Hellenic Archives of Oral and Maxillofacial Surgery www.haoms.org OFFICIAL PUBLICATION OF THE HELLENIC ASSOCIATION FOR ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGERY

ΤΟΜΟΣ 10, ΤΕΥΧΟΣ 1, ΑΠΡΙΛΙΟΣ 2009 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΑΘΟΠΡΟΣΩΠΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΑΡΧΕΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΑΘΟΠΡΟΣΩΠΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΤΟΜΟΣ 10, ΤΕΥΧΟΣ 1, ΑΠΡΙΛΙΟΣ 2009 ISSN 1708-829 X Hellenic Archives of Oral and Maxillofacial Surgery www.haoms.org OFFICIAL PUBLICATION OF THE HELLENIC ASSOCIATION FOR ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGERY

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΓΝΑΘΟΠΡΟΣΩΠΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ online www.haoms.org Τόμος 10, Τεύχος 1, Απρίλιος 2009 ISSN 1108-829 X Τετραμηνιαίο Επιστημονικό Περιοδικό Διευθυντής Σύνταξης Γεώργιος Χ. Πάνος Σόλωνος 66, 106 80 Αθήνα Τηλ., Fax: 210 3637 247, e-mail: panosgeorge@hotmail.com archives@haoms.org Αναπληρωτές Διευθυντές Σύνταξης Ν. Θεολόγη-Λυγιδάκη, Π. Κανάκης Eπίτιμη Συμβουλευτική Επιτροπή Κ. Αλεξανδρίδης, K. Αντωνιάδης, Ε. Βαϊρακτάρης, Ι. Ιατρού, Ν. Λαζαρίδης, Π. Χατζημανώλης Κριτές επιστημονικών εργασιών Ακτινολογία Ν. Παρίσης, Ε. Στεφάνου, Κ. Τσιχλάκης Εμφυτευματολογία - Προπροσθετική Χειρουργική Π. Αναστασιάδης, Λ. Ζουλούμης, Στ. Σωτηριάδου Επανορθωτική Χειρουργική Ν. Παπαδογεωργάκης, Θ. Ράπης, Β. Θωμαΐδης Έρευνα, Βιοϋλικά, Νέες Τεχνολογίες Ι. Δημητρακόπουλος, Γ. Ηλιάδης, Σ. Τσόδουλος Λοιμώξεις Χρ. Δενδρινός, Γ. Γιαμαρέλος, Α. Πατρικίου Ογκολογία Κ. Βαχτσεβάνος, Σ. Γαβριήλ, Α. Ραπίδης, Οδοντοφατνιακή Χειρουργική Σ. Ιορδανίδης, Κ. Μάρτη, Π. Χριστόπουλος Ορθογναθική Χειρουργική & Αισθητική Χειρουργική Προσώπου Ν. Κατσικέρης, Ε. Καραμπούτα, Θ. Σεμερτζίδης Παθολογία Στόματος Δ. Αντωνιάδης, Α. Κολοκοτρώνης, Α. Σκλαβούνου Στοματική & Γναθοπροσωπική Χειρουργική στα Παιδιά Σ. Δαλαμπίρας, Ε. Στυλογιάννη, Φ. Τζέρμπος Τραυματιολογία Ε. Ελευθεριάδης, Μ. Μεζίτης, Γ. Ράλλης Περιεχόμενα Editorial...1 Οστεονέκρωση των γνάθων από διφωσφονικά: ανασκόπηση των νεώτερων δεδομένων και προτεινόμενα πρωτόκολλα αντιμετώπισης βασισμένα σε τεκμηρίωση...3-14 Αθανάσιος Κυργίδης, Κωνσταντίνος Αντωνιάδης Ανοσοϊστοχημική μελέτη των μεταστάσεων και μικρομεταστάσεων στους προσωπικούς λεμφαδένες σε ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα της στοματικής κοιλότητας...15-26 Βασίλης Πετσίνης, Νικόλαος Παπαδογεωργάκης, Ιουλία Ευαγγέλου, Λάμπρος Γκουτζάνης, Αικατερίνη Παντελιδάκη, Κωνσταντίνος Αλεξανδρίδης Ατροφική κάτω γνάθος και εμφυτεύματα. Η ελάχιστα τραυματική λύση στο πρόβλημα συγκράτησης ολικών οδοντοστοιχιών...27-34 Νικόλαος Λαζαρίδης, Ιωάννης Τηλαβερίδης, Λάμπρος Ζουλούμης Υποτροπιάζουσα αφθώδης στοματίτιδα: Τοπικοί και συστηματικοί προδιαθεσικοί παράγοντες...35-45 Ερωφίλη Παπαδοπούλου, Νικόλαος Νικητάκης, Αλεξάνδρα Σκλαβούνου-Aνδρικοπούλου Παρεκτόπιση στοματοφαρυγγικού πωματισμού στον ρινοφάρυγγα ασθενή με γναθοπροσωπικό τραύμα: Περιγραφή περίπτωσης...47-51 Αναστάσιος Μυλωνάς, Φώτιος Τζέρμπος, Κλημεντίνη Μπαρέ, Αμαλία Ντουμά, Ιωάννης Κολοβός Ετερόπλευρη παροδική τύφλωση μετά από κάταγμα του ζυγωματοκογχικού συμπλέγματος: Περιγραφή περίπτωσης...53-58 Πάνος Χριστόπουλος, Νικόλαος Παπαδογεωργάκης, Νικόλαος Λεφαντζής, Παναγιώτης Παπαδόπουλος, Κωσταντίνος Αλεξανδρίδης Επιλογές από την βιβλιογραφία...59-60 Ανακοινώσεις...61-62 Ιδιοκτησία Ελληνική Εταιρεία Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής Λεωφ. Λαυρίου 65, Τ.Κ. 190 02 Παιανία, Αττική. Διεύθυνση διαδικτύου: www.haoms.org Εκδότης Ι. Γ. Καρκατζούλης Υπεύθυνος Τυπογραφείου ΚΟΤΣΑΤΟΣ Τηλ.: 210 6620 476 Eτήσια συνδρομή Εσωτερικού: 50 Εξωτερικού: 70 Φοιτητές: 35 Τιμή τεύχους: 30 ΕΔΡΑ ΕΚΔΟΣΗΣ Ζωοδόχου Πηγής 54, 106 81 Αθήνα Τηλ.: 210 3814 939, Fax: 210 3809 495 Ε-mail: odvima@otenet.gr Tυπώνεται σε χαρτί φιλικό προς το περιβάλλον

HELLENIC ARCHIVES Of Oral & Maxillofacial Surgery OFFICIAL PUBLICATION OF THE HELLENIC ASSOCIATION FOR ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGERY online www.haoms.org Vol 10, No 1, Αpril 2009 ISSN 1108-829 X Triannual Scientific journal Editor - in - chief George Ch. Panos 66 Solonos Str, 106 80 Athens, Greece Tel, Fax: +30 210 3637 247 e-mail: panosgeorge@hotmail.com archives@haoms.org Associate Editors P. Kanakis, N. Theologie-Lygidakis Honorary Advisory Board C. Alexandridis, Κ. Αntoniadis, P. Hatzimanolis, I. Iatrou, N. Lazaridis, E. Vairactaris Reviewing Committee Dentoalveolar Surgery P. Christopoulos, S. Iordanidis, K. Marti Implantology P. Anastasiadis, S. Sotiriadou, L. Zouloumis Infections G. Giamarelos, C. Dendrinos, A. Patrikiou Oral and Maxillofacial Surgery in Children S. Dalabiras, E. Stylogianni, F. Tzerbos Oral Pathology D. Antoniadis, A. Kolokotronis, A. Sklavounou Oncology S. Gabriel, A. Rapidis, K. Vachtcevanos Orthognathic and Facial Aesthetic Surgery N. Katsikieris, I. Karabouta, T. Semezidis Radiology N. Parisis, E. Stefanou, K. Tsihlakis Reconstructive Surgery N. Papadogeorgakis, Th. Rapis, V. Thomaidis Research, Biomaterials, New Technology I. Dimitrakopoulos, G. Eliades, S. Tsodoulos Traumatology E. Eleftheriadis, M. Mezitis, G. Rallis Contents Editorial...1 Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw. A systematic review of novel evidence and proposal of treatment protocols...3-14 A. Kyrgidis, K. Andoniades Immunohistochemical study of the facial lymph nodes metastases and micrometastases in patients with oral cavity squamous cell carcinoma...15-26 V. Petsinis, N. Papadogeorgakis, I. Evagelou, L. Goutzanis, A. Pantelidaki, K. Alexandridis Atrophic mandible and implants. The less invasive procedure to solve retention problems of full dentures...27-34 Ν. Lazaridis, Ι. Tilaveridis, L. Zouloumis Recurrent apthous stomatitis: Local and systematic predisposing factors...35-45 E. Papadopoulou1, N. Nikitakis, A. Sklavounou-Andrikopoulou Displacement of an oropharyngeal throat pack in the nasopharynx of a maxillofacial trauma patient: Report of a Case...47-51 A. Mylonas, F. Tzerbos, C. Bare, A. Douma, I. Kolovos Temporary unilateral blindness after orbitozygomatic complex fracture: Report of a case...53-58 P. Christopoulos, N. Papadogeorgakis, N. Lefantzis, P. Papadopoulos, C. Alexandridis Literature selection...59-60 Announcements...61-62 Proprietor Hellenic Association for Oral and Maχillofacial Surgery 65 Lavriou Avenue, Paiania, Attiki 190 02, Greece Website: www.haoms.org Publisher J. G. Karkatzoulis Printing Kotsatos Τel. +30 210 6620 476 Annual Subscription Rates Annual fee (domestic): 50 Annual fee (international): 70 Students: 35 Single Cory: 30 Publishing Office 54 Z. Pigis str., 106 81 Athens Greece Tel: +30 210 3814939 Fax: +30 210 3809495 Ε-mail: odvima@otenet.gr Printed on acid free paper

Editorial 1 Τα επιστημονικά περιοδικά μετεξελίσσονται, αφήνουν την παραδοσιακή έντυπη έκδοση στους ρομαντικούς και προχωρούν στην ηλεκτρονική μορφή. Κίνητρο για τις αλλαγές αυτές, για τον μικρό βηματισμό προς την κοινωνία της πληροφορίας που βιώνουμε, δεν είναι τίποτα άλλο παρά η καλύτερη και αποτελεσματικότερη ενημέρωση της επιστημονικής κοινότητας. Η δημιουργία μιας ψηφιακής βιβλιοθήκης, είναι σήμερα ο στόχος του κάθε έντυπου, γιατί παρέχει με ολοκληρωμένο τρόπο, στον χρήστη δυνατότητες αναζήτησης και ανάκτησης ψηφιακού υλικού μέσω του ηλεκτρονικού υπολογιστή. Οι τράπεζες αυτές της πληροφορίας που ονομάζονται εικονικές ή βιβλιοθήκες χωρίς σύνορα, ξεκίνησαν να δημιουργούνται το 1990 και λειτουργούν μόνο ηλεκτρονικά μέσω του διαδικτύου, χωρίς να απαιτούν την φυσική παρουσία. Η Google ξοδεύοντας μεγάλα ποσά συμφώνησε με τις πιο αξιόλογες βιβλιοθήκες του κόσμου (Οξφόρδη, Χάρβαρντ κλπ. ), να ψηφιοποιήσει όλα τα βιβλία και περιοδικά που έχουν στην κατοχή τους με στόχο να δημιουργήσει την μεγαλύτερη παγκόσμια ηλεκτρονική βιβλιοθήκη στην οποία όλοι θα μπορούν να έχουν πρόσβαση μέσω του διαδικτύου. Τα «Αρχεία Ελληνικής Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής» στην προσπάθεια τους να ανταποκριθούν στους νέους καιρούς, δημιουργούν την επιστημονική τους ηλεκτρονική βιβλιοθήκη στο διαδίκτυο με την ψηφιοποίηση όλων των παλαιών τευχών. Από την έκδοση του ιδιόκτητου περιοδικού της ΕΕΣΓΠΧ το 2000 μέχρι σήμερα, λόγω εκδοτικών προβλημάτων, δεν έγινε καμία προσπάθεια ηλεκτρονικής αρχειοθέτησης, με αποτέλεσμα να μην υφίσταται κανένα αρχείο και να είναι αδύνατον να ανατρέξεις στην ελληνική βιβλιογραφία και να γνωρίζεις τι ακριβώς έχει δημοσιευθεί στο περιοδικό. Το ψάξιμο εξαντλείτο στην φιλότιμη προσπάθεια των συγγραφέων, που έψαχναν οπουδήποτε για τυχόν υπάρχοντα τεύχη με αποτέλεσμα την έλλειψη βιβλιογραφικών παραπομπών για εργασίες που δημοσιεύτηκαν. Η πρωτοβουλία της ηλεκτρονικής αναπαραγωγής των 32 τευχών για τα 8 έτη κυκλοφορίας (2000-2007) του περιοδικού απαιτεί πολύ κόπο, γιατί θα πρέπει να γίνει σκανάρισμα όλων των περιοδικών από τα τυπωμένα τεύχη, ψηφιοποίησή τους και χρήση ειδικών προγραμμάτων συμπίεσης, ώστε να είναι γρήγορο το ανέβασμα στο διαδίκτυο. Η προτεινόμενη αυτή εφαρμογή θα έχει σαν αποτέλεσμα την δημιουργία μιας ψηφιακής βιβλιοθήκης όλων των περιοδικών με δυνατότητα ανάσυρσης και αναζήτησης στο σύνολο της πληροφορίας. Η Διεύθυνση Σύνταξης έχοντας αρωγό το ΔΣ της ΕΕΣΓΠΧ, που στόχος του είναι να μην χαθεί ούτε μια επιστημονική εργασία, προχωρεί στην υλοποίηση της προσπάθειας αυτής. Γεώργιος Χ. Πάνος Διευθυντής Σύνταξης

2 Οδηγίες για τους συγγραφείς Το περιοδικό ακολουθεί τις υποδείξεις της Διεθνούς Επιτροπής των Εκδοτικών Ιατρικών Περιοδικών (BMJ 302: 338-341, 191). Το περιοδικό δέχεται πρωτότυπες εργασίες που αφορούν θέματα κυρίως Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής, αλλά και συναφών γνωστικών αντικειμένων όπως Παθολογίας, Διαγνωστικής και Ακτινολογίας, Τοπικής και Γενικής Αναισθησιολογίας και Εμφυτευματολογίας. Επίσης, δέχεται εργασίες που αφορούν Ανασκοπήσεις, καλά τεκμηριωμένες Ενδιαφέρουσες Περιπτώσεις, Επιστολές προς τον Διευθυντή Σύνταξης, καθώς και εργασίες για τη στήλη «Πρακτικές Λύσεις και Τεχνικές». Οι εργασίες που υποβάλλονται δε θα πρέπει να έχουν δημοσιευθεί ούτε να βρίσκονται υπό κρίση για δημοσίευση σε άλλα περιοδικά, ενώ ο Διευθυντής Σύνταξης διατηρεί όλα τα δικαιώματα (copyright) των εργασιών που έγιναν δεκτές και πρόκειται να δημοσιευθούν στο περιοδικό. Προς το Διευθυντή Σύνταξης αποστέλλεται όλο το υλικό της εργασίας σε τρία αντίγραφα (κείμενο, βιβλιογραφία, πίνακες, φωτογραφίες, λεζάντες) και σε ηλεκτρονική μορφή (CD) σε αρχείο Microsoft Word. Η δακτυλογράφηση γίνεται με διπλό διάστημα σε χαρτί Α4. Η κάθε σελίδα είναι δακτυλογραφημένη μόνο στη μία πλευρά και πρέπει να έχει 3 cm περιθώριο δεξιά και αριστερά. Για κάθε εργασία υποβάλλονται τα ακόλουθα μέρη που αρχίζουν σε ξεχωριστή σελίδα: - Σελίδες τίτλου - Περίληψη και Λέξεις - κλειδιά - Κυρίως κείμενο - Η Αγγλική σελίδα - Βιβλιογραφία - Πίνακες - Εικόνες - Λεζάντες φωτογραφιών. Ειδικότερα: Οι σελίδες τίτλου Οι σελίδες τίτλου περιέχουν: α) Μια σελίδα με τον τίτλο του άρθρου μόνο (για τους κριτές), β) Μια σελίδα με τον τίτλο του άρθρου, το όνομα, το επώνυμο και τους επιστημονικούς τίτλους των συγγραφέων. Όνομα, διεύθυνση, τηλέφωνο, fax και e-mail (αν υπάρχει) του συγγραφέα που είναι υπεύθυνος για την αλληλογραφία. Αναφέρει τυχόν πηγές χρηματοδότησης της εργασίας. Η Περίληψη και οι λέξεις - κλειδιά Είναι σύντομη παρουσίαση της εργασίας (όχι περισσότερες από 200 λέξεις) καλά δομημένη, με εισαγωγή, σκοπό, υλικό, μέθοδο, αποτελέσματα, και συμπεράσματα. Στο τέλος της περίληψης αναγράφονται οι λέξεις - κλειδιά. Το κυρίως κείμενο Μπορεί να είναι χωρισμένο σε κεφάλαια κατά την κρίση των συγγραφέων με αντίστοιχους τίτλους κατά κεφάλαιο. Πρέπει απαραίτητα να περιλαμβάνεται εισαγωγή, σκοπός, υλικό, μέθοδος, αποτελέσματα, συζήτηση και συμπεράσματα. Δεν πρέπει να αναφέρονται στο κείμενο πληροφορίες για την προέλευση της εργασίας, προκειμένου να αποστέλλεται στους κριτές ανώνυμα. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο κείμενο γίνονται με την πλήρη αναφορά των ονομάτων το πολύ δύο συγγραφέων ακολουθούμενα από το χρόνο δημοσίευσης της αντίστοιχης εργασίας σε παρένθεση, π.χ. (Taylor και Smith, 1995). Όταν οι συγγραφείς είναι περισσότεροι από δύο τότε αναφέρεται μόνο ο πρώτος ακολουθούμενος από τις λέξεις «και συν.» και την αντίστοιχη χρονολογία, π.χ. (Taylor και συν. 1995). Εάν ο ίδιος συγγραφέας αναφέρεται σε διαφορετικές εργασίες με τον ίδιο χρόνο δημοσίευσης τότε μετά τη χρονολογία προστίθεται το γράμμα α, β, γ κλπ. π.χ. Taylor 1995α, 1995β. Η ίδια διαδικασία ακολουθείται και κατά τη διαμόρφωση της λίστας της βιβλιογραφίας. Όταν στο κείμενο γίνεται αναφορά πολλών παραπομπών αυτές παρατίθενται με χρονολογική σειρά. Η αγγλική σελίδα Περιλαμβάνει στα Αγγλικά τον τίτλο της εργασίας, τα ονόματα, την μετάφραση της Ελληνικής Περίληψης και τις λέξεις κλειδιά στα Αγγλικά. Η Βιβλιογραφία Όλοι οι συγγραφείς που αναφέρονται στο κείμενο περιλαμβάνονται στη βιβλιογραφία και αντίστροφα. Η αναφορά γίνεται με αλφαβητική ταξινόμηση και ακολουθεί τον εξής τύπο: Taylor JP, Morgan PH, Smith TY: Oral focal mucinosis. Science 189:503-506, 1998 Όταν γίνεται αναφορά από σύγγραμμα, εγχειρίδιο κλπ. τότε ακολουθείται ο εξής τύπος: Taylor JP: Oral focal mucinosis, In: Morgan and Smith: Oral Pathology. Mosby 1989, pp. 509-512 Οι Πίνακες Αναφέρονται όλοι στο κείμενο και είναι δακτυλογραφημένοι στην πινακογραφία των προγραμμάτων Word ή Εχχel. Ο τίτλος τους δακτυλογραφείται πάνω από τον πίνακα, ενώ επεξηγήσεις παρατίθενται κάτω από τον πίνακα. Οι Εικόνες Τα σχήματα, τα διαγράμματα και οι φωτογραφίες πρέπει να στέλνονται σε πρωτότυπη μορφή και να είναι άριστης ποιότητας. Οι λεζάντες των εικόνων γράφονται με τον αύξοντα αριθμό τους σε ξεχωριστή σελίδα. Oι έγχρωμες εικόνες εκτυπώνονται χωρίς επιβάρυνση του συγγραφέα. Οι εικόνες ή τα ιστογράμματα κατατίθενται σε ηλεκτρονική μορφή (CD) και πρέπει οπωσδήποτε να συνοδεύονται από τα αντίγραφά τους, εκτυπωμένα με συμβατικό τρόπο και σε άριστη ποιότητα. Οι φωτογραφίες, τα σχήματα, τα διαγράμματα και τα ιστογράμματα αναφέρονται στο κείμενο ως εικόνες και αριθμούνται ενιαία. Οι ψηφιακές απεικονήσεις θα πρέπει να έχουν ανάλυση τουλάχιστον 300 dpi και διάσταση μιας πλευράς τουλάχιστον 7 cm. Η αποθήκευση να είναι σε μορφή JPG. Χρήση ήδη δημοσιευμένου φωτογραφικού υλικού επιβάλλεται να επισημαίνεται με σαφή αναφορά της πηγής προέλευσης στη λεζάντα, και όχι με δείκτη, ενώ παράλληλα θα πρέπει να υπάρχει η σχετική έγγραφη άδεια. Οι Λεζάντες Όλες οι φωτογραφίες συνοδεύονται από λεζάντες που περιέχουν τις απαραίτητες επεξηγήσεις και είναι δακτυλογραφημένες με διπλό διάστημα σε ξεχωριστή σελίδα. Διεύθυνση αποστολής εργασιών ΓΕΩΡΓΙΟΣ X. ΠΑΝΟΣ Σόλωνος 66, Κολωνάκι Αθήνα 106 80 ΤΗΛ. FAX 210 3637.247 e-mail: panosgeorge@hotmail.com - archives @haoms.org Αρχεία Ελληνικής Στοματικής & Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής

Αρχεία Ελληνικής Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής (2009) 1, 3-14 2009 Eλληνική Εταιρεία Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής 3 Οστεονέκρωση των γνάθων από διφωσφονικά: ανασκόπηση των νεώτερων δεδομένων και προτεινόμενα πρωτόκολλα αντιμετώπισης βασισμένα σε τεκμηρίωση Αθανάσιος ΚΥΡΓΙΔΗΣ 1, Κωνσταντίνος ΑΝΤΩΝΙΑΔΗΣ 2 Κλινική Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής. Οδοντιατρική Σχολή Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (Διευθυντής: Καθηγητής Ν. Λαζαρίδης) Systematic review ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η οστεονέκρωση των γνάθων από διφωσφονικά είναι μια κλινική οντότητα που εμφανίστηκε το 2003 και έκτοτε απασχολεί τον ιατρικό κόσμο. Οι περισσότερες από τις περιπτώσεις αναπτύσσονται σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα ή μεταστατικό καρκίνο που λαμβάνουν ενδοφλέβια αγωγή με διφωσφονικά, αν και έχει περιγραφεί επίσης σε οστεοπορωτικές γυναίκες που αντιμετωπίζονται με από του στόματος αγωγή. Στην παρούσα μελέτη γίνεται συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας για μελέτες που αφορούν την πρόληψη και αντιμετώπιση της νόσου. Προτείνονται συγκεκριμένα θεραπευτικά πρωτόκολλα αντιμετώπισης της νόσου και περίθαλψης των ασθενών. Ιδιαίτερη μνεία γίνεται σε νεώτερες διεθνείς μελέτες που αλλάζουν τα μέχρι σήμερα δεδομένα αναφορικά με την πρόληψη και την αντιμετώπιση της νόσου. Ο τακτικός προληπτικός οδοντοστοματολογικός έλεγχος είναι απαραίτητο να εφαρμόζεται πριν και κατά τη διάρκεια της αγωγής με τα σκευάσματα αυτά. Οι ιατροί που χορηγούν διφωσφονικά οφείλουν να ενημερώνουν τον ασθενή τους για το ενδεχόμενο ανάπτυξης της επιπλοκής και να τον παραπέμπουν στον οδοντίατρο. Χειρουργικές πράξεις σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά ενδοφλεβίως σκόπιμο είναι να γίνονται μόνο από εξοικειωμένους με την επιπλοκή. Στους ασθενείς που νοσούν από οστεονέκρωση η θεραπεία πρέπει να είναι καταρχήν συντηρητική και εφόσον η βλάβη δεν υποχωρεί, οφείλουν να εξεταστούν και άλλες θεραπευτικές εναλλακτικές λύσεις. Η αντιμετώπιση της επιπλοκής στους ασθενείς αυτούς επιβάλλεται να γίνεται από στοματικό και γναθοπροσωπικό χειρουργό. ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ: Oστεονέκρωση, Oστεομυελίτιδα, Διφωσφονικά, Πρόληψη, Θεραπεία Παρελήφθη: 03/12/08 Εκρίθη: 01/02/09 1 Ειδικευόμενος Ιατρός ΣΓΠΧ, MSc Ιατρικής Ερευνητικής Μεθοδολογίας 2 Καθηγητής ΣΓΠΧ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα διφωσφονικά άλατα συντέθηκαν για πρώτη φορά στα μέσα του 19ου αιώνα από Γερμανούς φαρμακοποιούς και χρησιμοποιήθηκαν αρχικά στη βιομηχανία λόγω της ικανότητάς τους να αποτρέπουν την κατακρήμνιση κρυστάλλων του ανθρακικού ασβεστίου, η οποία τα κατέστησε χρήσιμα στην βιομηχανία για την αποφυγή της εναπόθεσης κρυστάλλων ασβεστίου στις σωληνώσεις. Αργότερα αποδείχθηκε ότι είχαν μεγάλη συγγένεια με τον οστίτη ιστό, όπου εμποδίζουν τη μετατροπή ανόργανου φωσφορικού ασβεστίου σε υ- δροξυαπατίτη και ελαττώνουν την ταχύτητα διάλυσης του τελευταίου (Migliorati και συν. 2005). Από χημική άποψη, τα διφωσφονικά άλατα είναι ανάλογα του πυροφωσφορικού οξέος (-P-O-P-) στα οποία το κεντρικό οξυγόνο έχει αντικατασταθεί από τον άνθρακα, ο οποίος κάνει τις δομές αυτές να έχουν μια χαμηλή βιολογική διαθεσιμότητα και διευκολύνει τη σύνδεσή τους στους κρυστάλλους υδροξυαπατίτη (Migliorati και συν. 2005). Τόμος 10, Νο 1, 2009

4 Kυργίδης Α. & Αντωνιάδης Κ. Οι πρώτη κλινική εφαρμογή αυτών των φαρμάκων που έγινε στο τέλος της δεκαετίας του '70, βασίζονταν στη μεγάλη συγγένειά τους με το φωσφορικό ασβέστιο και αφορούσε την οστική απεικόνιση με γ-camera με τη χρήση διφωσφονικών σημασμένων με Tc99m. Χρησιμοποιήθηκαν επίσης ως συστατικά σε οδοντόπαστες, λόγω της ιδιότητας τους να εμποδίζουν το σχηματισμό τρυγίας και της απορρυπαντικής δράσης τους κατά της μικροβιακής πλάκας. Η ισχυρή αντι-οστεοκλαστική δράση τους είναι η κυριότερη φαρμακευτικά χρήσιμη ιδιότητα τους και χάρη σε αυτήν τα διφωσφονικά είναι σήμερα η θεραπεία επιλογής για διάφορες παθήσεις των οστών, στις οποίες υπάρχει οστική απορρόφηση όπως η οστεοπόρωση, η νόσος του Paget και η δευτεροπαθής υπερασβεστιαιμία που εμφανίζεται σε ασθενείς με κακοήθεις όγκους όπως ο καρκίνος του μαστού και το πολλαπλό μυέλωμα (Migliorati και συν. 2005, Woo και συν. 2006). Χορηγούμενα από του στόματος (per os) ή ενδοφλεβίως (IV), συνήθως είναι καλά ανεκτά, ενώ οι συχνότερες παρενέργειες αφορούν το πεπτικό σύστημα. Τα τελευταία χρόνια έχει αναφερθεί μια ακόμη σοβαρή επιπλοκή αυτή της εκδήλωσης οστεονέκρωσης στις γνάθους, κυρίως σε περιπτώσεις χορήγησης IV σκευασμάτων (Marx, 2003, Magopoulos και συν. 2007, Kyrgidis και συν. 2008). Υπάρχει ομοιότητα μεταξύ της κλινικής οντότητας που αποκαλείται οστεονέκρωση των γνάθων και της ιστορικής οντότητας της «νέκρωσης από φώσφορο της κάτω γνάθου». Οι εργαζόμενοι στη βιομηχανία φωσφόρου είχαν αναφερθεί να πάσχουν από επώδυνα στοματικά έλκη, κακοσμία στόματος, νέκρωση με απολύματα ενώ υπάρχουν αναφορές ότι μετά από οδοντική εξαγωγή υπήρχε υψηλή θνητότητα λόγω επιμολύνσεων. Τέτοια περιστατικά παρατηρήθηκαν επίσης στον 20ο αιώνα στους εργαζομένους της βιομηχανίας πολεμικών βλημάτων λόγω της επαφής τους με λευκό φώσφορο και στη βιομηχανία ρολογιών λόγω της παραγωγής των φθοριζόντων όψεων ρολογιών, έως ότου άλλαξαν τα μέτρα προστασίας σε αυτούς τους χώρους εργασίας (Migliorati και συν. 2005). ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Ο στόχος αυτής της εργασίας είναι η βιβλιογραφική αναζήτηση στις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων MEDLINE, EMBASE, SCOPUS και στον κατάλογο Cochrane, μεταξύ 1998 και 2008, με τη χρησιμοποίηση των όρων MeSH (Medical Subject Headings): οστεονέκρωση, νέκρωση από φώσφορο, διφωσφονικά, οστεοπόρωση, πολλαπλό μυέλωμα, καρκίνος του μαστού, μεταστατικός καρκίνος. Η αναζήτηση αφορά σε σειρές περιστατικών με ασθενείς που ανέπτυξαν οστεονέκρωση των γνάθων από διφωσφονικά αλλά και σε αναφορές περιστατικών (Ruggiero και συν. 2004, Bagan και συν. 2005, Melo και Obeid, 2005, Bagan και συν. 2006, Magopoulos και συν. 2007). Ιδιαίτερη προσοχή δόθηκε στην αναζήτηση καλά σχεδιασμένων μελετών που να παρέχουν επαρκή τεκμηρίωση για την πρόληψη και την αντιμετώπιση της νόσου με βάση της αρχές της Βασισμένης στην Τεκμηρίωση Ιατρικής (ΙΒΤ-Evidence Based Medicine) (Γερμένης, 2000, Σκαπινάκης και συν. 2001). Το επίπεδο τεκμηρίωσης, όπου αναφέρεται, υπολογίζεται σύμφωνα με τις οδηγίες της Αμερκανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (Σκαπινάκης και συν. 2001, ASCO, 2007). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Χημική σύνθεση Τα διφωσφονικά άλατα έχουν χημική σύνθεση παρόμοια με το πυροφωσφορικό άλας που είναι ο ενδογενής ρυθμιστής της οστικής μεταλλοποίησης και επομένως έχει παρόμοια φαρμακοκινητική. Η διαφορά έγκειται στο δεσμό των 2 ομάδων φωσφορικού άλατος, οι οποίες στην περίπτωση των διφωσφονικών είναι φωσφοαιθερικός (-P-C- P-) ενώ στα πυροφωσφορικά είναι φωσφοανυδριτικός (-P-O-P-). Ο φωσφοαιθερικός δεσμός τα καθιστά ανθεκτικότερα στην υδρόλυση από την πυροσφωσφατάση και στην επίδραση χαμηλού ph (Migliorati και συν. 2005, Woo και συν. 2006). Ο φωσφοαιθερικός δεσμός είναι απαραίτητος για την ενσωμάτωση στον υδροξυαπατίτη ενώ οι πλευρικές αλυσίδες του κεντρικού μορίου άνθρακα είναι μεταβλητές και αυξάνουν την αντι-οστεοκλαστική ισχύ του φαρμάκου και μπορούν να είναι δύο τύπων: μια αμινο-τελική αλυσίδα ή μια κυκλική αλυσίδα αζώτου (R1 ή R2). Υπάρχουν δύο οικογένειες αυτών των φαρμάκων, αυτά που περιέχουν το άζωτο και είναι τα ακόλουθα: Alendronate (Fosamax, Fosalen ) Risedronate (Actonel ) Αρχεία Ελληνικής Στοματικής & Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής

Οστεονέκρωση των γνάθων από διφωσφονικά 5 Pamidronate (Aredia, Pamidronate Disodium ) Zoledronate (Zometa ) Ibandronate (Bondronat ) και αυτά που δεν περιέχουν το άζωτο, δηλαδή τα: Etidronate (Etiplus, Feminoflex, Ostopor ) Clodronate (Bonefos, Ostac ) Tiludronate* (Skelide, Fos ) Μηχανισμός δράσης και κλινική εφαρμογή Τα διφωσφονικά, που είναι ισχυροί ανασταλτικοί παράγοντες της οστεοκλαστικής δραστηριότητας, έχουν μια μάλλον σύντομη μέση διάρκεια ζωής στο αίμα, μεταξύ 30 λεπτών και 2 ωρών, αλλά όταν ενσωματωθούν σε κρυστάλλους υδροξυαπατίτη μπορούν να παραμείνουν δεσμευμένα στο οστό μέχρι και 12 έτη χωρίς να μεταβολιστούν (Migliorati και συν. 2005, Woo και συν. 2006). Η κάθαρση των φαρμάκων είναι νεφρική χωρίς μεταβολικές τροποποιήσεις (Migliorati και συν. 2005, Woo και συν. 2006). Η δομή των δισφωσφονικών καθορίζει την παραμονή τους στο οστό, την φαρμακευτική ισχύ τους και τα ενδοκυτταρικά αποτελέσματά τους. Τα παλαιότερα και λιγότερο ισχυρά φάρμακα, όπως η etidronate, η clodronate και η tiludronate, τα αποκαλούμενα και διφωσφονικά πρώτης γενεάς, προσλαμβάνονται από τους οστεοκλάστες και μετατρέπονται στα τοξικά ανάλογα του ATP (Αδενοσίνο-Τριφωσφορικό Οξύ, ενεργειακό νόμισμα του κυττάρου). Εντούτοις, τα άμινο-διφωσφονικά ή 2ης γενεάς διφωσφονικά δρουν μέσω της αναστολής της φαρμεσύλ-φωσφορικής συνθάσης, ενός ενζύμου που περιλαμβάνεται στην μεταβολική συνθετική οδό της χοληστερόλης, από το μεβαλονικό. Το τελευταίο, αθροιζόμενο, αναστέλλει μια παράλληλη μεταβολική οδό που ελέγχει την γουανιλίωση των πρωτεϊνών και επομένως οδηγεί στην αδρανοποίηση των GTP-ασών (GTP-Γουάνυλο-Τριφωσφορικό Οξύ, από τους κύριους ενδοκυττάριους αγγελιοφόρους) και επομένως της μεταβίβασης κυτταρικών σημάτων από κυτοκίνες, με επακόλουθη την παρεμπόδιση της οστεοκλαστικής δραστηριότητας. Επίσης προκαλούν κυτταρική απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) των οστεοκλαστών αλλά, αντίθετα από ότι ισχύει για τα 1ης γενεάς διφωσφονικά, η απόπτωση δεν αποτελεί ένα απαραίτητο βήμα για την παρεμπόδιση της οστικής απορρόφησης (Woo και συν. 2006). Η ικανότητα των διφωσφονικών να εμποδίζουν την οστεοκλαστική δραστηριότητα και η επακόλουθη μείωση του οστικού μεταβολισμού, έχουν χρησιμοποιηθεί για να θεραπεύσουν σειρά παθολογικών καταστάσεων που χαρακτηρίζονται από αύξηση της οστικής αναδιαμόρφωσης (Bone Remodelling). Έχει καταδειχθεί ότι τα διφωσφονικά αυξάνουν την οστική μάζα και ελαττώνουν τη συχνότητα των καταγμάτων σε γυναίκες με μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση (Brufsky, 2008). Αυτά τα φάρμακα είναι επίσης αποδοτικά στην πρόληψη της οστικής απώλειας συνεπεία γήρανσης, υπεροιστρογοναιμίας και χρήσης κορτικοστεροειδών (Hess και συν. 2008). Η χρησιμότητά τους έχει επιδειχθεί επίσης στη θεραπεία άλλων νόσων όπως η νόσος του Paget, η ινώδης δυσπλασία, η ατελής οστεογένεση, η ετερότοπη οστεογένεση και η νεοπλασματική υπερασβεστιαιμία (Hess και συν. 2008). Τέλος, πρόσφατα έχει επισημανθεί ότι τα διφωσφονικά μπορεί να έχουν και άμεση ογκοκατασταλτική δράση με την παρεμπόδιση της ανάπτυξης οστικών μεταστάσεων (Body και συν. 1996, Neville-Webbe και συν. 2002, Migliorati και συν. 2005, Woo και συν. 2006, Reid και συν. 2007). Τα άμινο-διφωσφονικά επάγουν την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων ενώ εμποδίζουν τη σύνδεσή τους στην οστική θεμέλια ουσία, επομένως εμποδίζουν την καρκινική διήθηση. Εμφανίζουν επίσης αντι-αγγειογεννετική δράση, η οποία πιθανά να ενισχύει την αντι-καρκινική δράση τους (Santini και συν. 2007, Hashimoto και συν. 2007). Ο κύριος περιορισμός των per os διφωσφονικών είναι η φτωχή απορρόφησή τους από το πεπτικό (<1%) και η πρόκληση γαστρικών διαταραχών (Coleman, 2006a, Reid και συν. 2007, Coleman, 2008, Landesberg και συν. 2008). Επιπλέον, η από του στόματος χορήγηση είναι δύσκολα εφαρμόσιμη όσον αφορά τη συμμόρφωση των ασθενών και κατά συνέπεια έχουν αναπτυχθεί σκευάσματα που μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως. Αυτά είναι συνήθως καλά ανεκτά, αν και αναφέρονται περιστασιακά συμπτώματα ομοιάζοντα με γρίπη και παροδική υπασβεστιαιμία (Coleman, 2006a, Coleman, 2008). Είναι επίσης ενδεδειγμένο να ελεγχθεί η κρεατινίνη πλάσματος, δεδομένου ότι μια ρύθμιση της δόσης ή του μεσοδιαστήματος χορήγησης μπορεί να απαιτηθεί στην περίπτωση της νεφρικής ανεπάρκειας * Δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα μέχρι και το 2008 Τόμος 10, Νο 1, 2009

6 Kυργίδης Α. & Αντωνιάδης Κ. (Michaelson και Smith, 2005, Coleman, 2006a). Επιπλέον, η ενδοφλέβια χορήγηση των διφωσφονικών είναι η μορφή που συχνότερα έχει συνδεθεί με την ανάπτυξη οστεονέκρωσης των γνάθων (Bamias και συν. 2005, Marx και συν. 2005, Coleman, 2006b, Ruggiero και συν. 2006). Παθογένεση της οστεονέκρωσης Κατά τη διάρκεια της περιόδου αύξησης, ο σκελετός υφίσταται σειρά δομικών αλλαγών που οδηγούν σε προοδευτική αύξηση στο πάχος και το μήκος των οστών («Bone Remodelling»). Επιπλέον, μόλις ολοκληρωθεί η ανάπτυξη, ο σκελετός δεν παραμένει αδρανής, αλλά συνεχίζει να επαναδιαμορφώνεται χωρίς όμως αντιληπτές αλλαγές στη μορφή ή το μέγεθός του. Αυτή η συνεχής διαδικασία ανακαίνισης είναι γνωστή ως οστική αναδιαμόρφωση και πραγματοποιείται μέσω της καταστροφής από τους οστεοκλάστες των μικροσκοπικών μονάδων ιστού, οι οποίες αντικαθίστανται στη συνέχεια από το νέο ιστό, που διαμορφώνεται από τις οστεοβλάστες. Η διαφορά μεταξύ του ποσού οστού που καταστρέφεται και που διαμορφώνεται είναι γνωστή ως "οστικό ισοζύγιο" (Coleman, 2006a, Farrugia και συν. 2006). Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η αξία του είναι μηδέν μέχρι την ηλικία 30-40 ετών, αλλά από αυτήν την ηλικία και μετά, υπάρχει μια μικρή αρνητική ισορροπία περίπου 3%, το οποίο εξηγεί τη απώλεια οστικής μάζας που παρατηρείται με τη γήρανση και την οστεοπόρωση. Η ταχύτητα της οστικής αναδιαμόρφωσης, δηλαδή, ο όγκος του ανανεωμένου οστού σε μια χρονική μονάδα, είναι γνωστή από τον όρο "αντικατάσταση" των οστών (Bone Turnover) (Farrugia και συν. 2006). Τα διφωσφονικά δεσμεύονται ισχυρά στους κρυστάλλους υδροξυαπατίτη και μάλιστα περισσότερο στις περιοχές με μεγάλη οστική αντικατάστασης και παραμένουν συνδεδεμένα στο σκελετό επειδή δεν είναι ευαίσθητα στην ενζυματική υδρόλυση από τις οστικές πυροφωσφατάσες. Επιπλέον, διεισδύουν ενδοκυττάρια στους οστεοκλάστες όπου προκαλούν μείωση στην οστεοκλαστική δραστηριότητα και επομένως στον κύκλο αντικατάστασης του οστού. Η παρατεταμένη θεραπεία με αυτά τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσει την υπερβολική καταστολή της οστικής αναδιαμόρφωσης, (το αποκαλούμενο "παγωμένο οστό"), η οποία οδηγεί σε μείωση του κανονικού ρυθμού επισκευής των οστών και ως εκ τούτου ευνοεί τη συσσώρευση μικροκακώσεων στο σκελετό με επακόλουθο την εμφάνιση των περιοχών με οστεονέκρωση (Ruggiero και συν. 2004, Coleman, 2006a). Αιτιολογικοί παράγοντες Στους ενόδοντες ασθενείς, ως πιθανή αιτία αναφέρεται η σταθερή έκθεση στο υγρό της ουλοδοντικής σχισμής μέσω του περιοδοντικού χώρου. Η φλεγμονή που υπάρχει συνήθως εκεί, επιβάλλει αυξημένο οστικό μεταβολισμό όπως συμβαίνει και μετά από ένα περιοδοντικό απόστημα, σε ενδοδοντικές φλεγμονές και σε εξαγωγές οδόντων. Η φλεγμονή επίσης ευνοεί την έκκριση κυτοκινών και την απελευθέρωση RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand) από τις οστεοβλάστες με αποτέλεσμα την έναρξη της οστικής καταστροφής (Migliorati και συν. 2005, Coleman, 2008). Στους νωδούς ασθενείς, κακότεχνες προσθέσεις, προσθέσεις χωρίς τακτική ανακατασκευή βάσεων και οι συνεπαγόμενοι τραυματισμοί στο επιθήλιο της υπολειμματικής φατνιακής ακρολοφίας θα μπορούσαν επίσης να ευνοούν την ανάπτυξη φλεγμονής. Η περιοχή που θεωρείται η πλέον ευαίσθητη στην ανάπτυξη οστεονέκρωσης είναι η έσω λοξή γραμμή και γενικά η οπισθιέστερη γλωσσική περιοχή της κάτω γνάθου. Τυχόν ύπαρξη ογκωμάτων στην κάτω γνάθο (tori mandibularis) αποτελεί επιπρόσθετο παράγοντα κινδύνου. Η ελάττωση του οστικού μεταβολισμού που προκαλείται από τα διφωσφονικά μειώνει το επανορθωτικό δυναμικό του οστού, ευνοώντας κατά συνέπεια την ανάπτυξη οστεομυελίτιδας, απολυμάτων και τελικά της πλήρους εικόνας της οστεονέκρωσης των γνάθων (Ruggiero και συν. 2004, Migliorati και συν. 2005). Επιπλέον, η αντι-αγγειογεννετική δράση των διφωσφονικών και η προκαλούμενη έτσι ισχαιμία ενισχύει τα παραπάνω φαινόμενα. Φαίνεται πως τα διφωσφονικά έχουν κάποια ανασταλτική επίδραση και στους υπερκείμενους μαλακούς ιστούς ελαττώνοντας τον πολλαπλασιασμό των κερατινοκυττάρων και την επούλωση του στοματικού βλεννογόνου (Marx 2003, Magopoulos και συν. 2007, Kyrgidis και Vahtsevanos, 2008). Η συνδυασμένη δράση των παραπάνω καθιστά αδύνατη την επισκευή του οστού όταν συμβεί κάποια μικρή βλάβη (Sarin και συν. 2008). Ένας άλλος προστιθέμενος παράγοντας στους ογκολο- Αρχεία Ελληνικής Στοματικής & Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής

Οστεονέκρωση των γνάθων από διφωσφονικά 7 γικούς ασθενείς είναι η χορήγηση και επιπρόσθετων ουσιών όπως τα κορτικοειδή και τα χημειοθεραπευτικά που τροποποιούν τους φλεγμονώδεις μηχανισμούς και έχουν επιπρόσθετη αντι-αγγειογενετική δράση. Είναι πιθανό να ενισχύουν τη δράση των διφωσφονικών στην πρόκληση ανάγγειου οστού με επακόλουθο οστεονέκρωση («Bandwagon Effect») (Migliorati και συν. 2005, Ruggiero και συν. 2006, Coleman, 2008, Sarin και συν. 2008). Κλινική, ιστολογική και ακτινολογική εικόνα Ενίοτε η έναρξη της οστεονέκρωσης δε συνοδεύεται από ειδικά σημεία. Ο ασθενής αναφέρει ακαθόριστη φλεγμονή γύρω από ένα δόντι ή απλά έλκος στο βλεννογόνο του στόματος που μπορεί να συνοδεύεται από ήπιο πόνο ή και όχι. Η βλάβη είναι συνήθως προϊούσα και ακολουθεί νέκρωση του υπερκείμενου βλεννογόνου, αποκάλυψη του νεκρωτικού οστού, σχηματισμός απολυμάτων, συρίγγια και κακοσμία (Woo και συν. 2006). Περιπτώσεις υπαισθησίας του γενειακού ή και του κάτω φατνιακού νεύρου έχουν περιγραφεί (Melo και Obeid, 2005). Μετά από καλλιέργεια, πολλές βλάβες ανευρίσκονται μολυσμένες με ακτινομύκητες (Ruggiero και συν. 2004, Migliorati και συν. 2005, Hansen και συν. 2006) αλλά πρέπει να ληφθεί υπόψη το γεγονός ότι αυτά τα μικρόβια αποικίζουν συχνά τη στοματική κοιλότητα. Αν και ιστολογικά η οστική νέκρωση είναι παρόμοια με αυτήν που παρατηρείται στην οστεοακτινονέκρωση, στην τελευταία οι νεκρές περιοχές εναλλάσσονται με ζωντανές εστίες. Φλεγμονώδης διήθηση και ίνωση στα μυελικά διαστήματα αναφέρεται και στις δύο περιπτώσεις, ενώ ισχαιμικά έμφρακτα, επακόλουθα της μετακτινικής αγγειϊτιδας των οστικών αγγείων, παρατηρούνται συχνότερα στην οστεοακτινονέκρωση (Markiewicz και συν. 2005, Hansen και συν. 2006). Στις αρχικές φάσεις, η ακτινολογική απεικόνιση είναι συνήθως μη ειδική, με μόνο πιθανό εύρημα την διεύρυνση του περιοδοντικού συνδέσμου που δεν μπορεί να διαφοροδιαγνωσθεί από την περιοδοντική μόλυνση. Ασαφώς οριζόμενες ακτινοδιαυγαστικές βλάβες έχουν επίσης περιγραφεί σε πιο προχωρημένες βλάβες ενώ σε κάποιες περιπτώσεις αναφέρονται αυτόματα κατάγματα της κάτω γνάθου (Migliorati και συν. 2005). Η ομάδα για την αντιμετώπιση και μελέτη της οστεονέκρωσης των γνάθων πρότεινε μια ταξινόμηση των σταδίων της νόσου (Ruggiero και συν. 2006) ενώ πρόσφατα οι Bagan και συν (2008) πρότειναν τροποποίηση της παραπάνω ταξινόμησης (Πίνακας 1). Παράγοντες κινδύνου Διάφοροι παράγοντες κινδύνου έχουν αναφερθεί να συνδέονται με την οστεονέκρωση των γνάθων από διφωσφονικά. Αρχικά, υπάρχει η επιρροή του τύπου, των δόσεων και της οδού χορήγησης αυτών των φαρμάκων. Ενώ δεν υπάρχουν μελέτες για να τεκμηριώ- Τόμος 10, Νο 1, 2009

8 Kυργίδης Α. & Αντωνιάδης Κ. σουν επαρκώς κάποια συσχέτιση με τις τρεις παραπάνω παραμέτρους, αξίζει να σημειωθεί ότι οι περισσότερες περιπτώσεις έχουν περιγραφεί στους ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν IV α- γωγή με διφωσφονικά και κυρίως zolendronate (Neville-Webbe και συν. 2002). Από αυτή την άποψη πρέπει να επισημανθεί ότι οι δόσεις που χρησιμοποιούνται στους ογκολογικούς ασθενείς είναι έως και 12 φορές υψηλότερες που εκείνες χρησιμοποιούνται στην οστεοπόρωση. Εντούτοις περιπτώσεις οστεονέκρωσης των γνάθων έχουν περιγραφεί σε γυναίκες με οστεοπόρωση που ελάμβαναν per os alendronate ή ibandronate καθημερινά (Shane και συν. 2006, Hess και συν. 2008). Σε ανασκόπηση που δημοσιεύθηκε από τους Shane και συν. (2006), φαίνεται ότι το ποσοστό των ασθενών που λαμβάνει διφωσφονικά για καλοήθεις παθήσεις (κυρίως οστεοπόρωση και νόσος του Paget) αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 5% όλων των περιπτώσεων ασθενών με οστεονέκρωση που έχουν δημοσιευτεί παγκοσμίως. Δεδομένου ότι τα διφωσφονικά είναι τα πλέον συνταγογραφούμενα σκευάσματα για την οστεοπόρωση, καταλήγουμε στην ένδειξη ότι η επιπλοκή είναι σχετικά σπάνια σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά για μη κακοήθεις νόσους, ενώ ακριβή επιδημιολογικά δεδομένα για τον επιπολασμό και την αθροιστική επίπτωση της νόσου δεν υπάρχουν (Hess και συν. 2008, Kyrgidis και Barbas, 2008). Η διάρκεια της θεραπείας με διφοσφωνικά είναι επίσης ένας σχετικός παράγοντας. Γενικά, η έκθεση στο φάρμακο, πριν εκδηλωθεί οστεονέκρωση, κυμαίνεται συνήθως από 9 έως 14 μήνες, αν και υπάρχουν περιπτώσεις που αναπτύχθηκε οστεονέκρωση μετά από μικρές χρονικές περιόδους θεραπείας (2-4 μήνες), τόσο για τα per os όσο και για τα IV χορηγούμενα σκευάσματα (Zervas και συν. 2006, Hess και συν. 2008). Αφ' ετέρου, η ύπαρξη επαναλαμβανόμενου τραυματισμού στο στοματικό βλεννογόνο και η οδοντοφατνιακή χειρουργική φαίνεται να επηρεάζει την ανάπτυξη αυτής της διαδικασίας (Ruggiero και συν. 2004, Shane και συν. 2006, Hess και συν. 2008, Kyrgidis και Andreadis 2008). Πρόσφατη καλά σχεδιασμένη μελέτη από το ίδρυμά μας έθεσε νέο υψηλότερο επίπεδο τεκμηρίωσης και επιβεβαίωσε τη συσχέτιση της νόσου με τις οδοντικές εξαγωγές και τη χρήση οδοντοστοιχιών ενώ δεν κατέστη δυνατή η επιβεβαίωση συσχέτισης με την ενδοδοντική θεραπεία (Kyrgidis και συν. 2008, Kyrgidis και συν. 2009). Τέλος, οι καπνιστές, οι διαβητικοί ασθενείς ή εκείνοι με περιφερικές αγγειοπάθειες καθώς επίσης και εκείνοι που λαμβάνουν επιπρόσθετα αγωγή με κοστικοστεροειδή ή αντινεοπλασματικά (thalidomide, Bortezomib ) πρέπει να αξιολογηθούν λεπτομερέστερα (Bamias και συν. 2005, Dimopoulos και συν. 2006, Shane και συν. 2006, Sarin και συν. 2008). Πάντως η προαναφερθείσα μελέτη από το ίδρυμά μας δεν κατέδειξε στατιστικά σημαντική σχέση της νόσου με το κάπνισμα (Kyrgidis και συν. 2008). Οι Marx και συν. (2007) κάνουν λόγο για ένα παράγοντα κινδύνου που μπορεί να προβλέψει την έκβαση μετά από οδοντοφατνιακή χειρουργική επέμβαση: οι πρωινές τιμές ορού του καρβόξυτελικού τελοπεπτιδίου του τροποκολλαγόνου. Εάν αυτή η τιμή είναι λιγότερο από 100 pg/ml., ο κίνδυνος ανάπτυξης οστεονέκρωσης μετεγχειρητικά είναι υψηλός εάν μεταξύ του 100-150 pg/ ml., ο κίνδυνος είναι μέσος ενώ αν η τιμή είναι πάνω από 150, ο κίνδυνος είναι χαμηλός. Η πρόταση αυτή όμως αμφισβητήθηκε από πολλούς συγγραφείς και από την διεθνή ομάδα εργασίας για την οστεονέκρωση των γνάθων (Khosla και συν. 2008). ΣΥΖΗΤΗΣΗ Σε ανασκοπική μελέτη 368 περιπτώσεων με οστεονέκρωση των γνάθων από λήψη διφωσφονικών για κακοήθη νόσο, η ένδειξη χορήγησης των διφωσφονικών ήταν 46,5% για πολλαπλό μυέλωμα, 38,8% για μεταστατικό καρκίνο του μαστού, 6,2% για μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, 4,1% για οστεοπόρωση, 3,5% για λοιπές κακοήθεις μεταστατικές ασθένειες και 0,8% για νόσο Paget (Woo και συν. 2006). Τα φάρμακα που παράγουν τη μέγιστη αθροιστική επίπτωση οστεονέκρωσης είναι με φθίνουσα σειρά τα: zoledronate, pamidronate, alendronate, alendronate, risendronate και ibandronate, (Migliorati και συν. 2005, Coleman, 2006a, Ruggiero και συν. 2006, Sarin και συν. 2008). Ο κίνδυνος ανάπτυξης οστεονέκρωσης αναφέρεται ότι είναι συσσωρευτικός, και μπορεί να φθάσει σε 21% στο τρίτο έτος ενδοφλέβιας χρήσης διφωσφονικών. Οι Marx (2003) και Migliorati και συν. (2005) ισχυρίζονται ότι τα διφωσφονικά ευθύνονται άμεσα για την ανάπτυξη οστεονέκρωσης των γνάθων στους α- Αρχεία Ελληνικής Στοματικής & Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής

Οστεονέκρωση των γνάθων από διφωσφονικά 9 σθενείς τους. Οι Bagan και συν (2005) τονίζουν ότι άλλα φάρμακα που μπορεί να λαμβάνουν οι ασθενείς όπως: tamoxifene, cyclophosphamide, 5- fluorophosphamide, adriamicine, thalidomide μπορεί να συμβάλλουν στην παθογέννεση της επιπλοκής. Οι Marx και συν. (2003) αναφέρουν ότι το 77% των περιπτώσεών τους εμφανίζονται μετά από οδοντική εξαγωγή ενώ στο υλικό του Αντικαρκινικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης, το 50% των περιπτώσεων εμφανίζεται μετά από οδοντική εξαγωγή (Kyrgidis και συν. 2008). Διάφοροι άλλοι συγγραφείς (Bagan και συν. 2005, Bamias και συν. 2005, Bagan και συν. 2006, Dimopoulos και συν. 2006, Farrugia και συν. 2006, Shane και συν. 2006, Walter και συν. 2008) είχαν προτείνει τις εξαγωγές οδόντων ως παράγοντα κινδύνου. Ο παράγοντας αυτός τεκμηριώθηκε από πρόσφατη μελέτη (Kyrgidis και Triaridis, 2008, Kyrgidis και συν. 2008) που έθεσε και το επίπεδο τεκμηρίωσης της ASCO (American Society of Clinical Oncology). Αναφέρεται ότι η αθροιστική επίπτωση είναι μεγαλύτερη στην κάτω γνάθο (έως 60%) ενώ σε ποσοστό περί το 30% προσβάλλεται η άνω γνάθος και σε ποσοστό περί το 10% η προσβολή είναι αμφιγναθική (Ruggiero και συν. 2006, Woo και συν. 2006). Οι Hansen και συν. (2006) αναφέρουν περισσότερες περιπτώσεις στους άνδρες, ενώ οι Marx και συν. (2003) στις γυναίκες σε αναλογία 3:2. Ο κίνδυνος για ανάπτυξη της επιπλοκής σε ασθενείς που λαμβάνουν per os άμινο-διφωσφονικά, μετά από οδοντοφατνιακή χειρουργική είναι άγνωστος, αν και υπάρχουν αρκετές περιπτώσεις δημοσιευμένες στη βιβλιογραφία (Hess και συν. 2008). Οι Starck και Epker (1995) πρώτοι περιγράφουν περίπτωση οστεονέκρωσης της κάτω γνάθου σε ασθενή που θεραπεύονταν με διφωσφονικά μετά την τοποθέτηση οδοντικών οστεοενσωματούμενων εμφυτευμάτων. Νεώτερες μελέτες αναφέρουν πως τα αποτελέσματα της οστεοενσωμάτωσης δεν επηρεάζονται από τη χρήση διφωσφονικών per os (Bell και Bell, 2008) ενώ αρκετές πειραματικές μελέτες προσπαθούν να ε- ντοπίσουν οφέλη από την προεγχειρητική χορήγηση διφωσφονικών στην ποιότητα της οστεοενσωμάτωσης (Jakobsen και συν. 2008, Stadelmann και συν. 2008, Wermelin και συν. 2008). Η οστική αναδιαμόρφωση και η οστική απορρόφηση διαδραματίζουν έναν σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση του οστού. Όταν η αρχίζει η οστεοκλαστική δραστηριότητα, υπάρχει μια απελευθέρωση κυτοκινών και παραγόντων αύξησης προς τη θεμέλια ουσία του οστού που είναι ουσιαστικοί για την ωρίμανση του. Η παρεμπόδιση επομένως του οστικού καταβολισμού μπορεί να έχει επιπτώσεις στην ποιότητα του δημιουργούμενου οστού κατά τη διάρκεια της αύξησης και την πώρωση των καταγμάτων. Αναφέρονται περιπτώσεις παιδιών που έλαβαν διφωσφονικά, όπου παρατηρήθηκε οστική σκλήρυνση στην περιοχή της μετάφυσης (οστεοπέτρωση) μετά από θεραπεία 2 ετών (Glorieux και συν. 1998, Plotkin και συν. 2000, Whyte και συν. 2003). Για το λόγο αυτό η χορήγηση διφωσφονικών αντενδείκνυται στα παιδιά. Αναφορικά με την πόρωση των καταγμάτων σε ενήλικες, δεν υπάρχει επαρκής τεκμηρίωση ότι τα διφωσφονικά την καθυστερούν (Glorieux και συν. 1998, Plotkin και συν. 2000, Whyte και συν. 2003). Πολλά διφωσφονικά, κυρίως μετά από IV χορήγηση έχουν συσχετιστεί με απελευθέρωση κυτοκινών όπως ιντερλευκίνες IL-6,, IL-8, IL-18, παράγοντα νέκρωσης των όγκων, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (Ruggiero και συν. 2004, Shane και συν. 2006, Generali και συν. 2008). Το αν αυτές οι επιδράσεις μπορεί να συνδέονται με την ανάπτυξη οστεονέκρωσης δεν είναι γνωστό (Kyrgidis και συν. 2009). Προληπτικές συστάσεις Τον Ιούνιο του 2004 ομάδα ειδικών πρότεινε την ταξινόμηση των ασθενών υπό αγωγή με διφωσφονικά στις κάτωθι σε τρεις ομάδες (Woo και συν. 2006): Ομάδα 1: ασθενείς που πρόκειται να αρχίσουν τη θεραπεία. Εδώ περιλαμβάνονται και οι ασθενείς που πρόκειται να λάβουν per os αγωγή για οστεοπόρωση, Ομάδα 2: ασθενείς χωρίς οστεονέκρωση, υπό αγωγή με διφωσφονικά, Ομάδα 3: ασθενείς με οστεονέκρωση των γνάθων από διφωσφονικά. Η προληπτική θεραπεία που πρέπει να δοθεί σε κάθε ομάδα ασθενών παρουσιάζεται στον πίνακα 2 και είναι παρόμοια με αυτή που προτείνεται από τους ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν στην ακτινοβολία στο κεφάλι και το λαιμό, καθώς επίσης και εκείνους που πρόκειται να υποβληθούν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών (Bagan και συν. 2006, Marx και συν. 2007, Gomez Font και συν. 2008). Παρά την ύπαρξη της ταξινόμησης των ασθενών (Πίνακας 1) μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν μελέτες που να προτείνουν συγκεκριμένη Τόμος 10, Νο 1, 2009

10 Kυργίδης Α. & Αντωνιάδης Κ. θεραπευτική αντιμετώπιση για κάθε στάδιο ασθενών με οστεονέκρωση. Πιστεύουμε ότι η τροποποιημένη ταξινόμηση (Bagan και συν. 2008) αντανακλά με μεγαλύτερη ακρίβεια την εικόνα της νόσου και πιθανό να αποδειχθεί χρησιμότερη στο μέλλον. Ο χειρισμός των ασθενών με εγκατεστημένη οστεονέκρωση των γνάθων είναι πολυσύνθετος. Ο χειρουργικός καθαρισμός δεν είναι αποτελεσματικός και μπορεί ακόμη και να διευρύνει τα τραύματα. Η εγκατάλειψη αιμάσουσας επιφάνειας σπάνια είναι εφικτή και δεν εξασφαλίζει τη ζωτικότητα του οστού, σε αντίθεση με ότι ισχύει στην οστεο-ακτινονέκρωση (Ruggiero και συν. 2004, Melo και Obeid, 2005). Η θεραπεία με υπερβαρικό οξυγόνο επίσης δε φαίνεται να είναι αποτελεσματική (Migliorati και συν. 2005, Gomez Font και συν. 2008). Σε εκτεθειμένο οστό, η χρήση αλλοπλαστικών υλικών είτε ξενομοσχευμάτων και αλλομοσχευμάτων για την κάλυψη του, δεν έχει επαρκή τεκμηρίωση (Migliorati και συν. 2005). Η καλύτερη επιλογή φαίνεται να είναι η μακροχρόνια θεραπεία με συστηματικά αντιβιοτικά (πενικιλίνη σε συνδυασμό με κλαβουλανικό οξύ, μετρονιδαζόλη, δοξυκυκλίνη και κλινδαμυκίνη) και τοπικές πλύσεις με χλωρεξιδίνη 0,12%, 3 ή 4 φορές ημερησίως (Ruggiero και συν. 2004, Melo και Obeid, 2005, Migliorati και συν. 2005, Woo και συν. 2006, Gomez Font και συν. 2008, Sarin και συν. 2008). Τακτική παρακολούθηση κάθε 2 ή 3 εβδομάδες για να αξιολογείται τυχόν διαπύηση είναι απαραίτητη, αν και σε πολλές περιπτώσεις η συντηρητική αυτή προσέγγιση αποτυγχάνει να φέρει οποιαδήποτε βελτίωση. Η επιθετικότερη χειρουργική επεξεργασία δεν φαίνεται να βοηθά μέχρι πρόσφατα και οι περισσότερες μελέτες υποστηρίζουν τα συντηρητικά μέτρα (Marx και συν. 2007). Μια πρόσφατη μελέτη αναφέρει μικρό όφελος για τους ασθενείς εκείνους που υποβλήθηκαν σε συντηρητική αφαίρεση νεκρωτικού οστού (Wutzl και συν. 2008). Αυτή η μελέτη παρέχει επαρκή τεκμηρίωση (Επίπεδο ΙΙΙ) για όσους προτιμούν την χειρουργική προσέγγιση, αρκεί αυτή να γίνεται σε καλά επιλεγμένες περιπτώσεις και κατά το δυνατόν συντηρητικά. Ο ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για τον κίνδυνο που διατρέχει μετά από οποιαδήποτε ενδοστοματική παρέμβαση και εφόσον λαμβάνει διφωσφονικά και έχει οδοντοστοματολογικά προβλήματα, η αντιμετώπιση τους πρέπει να γίνεται κατόπιν συμβουλίου στο οποίο απαραίτητα συμμετέχουν οι θεράποντες ιατροί και ο οδοντίατρός του (Ruggiero και συν. 2004, Migliorati και συν. 2005, Woo και συν. 2006, Kyrgidis και Barbas, 2008, Kyrgidis και Triaridis, 2008, Kyrgidis και συν. 2008). Υπάρχει έντονη συζήτηση σχετικά με το εάν πρέπει να διακοπεί η αγωγή με διφωσφονικά μόλις εμφανιστεί οστεονέκρωση των γνάθων (Ruggiero και συν. 2004, Migliorati και συν. 2005, Farrugia και συν. 2006, Wutzl και συν. 2008). Το αντικίνητρο είναι η μακροχρόνια παραμονή των φαρμάκων στο οστό, ακόμη και έτη αργότερα. Το κίνητρο θα μπορούσε να είναι η αναστολή των αντι-αγγειογενετικών δράσεων και των δράσεων στους μαλακούς ιστούς εφόσον υπήρχε επαρκής τεκμηρίωση για αυτά, που όμως δεν υπάρχει. Οι Marx και συν (2003) αρχικά πρότειναν διακοπή των διφωσφονικών για 2 μήνες σε συνδυασμό με μέτρα στοματικής υγιεινής, συστηματική χορήγηση αντιβιοτικών και τακτική παρακολούθηση κάθε 3-4 εβδομάδες. Στη συνέχεια οι ίδιοι συγγραφείς (Marx και συν. 2007) πρότειναν την αύξηση της "θεραπευτικής διακοπής" των διφωσφονικών για διάστημα 6-9 μηνών προκειμένου να ανακτηθούν οι τιμές CTX κατά 25.9 pg/ml κάθε μήνα μέχρι το όριο χαμηλού κινδύνου. Υπάρχει προβληματισμός σχετικά με τα οδοντικά εμφυτεύματα και έλλειψη καλά σχεδιασμένων μελετών (Επίπεδο τεκμηρίωσης V) ωστόσο όμως προτείνεται να αποφεύγεται η τοποθέτησή τους όπως και κάθε άλλη χειρουργική επέμβαση επι των οστών των γνάθων ιδιαίτερα σε ασθενείς που έχουν ιστορικό ενδοφλέβιας λήψης. Σε ασθενείς με από του στόματος χορήγηση ο κίνδυνος της οστεονέκρωσης είναι πολύ μικρότερος γιατί η δοσολογία είναι μικρότερη και τα διφωσφονικά απορροφούνται πολύ λίγο από την πεπτική οδό (Albandar, 2008) παρόλα αυτά όμως θα πρέπει οι ασθενείς να ενημερώνονται για τον θεωρητικό κίνδυνο, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις μακροχρόνιας per os χρήσης, άνω των τριών ετών (Albandar, 2008). Εάν υπάρχουν ήδη οδοντικά εμφυτεύματα συνίσταται να παραμείνει ο ασθενής υπό τακτική παρακολούθηση και στην περίπτωση που εμφανιστεί οστεονέκρωση να αφαιρούνται οι στεφάνες και να αφήνονται τα εμφυτεύματα υποβλενογόνια με μια βίδα επούλωσης (Migliorati και συν. 2005). Οι ασθενείς που φέρουν κινητές προσθέσεις πρέπει να προειδοποιηθούν για τους κινδύνους και να Αρχεία Ελληνικής Στοματικής & Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής

Οστεονέκρωση των γνάθων από διφωσφονικά 11 διατηρούν καλή εφαρμογή των οδοντοστοιχιών με τακτικούς επανελέγχους και τη χρήση μαλακών επιθεμάτων οδοντοστοιχιών στην εσωτερική πλευρά τους (Ruggiero και συν. 2004, Migliorati και συν. 2005, Woo και συν. 2006, Coleman, 2008, Kyrgidis και Andreadis, 2008, Kyrgidis και Barbas, 2008, Kyrgidis και συν. 2008) ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Αν και η επίπτωση είναι πολύ χαμηλή σε σύγκριση με τα εκατομμύρια των ασθενών που θεραπεύονται παγκοσμίως, η οστεονέκρωση των γνάθων αποτελεί μια επιπλοκή στους ασθενείς που θεραπεύονται με διφωσφονικά. Οι περισσότερες από τις περιπτώσεις αναπτύσσονται σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα ή μεταστατικό καρκίνο που λαμβάνουν την ενδοφλέβια αγωγή με άμινο-διφωσφονικά, αν και έχει περιγραφεί σε οστεοπορωτικές γυναίκες που αντιμετωπίζονται με από του στόματος αγωγή. Η προληπτική και θεραπευτική αντιμετώπιση για κάθε ομάδα ασθενών περιγράφεται αναλυτικά στον πίνακα 2. Ο τακτικός προληπτικός οδοντοστοματολογικός έλεγχος είναι απαραίτητο να εφαρμόζεται πριν και κατά τη διάρκεια της αγωγής με τα σκευάσματα αυτά (Επίπεδο τεκμηρίωσης ΙΙΙ). Οι ιατροί που χορηγούν διφωσφονικά οφείλουν να ενημερώνουν τον ασθενή τους για το ενδεχόμενο ανάπτυξης της επιπλοκής και να τον παραπέμπουν σε οδοντίατρο. Χειρουργικές πράξεις στη στοματική κοιλότητα ασθενών της 2ης ομάδας σκόπιμο είναι να γίνονται μόνο από χειρουργούς εξοικειωμένους με την επιπλοκή. Σε περίπτωση ανάπτυξης οστεονέκρωσης ορισμένοι συγγραφείς (Farrugia και συν. 2006, Marx και συν. 2007, Wutzl και συν. 2008) προτείνουν τη διακοπή των διφωσφονικών χωρίς όμως να υπάρχει επαρκής τεκμηρίωση για αυτό (Επίπεδο V). Η θεραπεία πρέπει να είναι καταρχήν συντηρητική και εφόσον οι βλάβη δεν υποχωρεί, οφείλουν να εξεταστούν και άλλες θεραπευτικές εναλλακτικές λύσεις (Επίπεδο τεκμηρίωσης IV). Η αντιμετώπιση της επιπλοκής στους ασθενείς της ομάδας 3 επιβάλλεται να γίνεται από στοματικό γναθοπροσωπικό χειρουργό. Ακόμα παραμένουν πολλά ερωτηματικά σχετικά με το θέμα. Στις κλινικές δοκιμές που υπάρχουν και πραγματοποιούνται και σήμερα με τα άμινοδιφωσφονικά, έχει επιβεβαιωθεί ότι αυτά τα φάρμακα είναι αποτελεσματικά στη μείωση των οστεοπορωτικών καταγμάτων, και μεταξύ των δυσμενών επιδράσεων, η επίπτωση της οστεονέκρωσης των γνάθων είναι ελάχιστη ή ανύπαρκτη. Ακόμη και με τα πλέον πρόσφατα και ισχυρά φάρμακα το zolendronate και το ibandronate χορηγούμενα IV, ελάχιστες είναι οι περιπτώσεις οστεονέκρωσης των γνάθων που καταγράφηκαν στις τυχαιοποιη- Τόμος 10, Νο 1, 2009

12 Kυργίδης Α. & Αντωνιάδης Κ. μένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μέχρι σήμερα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των διφωσφονικών που καταγράφηκαν σε κλινικές δοκιμές είναι εκείνες που αναφέρονται στα φυλλάδια οδηγιών των σκευασμάτων πριν από την εμπορευματοποίησή τους. Η οστεονέκρωση των γνάθων παρατηρήθηκε στη συνήθη κλινική πρακτική μετά από έναν μεγάλο αριθμό θεραπειών παγκοσμίως. Η πορεία της νόσου καταδεικνύει την αξία που έχει η δημοσίευση στη βιβλιογραφία των περιπτώσεων με οστεονέκρωση από διφωσφονικά. Οι ιατροί είναι θεμιτό να συμπληρώνουν την κίτρινη κάρτα και να ενημερώνουν τον ΕΟΦ ώστε η επιπλοκή να αναφέρεται στα μελλοντικά φύλλα οδηγιών των σκευασμάτων. Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw. A systematic review of novel evidence and proposal of treatment protocols A. Kyrgidis, K. Andoniades Hellenic Arch Oral Maxillofac Surg (2009) 1, 3-14 Summary: Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws is a clinical entity that presented in 2003 and since then it has attracted sober concern. Most cases occur in patients with multiple myeloma or metastatic cancer who receive intravenous bisphosphonates, however the disease has been also described in cases of postmenopausal women who receive bisphosphonates orally. In the present study we review the literature concerning the prevention and treatment of the disease. We summarize novel information published that suggests amendment of existing preventive and treatment protocols. We propose specific protocols for prevention and treatment of the disease. Preventive dental follow up is essential to be applied before and at the duration of treatment with bisphosphonates. Practitioners who administer bisphosphonates should inform their patients for the possibility to develop osteonecrosis and refer them for dental evaluation at baseline. Oral surgical procedures in patients who receive intravenous bisphosphonates should only be performed by experienced surgeons, familiarized with the complication. Treatment in patients with osteonecrosis should be firstly conservative and provided that the condition does not recede, alternative therapeutic modalities need to be used. Treatment of osteonecrosis should be applied by oral and maxillofacial surgeons. Key words: osteonecrosis, osteomyelitis, bisphosphonate, prevention, treatment ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Albandar JM: Oral bisphosphonate therapy may not significantly compromise dental implants success. J Evid Based Dent Pract 8:229-231, 2008 ASCO (2007) ASCO/NCCN Quality Measures: Breast and Colorectal Cancers, April 2007 UPDATE. Bagan JV, Jimenez Y, Diaz JM, Murillo J, Sanchis JM, Poveda R, et al.: Osteonecrosis of the jaws in intravenous bisphosphonate use: Proposal for a modification of the clinical classification. Oral Oncol:In Press, 2008 Bagan JV, Jimenez Y, Murillo J, Hernandez S, Poveda R, Sanchis JM, et al.: Jaw osteonecrosis associated with bisphosphonates: multiple exposed areas and its relationship to teeth extractions. Study of 20 cases. Oral Oncol 42:327-329, 2006 Bagan JV, Murillo J, Jimenez Y, Poveda R, Milian MA, Sanchis JM, et al.: Avascular jaw osteonecrosis in association with cancer chemotherapy: series of 10 cases. J Oral Pathol Med 34:120-123, 2005 Bamias A, Kastritis E, Bamia C, Moulopoulos LA, Melakopoulos I, Bozas G, et al.: Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. JClinOncol 23:8580-8587, 2005 Bell BM, Bell RE: Oral bisphosphonates and dental implants: a retrospective study. J Oral Maxillofac Surg 66: 1022-1024, 2008 Body JJ, Coleman RE, Piccart M: Use of bisphosphonates in cancer patients. Cancer TreatRev 22:265-287, 1996 Brufsky AM: Zoledronic acid for cancer therapy-induced and postmenopausal bone loss. Expert Opin Pharmacother 9:1013-1028, 2008 Coleman RE: Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. ClinCancer Res 12: 6243s-6249s, 2006a Coleman RE: The role of bone markers in metastatic bone disease. Cancer TreatRev 32 Suppl 1:1-2.:1-2, 2006b Coleman RE: Risks and benefits of bisphosphonates. Br J Cancer 98:1736-1740, 2008 Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, Melakopoulos I, Gika D, Moulopoulos LA, et al.: Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid. Haema- Αρχεία Ελληνικής Στοματικής & Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής

Οστεονέκρωση των γνάθων από διφωσφονικά 13 tologica 91:968-971, 2006 Farrugia MC, Summerlin DJ, Krowiak E, Huntley T, Freeman S, Borrowdale R, et al.: Osteonecrosis of the mandible or maxilla associated with the use of new generation bisphosphonates. Laryngoscope 116:115-120, 2006 Generali D, Dovio A, Tampellini M, Tucci M, Tedoldi S, Torta M, et al.: Changes of bone turnover markers and serum PTH after night or morning administration of zoledronic acid in breast cancer patients with bone metastases. Br J Cancer 98:1753-1758, 2008 Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R: Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 339:947-952, 1998 Gomez Font R, Martinez Garcia ML, Olmos Martinez JM: Osteochemonecrosis of the jaws due to bisphosphonate treatments. Update. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 13:E318-324, 2008 Hansen T, Kunkel M, Weber A, James Kirkpatrick C: Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates - histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis. J Oral Pathol Med 35:155-160, 2006 Hashimoto K, Morishige K, Sawada K, Tahara M, Shimizu S, Ogata S, et al.: Alendronate suppresses tumor angiogenesis by inhibiting Rho activation of endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 354:478-484, 2007 Hess LM, Jeter JM, Benham-Hutchins M, Alberts DS: Factors associated with osteonecrosis of the jaw among bisphosphonate users. Am J Med 121:475-483 e473, 2008 Jakobsen T, Baas J, Kold S, Bechtold JE, Elmengaard B, Soballe K: Local bisphosphonate treatment increases fixation of hydroxyapatite-coated implants inserted with bone compaction. J Orthop Res, 2008 Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg D, et al.: Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 66:1320-1321; author reply 1321-1322, 2008 Kyrgidis A, Andreadis C: Clinical characterization might help in preventing osteonecrosis of the jaw. Clin Cancer Res 14:8321, 2008 Kyrgidis A, Barbas A: Osteonecrosis of the jaw among bisphosphonate users. Am J Med 121:e21, 2008 Kyrgidis A, Triaridis S: Regular dental check-ups could be of benefit for patients receiving intravenous bisphosphonates. Regarding risks and benefits of bisphosphonates. Br J Cancer 0:doi:10.1038/sj.bjc.6604550, 2008 Kyrgidis A, Triaridis S, Vahtsevanos K: New evidence on bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws suggests dental referral prior to commencement of treatment. Hippokratia 13:64, 2009 Kyrgidis A, Vahtsevanos K: Increased risk for biphosphonate related osteonecrosis of the jaws in patients wearing overdentures could be attributable to impaired mucosal cell wound healing. J Oral Maxillofac Surg 0:doi:10.1016/j.joms.2008.1005.1368, 2008 Kyrgidis A, Vahtsevanos K, Koloutsos G, Andreadis C, Boukovinas I, Teleioudis Z, et al.: Biphosphonate related osteonecrosis of the jaws: risk factors in breast cancer patients. A case control study. J Clin Oncol 26:4634-4638 2008 Landesberg R, Cozin M, Cremers S, Woo V, Kousteni S, Sinha S, et al.: Inhibition of oral mucosal cell wound healing by bisphosphonates. J Oral Maxillofac Surg 66:839-847, 2008 Magopoulos C, Karakinaris G, Telioudis Z, Vahtsevanos K, Dimitrakopoulos I, Antoniadis K, et al.: Osteonecrosis of the jaws due to bisphosphonate use. A review of 60 cases and treatment proposals. AmJOtolaryngol 28:158-163, 2007 Markiewicz MR, Margarone JE, 3rd, Campbell JH, Aguirre A: Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws: a review of current knowledge. J Am Dent Assoc 136:1669-1674, 2005 Marx RE: Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 61:1115-1117, 2003 Marx RE, Cillo JE, Jr., Ulloa JJ: Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 65:2397-2410, 2007 Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V: Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/ osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 63: 1567-1575, 2005 Melo MD, Obeid G: Osteonecrosis of the jaws in patients with a history of receiving bisphosphonate therapy: strategies for prevention and early recognition. J Am Dent Assoc 136:1675-1681, 2005 Michaelson MD, Smith MR: Bisphosphonates for treatment and prevention of bone metastases. JClinOncol 23:8219-8224, 2005 Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, Jacobsen PL, Siegel MA, Woo SB: Managing the care of patients with bisphosphonate-associated osteonecrosis: an American Academy of Oral Medicine position paper. J Am Dent Assoc 136:1658-1668, 2005 Neville-Webbe HL, Holen I, Coleman RE: The antitumour activity of bisphosphonates. Cancer TreatRev 28:305-319, 2002 Plotkin H, Rauch F, Bishop NJ, Montpetit K, Ruck-Gibis J, Travers R, et al.: Pamidronate treatment of severe osteogenesis imperfecta in children under 3 years of age. J Clin Endocrinol Metab 85:1846-1850, 2000 Reid IR, Bolland MJ, Grey AB: Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone 41:318-320, 2007 Ruggiero S, Gralow J, Marx RE, Hoff AO, Schubert MM, Huryn JM, et al.: Practical Guidelines for the Τόμος 10, Νο 1, 2009

14 Kυργίδης Α. & Αντωνιάδης Κ. Prevention, Diagnosis, and Treatment of Osteonecrosis of the Jaw in Patients With Cancer. Journal of Oncology Practice 2:7-14, 2006 Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL: Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 62:527-534, 2004 Santini D, Vincenzi B, Galluzzo S, Battistoni F, Rocci L, Venditti O, et al.: Repeated intermittent low-dose therapy with zoledronic acid induces an early, sustained, and long-lasting decrease of peripheral vascular endothelial growth factor levels in cancer patients. Clin Cancer Res 13:4482-4486, 2007 Sarin J, DeRossi SS, Akintoye SO: Updates on bisphosphonates and potential pathobiology of bisphosphonate-induced jaw osteonecrosis. Oral Dis 14:277-285, 2008 Shane E, Goldring S, Christakos S, Drezner M, Eisman J, Silverman S, et al.: Osteonecrosis of the jaw: more research needed. J Bone Miner Res 21:1503-1505, 2006 Stadelmann VA, Gauthier O, Terrier A, Bouler JM, Pioletti DP: Implants delivering bisphosphonate locally increase periprosthetic bone density in an osteoporotic sheep model. A pilot study. Eur Cell Mater 16:10-16, 2008 Starck WJ, Epker BN: Failure of osseointegrated dental implants after diphosphonate therapy for osteoporosis: a case report. Int J Oral Maxillofac Implants 10:74-78, 1995 Walter C, Al-Nawas B, Grotz KA, Thomas C, Thuroff JW, Zinser V, et al.: Prevalence and Risk Factors of Bisphosphonate-Associated Osteonecrosis of the Jaw in Prostate Cancer Patients with Advanced Disease Treated with Zoledronate. Eur Urol 0:doi:10.1016/ j.eururo.2008.1006.1070, 2008 Wermelin K, Suska F, Tengvall P, Thomsen P, Aspenberg P: Stainless steel screws coated with bisphosphonates gave stronger fixation and more surrounding bone. Histomorphometry in rats. Bone 42:365-371, 2008 Whyte MP, Wenkert D, Clements KL, McAlister WH, Mumm S: Bisphosphonate-induced osteopetrosis. N Engl J Med 349:457-463, 2003 Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR: Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 144:753-761, 2006 Wutzl A, Biedermann E, Wanschitz F, Seemann R, Klug C, Baumann A, et al.: Treatment results of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Head Neck 30: 1224-1230, 2008 Zervas K, Verrou E, Teleioudis Z, Vahtsevanos K, Banti A, Mihou D, et al.: Incidence, risk factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma: a single-centre experience in 303 patients. BrJHaematol 134:620-623, 2006 Γερμένης ΑΕ: Η μεταπληροφορική προοπτική της ιατρικής εκπαίδευσης. ΙΑΤΡΙΚΗ 77:328-332, 2000 Σκαπινάκης Π, Stimpson N, Thomas HV, Dusntan V, Araya A, Lewis S: Αρχές Αξιολόγησης της Βιβλιογραφίας στα πλαίσια της Βασισμένης σε Ενδείξεις Ιατρικής. Αρχ Ελλην Ιατρ 18:192-203, 2001 Διεύθυνση επικοινωνίας: Κυργίδης Αθανάσιος Παπαζώλη 3, 546 30 Θεσσαλονίκη,, Τήλ.: 6947 566727, Fax: 2310 546701 e-mail: akyrgidi@gmail.com Αρχεία Ελληνικής Στοματικής & Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής

Αρχεία Ελληνικής Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής (2009) 1, 15-26 2009 Eλληνική Εταιρεία Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής 15 Ανοσοϊστοχημική μελέτη των μεταστάσεων και μικρομεταστάσεων στους προσωπικούς λεμφαδένες σε ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα της στοματικής κοιλότητας Βασίλης ΠΕΤΣΙΝΗΣ 1, Νικόλαος ΠΑΠΑΔΟΓΕΩΡΓΑΚΗΣ 2, Ιουλία ΕΥΑΓΓΕΛΟΥ 3, Λάμπρος ΓΚΟΥΤΖΑΝΗΣ 4, Αικατερίνη ΠΑΝΤΕΛΙΔΑΚΗ 5, Κωνσταντίνος ΑΛΕΞΑΝΔΡΙΔΗΣ 6 Κλινική Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής, Οδοντιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο «Ο Ευαγγελισμός» (Διευθυντής: Καθηγητής Κ. Αλεξανδρίδης) Eρευνητική εργασία ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Μία από τις ομάδες των λεμφαδένων κεφαλής και τραχήλου είναι και οι προσωπικοί λεμφαδένες (ΠΛ). Αποτελούν μία ακόμη λεμφική ομάδα-στόχο για λεμφαδενικές μεταστάσεις σε ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα της στοματικής κοιλότητας (ΑΚΚ). Σκοπός: Η παρούσα ερευνητική μελέτη σκοπό είχε να μελετηθεί η συχνότητα των μεταστάσεων και μικρομεταστάσεων στους ΠΛ σε ασθενείς με ΑΚΚ. Υλικό-Μέθοδος: Μελετήθηκαν ιστοπαθολογικά και ανοσοϊστοχημικά 53 ΠΛ που ελήφθησαν από 43 ασθενείς που έπασχαν από ΑΚΚ για την ανεύρεση πιθανών μεταστάσεων και μικρομεταστάσεων, καθώς και η ιστιοκυτταρική λεμφαδενίτιδα που παρατηρήθηκε στους αρνητικούς για μετάσταση ΠΛ. Αποτελέσματα: Μεταστάσεις παρατηρήθηκαν σε 6 ασθενείς (13,95%). Βρέθηκε ότι η πιθανότητα μεταστατικής προσβολής των ΠΛ συνδέεται σε επίπεδο στατιστικά σημαντικό με το μέγεθος της πρωτοπαθούς βλάβης, την ύπαρξη κλινικά ψηλαφητών τραχηλικών λεμφαδένων, το στάδιο της νόσου κατά το σύστημα ΤΝΜ και την ηλικία των ασθενών. Συμπέρασμα: Η αφαίρεση των ΠΛ πρέπει να γίνεται με μεγάλη προσοχή καθώς βρίσκονται σε στενή σχέση με τον επιχείλιο κλάδο του προσωπικού νεύρου. Σε ασθενείς με ΑΚΚ θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα αφαίρεσής τους όταν υπάρχουν ψηλαφητοί τραχηλικοί λεμφαδένες, στάδιο νόσου IV κατά ΤΝΜ, μέγεθος πρωτοπαθούς εστίας T4 και όταν η πρωτοπαθής εστία εντοπίζεται στον βλεννογόνο της φατνιακής ακρολοφίας της κάτω γνάθου. ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ: Προσωπικοί λεμφαδένες, Aκανθοκυτταρικό καρκίνωμα, Mετάσταση, Mικρομετάσταση. Παρελήφθη: 17/01/09 Εκρίθη: 10/02/09 1 Δρ. ΣΓΠΧ 2 Αναπληρωτής Καθηγητής ΣΓΠΧ ΕΚΠΑ 3 Ιατρός Παθολογοανατόμος 4 Λέκτορας ΣΓΠΧ ΕΚΠΑ 5 Ιατρός Παθολογοανατόμος 6 Καθ. ΣΓΠΧ ΕΚΠΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Μια από τις ομάδες των λεμφαδένων κεφαλής και τραχήλου είναι οι προσωπικοί ή παρειακοί λεμφαδένες (ΠΛ), οι οποίοι βρίσκονται σχεδόν επάνω στον βυκανητή μυ και επιπολής αυτού, σε στενή ανατομική σχέση με την προσωπική αρτηρία και φλέβα, κατανεμημένοι στην περιοχή όπου βρίσκονται οι κλάδοι των προσωπικών αγγείων (Snell, 1992). Δέχονται λέμφο από το δέρμα και τους υποδόριους ιστούς του προσώπου, καθώς και από τα ούλα και τον παρειακό βλεννογόνο, ενώ αποχετεύουν την λέμφο κυρίως προς τους υπογνάθιους λεμφαδένες (Rouviere, 1932, Sessions και Picken 1998). Ο Rouviere το 1932 ταξινόμησε τους ΠΛ σε 4 υποομάδες: τους παρειακούς (malar), τους υποκόγχιους (infraorbital), τους βυκανητικούς (buccinator) και τους κάτω γναθι- Τόμος 10, Νο 1, 2009

16 Πετσίνης Β. και συν. κούς (mandibular) (Rouviere, 1932). Οι ΠΛ που ενδιαφέρουν την ογκολογική χειρουργική της κεφαλής και τραχήλου είναι κυρίως οι κάτω γναθικοί, γνωστοί και ως ομάδα των υπεργναθικών λεμφαδένων. Οι λεμφαδένες αυτοί βρίσκονται σε στενή σχέση με την προσωπική αρτηρία και φλέβα, εντοπίζονται στο πρόσθιο χείλος του μασητήρα και πάνω (επιπολής) στο σώμα της κάτω γνάθου, και αποχετεύουν την λέμφο στους προαγγειακούς και στους οπισθοαγγειακούς υπογνάθιους λεμφαδένες (Ellis, 1995). Αν και ο όρος ΠΛ χρησιμοποιείται συχνά και για την περιγραφή των προαγγειακών και των οπισθοαγγειακών υπογνάθιων λεμφαδένων, η χρήση του θα πρέπει να περιορίζεται αποκλειστικά στους λεμφαδένες που εντοπίζονται πάνω από το επίπεδο του κάτω χείλους της κάτω γνάθου (DiNardo, 1998). Αυτή η διάκριση είναι πολύ σημαντική καθώς πολλές εργασίες που αναφέρονται στις διάφορες υποομάδες των υπογνάθιων τραχηλικών λεμφαδένων στον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου δεν αφορούν τους λεμφαδένες που βρίσκονται πάνω από το επίπεδο του κάτω χείλους της κάτω γνάθου, το οποίο αποτελεί το ανώτατο όριο του επιπέδου Ι, όπως αυτό ορίζεται σύμφωνα με την κατάταξη του Memorial Hospital για τους τραχηλικούς λεμφαδένες (Robbins και συν. 1991). Ο ρόλος των ΠΛ στον καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου δεν έχει μελετηθεί ακόμη εκτενώς (Chong και Fan, 2000, Sheahan και συν. 2004), καθώς δεν έχει ακόμα αποσαφηνιστεί πλήρως αν κατά την χειρουργική αντιμετώπισή του θα πρέπει να περιλαμβάνονται στις διάφορες τραχηλικές εκσκαφές (Maruyama, 1998, Sheahan και συν. 2004). Όπως είναι γνωστό, κατά την τέλεση των διάφορων τύπων τραχηλικών εκσκαφών συνήθως η χειρουργική παρασκευή σταματά στο κατώτερο χείλος της κάτω γνάθου χωρίς να επεκτείνεται στην ανατομική περιοχή που εντοπίζονται οι ΠΛ και ιδιαίτερα η υποομάδα των υπεργναθικών (McGregor και McGregor, 1986, Medina, 1998). Έτσι παρά την πληθώρα των δεδομένων που υπάρχουν σχετικά με την μεταστατική προσβολή των διαφόρων τραχηλικών λεμφαδενικών ομάδων από το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα της κεφαλής και του τραχήλου, δεν υπάρχουν αντίστοιχα στοιχεία για τους ΠΛ. Ένα στοιχείο που κάνει επιφυλακτικούς τους χειρουργούς στην επέκταση στην περιοχή που εντοπίζονται οι ΠΛ, είναι ασφαλώς και η στενή ανατομική του σχέση με τον επιχείλιο κλάδο του προσωπικού νεύρου (Ellis και Zide, 1995). Η στενή αυτή σχέση απαιτεί για την παρασκευή και την αφαίρεσή τους ιδιαίτερη χειρουργική δεξιότητα, ιδιαίτερα των υπεργναθικών λεμφαδένων που βρίσκονται σε στενή ανατομική σχέση με τον επιχείλιο κλάδο του προσωπικού νεύρου (Abubaker και Kenneth, 2001). Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να ερευνηθεί η συχνότητα των μεταστάσεων και μικρομεταστάσεων στους ΠΛ σε ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα της στοματικής κοιλότητας (ΑΚΚ). Επίσης να διερευνηθεί το αν θα πρέπει να συμπεριλαμβάνονται οι λεμφαδένες της ομάδας αυτής στις διάφορες τραχηλικές εκσκαφές που εφαρμόζονται θεραπευτικά, συνυπολογίζοντας τους διεγχειρητικούς κινδύνους που συνεπάγεται η στενή ανατομική σχέση τους με τον επιχείλιο κλάδο του προσωπικού νεύρου. Τέλος, μελετήθηκε η ανοσολογική διέγερση που παρατηρήθηκε στους ελεύθερους μετάστασης ΠΛ με την μορφή αντιδραστικής ιστιοκυτταρικής λεμφαδενίτιδας (ΙΚΛ). ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Το υλικό της μελέτης προήλθε από 43 ασθενείς με ΑΚΚ, ποικίλης εντόπισης και μεγέθους πρωτοπαθούς εστίας, με νόσο διαφόρων σταδίων που αντιμετωπίστηκαν κατά τη περίοδο 2004-2006. Ελήφθησαν 53 συνολικά υπεργναθικοί ΠΛ κατά τη διάρκεια της χειρουργικής τους θεραπείας. Κανείς από τους ασθενείς δεν έπασχε από δευτεροπαθή καρκινική βλάβη και δεν είχε υποβληθεί στο παρελθόν σε θεραπεία για την αντιμετώπιση κακοήθους νεοπλάσματος (χειρουργική, ακτινοθεραπεία, χημειοθεραπεία ή συνδυασμό). Κανείς δεν έπασχε από καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου οποιουδήποτε τύπου σε κάποια άλλη ανατομική θέση, εκτός από την μελετώμενη πρωτοπαθή εστία. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε πλήρη κλινικοεργαστηριακό έλεγχο που περιλάμβανε: λεπτομερή κλινική εξέταση, εργαστηριακό έλεγχο (γενική αίματος, βιοχημικά, πηκτικότητα, ΗΚΓ, ακτινογραφία θώρακος κλπ), υπολογιστική τομογραφία (CT) ή/και μαγνητικό συντονισμό (MRI) κεφαλής και τραχήλου, υπερηχογράφημα άνω και κάτω κοιλίας και σπινθηρογράφημα οστών. Το πρωτόκολλο για την θεραπευτική αντιμετώπιση σε κάθε ασθενή ήταν το ακόλουθο: Σε Ν0 ασθενείς έγινε υπερω- Αρχεία Ελληνικής Στοματικής & Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής

Ανοσοϊστοχημική μελέτη των μεταστάσεων 17 μοϋοειδική τραχηλική εκσκαφή (ΥΩΥΤΕ) (αφαίρεση των λεμφαδένων των επιπέδων Ι-ΙΙΙ). Σε όσους ασθενείς η μετεγχειρητική ιστοπαθολογική εξέταση έδειξε «σιωπηλές» μεταστάσεις, διενεργήθηκε συμπληρωματική ακτινοθεραπεία. Σε Ν+ ασθενείς έγινε κάποιου τύπου ριζική τροποποιημένη τραχηλική εκσκαφή (ΡΤΤΕ) (αφαίρεση των λεμφαδένων των επιπέδων Ι-V) με συμπληρωματική ακτινοθεραπεία. Ο τύπος της ΡΤΤΕ επιλέχθηκε εξατομικευμένα για τον κάθε ασθενή, όπου και αφαιρέθηκε κάποια από τις ευγενείς δομές του τραχήλου (στερνοκλειδομαστοειδής μυς, έσω σφαγίτιδα φλέβα, παραπληρωματικό νεύρο). Οι επεμβάσεις περιλάμβαναν την εκτομή της πρωτοπαθούς εστίας σε συνδυασμό με ΥΩΥΤΕ ή ΡΤΤΕ. Ως υπεργναθικοί ΠΛ θεωρούνταν μόνο όσοι βρίσκονταν πάνω από το επίπεδο του κάτω χείλους της κάτω γνάθου, ήταν συνήθως από 1 ως 3 και αποστέλλονταν για ιστολογική εξέταση μαζί με το τραχηλικό παρασκεύασμα. Προκειμένου να υπάρχει συγκρίσιμη χειρουργική τεχνική, όλες οι χειρουργικές επεμβάσεις έγιναν από τον ίδιο κύριο χειρουργό (ΝΠ) και την ίδια χειρουργική ομάδα. Μετά από μονιμοποίηση των ιστών σε διάλυμα φορμόλης 10% και εγκλεισμό σε παραφίνη, ελήφθησαν τομές πάχους 5μm και για τους λεμφαδένες 3μm, οι οποίες χρώσθηκαν με αιματοξυλίνη και ηωσίνη. Από την πρωτοπαθή εστία καθορίστηκε ο βαθμός διαφοροποίησης του καρκινώματος, ενώ ο έλεγχος του τραχηλικού παρασκευάσματος εντόπισε τις μεταστάσεις στο σύνολο των τραχηλικών λεμφαδένων που εξαιρέθηκαν. Οι ΠΛ ελέγχθηκαν αρχικά για την αποκάλυψη πιθανής μεταστατικής νόσου με βάση τη μικροσκοπική τους εικόνα. Ακολούθησε ανοσοϊστοχημικός έλεγχος των ΠΛ που σύμφωνα με την αρχική ιστολογική εξέταση ήταν αρνητικοί για μεταστατική εστία, με σκοπό την ανάδειξη πιθανών μικρομεταστάσεων. Σύμφωνα με τα κριτήρια της 6ης έκδοσης της American Joint Committee for Cancer (Singletary και συν. 2003), ως μικρομεταστάσεις θεωρήθηκαν οι καρκινικές εστίες που ήταν μικρότερες ή ίσες με 2 χιλιοστά, ενώ εναποθέσεις μεγαλύτερες των 2 χιλιοστών θεωρήθηκαν ως μακρομεταστάσεις. Οι εναποθέσεις που είναι μικρότερες από 0.2 χιλιοστά (200 microns) αποτελούν μεμονωμένα καρκινικά κύτταρα ή κυτταρικές ομάδες (clusters) χωρίς ιστολογικές αποδείξεις κακοήθους δραστηριότητας και η διάγνωσή τους (σύμφωνα με το Αμερικανικό Κολλέγιο των Παθολογοανατόμων Conference XXXV Ιούνιος 1999) είναι δυνατή μόνο με την ανοσοϊστοχημεία και όχι με την ιστολογική εξέταση. Η ανίχνευση μικρομεταστάσεων κατά τη στιγμή της διάγνωσης θεωρείται άνευ σημασίας και ο ασθενής θα πρέπει να χαρακτηρίζεται ως p-n0 (Singletary και συν. 2002). Για την διενέργεια του ανοσοϊστοχημικού ελέγχου χρησιμοποιήθηκαν μονοκλωνικά αντισώματα έναντι των ακόλουθων κερατινών: 34BE12 (Dako- Cytokeratin), AE3 (Dako-Cytokeratin) και AE1/AE3 (Dako-Cytokeratin). Το μονοκλωνικό α- ντίσωμα έναντι της υψηλού μοριακού βάρους κερατίνης 34ΒΕ12 καθηλώνεται στο φυσιολογικό πλακώδες, αδενικό και σε άλλα σύνθετα επιθήλια, ενώ δεν εκφράζεται σε φυσιολογικούς μεσεγχυματικούς ιστούς, όπως τα αιμοφόρα αγγεία, ο λείος και ο σκελετικός μυϊκός ιστός καθώς και ο νευρικός ιστός. Το αντίσωμα 34ΒΕ12 εκφράζει θετικότητα κυρίως στα ακανθοκυτταρικά νεοπλάσματα και η κυτταρική του εντόπιση είναι κυτταροπλασματική. Η αντικερατίνη 34ΒΕ12 χρησιμοποιείται ευρέως στην ανάδειξη των ακανθοκυτταρικών καρκινωμάτων. Το μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της υψηλού μοριακού βάρους κερατίνης ΑΕ3 εκφράζεται στα φυσιολογικά απλά ή σύνθετα επιθήλια και είναι θετικό στο ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στο κυτταρόπλασμα των καρκινικών κυττάρων. Το αντίσωμα έναντι του κοκτέιλ των κερατινών ΑΕ1/ΑΕ3 εκφράζεται στα σύνθετα και απλά επιθήλια, χρησιμεύοντας στη διάκριση των επιθηλιακών από τα μη επιθηλιακά νεοπλάσματα και η έκφρασή του είναι επίσης κυτταροπλασματική. Η ανοσοέκφραση των παραπάνω αντισωμάτων κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της εξέτασης χαρακτηρίστηκε ως θετική ή αρνητική. Ως θετικοί μάρτυρες χρησιμοποιήθηκαν ιστός από τομή πρωτοπαθούς εστίας ΑΚΚ και τομή ΠΛ θετικού για μετάσταση από ΑΚΚ. Κατά τη διάρκεια της ιστολογικής εξέτασης των ΠΛ παρατηρήθηκε σε όλους τους ελεύθερους μετάστασης ΠΛ άλλοτε άλλου βαθμού ανοσολογική διέγερση, με την μορφή αντιδραστικής ιστιοκυτταρικής λεμφαδενίτιδας (ΙΚΛ). Για την ανοσοϊστοχημική μελέτη της, χρησιμοποιήθηκε το μονοκλωνικό αντίσωμα CD68 (Dako-Cytomation Clone-KP1), η έκφραση του οποίου υποδηλώνει την παρουσία ιστικών μακροφάγων/μονοκυττάρων σε ευρύ φάσμα ιστών, καθώς και σε νεοπλάσματα που προέρχονται από μυελοειδή κύτταρα. Τόμος 10, Νο 1, 2009