπινης ινσουλίνης: Όλοι οι µεταβολίτες που σχηµατίζονται είναι ανενεργοί. Τα αποτελέσµατα των in vitro και in vivo µελετών δέσµευσης πρωτεϊνών δείχνουν ότι δεν υπάρχει καµία κλινικώς σχετική αλληλεπίδραση µεταξύ της insulin detemir και των λιπαρών οξέων ή άλλων δεσµευµένων σε πρωτεΐνες φαρµακευτικών προϊόντων. Αποβολή: Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής µετά από υποδόρια χορήγηση καθορίζεται από το ρυθµό απορρόφησης από τους υποδόριους ιστούς. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής κυµαίνεται µεταξύ 5 και 7 ωρών ανάλογα µε τη δόση. Γραµµικότητα: Παρατηρείται αναλογικότητα των δόσεων σε συγκεντρώσεις ορού (µέγιστη συγκέντρωση, βαθµός απορρόφησης) µετά από υποδόρια χορήγηση στο εύρος θεραπευτικών δόσεων. Ειδικοί πληθυσµοί: Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες της insulin detemir διερευνήθηκαν σε παιδιά (6 12 ετών) και εφήβους (13 17 ετών) και συγκρίθηκαν µε ενήλικους µε διαβήτη τύπου 1. εν υπήρχε καµία κλινικώς σχετική διαφορά στη φαρµακοκινητική. εν υπήρχε καµία κλινικώς σχετική διαφορά στη φαρµακοκινητική της insulin detemir µεταξύ ηλικιωµένων και νεαρών ατόµων ή µεταξύ ατόµων µε νεφρική ή ηπατική διαταραχή και υγιών ατόµων. Με βάση τις µελέτες που έχουν διεξαχθεί, δεν αναµένεται να βρεθούν κλινικώς σχετικές διαφορές στη φαρµακοκινητική της insulin detemir µεταξύ υγιών ατόµων και ατόµων µε νεφρική ή ηπατική διαταραχή. Επειδή η φαρµακοκινητική της insulin detemir δεν έχει µελετηθεί διεξοδικά σε αυτούς τους πληθυσµούς, συνιστάται να παρακολουθείται στενά η γλυκόζη πλάσµατος σε αυτούς τους πληθυσµούς. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Προκλινικά δεδοµένα δεν φανερώνουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους µε βάση συµβατικές µελέτες για τη φαρµακολογική ασφάλεια, την τοξικότητα των επαναλαµβανόµενων δόσεων, τη γονοτοξικότητα και την τοξικότητα στην αναπαραγωγή. Τα δεδοµένα για τη συγγένεια των υποδοχέων και in-vitro δοκιµές µιτογενετικής δραστηριότητας δεν φανέρωσαν ενδείξεις για ενδεχόµενη αυξηµένη µιτογενετική δραστηριότητα σε σύγκριση µε την ανθρώπινη ινσουλίνη. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μαννιτόλη Φαινόλη Μετακρεσόλη 9

Οξικός ψευδάργυρος διϋδρικός Φωσφορικό δινάτριο διϋδρικό Χλωριούχο νάτριο Υδροχλωρικό οξύ 2N (ρύθµιση του ph) Υδροξείδιο του νατρίου 2N ( ρύθµιση του ph) Ύδωρ για ενέσιµα 6.2 Ασυµβατότητες Ουσίες οι οποίες προστίθενται στο Levemir ενδέχεται να προκαλέσουν αποδόµηση της insulin detemir, π.χ. εάν το φαρµακευτικό προϊόν περιέχει θειόλες ή θειώδη. Το Levemir δεν πρέπει να προστίθεται στα υγρά έγχυσης. 6.3 ιάρκεια ζωής 2 έτη. Μετά το αρχικό άνοιγµα της συσκευασίας, το προϊόν πρέπει να φυλάσσεται για έως 6 εβδοµάδες, σε θερµοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 30 C. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσεται σε ψυγείο (2 C - 8 C) µακριά από την κατάψυξη. Μην το καταψύχετε. Φυλάσσετε τον περιέκτη στο εξωτερικό κουτί για να τον προστατέψετε από το φως. Κατά τη χρήση: Μην το βάζετε στο ψυγείο. Μην το φυλάτε σε θερµοκρασία άνω των 30 C. Το Levemir πρέπει να προστατεύεται από την υπερβολική θερµότητα και το ηλιακό φως. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη 3 ml διαλύµατος σε φυσίγγιο (γυαλί Τύπου Ι), µε ένα έµβολο (βρωµοβουτύλιο) και ένα πώµα (βρωµοβουτύλιο/πολυισοπρένιο) σε κουτί από χαρτόνι. Μεγέθη συσκευασίας: 1, 5 και 10 φυσίγγια. Μπορεί να µην κυκλοφορούν όλα τα µεγέθη συσκευασίας. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού και απόρριψη Το Levemir Penfill είναι σχεδιασµένο για χρήση µε τα συστήµατα χορήγησης της Novo Nordisk και τις βελόνες NovoFine. Πρέπει να ακολουθούνται οι λεπτοµερείς οδηγίες που συνοδεύουν το σύστηµα χορήγησης. To Levemir προορίζεται για χρήση από ένα άτοµο µόνο. Το φυσίγγιο δεν πρέπει να ξαναγεµίζεται. Το Levemir δεν πρέπει να χρησιµοποιείται αν δεν είναι διαυγές και άχρωµο. Το Levemir που έχει καταψυχθεί δεν πρέπει να χρησιµοποιείται. Ο ασθενής πρέπει να ενηµερώνεται ώστε να απορρίπτει τη βελόνα έπειτα από κάθε ένεση. Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 10

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsvaerd Denmark 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 11

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Levemir 100 U/ml ενέσιµο διάλυµα σε προγεµισµένη συσκευή τύπου πένας 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 1 ml περιέχει 100 U insulin detemir (παρασκευάζεται µε τη χρήση της τεχνολογίας ανασυνδυασµένου DNA σε Saccharomyces cerevisiae). 1 προγεµισµένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 3 ml που ισοδυναµούν µε 300 U. Μία µονάδα insulin detemir περιέχει 0,142 mg ελεύθερης άλατος άνυδρης insulin detemir. Μία µονάδα (U) insulin detemir αντιστοιχεί σε µία IU ( ιεθνή Μονάδα) ανθρώπινης ινσουλίνης. Για τα έκδοχα, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιµο διάλυµα σε προγεµισµένη συσκευή τύπου πένας. FlexPen Το Levemir είναι ένα διαυγές, άχρωµο, ουδέτερο διάλυµα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία σακχαρώδους διαβήτη 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Το Levemir είναι ένα ανάλογο ινσουλίνης παρατεταµένης δράσης που χρησιµοποιείται ως βασική ινσουλίνη, σε συνδυασµό µε ινσουλίνη βραχείας ή ταχείας δράσης µε κάθε γεύµα. οσολογία: Η δοσολογία του Levemir θα πρέπει να καθορίζεται σε εξατοµικευµένη βάση. Το Levemir πρέπει να χορηγείται µία φορά ή δύο φορές ηµερησίως ανάλογα µε τις ανάγκες του ασθενούς. Για ασθενείς που χρειάζονται δόση δύο φορές ηµερησίως προκειµένου να βελτιστοποιηθεί ο έλεγχος της γλυκόζης του αίµατος, η βραδυνή δόση µπορεί να χορηγηθεί το βράδυ ή πριν την κατάκλιση. Μεταφορά από άλλες ινσουλίνες: Η µεταφορά στο Levemir από ενδιάµεσης ή παρατεταµένης δράσης ινσουλίνες ενδέχεται να απαιτήσει αναπροσαρµογή της δόσης και της χρονικήςτης χρονικής στιγµής χορήγησης (βλ. παράγραφο 4.4). Όπως µε όλες τις ινσουλίνες, συνιστάται στενή παρακολούθηση της γλυκόζης κατά τη διάρκεια της µεταφοράς και στις πρώτες εβδοµάδες µετά από αυτήν. Η ταυτόχρονη αντιδιαβητική θεραπεία ενδέχεται να χρειαστεί αναπροσαρµογή (δόση και χρονική στιγµή των συνοδών βραχείας δράσης ινσουλινών). 12

Όπως µε όλες τις ινσουλίνες, σε ηλικιωµένους ασθενείς και σε ασθενείς µε νεφρική ή ηπατική διαταραχή, η παρακολούθηση της γλυκόζης θα πρέπει να εντατικοποιείται και η δοσολογία της insulin detemir να προσαρµόζεται σε εξατοµικευµένη βάση. Η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια του Levemir δεν έχουν µελετηθεί σε παιδιά και εφήβους. Αναπροσαρµογή της δοσολογίας µπορεί επίσης να χρειαστεί, αν οι ασθενείς αναλάβουν αυξηµένη φυσική δραστηριότητα, αλλάξουν το συνηθισµένο διαιτολόγιό τους ή κατά τη διάρκεια συνοδού νόσου. Χορήγηση: Υποδόρια χορήγηση. Το Levemir χορηγείται υποδορίως µε ένεση στο µηρό, το κοιλιακό τοίχωµα ή στο βραχίονα. Όπως µε τις ανθρώπινες ινσουλίνες, ο ρυθµός και ο βαθµός απορρόφησης της insulin detemir ενδέχεται να είναι υψηλότερος όταν χορηγείται υποδορίως στην κοιλία ή στο δελτοειδή µυ από ό,τι όταν χορηγείται στο µηρό. Τα σηµεία των ενέσεων θα πρέπει εποµένως να εναλλάσσονται εντός της ίδιας περιοχής. Το Levemir FlexPen συνοδεύεται από ένα φύλλο οδηγιών µε λεπτοµερείς οδηγίες χρήσης που πρέπει να ακολουθηθούν. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στην insulin detemir ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Η ανεπαρκής δόση ή η διακοπή της θεραπείας, ειδικά στο διαβήτη τύπου 1, µπορεί να οδηγήσει σε υπεργλυκαιµία και διαβητική κετοξέωση. Τα πρώτα συµπτώµατα της υπεργλυκαιµίας συνήθως εµφανίζονται σταδιακά, κατά τη διάρκεια µιας περιόδου ωρών ή ηµερών. Περιλαµβάνουν δίψα, αυξηµένη συχνότητα ούρησης, ναυτία, εµετό, υπνηλία, ερυθηµατώδη ξηροδερµία, ξηροστοµία, απώλεια όρεξης καθώς και αναπνοή µε οσµή ακετόνης. Στο διαβήτη τύπου 1, τα υπεργλυκαιµικά συµβάντα που δεν αντιµετωπίζονται θεραπευτικά, οδηγούν τελικά σε διαβητική κετοξέωση, η οποία είναι δυνητικά θανατηφόρα. Η υπογλυκαιµία µπορεί να εµφανιστεί εάν η δόση της ινσουλίνης είναι υπερβολικά υψηλή σε σχέση µε τις ανάγκες σε ινσουλίνη (βλ. παράγραφο 4.8 και 4.9). Η παράλειψη κάποιου γεύµατος ή η µη προγραµµατισµένη, εντατική φυσική άσκηση µπορεί να οδηγήσουν σε υπογλυκαιµία. Οι ασθενείς, των οποίων ο έλεγχος των επιπέδων γλυκόζης στο αίµα βελτιώνεται σηµαντικά π.χ. µέσω εντατικοποιηµένης θεραπείας µε ινσουλίνη, µπορεί να εµφανίσουν µεταβολή των συνήθων προειδοποιητικών συµπτωµάτων της υπογλυκαιµίας και θα πρέπει να ενηµερώνονται σχετικά. Τα συνήθη προειδοποιητικά συµπτώµατα µπορεί να εξαφανιστούν σε ασθενείς µε µακροχρόνιο διαβήτη. Η ταυτόχρονη παρουσία άλλων νόσων, ιδίως λοιµώξεων και εµπύρετων καταστάσεων, συνήθως αυξάνει την ανάγκη του ασθενή σε ινσουλίνη. Η µεταφορά ενός ασθενή σε άλλο τύπο ή όνοµα προϊόντος ινσουλίνης πρέπει να γίνεται υπό αυστηρή ιατρική παρακολούθηση. Αλλαγές στην ισχύ, στο όνοµα προϊόντος (παρασκευαστής), στον τύπο, στην προέλευση (ζωική, ανθρώπινη, ανάλογο ανθρώπινης ινσουλίνης) και/ή στη µέθοδο παρασκευής (ινσουλίνη ανασυνδυασµένου DNA έναντι ινσουλίνης ζωικής προέλευσης) µπορεί να οδηγήσουν στην ανάγκη αλλαγής της δοσολογίας. Οι ασθενείς που λαµβάνουν Levemir µπορεί να χρειαστούν αλλαγή της δοσολογίας που ελάµβαναν µε τη συνηθισµένη τους ινσουλίνη. Εάν χρειαστεί κάποια 13

αναπροσαρµογή, αυτή µπορεί να πραγµατοποιηθεί κατά την πρώτη δόση ή κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδοµάδων ή µηνών. Το Levemir δεν πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως καθώς αυτό µπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή υπογλυκαιµία. Η ενδοµυϊκή χορήγηση πρέπει να αποφεύγεται. Εάν το Levemir αναµιχθεί µε άλλα σκευάσµατα ινσουλίνης, το προφίλ δράσης του ενός ή και των δύο επιµέρους συστατικών θα µεταβληθεί. Η ανάµιξη του Levemir µε ένα ανάλογο ινσουλίνης ταχείας δράσης όπως η insulin aspart έχει αποτέλεσµα ένα προφίλ δράσης µε χαµηλότερη και καθυστερηµένη µέγιστη δράση σε σύγκριση µε τις µεµονωµένες ενέσεις. Εποµένως, η ανάµιξη ινσουλίνης ταχείας δράσης µε το Levemir πρέπει να αποφεύγεται. Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα για ασθενείς µε σοβαρή υπολευκωµατιναιµία. Συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Το Levemir δεν πρέπει να χρησιµοποιείται σε αντλίες έγχυσης ινσουλίνης. Το Levemir περιέχει µετακρεσόλη, η οποία ενδέχεται να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Είναι γνωστό ότι ένας αριθµός φαρµακευτικών προϊόντων αλληλεπιδρά µε το µεταβολισµό της γλυκόζης. Οι ακόλουθες ουσίες µπορεί να µειώσουν τις ανάγκες σε ινσουλίνη: Από του στόµατος αντιδιαβητικά φαρµακευτικά προϊόντα, αναστολείς της µονοαµινοξειδάσης (αναστολείς MAO), µη εκλεκτικοί β-αποκλειστές, αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ), σαλικυλικά και αλκοόλ. Οι ακόλουθες ουσίες µπορεί να αυξήσουν τις ανάγκες σε ινσουλίνη: Θειαζίδες, γλυκοκορτικοειδή, θυρεοειδικές ορµόνες και βήτα-συµπαθοµιµητικά, αυξητική ορµόνη και δαναζόλη. Οι β-αποκλειστές ενδέχεται να συγκαλύψουν τα συµπτώµατα της υπογλυκαιµίας και να καθυστερήσουν την ανάνηψη από την υπογλυκαιµία. Η οκτρεοτίδη/ λανρεοτίδη µπορεί τόσο να αυξήσει όσο και να µειώσει τις ανάγκες σε ινσουλίνη. Το αλκοόλ ενδέχεται να ενισχύσει και να παρατείνει την υπογλυκαιµική δράση της ινσουλίνης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση: εν υπάρχει κλινική εµπειρία µε την insulin detemir κατά την κύηση. Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα δεν έχουν αποκαλύψει καµία διαφορά µεταξύ της insulin detemir και της ανθρώπινης ινσουλίνης, όσον αφορά στην εµβρυοτοξικότητα και την τερατογένεση. Πρέπει να συνταγογραφείται µε ιδιαίτερη προσοχή σε εγκύους. Γενικά, συνιστάται εντατικός έλεγχος των επιπέδων της γλυκόζης του αίµατος και παρακολούθηση των εγκύων γυναικών µε διαβήτη καθ όλη την διάρκεια της εγκυµοσύνης και κατά το διάστηµα σχεδιασµού µίας εγκυµοσύνης. Οι ανάγκες σε ινσουλίνη συνήθως µειώνονται κατά το πρώτο τρίµηνο και αυξάνονται εν συνεχεία κατά το δεύτερο και τρίτο τρίµηνο. Μετά τον τοκετό, οι ανάγκες σε ινσουλίνη επανέρχονται φυσιολογικά ταχέως στα επίπεδα προ της εγκυµοσύνης. 14

Γαλουχία: εν υπάρχει κλινική εµπειρία µε την insulin detemir κατά τη γαλουχία. Πρέπει να συνταγογραφείται µε ιδιαίτερη προσοχή σε θηλάζουσες µητέρες. Οι θηλάζουσες µητέρες ενδέχεται να χρειαστούν αναπροσαρµογή στη δόση της ινσουλίνης και στο διαιτολόγιό τους. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Η ικανότητα συγκέντρωσης και αντίδρασης του ασθενή ενδέχεται να αµβλυνθεί ως αποτέλεσµα της υπογλυκαιµίας. Το γεγονός αυτό µπορεί να αποτελέσει κίνδυνο σε καταστάσεις όπου οι ικανότητες αυτές έχουν ιδιαίτερη σηµασία (π.χ. οδήγηση αυτοκινήτου ή χειρισµός µηχανήµατος). Οι ασθενείς πρέπει να ενηµερώνονται ώστε να λαµβάνουν τα µέτρα τους προς αποφυγή των επεισοδίων υπογλυκαιµίας κατά την οδήγηση. Αυτό είναι ιδιαίτερα σηµαντικό για εκείνους τους ασθενείς, οι οποίοι επιδεικνύουν µειωµένη ή ακόµη και καµία επίγνωση των προειδοποιητικών σηµάτων της υπογλυκαιµίας ή οι οποίοι βιώνουν συχνά υπογλυκαιµικά επεισόδια. Θα πρέπει να εξετάζεται κατά πόσον συνιστάται η οδήγηση σε αυτές τις περιπτώσεις. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις που παρατηρούνται σε ασθενείς που λαµβάνουν Levemir είναι κυρίως δοσοεξαρτώµενες και οφείλονται στη φαρµακολογική δράση της ινσουλίνης. Η υπογλυκαιµία είναι µια συνηθισµένη ανεπιθύµητη ενέργεια. Μπορεί να προκύψει εάν η δόση ινσουλίνης είναι πολύ υψηλή σε σχέση µε την ανάγκη του ασθενή σε ινσουλίνη. Από τις κλινικές έρευνες είναι γνωστό ότι η πλέον σοβαρή υπογλυκαιµία, που ορίζεται ως ανάγκη για επέµβαση τρίτων, παρουσιάζεται στο 6% περίπου των ασθενών που λαµβάνουν αγωγή µε Levemir. Η σοβαρή υπογλυκαιµία µπορεί να οδηγήσει σε απώλεια των αισθήσεων ή/και σπασµούς και ενδέχεται να προκαλέσει παροδική ή µόνιµη βλάβη της εγκεφαλικής λειτουργίας ή ακόµη και θάνατο. Οι αντιδράσεις στο σηµείο της ένεσης είναι συνηθισµένο φαινόµενο κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Levemir, δηλαδή στο 2% των ασθενών. Οι αντιδράσεις αυτές περιλαµβάνουν ερυθρότητα, οίδηµα και κνησµό στο σηµείο της ένεσης και είναι συνήθως παροδικής φύσης, δηλαδή φυσιολογικά υποχωρούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Το συνολικό ποσοστό ασθενών που αναµένεται να εµφανίσουν ανεπιθύµητες αντιδράσεις που σχετίζονται µε το φάρµακο υπολογίζεται στο 12%. Οι συχνότητες των ανεπιθύµητων αντιδράσεων στο φάρµακο όπως προέκυψαν από τις κλινικές δοκιµές και οι οποίες κατά γενική συµφωνία θεωρείται ότι σχετίζονται µε το Levemir παρατίθενται στη συνέχεια. ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Συχνές (>1/100, <1/10) Υπογλυκαιµία: Τα συµπτώµατα της υπογλυκαιµίας συνήθως εµφανίζονται αιφνίδια. Μπορεί να περιλαµβάνουν κρύο ιδρώτα, αίσθηµα κρύου και ωχρότητα του δέρµατος, κόπωση, νευρικότητα ή τρόµο, αίσθηµα άγχους, ασυνήθη κούραση ή αδυναµία, αίσθηµα σύγχυσης, δυσκολία στη συγκέντρωση, υπνηλία, αίσθηµα µεγάλης πείνας, προσωρινές διαταραχές της όρασης, πονοκέφαλο, αίσθηµα ναυτίας και αίσθηµα παλµών. Η σοβαρή υπογλυκαιµία µπορεί να οδηγήσει σε απώλεια των αισθήσεων ή/και σπασµούς και ενδέχεται να προκαλέσει παροδική ή µόνιµη βλάβη της εγκεφαλικής λειτουργίας ή ακόµη και θάνατο. 15

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές (>1/100, <1/10) Όχι συχνές (>1/1.000, <1/100) Αντιδράσεις στο σηµείο της ένεσης: Οι αντιδράσεις στο σηµείο της ένεσης (ερυθρότητα, εξοίδηση και κνησµός στο σηµείο της ένεσης) ενδέχεται να εµφανιστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ινσουλίνη. Οι αντιδράσεις αυτές είναι συνήθως παροδικές και φυσιολογικά υποχωρούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Λιποδυστροφία: Λιποδυστροφία ενδέχεται να παρουσιαστεί στο σηµείο ένεσης λόγω µη εναλλαγής του σηµείου ένεσης εντός της ίδιας περιοχής. Οίδηµα: Οίδηµα ενδέχεται να εµφανιστεί κατά την έναρξη της θεραπείας µε ινσουλίνη. Τα συµπτώµατα αυτά είναι συνήθως παροδικής φύσης. ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Όχι συχνές (>1/1.000, <1/100) ιαταραχές των οφθαλµών Όχι συχνές (>1/1.000, <1/100) ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Σπάνιες (>1/10.000, <1/1.000) Αλλεργικές αντιδράσεις, κνίδωση, ερύθηµα και εξανθήµατα: Τέτοιου είδους συµπτώµατα µπορεί να οφείλονται σε γενικευµένη υπερευαισθησία. Άλλα συµπτώµατα της γενικευµένης υπερευαισθησίας µπορεί να περιλαµβάνουν κνησµό, εφίδρωση, γαστρεντερικές ενοχλήσεις, αγγειονευρωτικό οίδηµα, δυσκολίες στην αναπνοή, αίσθηµα παλµών και πτώση της αρτηριακής πίεσης. Οι αντιδράσεις γενικευµένης υπερευαισθησίας είναι δυνητικά απειλητικές για τη ζωή. ιαταραχές διάθλασης: ιαταραχές διάθλασης ενδέχεται να εµφανιστούν κατά την έναρξη της θεραπείας µε ινσουλίνη. Τα συµπτώµατα αυτά είναι συνήθως παροδικής φύσης. ιαβητική αµφιβληστροειδοπάθεια: Ο µακροπρόθεσµος βελτιωµένος γλυκαιµικός έλεγχος µειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης της διαβητικής αµφιβληστροειδοπάθειας. Ωστόσο, η εντατικοποίηση της θεραπείας ινσουλίνης µε απότοµη βελτίωση του γλυκαιµικού ελέγχου µπορεί να συσχετιστεί µε προσωρινή επιδείνωση της διαβητικής αµφιβληστροειδοπάθειας. Περιφερική νευροπάθεια: Η ταχεία βελτίωση του ελέγχου των επιπέδων γλυκόζης αίµατος µπορεί να συσχετιστεί µε την κατάσταση "οξεία επώδυνη νευροπάθεια", η οποία είναι συνήθως αναστρέψιµη. 16

4.9 Υπερδοσολογία εν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί µία ειδική υπερδοσολογία ινσουλίνης. Ενδέχεται, όµως, να αναπτυχθεί υπογλυκαιµία σε διαδοχικά στάδια εάν χορηγηθούν δόσεις πολύ υψηλές σε σχέση µε τις ανάγκες του ασθενούς: Τα ήπια υπογλυκαιµικά επεισόδια µπορεί να αντιµετωπιστούν µε χορήγηση γλυκόζης από το στόµα ή σακχαρωδών προϊόντων. Συνεπώς, συνιστάται ο διαβητικός ασθενής να έχει πάντα µαζί του προϊόντα που περιέχουν ζάχαρη. Τα σοβαρά υπογλυκαιµικά επεισόδια, κατά τα οποία ο ασθενής έχει απωλέσει τις αισθήσεις του, µπορεί να αντιµετωπιστούν µε γλυκαγόνη (0,5 έως 1 mg) χορηγούµενη ενδοµυϊκά ή υποδόρια από ένα εκπαιδευµένο άτοµο, ή µε γλυκόζη χορηγούµενη ενδοφλέβια από ιατρό. Εάν ο ασθενής δεν ανταποκριθεί στη χορήγηση γλυκαγόνης εντός 10 έως 15 λεπτών, πρέπει επίσης να του χορηγηθεί γλυκόζη ενδοφλέβια. Με την ανάκτηση των αισθήσεων, συνιστάται η χορήγηση υδατανθράκων από το στόµα, ώστε να προληφθούν επόµενες κρίσεις. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιδιαβητικός παράγοντας. Ινσουλίνη και ανάλογα, παρατεταµένης δράσης. Κωδικός ATC: A10AE [προτεινόµενο: υπό εφαρµογή]. Η insulin detemir είναι ένα διαλυτό ανάλογο βασικής ινσουλίνης παρατεταµένης δράσης µε παρατεταµένη διάρκεια επίδρασης. Το προφίλ της χρονικής δράσης της insulin detemir είναι στατιστικά σηµαντικά λιγότερο µεταβλητό απ' ό,τι εκείνο της ινσουλίνης NPH, όπως φαίνεται από τους συντελεστές µεταβλητότητας (CV) εντός του ιδίου ατόµου για τη συνολική και µέγιστη φαρµακοδυναµική επίδραση στον Πίνακα 1. Πίνακας 1. Μεταβλητότητα του προφίλ της χρονικής δράσης της insulin detemir και της ινσουλίνης NPH εντός του ιδίου ατόµου Φαρµακοδυναµικό τελικό σηµείο Insulin detemir CV (%) Ινσουλίνη NPH CV (%) AUC GIR,0-24h * 27 68 GIR max ** 23 46 *Περιοχή κάτω από την καµπύλη ** Ρυθµός έγχυσης γλυκόζης τιµή p <0,001 για όλες τις συγκρίσεις µε την insulin detemir Η παρατεταµένη δράση της insulin detemir επιτυγχάνεται από την ισχυρή ένωση µεταξύ των µορίων της insulin detemir στο σηµείο της ένεσης και τη δέσµευση της λευκωµατίνης µέσω της πλευρικής αλυσίδας του λιπαρού οξέος. Η insulin detemir κατανέµεται βραδύτερα στους περιφερικούς ιστούςστόχους σε σύγκριση µε την ινσουλίνη NPH. Αυτοί οι συνδυασµένοι µηχανισµοί παράτασης παρέχουν ένα πιο αναπαραγώγιµο προφίλ απορρόφησης και δράσης της insulin detemir σε σύγκριση µε την ινσουλίνη NPH. Η δράση της insulin detemir στη µείωση των επιπέδων της γλυκόζης του αίµατος οφείλεται στην διευκόλυνση της πρόσληψης της γλυκόζης µετά τη δέσµευση της ινσουλίνης στους υποδοχείς στα µυϊκά και λιπώδη κύτταρα και στην ταυτόχρονη αναστολή της απελευθέρωσης της γλυκόζης από το ήπαρ. 17

Φαρµ ακοδυναµ ικές παράµ ετρ οι των Levem ir και NPH Ρυθµός έγχυσης Γλυκόζης (mg/kg/min) Le vem ir NPH 0.2 U /k g 0.3 U /kg 0.4 U /kg 0.3 IU /k g ιάρκεια δράσης (h r) 12 1 7 20 13 GIR m a x (m g /kg/m in) 1.1 1.4 1.7 1.6 τιµ ές κατά προσέγγιση Χρόνος από την ένεση ινσουλίνης (hours) Levemir.. 0.2 U/kg 0.3 U/kg...0.4 U/kg Εικόνα 1: Προφίλ της δράσης του Levemir σε ασθενείς µε διαβήτη τύπου 1. Η διάρκεια της δράσης είναι έως 24 ώρες ανάλογα µε τη δόση επιτρέποντας τη χορήγηση µία φορά ή δύο φορές ηµερησίως. Εάν χορηγηθεί δύο φορές ηµερησίως, η σταθερή κατάσταση θα λάβει χώρα έπειτα από χορήγηση 2-3 δόσεων. Για δόσεις που υπάγονται στο διάστηµα των 0,2-0,4 U/kg, το Levemir ασκεί περισσότερο από το 50% της µέγιστης δράσης του από 3-4 ώρες και άνω έως περίπου 14 ώρες µετά τη χορήγηση της δόσης. Παρατηρείται αναλογικότητα των δόσεων σε φαρµακοδυναµική απάντηση (µέγιστη δράση, διάρκεια δράσης, συνολική επίδραση) µετά από υποδόρια χορήγηση. Σε δοκιµές µακροπρόθεσµης θεραπείας, η γλυκόζη στο πλάσµα µετά από νηστεία σε ασθενείς µε διαβήτη τύπου 1 ήταν βελτιωµένη µε το Levemir σε σύγκριση µε την ινσουλίνη NPH όταν χορηγήθηκε ως θεραπεία basal/bolus. Ο γλυκαιµικός έλεγχος (HbA 1c ) µε το Levemir είναι συγκρίσιµος µε εκείνον που επιτυγχάνεται µε την ινσουλίνη NPH, µε χαµηλότερο κίνδυνο νυκτερινής υπογλυκαιµίας και χωρίς σχετιζόµενη αύξηση βάρους. Αποδείχθηκε µικρότερη διακύµανση από ηµέρα σε ηµέρα στην τιµή της γλυκόζης πλάσµατος µετά από νηστεία (FPG) κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Levemir σε σύγκριση µε την NPH σε µακροπρόθεσµες κλινικές δοκιµές. Η δράση του Levemir στη µείωση των επιπέδων της γλυκόζης αίµατος έχει αποδειχθεί σε κλινικές δοκιµές εκτός του θεραπευτικού σχήµατος basal bolus. Ωστόσο, εκτός του σχήµατος basal bolus δεν έχει αποδειχθεί η µη κατωτερότητα της HbA 1c σε σύγκριση µε την NPH. Σε κλινικές δοκιµές, τα συνολικά ποσοστά υπογλυκαιµίας µε το Levemir και την ινσουλίνη NPH ήταν παρόµοια. Οι αναλύσεις νυκτερινής υπογλυκαιµίας στο διαβήτη τύπου 1 έδειξαν έναν σηµαντικά µικρότερο κίνδυνο ήπιας νυκτερινής υπογλυκαιµίας (µε δυνατότητα αυτοθεραπείας και επιβεβαιωµένης µε γλυκόζη τριχοειδικού αίµατος κάτω από 2,8 mmol/l ή 3,1 mmol/l εάν εκφράζεται ως γλυκόζη πλάσµατος) σε σύγκριση µε την ινσουλίνη NPH, ενώ δεν παρατηρήθηκε διαφορά στο διαβήτη τύπου 2. Αντίθετα από τις άλλες ινσουλίνες, η εντατική θεραπεία µε Levemir δεν σχετίζεται µε ανεπιθύµητη αύξηση βάρους. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση: Η µέγιστη συγκέντρωση στον ορό επιτυγχάνεται εντός 6 και 8 ωρών µετά τη χορήγηση. 18

Όταν χορηγείται δύο φορές ηµερησίως, οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στον ορό επιτυγχάνονται έπειτα από χορήγηση 2-3 δόσεων. Η παραλλαγή στην απορρόφηση εντός του ίδιου ατόµου είναι µικρότερη για το Levemir σε σύγκριση µε άλλα σκευάσµατα βασικής ινσουλίνης. εν υπήρχαν κλινικώς σχετικές διαφορές µεταξύ των φύλων στις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της insulin detemir. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της insulin detemir όταν χορηγείται υποδορίως είναι περίπου 60 %. Κατανοµή: Ένας εµφανής όγκος κατανοµής για την insulin detemir (περίπου 0,1 l/kg) δηλώνει ότι ένα υψηλό κλάσµα της insulin detemir κυκλοφορεί στο αίµα. Μεταβολισµός: Η αποδόµηση της insulin detemir είναι παρόµοια µε εκείνη της ανθρώπινης ινσουλίνης: Όλοι οι µεταβολίτες που σχηµατίζονται είναι ανενεργοί. Τα αποτελέσµατα των in vitro και in vivo µελετών δέσµευσης πρωτεϊνών δείχνουν ότι δεν υπάρχει καµία κλινικώς σχετική αλληλεπίδραση µεταξύ της insulin detemir και των λιπαρών οξέων ή άλλων δεσµευµένων σε πρωτεΐνες φαρµακευτικών προϊόντων. Αποβολή: Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής µετά από υποδόρια χορήγηση καθορίζεται από το ρυθµό απορρόφησης από τους υποδόριους ιστούς. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής κυµαίνεται µεταξύ 5 και 7 ωρών ανάλογα µε τη δόση. Γραµµικότητα: Παρατηρείται αναλογικότητα των δόσεων σε συγκεντρώσεις ορού (µέγιστη συγκέντρωση, βαθµός απορρόφησης) µετά από υποδόρια χορήγηση στο εύρος θεραπευτικών δόσεων. Ειδικοί πληθυσµοί: Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες της insulin detemir διερευνήθηκαν σε παιδιά (6 12 ετών) και εφήβους (13 17 ετών) και συγκρίθηκαν µε ενήλικους µε διαβήτη τύπου 1. εν υπήρχε καµία κλινικώς σχετική διαφορά στη φαρµακοκινητική. εν υπήρχε καµία κλινικώς σχετική διαφορά στη φαρµακοκινητική της insulin detemir µεταξύ ηλικιωµένων και νεαρών ατόµων ή µεταξύ ατόµων µε νεφρική ή ηπατική διαταραχή και υγιών ατόµων. Με βάση τις µελέτες που έχουν διεξαχθεί, δεν αναµένεται να βρεθούν κλινικώς σχετικές διαφορές στη φαρµακοκινητική της insulin detemir µεταξύ υγιών ατόµων και ατόµων µε νεφρική ή ηπατική διαταραχή. Επειδή η φαρµακοκινητική της insulin detemir δεν έχει µελετηθεί διεξοδικά σε αυτούς τους πληθυσµούς, συνιστάται να παρακολουθείται στενά η γλυκόζη πλάσµατος σε αυτούς τους πληθυσµούς. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Προκλινικά δεδοµένα δεν φανερώνουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους µε βάση συµβατικές µελέτες για τη φαρµακολογική ασφάλεια, την τοξικότητα των επαναλαµβανόµενων δόσεων, τη γονοτοξικότητα και την τοξικότητα στην αναπαραγωγή. Τα δεδοµένα για τη συγγένεια των υποδοχέων και in-vitro δοκιµές µιτογενετικής δραστηριότητας δεν φανέρωσαν ενδείξεις για ενδεχόµενη αυξηµένη µιτογενετική δραστηριότητα σε σύγκριση µε την ανθρώπινη ινσουλίνη. 19

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μαννιτόλη Φαινόλη Μετακρεσόλη Οξικός ψευδάργυρος διϋδρικός Φωσφορικό δινάτριο διϋδρικό Χλωριούχο νάτριο Υδροχλωρικό οξύ 2N ( ρύθµιση του ph) Υδροξείδιο του νατρίου 2N ( ρύθµιση του ph) Ύδωρ για ενέσιµα 6.2 Ασυµβατότητες Ουσίες οι οποίες προστίθενται στο Levemir ενδέχεται να προκαλέσουν αποδόµηση της insulin detemir, π.χ. εάν το φαρµακευτικό προϊόν περιέχει θειόλες ή θειώδη. Το Levemir δεν πρέπει να προστίθεται στα υγρά έγχυσης. 6.3 ιάρκεια ζωής 2 έτη. Μετά το αρχικό άνοιγµα της συσκευασίας, το προϊόν πρέπει να φυλάσσεται για έως 6 εβδοµάδες, σε θερµοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 30 C. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσεται σε ψυγείο (2 C - 8 C) µακριά από την κατάψυξη. Μην το καταψύχετε. Τοποθετείτε πάντα το καπάκι στο Levemir FlexPen όταν δεν το χρησιµοποιείτε για να το προστατέψετε από το φως. Κατά τη χρήση: Μην το βάζετε στο ψυγείο. Μην το φυλάτε σε θερµοκρασία άνω των 30ºC. Το Levemir πρέπει να προστατεύεται από την υπερβολική θερµότητα και το ηλιακό φως. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη 3 ml διαλύµατος σε φυσίγγιο (γυαλί Τύπου Ι) µε ένα έµβολο (βρωµοβουτύλιο) και ένα πώµα (βρωµοβουτύλιο/πολυισοπρένιο) που περιέχονται σε προγεµισµένη συσκευή τύπου πένας (αναλώσιµη συσκευή τύπου πένας πολλαπλών δόσεων) (πολυπροπυλένιο). Μεγέθη συσκευασίας: 1, 5 και 10 προγεµισµένες συσκευές τύπου πένας. Μπορεί να µην κυκλοφορούν όλα τα µεγέθη συσκευασίας. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού και απόρριψη To Levemir προορίζεται για χρήση από ένα άτοµο µόνο. Το φυσίγγιο δεν πρέπει να ξαναγεµίζεται. Το Levemir δεν πρέπει να χρησιµοποιείται αν δεν είναι διαυγές και άχρωµο. Το Levemir που έχει καταψυχθεί δεν πρέπει να χρησιµοποιείται. Ο ασθενής πρέπει να ενηµερώνεται ώστε να απορρίπτει τη βελόνα έπειτα από κάθε ένεση. 20