ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ: ΙΣΟΤΡΕΤΙΝΟΪΝΗ Αλέξανδρος Κ. Κατούλης Επίκουρος Καθηγητής Δερματολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών
ΡΕΤΙΝΟΕΙΔΗ Οικογένεια ενώσεων που περιλαμβάνει τη βιταμίνη Α, τα παράγωγα της και τα συνθετικά της ανάλογα Φυσικά - Συνθετικά Ασαφής μηχανισμός δράσης Επιδρούν στη κυτταρική διαφοροποίηση, τη κυτταρική ανάπτυξη, τις ανοσολογικές απαντήσεις Χρήση στη Δερματολογία και στη χημειοπροφύλαξη καρκίνου
ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΡΕΤΙΝΟΕΙΔΩΝ Όλες οι δράσεις μέσω πυρηνικών υποδοχέων που ανήκουν στην υπεροικογένεια στεροειδών, θυρεοειδικών ορμονών και βιταμίνης D RAR (α,β,γ) : συνδέτης το all trans-ra RXR: συνδέτης το 9-cis RA Εκφράζονται στο δέρμα (επιδερμίδα) και τα εξαρτήματα (σμηγματογόνοι αδένες) Ρετινοειδές (προφάρμακο) μεταβολίζεται στο κύτταρο-στόχο και οι μεταβολίτες (δραστικό φάρμακο) μεταφέρονται στο πυρήνα και συνδέονται με τους υποδοχείς
ΙΣΟΤΡΕΤΙΝΟΪΝΗ 13-cis ρετινοϊκό οξύ Συνθετικό από του στόματος ρετινοειδές Παράγεται και φυσικά στον οργανισμό μετά γεύμα πλούσιο σε βιταμίνη Α Εισήχθη το 1982 (Roaccutane, Accutane, Roche) Επανάσταση στη θεραπεία της ακμής Παραμένει το αποτελεσματικότερο φάρμακο Δερματολογικές εφαρμογές: ακμή, ροδόχρους νόσος, τριάδα θυλακικής απόφραξης, ψωρίαση (γυναίκες), κληρονομικές διαταραχές της κερατινοποίησης, γενικευμένο δακτυλιοειδές κοκκίωμα, συρρέουσα και δικτυωτή θηλωμάτωση, ηωσινοφιλική θυλακίτιδα κ.α.
ΙΣΟΤΡΕΤΙΝΟΪΝΗ Προφάρμακο μεταβολίτες (τρετινοΐνη, 4-οξο-ισοτρετινοΐνη, 4-οξοτρετινοΐνη) δραστικές ενδοκυττάριες μορφές Ενεργό φάρμακο η τρετινοΐνη Μεταφορά στον πυρήνα σύνδεση με υποδοχείς ρετινοειδών (RAR-α, RAR-β, RAR-γ) τροποποίηση της έκφρασης γονιδιών
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΑΚΜΗΣ Γενετική προδιάθεση Μηχανισμοί: 1. Υπερπλασία και υπερλειτουργία σμηγματογόνων αδένων - Ανδρογόνα 2. Διαταταχή κερατινοποίησης στον τριχικό θύλακο 3. Υπεραποικισμός από P. acnes 4. Φλεγμονή - Ανοσολογική απάντηση
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Δρα και στους 4 παθογενετικούς μηχανισμούς Μειώνει την έκκριση σμήγματος (έως 90% σε 6 εβδομάδες) και σμικρύνει τους σμηγματογόνους αδένες (σε προεφηβικό επίπεδο), επιδρώντας στο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση Μειώνει κατά 80% τη φαγεσωρογένεση, εμποδίζοντας συγκόλληση κερατινοκυττάρων και σχηματισμό βύσματος Αλλαγή μικροπεριβάλλοντος θυλάκου οδηγεί σε εκθετική μείωση πληθυσμού P.acnes, χωρίς άμεση αντιμικροβιακή δράση Αντιφλεγμονώδης δράση μέσω κυρίως αναστολής χημειοταξίας μονοκυττάρων, αλλά και μείωσης πληθυσμού P. acnes
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Προκαλεί αναστολή κυτταρικού κύκλου και απόπτωση των σμηγματοκυττάρων (SEB-1) (ειδική δράση) Υστερεί σε φαγεσωρολυτική δράση, γι αυτό προτείνεται συνδυασμός με τοπικό ρετινοειδές
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΚΜΗΣ Γενικά μέτρα υγιεινής και περιποίησης του ακνεϊκού δέρματος Έλεγχος αιτιολογικών παραγόντων (ψυχικό στρες, υπερανδρογοναιμία, έκθεση σε χημικά, φάρμακα, αναβολικά στεροειδή) Δίαιτα Τοπική θεραπεία Συστηματική θεραπεία
ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Είδος βλαβών - Κλινική μορφή ακμής Βαρύτητα Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά ασθενούς Αποτελεσματικότητα, διάρκεια αποτελέσματος Προφίλ παρενεργειών Κόστος Πρακτικότητα εφαρμογής
ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Βαριά οζώδης και κυστική ή φλεγμονώδης ακμή Ακμή (ήπια ή μέτρια) ανθεκτική στις άλλες θεραπείες Ακμή που αφήνει ουλές και μεταφλεγμονώδη υπερμελάγχρωση Ακμή που έχει σοβαρές ψυχολογικές επιπτώσεις Επίμονη ακμή των ενηλίκων (συνήθως γυναικών) Ειδικές μορφές: κεραυνοβόλος, συρρέουσα, Gram αρνητική θυλακίτιδα, ανάστροφη ακμή Σύμφωνα με τις Ευρωπαϊκές οδηγίες: θεραπεία 2 ης γραμμής Δεν ενδείκνυται σε παιδιά <12 ετών
ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Ορισμένοι θεωρούν ότι θα έπρεπε να είναι θεραπεία 1ης γραμμής: - οικογενειακό ιστορικό - πρώιμη έναρξη - όψιμη έναρξη - επιμένουσα ακμή - προσβολή κορμού - εμφάνιση ουλών - έντονη σμηγματόρροια - σοβαρές ψυχικές επιπτώσεις
ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Εγκυμοσύνη (απόλυτη αντένδειξη) Προσπάθεια τεκνοποίησης Γαλουχία (λιπόφιλη διέρχεται στο μητρικό γάλα) Συγχορήγηση τετρακυκλινών ή ηπατοτοξικών φαρμάκων Ηπατική ανεπάρκεια, χρόνια ηπατίτιδα Υπερλιπιδαιμία Υπερβιταμίνωση Α Υπερευαισθησία στην ισοτρετινοΐνη ή στα έκδοχα σκευάσματος (παραβένια)
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Πριν την έναρξη και εν συνεχεία ανά μήνα Γενική αίματος Ηπατική βιοχημεία Λιπίδια (χοληστερίνη, τριγλυκερίδια, λιποπρωτεΐνες) Τεστ κύησης (σε γυναίκες)
ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ Συνήθης δοσολογία: 0,5-1mg/kg έως 2 mg/kg Διάρκεια 16-32 εβδομάδες (συχνότερη μέση διάρκεια 18±2 εβδομάδες) Συνολική δόση (αθροιστική δόση/σβ): 120-150mg/kg (συσχετίζεται με υψηλή αποτελεσματικότητα και χαμηλό ποσοστό υποτροπής, υπερτερεί δόσεων <120 mg/kg) (Layton AM et al 1993) Συνολική δόση >150mg/kg δεν φαίνεται να ωφελεί Για αποφυγή φλεγμονώδους έξαρσης: χαμηλή αρχική δόση και μετά αύξηση
ΧΟΡΗΓΗΣΗ Διαιρεμένη σε δύο δόσεις Χορήγηση μαζί με γάλα ή λιπαρό γεύμα καλύτερη απορρόφηση Χρόνος ημίσειας ζωής 19 ώρες για ισοτρετινοΐνη 29 ώρες για 4-οξοισοτρετινοΐνη Απεκκρίνεται στα ούρα και στα κόπρανα Σε ΧΝΑ, έναρξη με χαμηλή δόση (10mg) και σταδιακή αύξηση στα συνήθη επίπεδα, εφόσον καλώς ανεκτή
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ Είμαι η αποτελεσματικότερη διαθέσιμη θεραπεία Μακροχρόνια ύφεση ( ίαση») στο 70-85% των ασθενών μετά ένα κύκλο Δεύτερος κύκλος χρειάζεται στο 20% περίπου, τρίτος στο 5% και τέταρτος στο 1% 40% ίαση 20% 2ος κύκλος 20% αντιβιοτικά 20% τοπική θεραπεία Υποτροπές στο 15-45%, συνήθως εντός της τριετίας
ΥΠΟΤΡΟΠΗ Συσχετίζεται με: - ηλικία > 25 ετών - θήλυ φύλο - οικογενειακό ιστορικό - χαμηλή συνολική δόση - είδος βλαβών (φαγέσωρες>οζίδια> βλατιδοφλύκταινες) - εντόπιση στο κορμό - νεαρή ηλικία κατά την έναρξη - ακμή πριν την ενήβωση - σημαντική σμηγματόρροια και πολλές φλεγμονώδεις βλάβες στο τέλος της θεραπείας - κακή συμμόρφωση (ελέγξτε για «σκασμένα χείλη») - συνύπαρξη ενδοκρινικών διαταραχών (PCOS)
ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ Σκοπός -η διατήρηση υψηλής αποτελεσματικότητας με λιγότερες ΑΕ (δοσοεξαρτώμενες) - χρήση σε ήπια ή μέτρια ακμή ή ακμή που επιμένει ή ακμή των ενηλίκων - μείωση κόστους
ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ Χαμηλή δόση: ημερήσια < 0,5mg/kg (0,15-0,75 mg/kg), συνολική (20-180mg/kg) Διαλείποντα σχήματα (μια εβδομάδα ή 10 ημέρες/ μήνα, μέρα πάρα μέρα, δυο ημέρες την εβδομάδα) Νέες φαρμακοτεχνικές μορφές (micronized 0,4 mg/kg/ημέρα ισοδύναμη με 1mg/kg) Εξαρχής χαμηλή δόση ή μετά από υποτροπή Με ή χωρίς τοπική θεραπεία (τρετινοΐνη ή κλινδαμυκίνη) Ανάλογη επίδραση στους παθογενετικούς μηχανισμούς (π.χ. παραγωγή σμήγματος)
ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΑΕ λιγότερο συχνές (αύξηση τρανσαμινασών 5% vs 10% - υπερλιπιδαιμία 6% vs 35%) Εξαιρετική αποτελεσματικότητα 60-95% Συνδυασμένη θεραπεία υπερέχει της μονοθεραπείας Σύγκριση υψηλών με χαμηλές δόσεις: όχι στατιστικά σημαντική διαφορά ούτε στην αποτελεσματικότητα ούτε στο ποσοστό υποτροπής Υψηλότερες δόσεις στη βαριά ακμή, χαμηλές στην ήπια/μέτρια (Sardana K and Garg V, 2010)
ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ Συγκρίθηκαν τρία σχήματα σε 66 ασθενείς 1. 10 πρώτες ημέρες/μήνα x 6 μήνες (0,5 mg/kg) 2. Καθημερινά τον πρώτο μήνα και μετά τις 10 πρώτες ημέρες/μήνα x 5 μήνες 3. Καθημερινά για 6 μήνες Στατιστικά σημαντική μείωση της βαθμολογίας της ακμής και στις 3 ομάδες (P < 0.001). Όχι διαφορά αποτελεσματικότητας μεταξύ των 3 ομάδων, μόνο διαφορά μεταξύ ομάδων 1 και 3 στις περιπτώσεις βαριάς ακμής (P = 0.013) Μικρότερη συχνότητα παρενεργειών στις ομάδες της διαλείπουσας χορήγησης (Akman A et al, 2007)
ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ Σε 80 ασθενείς Χορήγηση 0,5 mg/kg ημερησίως για μία εβδομάδα κάθε μήνα επί 6 μήνες Υποχώρηση ακμής στο 88% Υποτροπή στο 39% σε 12 μήνες Έλεγχος σμηγματόρροιας: 20-30mg x2/wk, 10-20mg x1wk/m x 6m
ΕΙΔΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ Συρρέουσα (συνήθεις δόσεις) Κεραυνοβόλος (συστηματικά κορτικοστεροειδή για 4-6 εβδομάδες ισοτρετινοΐνη 0,25 mg/kg 1 mg/kg) Gram αρνητική θυλακίτιδα (αμπικιλλίνη, κοτριμοξαζόλη ή ισοτρετινοΐνη) Διαπυητική ιδρωταδενίτιδα (συνήθεις δόσεις, αμφισβητήσιμη αποτελεσματικότητα) Pyoderma faciale, διατιτραίνουσα θυλακίτιδα (συνήθεις δόσεις), ροδόχρους νόσος (μίνι δόσεις)
ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Τερατογένεση Ψυχιατρικές Προβλέψιμες (ίδιος μηχανισμός με θεραπευτική δράση, θυμίζουν υπερβιταμίνωση Α) - σε όλους τους ασθενείς - πρώιμη εκδήλωση, ένταση δοσοεξαρτώμενη, αναστρέψιμες μετά διακοπή - αφορούν δέρμα και βλεννογόνους Μη προβλέψιμες (ιδιοσυγκρασιακές) - σπάνιες - όψιμη εκδήλωση, εξάρτηση από την αθροιστική δόση, βραδέως αναστρέψιμες ενδεχομένως με μόνιμες συνέπειες - αφορούν ήπαρ, λιπίδια, μυς, οστά, ΚΝΣ, όραση
ΤΕΡΑΤΟΓΕΝΕΣΗ Ισχυρό τερατογόνο (1ο τρίμηνο) κατηγορία Χ Επηρεάζει κυτταρικό πολλαπλασιαμό και διαφοροποίηση, συνεπώς και την οργανογένεση Αυτόματη αποβολή (50%) ή συγγενείς ανωμαλίες προσώπου, εγκεφάλου, καρδιαγγειακού Η κύηση πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια θεραπείας και για 1 μήνα μετά Πρέπει να χορηγείται από καταρτισμένους ιατρούς, σε ενημερωμένους ασθενείς, υπό ιατρική παρακολούθηση Σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, πρέπει να προηγείται τεστ κύησης, που επαναλαμβάνεται ανά μήνα και να εφαρμόζονται δυο μέθοδοι αντισύλληψης (αντισυλληπτικά δισκία + προφυλακτικό) Δεν επηρεάζει το σπέρμα ή την γονιμότητα του άνδρα
ΠΡΟΒΛΕΨΙΜΕΣ ΑΕ Ξηρότητα δέρματος και βλεννογόνων Χειλίτιδα (100%) Βλεφαροεπιπεφυκίτιδα, κερατίτιδα (δυσανεξία φακών επαφής) Ξηροστομία Ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου, επίσταξη Δερματίτιδα (ραχιαία επιφάνεια άκρων χειρών αντιβραχίων) Διαταραχή επούλωσης αποφυγή επεμβάσεων ευθραυστότητα δέρματος όχι αποτρίχωση με κερί Αντιμετώπιση συμπτωματική (μαλακτικά, ενυδατικά, λιπαντικά, τεχνητά δάκρυα)
ΜΗ ΠΡΟΒΛΕΨΙΜΕΣ ΑΕ Παροδική αύξηση τρανσαμινασών (εργαστηριακή παρακολούθηση) Υπερχοληστεριναιμία (LDL, VLDL), υπερτριγλυκεριδαιμία (15-25%) (δίαιτα, παρακολούθηση, αυξημένος κίνδυνος ΣΔ και ΜΣ) οξεία παγκρεατίτιδα (διακοπή) Αιματολογικές δυσκρασίες (πτώση μιας ή περισσότερων σειρών) Συσχέτιση με φλεγμονώδεις νόσους εντέρου (χωρίς προηγούμενο ιστορικό) Μυαλγίες, αρθραλγίες (αναλγητικά, ΜΣΑΦ, καρνιτίνη), τενοντίτιδα Αχίλλειου, πρόωρη σύγκλειση επιφύσεων, υπερόστωση, αφαλάτωση οστών Κεφαλαλγίες, καλοήθης ενδοκρανιακή υπέρταση (ναυτία, έμετοι, οίδημα οπτικής θηλής, διαταραχές όρασης) (διακοπή) Νυκταλωπία, κώφωση, αγγεΐτιδα, κνίδωση, διάρροιες Σοβαρές φαρμακευτικές αντιδράσεις (ΠΕ ΤΕΝ)
ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΕΞΑΡΣΗ ΑΚΜΗΣ Στο πρώτο μήνα αγωγής Στο 6-8% περιπτώσεων (σοβαρή στις μισές περιπτώσεις) Συσχετίζεται με έναρξη αγωγής με ψηλές δόσεις Φωτοπροστασία Μείωση δόσης + συστηματικά κορτικοστεροειδή
ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ Σε σειρές ασθενών και μεμονωμένα περιστατικά συσχέτιση ισιτρετινοΐνης με ψυχιατρικές εκδηλώσεις Σ υναισθηματικές διαταραχές: κατάθλιψη, αυτοκτονικός ιδεασμός Ψυχωσικά συμπτώματα, επιθετική συμπεριφορά (άρρενες) Δρα στο ΚΝΣ (όπως υπερβιταμίνωση Α), επομένως υπάρχει πιθανή μοριακή βάση Το 4ο στη σειρά φάρμακο που συσχετίζεται με κατάθλιψη (FDA) Σε ζωικά μοντέλα, RA μειώνει νευρογένεση στον ιππόκαμπο (παθογενετική θεωρία κατάθλιψης) (Kontaxakis et al, 2009) Επίσης στοιχεία που συνδέουν παθογενετικά με σχιζοφρένεια
ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ Δεν έχει αποδειχθεί αιτιολογική συσχέτιση ούτε κάποιος συγκεκριμένος μοριακός μηχανισμός που να τις συνδέει Δεν υπάρχουν σωστά σχεδιασμένες μελέτες Σε 20.895 ασθενείς, ίσος σχετικός κίνδυνος κατάθλιψης/αυτοκτονίας για ισοτρετινοΐνη αντιβιοτικά (Jick SS et al, 2000) Συχνές καταστάσεις σε εφήβους και νέους Η ίδια η ακμή προκαλεί κατάθλιψη Η βελτίωση του δέρματος με τη θεραπεία οδηγεί σε βελτίωση της ψυχικής διάθεσης Παρά ταύτα, ψυχιατρική αξιολόγηση πριν την χορήγηση και στενή παρακολούθηση για ψυχικές διαταραχές Άμεση διακοπή αγωγής, αν παρουσιαστούν
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ