ΣΤΡΩΜΑΤΙΚΟΙ ΟΓΚΟΙ ΠΕΠΤΙΚΟΥ (GISTS)

1 Dr Νικόλαος Β. Κρόκος Χειρουργός Διευθυντής ΕΣΥ Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Άγιος Παύλος» ΣΤΡΩΜΑΤΙΚΟΙ ΟΓΚΟΙ ΠΕΠΤΙΚΟΥ (GISTS) Θεσσαλονίκη 2012

2 Dr Νικόλαος Β. Κρόκος ΣΤΡΩΜΑΤΙΚΟΙ ΟΓΚΟΙ ΠΕΠΤΙΚΟΥ (GISTS) Θεσσαλονίκη 2012 Εκτύπωση - Βιβλιοδεσία: Κίτρους Επισκόπου 7 Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310 203 566 www.copycity.gr ISBN: 978-960-93-2572-1 Το βιβλίο «Στρωματικοί όγκοι πεπτικού (GISTS)» τυπώθηκε και βιβλιοδετήθηκε από την COPY CITY ΕΠΕ με τεχνολογία φιλική προς το περιβάλλον, σε «πράσινες» ψηφιακές μηχανές, χωρίς χημικά απόβλητα, με μη τοξικά μελάνια, χαμηλής όχλησης και ενεργειακής κατανάλωσης. Απαγορεύεται η αναδημοσίευση ή αναπαραγωγή του παρόντος έργου στο σύνολό του ή τμημάτων του με οποιονδήποτε τρόπο, καθώς και η μετάφραση ή διασκευή του ή εκμετάλλευσή του με οποιονδήποτε τρόπο αναπαραγωγής έργου λόγου ή τέχνης, σύμφωνα με τις διατάξεις του ν.2121/1993 και της Διεθνούς Σύμβασης Βέρνης Παρισιού, που κυρώθηκε με το ν. 100/1975. Επίσης απαγορεύεται η αναπαραγωγή της στοιχειοθεσίας, σελιδοποίησης, εξωφύλλου και γενικότερα της όλης αισθητικής εμφάνισης του βιβλίου, με φωτοτυπικές, ηλεκτρονικές ή οποιεσδήποτε άλλες μεθόδους, σύμφωνα με το άρθρο 51 του ν. 2121/1993.

Αφιερώνεται σε όλους τους δασκάλους μου και συναδέλφους χειρουργούς καθώς και στα τρία μου παιδιά Βασίλη, Δέσποινα και Γιάννη. 3

5 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΙΣΗ ΕΚΔΟΣΗΣ... 7 ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 9 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΟΡΩΝ... 11 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 13 ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ... 15 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ-ΕΝΤΟΠΙΣΗ... 22 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΣΤΡΩΜΑΤΙΚΩΝ ΟΓΚΩΝ ΤΟΥ ΠΕΠΤΙΚΟΥ ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ ΚΑΙ ΝΕΑΡΟΥΣ ΕΝΗΛΙΚΕΣ... 27 ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΕΙΟΛΟΓΙΑ... 31 ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ... 33 ΔΙΑΓΝΩΣΗ... 39 ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ... 48 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ...50 ΠΡΟΓΝΩΣΗ... 64 Η ΕΜΠΕΙΡΙΑ ΜΑΣ... 69 ΕΠΙΛΟΓΟΣ... 72

7 ΠΡΟΛΟΓΙΣΗ ΕΚΔΟΣΗΣ ΑΠΟ ΤΟΝ ΑΞΙΟΤΙΜΟ ΚΑΘΗΓΗΤΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α.Π.Θ., κ. ΕΠΑΜΕΙΝΩΝΔΑ ΦΑΧΑΝΤΙΔΗ Η συγγραφή και έκδοση ενός ιατρικού πονήματος δημιουργεί ιδιαίτερη χαρά και ικανοποίηση στην ιατρική κοινότητα, παρόμοια με εκείνη της γέννησης ενός παιδιού σε μία οικογένεια, αφού πνευματικό τέκνο συνιστά η έκδοση και ενός νέου βιβλίου. Έτσι με παρόμοια χαρά δέχθηκα να προλογίσω το πολύ ενδιαφέρον βιβλίο του εκλεκτού συναδέλφου Κ. Νικολάου Κρόκου, Χειρουργού Διευθυντού Ε.Σ.Υ. Ο κ. Κρόκος είναι έμπειρος και ώριμος Χειρουργός που μετεκπαιδεύτηκε σε μεγάλα κέντρα του εξωτερικού, τον χαρακτηρίζει έφεση προς μάθηση για συνεχή παρακολούθηση των εξελίξεων της χειρουργικής. Διήλθε επάξια την υπηρεσιακή κλίμακα του Ε.Σ.Υ., διατηρώντας παράλληλα και ευρύτερα ακαδημαϊκά ενδιαφέροντα ώστε να κατέχει και τους ανάλογους τίτλους. Η απόφασή του να συγγράψει και να εκδώσει το ανά χείρας πόνημα επιβεβαιώνει το επιστημονικό επίπεδο που σκιαγραφήσαμε και συγχρόνως συμπληρώνει ένα κενό της ελληνικής ιατρικής βιβλιογραφίας, αναφορικά με τους στρωματικούς όγκους του γαστρεντερικού συστήματος (GISTs). Το βιβλίο αποτελεί μονογραφία και αναλύει διεξοδικά και σε βάθος την σχετικά νέα αυτή νοσολογική οντότητα των στρωματικών όγκων του γαστρεντερικού. Πρόκειται για σπάνιους όγκους που αντιπροσωπεύουν το 0,1 3% των κακοηθών νεοπλασμάτων του γαστρεντερικού συστήματος και το 80% των μεσεγχυματογενών όγκων του πεπτικού. Η επικαιρότητα του θέματος και η αύξηση του ερευνητικού ενδιαφέροντος

8 τα τελευταία χρόνια αποδίδεται στην τεχνολογική δυνατότητα διερευνήσεως της φύσεως των όγκων αυτών σε μοριακό επίπεδο καθώς και στους στοχευμένους θεραπευτικούς χειρισμούς, πέραν της χειρουργικής, με την συστηματική χρήση του φαρμάκου εκλογής, ιματινίμπη. Το βιβλίο έχει συγκεκριμένη δομή που με επαγωγικό τρόπο διαπραγματεύεται τα επί μέρους διάφορα κεφάλαια παραθέτοντας ξεχωριστά την σχετική βιβλιογραφία. Το έργο επισφραγίζεται με την ενδιαφέρουσα αναφορά της εμπειρίας του συγγραφέα στην αντιμετώπιση ασθενών με στρωματικούς όγκους του γαστρεντερικού συστήματος. Συγχαίρουμε τον κ. Κρόκο για την πρωτότυπη εργασία του, ευχόμαστε να συνεχίσει την προσπάθεια αυτή και σε άλλους τομείς και τον διαβεβαιώνουμε ότι το έργο του θα αποτελεί πολύτιμο σύμβουλο των Χειρουργών στην αντιμετώπιση της νόσου, επ ωφελεία πάντα των ασθενών. Επαμεινώνδας Φαχαντίδης Καθηγητής Χειρουργικής Α.Π.Θ. «Ἐάν ἦς φιλομαθής ἒσει πολυμαθής. Ἃ μέν επίστασε διαφύλαττε ταῖς μελέταις, ἅ δε μη μεμάθηκας προσλάμβανε ταῖς επιστήμαις» ΙΣΟΚΡΑΤΗΣ ΠΡΟΣ ΔΗΜΟΝΙΚΟ παρ. 18 «Εάν είσαι φιλομαθής θα είσαι και πολυμαθής. Αυτά μεν τα οποία γνωρίζεις, να τα διαφυλάττεις με τις επιμελείς ασκήσεις, όσα δε δεν έχεις μάθει, να τα προσλαμβάνεις με την επιστημονική εργασία»

9 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Οι στρωματικοί όγκοι του πεπτικού συστήματος (Gastrointestinal Stromal Tumors, GISTs), αποτελούν μια όχι συχνή νοσολογική οντότητα, η οποία περιγράφθηκε για πρώτη φορά το 1983 από τους Mazur και Clark σαν ξεχωριστή νόσος, από τους όγκους τους προερχόμενους από λείες μυϊκές ίνες του γαστρεντερικού συστήματος, μετά από ανοσοϊστοχημικές αναλύσεις και με τη βοήθεια του ηλεκτρονικού μικροσκοπίου. Οι GISTs ωστόσο αποτελούν τους πιο συχνούς πρωτοπαθείς μεσεγχυματογενείς όγκους του πεπτικού συστήματος. Η ολοένα αυξανόμενη αναγνώρισή τους τις τελευταίες δεκαετίες έχει ιδιαίτερη σημασία, λόγω και της καλύτερης πρόγνωσης που ενδογενώς τους χαρακτηρίζει και λόγω της βελτίωσης της πρόγνωσης με νεότερα χημειοθεραπευτικά σκευάσματα, των οποίων προάγγελος υπήρξε ένας αναστολέας του υποδοχέα της τυροσινικής κινάσης, την ιματινίμπη (Gleevec, Novartis, Switzerland). Την τελευταία δεκαετία, υπήρχαν 8 περιστατικά τα οποία αντιμετωπίστηκαν στην κλινική μας. Με έναυσμα το γεγονός αυτό και την ξεχωριστή αιτιοπαθογένεια, διαγνωστική προσέγγιση και αντιμετώπιση των όγκων αυτών, καθώς και την έλλειψη κάποιας ελληνικής μονογραφίας στο αντικείμενο αυτό, αποφάσισα να ασχοληθώ και να καλύψω ένα σημαντικό ελπίζω τμήμα της υπάρχουσας γνώσης για τους όγκους αυτούς. Οι σελίδες του βιβλίου αυτού ελπίζουμε να αποτελέσουν βοήθημα για τους συναδέλφους που θα αντιμετωπίσουν τέτοιους όγκους και ίσως να τονίσει και την ανάγκη ύπαρξης

10 ενός κέντρου αναφοράς για τους όγκους αυτούς, όπου η εξειδίκευση στην αντιμετώπισή τους θα οδηγήσει και σε καλύτερα αποτελέσματα στην επιβίωση και στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Σε αυτό το σημείο θα ήταν μεγάλη παράλειψη να μην αναφερθώ στην τεράστια συμβολή, στην εκπόνηση αυτού του εγχειρήματος, του ειδικευομένου της Κλινικής μας, κ. Ανέστη Καρακατσάνη. Ο κ. Καρακατσάνης συμμετείχε ενεργά στη συγγραφή ολόκληρου αυτού του πονήματος, τη συλλογή της απαραίτητης βιβλιογραφίας καθώς και στην τελική μορφή του. Θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον Παθολογοανατόμο του Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης «Άγιος Παύλος» κ. Αθανάσιο Καμά για την πολύτιμη βοήθεια που μας παρείχε στην αναγνώριση των περιστατικών, στην ιστολογική διάγνωση και το φωτογραφικό υλικό. Με τιμή, Δρ Νικόλαος Κρόκος Χειρουργός, Διευθυντής ΕΣΥ Χειρουργική Κλινική, Γ.Ν.Θ. «ΑΓΙΟΣ ΠΑΥΛΟΣ»

11 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΟΡΩΝ COX-2: κυκλοοξυγενάση 2 EGISTS (Extragastrointestinal GISTs): εξωγαστρεντερικά GISTs EUS-FNA (Endoscopic Ultrasound Fine Needle Aspiration): λήψη βιοψίας διά μέσω λεπτής βελόνης με ενδοσκοπικό υπέρηχο GISTs (Gastrintestinal Stromal Tumors): στρωματικοί όγκοι του πεπτικού συστήματος HPF (High Powered Field): πεδίο υψηλής ανάλυσης IGF 1R (Insulin-like Growth Factor 1 Receptor): υποδοχέας αυξητικού παράγοντα 1 τύπου ινσουλίνης Neoadjuvant therapy: νεοεπικουρική θεραπεία PDGFRa/b (Platelet Derived Growth Factor Receptor a/b): υποδοχείς a/b αυξητικού παράγοντα αιμοπεταλίων PET (Positron Emission Tomography): τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων RFA (RadioFrequency Ablation): καυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες SCF (Stem Cell Factor): παράγοντας αρχέγονων κυττάρων TTP (Time to Tumor Progression): χρόνος για τη πρόοδο της νόσου

13 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι στρωματικοί όγκοι του πεπτικού συστήματος (Gastrointestinal Stromal Tumors, GISTs) αποτελούν το 0.1 3% των κακοήθων νεοπλασμάτων του γαστρεντερικού συστήματος και το 80% των μεσεγχυματογενών όγκων του πεπτικού 1,2,3. Συνήθως εμφανίζονται σε ενήλικες με μέση ηλικία τα 50 65 έτη, χωρίς ιδιαίτερη διαφορά στο ποσοστό εμφάνισης σε άνδρες ή γυναίκες. Η επίπτωση της νόσου σε διάφορες χώρες υπολογίζεται σε 11 με 20 άτομα ανά εκατομμύριο πληθυσμού 4. Ειδικά στην Ελλάδα, εμφανίζονται περίπου 140 νέες περιπτώσεις κάθε χρόνο με μέση ηλικία εμφάνισης τα 60 έτη και αναλογία ανδρών - γυναικών 1.4/1, με ελαφρά προτίμηση δηλαδή στους άνδρες 5. Ο όρος GIST χρησιμοποιήθηκε πρώτη φορά από τους Mazur και Clurk το 1983, για να περιγράψει πρωτοπαθή μη επιθηλιακά νεοπλάσματα του γαστρεντερικού, τα οποία αποτελούνται από κύτταρα που δεν ανήκουν στα κύτταρα των λείων μυϊκών ινών ούτε στα κύτταρα Schwann (δεν εμφανίζουν ανοσοϊστοχημικά εικόνα κυττάρων Schwann και δεν έχουν χαρακτηριστικά λείων μυϊκών κυττάρων) 6. Το 72% των όγκων που σήμερα θεωρούνται GIST είχαν αρχικά ταξινομηθεί με άλλο όνομα, κυρίως σα λειομυοσαρκώματα, λειομυώματα, λιποσαρκώματα, δεσμοειδείς όγκοι, καρκινοειδή ή schwannώματα. Οι GISTs θεωρούνται πως προέρχονται από αρχέγονα μεσεγχυματικά κύτταρα, όπως και τα διάμεσα κύτταρα του μυεντερικού πλέγματος. Τα διάμεσα κύτταρα του μυεντερικού

14 ΝΙΚΟΛΑΟΣ Β. ΚΡΟΚΟΣ πλέγματος περιγράφηκαν για πρώτη φορά το 1889 από τον Ισπανό Santiago Ramon Y Cajal που τους έδωσε το όνομα του και πήρε για το λόγο αυτό το βραβείο Νόμπελ το 1906. Τα κύτταρα Cajal είναι σημαντικά για την αυτόνομη κίνηση του γαστρεντερικού σωλήνα 7 και ανευρίσκονται ανάμεσα στην κυκλοτερή και την επιμήκη μυϊκή στοιβάδα του τοιχώματος του γαστρεντερικού σωλήνα. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Burkill GJ, Badran M, Al-Muderis O, Meirion Thomas J, Judson IR, Fischer C, Moskovic EC. Malignant gastrointestinal stromal tumor: distribution, imaging features, and pattern of metastatic spread. Radiology 2003; 226: 527-532 2. Duffaud F, Blay JY. Gastrointestinal stromal tumors: biology and treatment. Oncology 2003; 65: 187-197 3. DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan MF. Two hundred gastrointestinal stromal tumors. Recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg 2000; 231: 51-58 4. Goettsch WG, Bos SD, Breekveldt Postma N, Casparie M, Herings RM, Hogendoorn PC. Incidence of gastrointestinal stromal tumors is underestimated: results of a nation-wide study. Eur J Cancer 2005; 41: 2868-2872 5. Πανελλαδική Μελέτη Στρωματικών Όγκων Γαστρεντερικού από την Ομάδα Πεπτικού της Ελληνικής Παθολογοανατομικής Εταιρείας. Ανακοίνωση στο 12 ο Μετεκπαιδευτικό Συνέδριο Κλινικής Ογκολογίας 10-13 Νοεμβρίου 2004, Ηράκλειο Κρήτης. 6. Mazur MT. Clark HB. Gastric stromal tumors: Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Path 1983; 7: 507-519 7. Wang L, Vargas H, French SW. Cellular origin of gastrointestinal stromal tumors: a study of 27 cases. Arch Pathol Lab Med. 2000; 124: 1471 1475

15 ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Ως στρωματικοί όγκοι (GIST) ορίζονται πλέον τα πρωτοπαθή μεσεγχυματικά νεοπλάσματα του γαστρεντερικού σωλήνα, τα οποία εκφράζουν στο 90-95% την πρωτεΐνη kit και περιέχουν μεταλλάξεις οι οποίες προκαλούν τη μόνιμη ενεργοποίησή της. Ο φαινότυπος των GISTs προσομοιάζει στα διάμεσα κύτταρα του Cajal, τα οποία αποτελούν το βηματοδότη του πεπτικού συστήματος και από τα οποία φαίνεται να προέρχονται οι GISTs. Οι στρωματικοί όγκοι, όπως και τα κύτταρα του Cajal, εκφράζουν ατελή χαρακτηριστικά μυϊκών και νευρικών κυττάρων, γεγονός το οποίο υποδηλώνει ένα τύπο κυττάρων, ο οποίος απαιτείται να μεταφράσει πληροφορίες από το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (πνευμονογαστρικό νεύρο) προς τις λείες μυϊκές ίνες του πεπτικού σωλήνα 1. Επίσης, η πρωτεΐνη kit που εκφράζεται από τους GISTs, αποτελεί και τον προεξάρχοντα ανοσοϊστοχημικό δείκτη των κυττάρων του Cajal. Η πρωτεΐνη kit είναι ένας διαμεμβρανικός υποδοχέας με δράση τυροσινικής κινάσης. Ο διαμεμβρανικός αυτός υποδοχέας έχει πέντε εξωκυττάριους επιτόπους πρόσδεσης τύπου ανοσφαιρινών και στο ενδοκυττάριο τμήμα δύο επιτόπους με ενζυματική δράση τυροσινικής κινάσης και πολλαπλές θέσεις αυτοφοσφορυλίωσης 2. Την πρωτεΐνη kit την εκφράζουν και φυσιολογικά κύτταρα όπως τα κύτταρα του Cajal, τα μαστοκύτταρα, τα μελανινοκύτταρα, κάποια αρχέγονα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα, πρόγονοι των οστεοκλαστών, γλοιοκύτταρα, επιδερμικά και γεννητικά κύτταρα 3. Η πρωτεΐνη αυτή ανήκει στην υποοικογένεια ΙΙΙ των υποδοχέων τυ-

16 ΝΙΚΟΛΑΟΣ Β. ΚΡΟΚΟΣ ροσινικής κινάσης, η οποία περιλαμβάνει ακόμα τους α και β υποδοχείς του αυξητικού παράγοντα των αιμοπεταλίων (Platelet-Derived Growth Factor Receptor, PDGFRα and PDHFRβ). Η ενεργοποίηση αυτού του υποδοχέα σε φυσιολογικές συνθήκες πραγματοποιείται με το διμερισμό του μετά την πρόσδεση του παράγοντα των αρχέγονων κυττάρων (Stem Cell Factor, SCF) και έχει δράση αντιαποπτωτική και αναγεννητική. Στους όγκους GIST πραγματοποιείται χωρίς το διμερισμό του, εξ αιτίας μεταλλάξεων που επιτυγχάνουν μόνιμη ενεργοποίηση του kit (constitutive kit activation ή activating kit mutation ή gain-of-function mutation), όπως πρωτοαναφέρθηκε από τον Hirota et al 4-8. Στους GISTs στους οποίους δεν αναγνωρίζεται μετάλλαξη στο kit υποδοχέα, συνήθως αναγνωρίζεται μετάλλαξη στον υποδοχέα PDGFRα (5-10%). Οι μεταλλάξεις αυτές αποκλείουν η μία την άλλη 9, ενώ 5 10% των GISTs δε διαθέτουν ανιχνεύσιμες μεταλλάξεις σε κανένα από τους 2 αυτούς υποδοχείς (wild-type GISTs). Τα γονίδια και των δύο υποδοχέων εντοπίζονται στην ίδια χρωμοσωμική περιοχή (4q12) 10. ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΓΟΝΙΔΙΟΥ kit Η μετάλλαξη στο εξόνιο 11 είναι η πιο συχνά απαντούμενη (70 75%) 1. Κωδικοποιεί το παραμεμβρανικό τμήμα της kit πρωτεΐνης, το οποίο αποτρέπει το διμερισμό του υποδοχέα εν τη απουσία του SCF. Οι μεταλλάξεις αυτές αποτελούνται κυρίως από μικρές απαλοιφές ή προσθήκες ή σημειακές μεταλλάξεις. Οι περισσότερες από αυτές επισυμβαίνουν μεταξύ των κωδικονίων 556 και 560, με απαλοιφές και προσθήκες κυρίως στα κωδικόνια 557-559 και σημειακές μεταλλάξεις στα κωδικόνια 559 και 560 11,12. Ο τύπος της μετάλλαξης επηρεάζει την

ΣΤΡΩΜΑΤΙΚΟΙ ΟΓΚΟΙ ΠΕΠΤΙΚΟΥ (GISTS) 17 πρόγνωση, καθώς οι απαλοιφές συμπεριφέρονται πιο ε- πιθετικά σε σύγκριση με τις προσθήκες και τις σημειακές μεταλλάξεις 13,14. Η μετάλλαξη στο εξόνιο 9 κωδικοποιεί για το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα. Η μετάλλαξη αυτή αναφέρεται σε 5 18% των περιπτώσεων, ανάλογα με τον ερευνητή 15,16,17. Κυρίως επισυμβαίνει στα κωδικόνια 501 502 και αποτελεί διπλασιασμό-προσθήκη. Σχετίζεται με εντόπιση του όγκου στο λεπτό έντερο και επιθετική συμπεριφορά του όγκου 18,19. Η μετάλλαξη στο εξόνιο 13, η οποία κωδικοποιεί για την περιοχή την ενδοκυττάριας κινάσης, αναφέρεται στο 0.8 με 4.1% των περιπτώσεων. Σχετίζεται με ανθεκτικότητα στη δράση της ιματινίμπης 20,21. Η μετάλλαξη στο εξόνιο 17, που κωδικοποιεί την περιοχή της αγκύλης, εμφανίζεται στο 0.6% των περιστατικών και αφορά σε σημειακές μεταλλάξεις 18. ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΓΟΝΙΔΙΟΥ PDGFRA Η μετάλλαξη στο εξόνιο 18, κωδικοποιεί την περιοχή της καμπύλης, είναι η συχνότερη και απαντάται κυρίως στα κωδικόνια 842 849. Κάποιες μεταλλάξεις (D842V, RD841-842KI, DI842-843M) προκαλούν ανθεκτικότητα στη θεραπεία με ιματινίμπη 22,23. Οι μεταλλάξεις που εμφανίζονται στο εξόνιο 12 και συγκεκριμένα στα κωδικόνια 561 571, σχετίζονται με καλή α- νταπόκριση στην ιματινίμπη 22,24. Κωδικοποιούν την παραμεμβρανική περιοχή του μορίου.

18 ΝΙΚΟΛΑΟΣ Β. ΚΡΟΚΟΣ Η μετάλλαξη στο εξόνιο 14 είναι σπάνια και μόνο ένας τύπος περιγράφεται (N659K). Κωδικοποιεί την περιοχή της κινάσης και in vitro επιδεικνύει ίδια ανθεκτικότητα στην ιματινίμπη με αυτή που παρατηρείται σε μεταλλάξεις του γονιδίου kit στο εξόνιο 13 25 (Εικόνα 1). Εικόνα 1 Οι μεταλλάξεις που περιγράφηκαν ανωτέρω, αποτελούν πρωτοπαθείς μεταλλάξεις, δηλαδή μεταλλάξεις που οδηγούν στη δημιουργία στρωματικών όγκων. Ωστόσο, υπάρχουν και οι δευτεροπαθείς μεταλλάξεις, οι οποίες εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας (6 μήνες μετά την έναρξή της) με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης,όπως η ιματινίμπη, και φαίνεται να είναι υπεύθυνες για τη δημιουργία ανοχής σε αυτή τη θεραπεία (72%). Οι μεταλλάξεις αυτές εμφανίζονται κλινικά, ως μεταστάσεις ή αύξηση του όγκου μετά από 12 με 36 μήνες θεραπείας 26. Γενικά, οι μεταλλάξεις αυτές εμφανί-