ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ & ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ Η ΣΙΝΑΚΑΛΣΕΤΗ ΣΕ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Θεοδώρα Δημητρίου Οικονομάκη ΕΡΓΑΣΙΑ Που υποβλήθηκε στο Τμήμα Στατιστικής του Οικονομικού Πανεπιστημίου ΑΘηνών ως μέρος των απαιτήσεων για την απόκτηση Μεταπτυχιακού Διπλώματος Συμπληρωματικής Ειδίκευσης στη Στατιστική Μερικής Παρακολούθησης (Part-time) Αθήνα Ιούλιος 2014
ΑΦΙΕΡΩΣΗ Στη μαμά μου, το Βαγγέλη, τη Μελίνα, την Ξανθή και το Γιώργο
ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Είναι ευχάριστο να μου δίνεται η ευκαιρία να ευχαριστήσω για όλη αυτή την προσπάθεια, που αφορά τόσο στην δυνατότητα παρακολούθησης του μεταπτυχιακού μαθήματος, όσο και στην πραγματοποίηση της πτυχιακής μου εργασίας, μερικά άτομα που συνέβαλαν στην ηθική μου στήριξη, με την ψυχολογική και πρακτική τους βοήθεια. Το να εργάζεσαι σε μια δουλειά με απαιτητικά ωράρια, και φόρτο εργασίας, αλλά και να ικανοποιείς τις ανάγκες μιας οικογένειας με 2 παιδιά, παρακολουθώντας παράλληλα ένα μεταπτυχιακό υψηλών απαιτήσεων, εκφράζει σίγουρα την αγάπη για το αντικείμενο, αλλά και την δουλειά των καθηγητών μου, που κατάφεραν να μεταδώσουν τα απαραίτητα εφόδια, με αγάπη και αφοσίωση, Ευχαριστώ τις συμμαθήτριες μου Αθηνά, Έλενα και Ρούλα για την πολύτιμη βοήθεια τους, σε όποια απορία είχα. Ευχαριστώ επίσης τον καθηγητή μου, κο Βασδέκη για την υπομονή και βοήθεια του. Φυσικά σε όλη αυτη τη δύσκολη προσπάθεια, η υποστήριξη της οικογένειας μου και των φίλων μου, ήταν και είναι απαραίτητο συστατικό για την πραγματοποίηση και ολοκλήρωση προκλήσεων που εμφανίζονται στην επαγγελματική μου πορεία. Ι
ΙΙ
ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ Γεννήθηκα πριν 36 χρόνια στην Αθήνα και μεγάλωσα στον Πειραιά. Σπούδασα Ιατρική στο Βαρέζε (Ιταλία), όπου αρίστευσα. Μετά τις σπουδές συνεχίστηκε η εκπαίδευση μου σε πρακτικό επίπεδο με το αγροτικό μου στη Συρο και στον Πύργο της Τήνου, για ένα χρόνο. Στο 7 ο Νοσοκομείο ΙΚΑ, εργάσθηκα για 2 χρόνια στην Παθολογική κλινική, ενώ στη μονάδα νεφρού του Σισμανόγλειου νοσοκομείου εργάσθηκα για άλλο ένα έτος. Η εκπαίδευση μου στη Νεφρολογία ολοκληρώθηκε στο ΓΝΑ Ευαγγελισμός, οπού εκπαιδεύθηκα τόσο σε κλινικό επίπεδο, όσο και στα τμήματα περιτοναϊκής κάθαρσης και μεταμόσχευσης νεφρού. Συμμετείχα σε αρκετά συνέδρια ελληνικά και διεθνή με εργασίες πάνω στην μεταμόσχευση νεφρού, την μεταβολική νόσο των οστών και την υπέρταση. Τον τελευταίο χρόνο εργάζομαι σε ιδιωτική μονάδα τεχνητού νεφρού και ιδιωτεύω. Γνωρίζω αγγλικά και ιταλικά. Έχω δύο παιδία, το Βαγγέλη και τη Μελίνα. III
IV
ABSTRACT Theodora Oikonomaki CINACALCET IN KIDNEY TRANSPLANTED PATIENTS July 2014 The metabolic bone disease is a frequent complication in patients undergoing kidney transplantation. The pathogenesis is multifactorial and is caused because both aggravating factors already exist in patients with end stage renal disease, and factors affecting these patients after transplant. The duration of chronic renal disease and extrarenal support (dialysis-peritoneal dialysis), the existence of diabetes, secondary hyperparathyroidism, hypogonadism, metabolic acidosis, amyloidosis associated with clearance and poor diet are root causes of the clinical condition called metabolic bone disease in patients with chronic renal failure. These important problems superimposed negative after transplantation, particularly pharmaceutical, components such as the administration of glucocorticoids and calcineurin inhibitors, long term use of loop diuretics, the tritopathis hyperparathyroidism, as well as the degree of operation of the same implant in several cases not is excellent. Besides, patients with kidney transplantation in the majority of them have already stage 3 kidney disease (glomerular filtration <60 ml / min). In this study is the attempt to evaluate the benefit of using sinakalsetis in transplant patients with refractory hyperparathyroidism and hypercalcemia evolving. V
VI
ΠΕΡΙΛΗΨΗ Θεοδώρα Οικονομάκη Η ΣΙΝΑΚΑΛΣΕΤΗ ΣΕ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Ιούλιος 2014 Η οστική μεταβολική νόσος αποτελεί συχνή επιπλοκή στους ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση νεφρού. Η παθογένεια της είναι πολυπαραγοντική και αυτό γιατί προκαλείται τόσο από επιβαρυντικούς παράγοντες που προϋπάρχουν στους ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, όσο και από παράγοντες που επιδρούν αφού οι ασθενείς αυτοί μεταμοσχευθούν. Η διάρκεια της χρόνιας νεφρικής νόσου και της εξωνεφρικής υποστήριξης (αιμοκάθαρση-περιτοναϊκή κάθαρση), η ύπαρξη σακχαρώδη διαβήτη, ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός [1] [2], ο υπογοναδισμός, η μεταβολική οξέωση, η αμυλοείδωση [3] που σχετίζεται με την κάθαρση και η κακή διατροφή αποτελούν βασικά αίτια της κλινικής κατάστασης που ονομάζουμε μεταβολική οστική νόσο των ασθενών με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια [4]. Στα σημαντικά αυτά προβλήματα επιπροστίθενται μετά τη μεταμόσχευση αρνητικές, φαρμακευτικές κυρίως, συνιστώσες όπως η χορήγηση των γλυκοκορτικοειδών και των αναστολέων καλσινευρίνης, η μακροχρόνια χρήση διουρητικών της αγκύλης, ο τριτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός, καθώς επίσης και ο βαθμός λειτουργίας του ίδιου του μοσχεύματος που σε αρκετές περιπτώσεις δεν είναι άριστος [5]. Άλλωστε οι ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού στην πλειοψηφία τους έχουν ήδη νεφρική νόσο σταδίου 3 (σπειραματική διήθηση < 60 ml/min). Σε αυτή τη μελέτη γίνεται η προσπάθεια αξιολόγησης του οφέλους της χρήσης σινακαλσέτης σε μεταμοσχευμένους ασθενείς με ανθεκτικό υπερπαραθυροειδισμό και εξελισσόμενη υπερασβεστιαιμία. VII
VIII
ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ... II ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ... III ABSTRACT... V ΠΕΡΙΛΗΨΗ... VII ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ... IX ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΠΙΝΑΚΩΝ... XII ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 3 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 - Η ΟΣΤΙΚΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΤΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ... 5 Η παθογένεια... 5 Η παθογένεια της οστικής νόσου πριν τη μεταμόσχευση νεφρού... 6 Η παθογένεια της οστικής νόσου μετά τη μεταμόσχευση νεφρού... 9 Μεταβολές στα μεταλλικά στοιχεία... 9 Επιμένων υπερπαραθυρεοειδισμός... 10 Τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα... 11 Άλλοι παράγοντες... 12 Οι κλινικές εκδηλώσεις της οστικής νόσου μετά τη μεταμόσχευση... 12 Αλλαγές στην οστική πυκνότητα... 14 Κίνδυνος κατάγματος... 14 Σύνδρομο οστικού πόνου... 16 Οστεονέκρωση... 16 Εξωοστική ασβεστοποίηση... 17 IX
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 - Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΣΙΝΑΚΑΛΣΕΤΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΥΠΕΡΠΑΡΑΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟΥ ΜΕΤΑ ΤΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ... 19 Καρκίνωμα παραθυρεοειδούς και πρωτοπαθής υπερπαρα-θυρεοειδισμός.. 21 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες... 22 Απορρόφηση... 22 Κατανομή... 22 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια [30]... 25 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 - Η ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΙΝΑΚΑΛΣΕΤΗΣ ΣΕ 24 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΣΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΜΑΣ... 27 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 - ΑΣΘΕΝΕΙΣ-ΜΕΘΟΔΟΙ... 29 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ... 31 Μοντέλα με τυχαίες επιδράσεις (random effects)... 33 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 - ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ... 39 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7- ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 41 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ... 45 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 49 X
ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΠΙΝΑΚΩΝ ΠΙΝΑΚΑΣ 1 ΕΚΤΙΜΩΜΕΝΟΣ ΣΧΕΤΙΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΑΤΑΓΜΑΤΩΝ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ ΣΕ ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕ ΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΣΤΗ ΛΙΣΤΑ ΑΝΑΜΟΝΗΣ ΓΙΑ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ (ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΕΝΟ ΑΠΟ U KUNZENDORF (2008)) [22] 16 ΠΙΝΑΚΑΣ 2 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΟΝΤΕΛΟΥ ΜΕ ΤΥΧΑΙΑ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗ ΣΤΑΘΕΡΑ 32 ΠΙΝΑΚΑΣ 3 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΠΛΗΡΟΥΣ ΜΟΝΤΕΛΟΥ ΜΕ COVTYPE (DIAG) [DEP. VAR.: PTH] 32 ΠΙΝΑΚΑΣ 4 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΟΝΤΕΛΟΥ ΜΕ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ ΣΗΜΑΝΤΙΚΕΣ ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΛΗΤΩΝ 33 ΠΙΝΑΚΑΣ 5 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ ΤΥΧΑΙΑΣ ΣΤΑΘΕΡΑΣ (RANDOM INTERCEPT) 33 ΠΙΝΑΚΑΣ 6 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ ΤΥΧΑΙΑΣ ΚΛΙΣΗΣ (RANDOM SLOPE) 33 ΠΙΝΑΚΑΣ 7 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ ΤΥΧΑΙΑΣ ΣΤΑΘΕΡΑΣ ΚΑΙ ΤΥΧΑΙΑΣ ΚΛΙΣΗΣ 34 ΠΙΝΑΚΑΣ 8 ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΜΕ COVARIANCE MATRIX UN 35 ΠΙΝΑΚΑΣ 9 ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΜΕ COVARIANCE MATRIX UN ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΜΕΝΟ (1) ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 20 35 ΠΙΝΑΚΑΣ 10 ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΜΕ COVARIANCE MATRIX UN ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΜΕΝΟ (2) ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 21 35 ΠΙΝΑΚΑΣ 11 ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΜΕ COVARIANCE MATRIX UN ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΜΕΝΟ (3) ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 22 36 ΠΙΝΑΚΑΣ 12 ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΜΕ COVARIANCE MATRIX UN ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΜΕΝΟ (4) ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 23 36 ΠΙΝΑΚΑΣ 13 ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΜΕ COVARIANCE MATRIX UN ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΜΕΝΟ (5) ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 24 36 ΠΙΝΑΚΑΣ 14 ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΜΕ COVARIANCE MATRIX UN ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΜΕΝΟ (5) ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 25 36 ΠΙΝΑΚΑΣ 15 ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΜΕ COVARIANCE MATRIX UN ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΜΕΝΟ (6) ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 26 36 ΠΙΝΑΚΑΣ 16 ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΜΕ COVARIANCE MATRIX UN ΤΕΛΙΚΟ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 27 37 ΠΙΝΑΚΑΣ 17 ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΤΕΛΙΚΟΥ ΕΠΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΟΥ ΜΟΝΤΕΛΟΥ ΜΕ COVARIANCE MATRIX 'UN' 37 XI
XII
ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΓΡΑΦΗΜΑΤΩΝ ΓΡΑΦΗΜΑ 1 ΟΙ ΤΙΜΕΣ ΤΗΣ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ ΣΤΟΥΣ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΜΑΣ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΣΤΗΜΑ ΤΡΕΙΣ ΜΗΝΕΣ ΠΡΙΝ ΤΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΕΩΣ ΔΥΟ ΧΡΟΝΙΑ ΜΕΤΑ ΥΠΟ ΣΙΝΑΚΑΛΣΕΤΗ.... 31 XIII
XIV
ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η μεταμόσχευση νεφρού αποτελεί μια εδραιωμένη θεραπεία για το τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας και συνοδεύεται από υψηλά ποσοστά μακροχρόνιας επιβίωσης των ληπτών [6]. Καθώς [7] μάλιστα ο αριθμός των μοσχευμάτων αυξάνεται, νέες προκλήσεις εμφανίζονται σχετικά με την αντιμετώπιση των μακροπρόθεσμων επιπλοκών της. Ανάμεσα σε αυτές ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει συγκεντρώσει τα τελευταία χρόνια η οστική μεταβολική νόσος. Πρόκειται για μια νόσο με ποικίλες ιστολογικές και κλινικές εκφάνσεις που επηρεάζουν την ποιότητα ζωής καθώς και την επιβίωση των μεταμοσχευμένων ασθενών. Παρουσιάζεται σε ολοένα και αυξανόμενο ποσοστό ληπτών νεφρικού μοσχεύματος [8] και έχει γίνει αναπόσπαστο κομμάτι της μετά τη μεταμόσχευση φροντίδας υγείας. Οι λόγοι αυτοί έχουν οδηγήσει στη διεξαγωγή πληθώρας ερευνών τις τελευταίες δεκαετίες ώστε να εδραιωθούν περισσότερο αποτελεσματικές θεραπείες για την πρόληψη και αντιμετώπιση της οστικής νόσου μετά τη μεταμόσχευση. Ανάμεσα σε αυτές ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει συγκεντρώσει η μελέτη της αποτελεσματικότητας της χορήγησης σινακαλσέτης για την αντιμετώπιση του ανθεκτικού υπερπαραθυροειδισμού, σε μεταμοσχευμένους ασθενείς [9]. Πάγια τακτική αποτελεί η εφαρμογή παραθυροειδεκτομής σε ασθενείς που μετά τον πρώτο χρόνο μεταμόσχευσης, δεν ρυθμίζουν την λειτουργία του παραθυροειδούς αδένα, με συντηρητικά μέτρα, ώστε να αποφευχθούν οι απότοκες βλάβες στην μορφολογία των οστών. Η ασφάλεια της παραθυροειδεκτομής [10] [11]για το μόσχευμα δεν είναι επιβεβαιωμένη και γι αυτό το λόγο το επιστημονικό ενδιαφέρον έχει επικεντρωθεί στην διερεύνηση μεθόδων για την αποφυγή της χειρουργικής αντιμετώπισης, ψάχνοντας συντηρητικά μέσα με μεγαλύτερο όφελος τόσο για την πιθανότητα εξέλιξης οστικής νόσου, όσο και για την προστασία του μοσχεύματος. Σκοπός αυτής της εργασίας είναι να γίνει αξιολόγηση της χορήγησης σινακαλσέτης, σε μεταμοσχευμένους ασθενείς με υπερπαραθυροειδισμό. Η μελέτη αυτή αποτελεί μία μελέτη στο χρόνο, συγκεκριμένα 24 μήνες, μίας ομάδας 24 μεταμοσχευμένων ασθενών, με υπερπαραθυροειδισμό, που τους χορηγείται σινακαλσέτη όλο αυτό το χρονικό διάστημα. Γίνεται αξιολόγηση 1
των πιθανών αλλαγών που έχει αποφέρει η χορήγηση του φαρμάκου, τόσο στα επίπεδα της παραθορμόνης, όσο και στο ασβέστιο, φωσφόρο του ορού, και στο γινόμενο ασβεστίου φωσφόρου. Λαμβάνονται υπόψιν και κάποια ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά (πχ ηλικία, φύλο), όπως και άλλοι αιματαλογικοί παράγοντες (αιματοκρίτης, κρεατινίνη κτλ), και η λειτουργικότητα του μοσχεύματος (MDRD). Τέλος, αναφέρονται τα συμπεράσματα για το πιθανό όφελος της χρήσης του φαρμάκου στον συγκεκριμένο πληθυσμό, για την αποφυγή της οστικής οστεοδυστροφίας. Περιορισμό στην προσπάθεια για μια πλήρη και εμπεριστατωμένη ανάλυση της δράσης της σινακαλσέτης αποτέλεσε ο μικρός αριθμός ασθενών, όπως και η η έλλειψη καλά σχεδιασμένων προοπτικών μελετών με επαρκή αριθμό ασθενών. Έτσι, έγινε δυσκολότερος ο καθορισμός της σχετικής σημασίας των διαφόρων παραμέτρων που καθορίζουν την αποτελεσματικότητα της δράσης της σινακαλσέτης στη θεραπεία της οστικής βλάβης μετά τη μεταμόσχευση νεφρού. 2
ΕΙΣΑΓΩΓΗ Είναι γνωστό οτι η σινακαλσέτη δρα ως ασβεστιομιμητικός παράγοντας αυξάνοντας την ευαισθησίας του υποδοχέα αντίληψης του ασβεστίου ως προς το εξωκυττάριο ασβέστιο. [12] Μέχρι σήμερα χρησιμοποιείται αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση του δευτεροπαθή υπερπαραθυροειδισμού, στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς [13]. Η πεποίθηση των νεφρολόγων ότι θα έχουν παρόμοια αποτελέσματα και στους λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, που παρουσιάζουν ανθεκτικό υπερπαραθυροειδισμό ακόμη και μετά το πρώτο έτος της μεταμόσχευσης, αλλά και η πιθανότητα βλαπτικής επίπτωσης της παραθυροειδεκτομής στη λειτουργικότητα του μοσχεύματος, οδήγησε τα τελευταία χρόνια στη μελέτη πιθανής χορήγησης σινακαλσέτης σε αυτή την υποομάδα μεταμοσχευμένων. Παρ ότι οι μελέτες για τα πιθανά οφέλη της σινακαλσέτης στον υπερπαραθυροειδισμό των μεταμοσχευμένων είναι λίγες, διαφαίνεται κάποιο όφελος στη ρύθμιση τόσο των επιπέδων της παραθορμόνης, όσο και των επιπέδων του ασβεστίου του ορού. Λόγω της σχετικά πρόσφατης ενασχόλησης των ερευνητικών ομάδων με το αντικείμενο αυτό, είναι δύσκολο να εντοπιστεί το όφελος της χρήσης της σινακαλσέτης, στην ιστολογία του οστού. Υπάρχουν μικρές μελέτες, στις οποίες παρατηρήθηκε βελτίωση στην οστική πυκνότητα στον αυχένα του μηριαίου, χωρίς αντίστοιχα αποτελέσματα στην οστική πυκνότητα της οσφυικής μοίρας. [14] Αναμένονται μεγαλύτερες μελέτες, και σε βάθος χρόνου ωστέ να αποδειχθεί το σφαιρικό όφελος της ρύθμισης της παραθορμόνης στην οστική πυκνότητα των μεταμοσχευμένων με ανθεκτικό υπερπαραθυροειδισμό, που λαμβάνουν σινακαλσέτη. 3
4
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 - Η ΟΣΤΙΚΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΤΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ Η παθογένεια Η οστική νόσος μετά τη μεταμόσχευση νεφρού διαφέρει από αυτή που εκδηλώνεται μετά τη μεταμόσχευση άλλων συμπαγών οργάνων. Στην τελευταία περίπτωση η οστική νόσος είναι κυρίως αποτέλεσμα της χορήγησης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή και έχει χαρακτηριστικά παρόμοια με την προκαλούμενη από κορτικοειδή οστεοπόρωση. [15] [16] Επιπλέον, άλλοι δευτερεύοντες παράγοντες, όπως η δραστικότητα της 25- υδροξυλάσης στη μεταμόσχευση ήπατος, μπορεί να οδηγήσουν και σε οστεομαλακία. Αντίθετα, η οστική νόσος μετά από μεταμόσχευση νεφρού έχει το μοναδικό χαρακτηριστικό ότι είναι κομμάτι προϋπάρχουσας οστικής βλάβης που έχουν αποκτήσει οι ασθενείς πριν ακόμα από τη μεταμόσχευση, στα τελευταία στάδια της νεφρικής ανεπάρκειας και κατά τη διάρκεια της εξωνεφρικής κάθαρσης. Και εξελίσσεται με διαφορετικές ιστολογικές μορφές μετά τη μεταμόσχευση αναλόγως με την επίδραση συσχετιζόμενων αλλά και ανεξάρτητων με τη μεταμόσχευση παραγόντων στην οστική μάζα. Αυτή η πολυπλοκότητα της κλινικής και ιστολογικής εικόνας της οστικής νόσου μετά τη μεταμόσχευση νεφρού αποτελεί και το υπόβαθρο της δράσης των διφωσφονικών. [17] Είναι επομένως, σημαντικό να γίνει κατανοητή ώστε να παρέχονται τα καλύτερα δυνατά αποτελέσματα από τη χορήγηση διφωσφονικών. Επιπλέον, οι περιγραφικοί όροι που εφαρμόζονται ευρέως στο γενικό πληθυσμό για την οστεοπόρωση είναι πιθανό να είναι ακατάλληλοι στις ομάδες των ασθενών που εξετάζονται εδώ. Είναι λοιπόν σημαντικό να υπάρχει συναίνεση στην χρησιμοποιούμενη ορολογία, όπως τονίζεται και από τα KDIGO-κριτήρια (Kidney Disease Improving Global Outcomes). [4] Για τους λόγους αυτούς θα αναλυθεί εν συντομία στη συνέχεια η παθογένεια και η κλινική εικόνα της οστικής νόσου μετά τη μεταμόσχευση νεφρού. 5
Η παθογένεια της οστικής νόσου πριν τη μεταμόσχευση νεφρού Η οστική νόσος μετά τη μεταμόσχευση νεφρού αναπτύσεται όπως ειπώθηκε σαν συνέχεια των αλλοιώσεων που υπήρχαν στο τελικό στάδιο της νεφρικής ανεπάρκειας και κατά τη διάρκεια της εξωνεφρικής κάθαρσης. Ένας από τους κύριους παράγοντες που επιδρούν στο οστό στο τελικό στάδιο της νεφρικής ανεπάρκειας είναι ο δευτεροπαθής και τριτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός. Αναπτύσσεται, μεταξύ άλλων, ως απάντηση στην υπερφωσφαταιμία που προκαλείται από την αδυναμία των νεφρών να καθαίρουν το φώσφορο, καθώς και στη μείωση της παραγωγής ενεργού βιταμίνης D από τους νεφρούς αλλά και της συνοδού υπασβεστιαιμίας. Η ινώδης οστεΐτιδα (εικόνα 1), που προκαλείται κυρίως από το δευτεροπαθή ή τριτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, στις οστικές βιοψίες χαρακτηρίζεται από αυξημένη οστική απορρόφηση, εκτενή οστεοκλαστική δραστηριότητα και ενδοοστική ίνωση. [18] Εικόνα 1 Υπερπαραθυρεοειδική οστική νόσος. Μεγάλο τμήμα της δοκιδώδους επιφάνειας καλύπτεται από νησίδες οστεοειδούς. Αυξημένη δραστικότητα οστεοβλαστών καθώς και οστεοκλαστών με εμφάνιση βοθρίων απορρόφησης. Ίνωση του μυελού (Masson-Goldner stain, τροποποιημένη H. Malluche, (2010)) [19] 6
Από την άλλη πλευρά, αρκετοί ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια παρουσιάζουν χαρακτηριστικά οστικής βλάβης συμβατά με αδυναμική οστική νόσο. Αυτή χαρακτηρίζεται από χαμηλό ρυθμό οστικού μεταβολισμού με απουσία συσσώρευσης οστεοειδούς (εικόνα 2). Εδώ υπερισχύει η καταστολή των παραθυρεοειδών αδένων αλλά και της παραγωγής άλλων αυξητικών ορμονών κα παραγόντων, όπως οι γονάδες και ο insulin-like growth factor. Τα ιστολογικά ευρήματα περιλαμβάνουν χαμηλό ρυθμό σχηματισμού οστού, όπως φαίνεται από τη σήμανση με τετρακυκλίνη, λίγη ή καθόλου κυτταρική δραστηριότητα και σχεδόν απουσία οστεοβλαστών και οστεοκλαστών. [19] Εικόνα 2 Αδυναμική οστική νόσος. Δεν παρατηρείται παραγωγή οστεοειδούς. Απουσία οστικού σχηματισμού. Απουσία ενεργούς οστικής απορρόφησης (τροποποιημένη V. Brandenburg (2008)) [20] Άλλες εκφάνσεις του ευρέος φάσματος της οστικής νόσου που εκδηλώνεται πριν τη μεταμόσχευση νεφρού είναι και η οστεομαλακία η οποία χαρακτηρίζεται από με χαμηλό ρυθμό οστικού μεταβολισμού με ελαττωματικό ρυθμό επιμετάλλωσης σε σχέση με την παραγωγή οστεοειδούς. Συχνά οφείλεται σε καταστάσεις όπως η υποθρεψία, η έλλειψης ενεργού βιταμίνης D ή η τοξικότητας από το αλουμίνιο, που περιείχε παλαιότερα το νερό της 7
αιμοκάθαρσης. Η ιστολογία του οστού εδώ χαρακτηρίζεται από ευρεία μη επιμεταλλωμένα τμήματα οστού, χαμηλό ρυθμό οστικής παραγωγής, απουσία οστεοβλαστών και οστεοκλαστών και ενδοοστική ίνωση. [21] Σήμερα, έχει πρακτικά εξαφανισθεί λόγω της θεραπείας με βιταμίνη D και αναλόγων αυτής. Εικόνα 3 Οστεομαλακία με χαμηλό ρυθμό οστικού μεταβολισμού. Αύξηση του όγκου του οστεοειδούς. Ευρείες δοκίδες οστεοειδούς. Απουσία οστεοβλαστών και απορροφητικής επιφάνειας (τροποποιημένη H. Malluche, (2010)) [19] Η οστεοπενία και η οστεοπόρωση συνήθως διαγιγνώσκονται με μέτρηση οστικής πυκνότητας με απορροφησιομετρία διπλοενεργειακών φωτονίων (Dual Energy X-Ray Absorptiometry DEXA). Εκδηλώνεται όπως και στο γενικό πληθυσμό από την επίδραση παραγόντων όπως η μεγάλη ηλικία, το γυναικείο φύλο, η καυκάσια φυλή, οι χρόνιες παθήσεις, η ακινητοποίηση, η υποθρεψία, ο υπογοναδισμός, που είναι αρκετά συχνός στους νεφροπαθείς και συνοδές συστηματικές παθήσεις (σακχαρώδης διαβήτης κ.λ.π). Τέλος αξίζει να αναφερθεί και η συσχετιζόμενη με την αιμοκάθαρση αμυλοείδωση που οφείλεται στην αδυναμία κάθαρσης της β2 μικροσφαιρίνης που εναποτίθεται ως ινίδια αμυλοειδούς στο οστό και προκαλεί χρόνια φλεγμονή, αρθροπάθεια και οστεολυτικές εστίες. 8
ΟΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΠΡΙΝ ΤΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ Παράγοντες ανεξάρτητοι από τη νεφρική νόσο Σακχαρώδης διαβήτης Μετεβολική οξέωση Υπογοναδισμός Φάρμακα Ηλικία Ακινητοποίηση Κάπνισμα Παράγοντες που εξαρτώνται από τη νεφρική μεταμόσχευση Υπερπαραθυρεοειδισμός Υποφωσφαταιμία Ανοσοκαταστολή Επιπέδα βιταμίνης D Λειτουργία μοσχεύματος Υπομαγνησιαιμία νεφρικού ΟΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΜΕΤΑ ΤΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ Εικόνα 4 Παράγοντες οστικής απώλειας μετά τη νεφρική μεταμόσχευση (τροποποιημένο από U Kunzendorf (2008) [22] Η παθογένεια της οστικής νόσου μετά τη μεταμόσχευση νεφρού Μετά τη μεταμόσχευση νεφρού το οστό υπόκειται στην επίδραση νέων παραγόντων, οι οποίοι μπορεί είτε να συσχετίζονται είτε να είναι ανεξάρτητοι από τη μεταμόσχευση. Οι ανεξάρτητοι παράγοντες που επιδρούν στο οστό μετά τη μεταμόσχευση δεν θα αναφερθούν με λεπτομέρεια εδώ, αν και είναι εξίσου σημαντικοί. Μερικοί από αυτούς είναι η κακή διατροφή, ο περιορισμός της φυσικής δραστηριότητας μετά τη χειρουργική επέμβαση, η αλλαγή συνηθειών ζωής, ο υπογοναδισμός, και πρέπει να λαμβάνονται ενεργά υπόψιν ως μέρος των τρόπων πρόληψης της οστικής νόσου μετά τη μεταμόσχευση νεφρού. Μεταβολές στα μεταλλικά στοιχεία Αμέσως μετά τη μεταμόσχευση πολλοί από τους παράγοντες οστικής απώλειας οι οποίοι επιδρούσαν στο τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας υπόκεινται σε 9
θεμελιώδεις αλλαγές. Η υπερφωσφαταιμία μετατρέπεται σε υποφωσφαταιμία λόγω της αυξημένης τάσης για φωσφατουρία που παρουσιάζει το νεφρικό μόσχευμα. Με παρόμοιους μηχανισμούς αναπτύσσεται και υπομαγνησιαιμία. Διαταραγμένη παραμένει συχνά και η ισορροπία μεταξύ παραθορμόνης και βιταμίνης D με την ΡΤΗ να παραμένει, όπως θα αναφερθεί και στη συνέχεια, υψηλή και τα επίπεδα της ενεργού βιταμίνης D να είναι χαμηλά. Συχνή εκδήλωση αποτελεί και η εμφάνιση επεισοδίων υπεραβεστιαιμίας που συσχετίζονται τις περισσότερες φορές με την αδυναμία να εξισορρροπηθεί η θεραπεία με ασβέστιο και βιταμίνη D με το βιοχημικό προφίλ του ασθενή. Αυτές οι μεταβολές των μεταλλικών στοιχείων έχουν αναπόφευκτα συνέπειες και στα οστά. Ενδεικτικά αναφέρεται η δράση της υποφωσφαταιμίας που μπορεί να προκαλέσει απόπτωση οστεοβλαστών, μείωση της δραστηριότητας αλλά και της παραγωγής τους- παράγοντες που προάγουν την οστεομαλακία μετά τη μεταμόσχευση. [23] Παρόλα αυτά, τα κυριότερα αίτια εκδήλωσης οστικής νόσου μετά τη μεταμόσχευση νεφρού παραμένουν ο τριτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός και η ανοσοκατασταλτική αγωγή που χορηγείται για να αποφευχθεί η απόρριψη του μοσχεύματος. Επιμένων υπερπαραθυρεοειδισμός Η συγκέντρωση της παραθορμόνης μειώνεται κατά περίπου 50% στις πρώτες δύο εβδομάδες από τη νεφρική μεταμόσχευση, ποσοστό που ακολουθείται από ένα πιο βαθμιαίο ρυθμό πτώσης στη συνέχεια. [24] Παρ όλα αυτά, αυξημένες συγκεντρώσεις ipth στον ορό ληπτών νεφρικού μοσχεύματος ανιχνεύονται συχνά μέχρι και 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Τιμές ipth μεγαλύτερες από το φυσιολογικό μπορεί να ανιχνεύονται σε ποσοστό 10% έως και 50% των ασθενών μετά από ένα χρόνο, και σε ποσοστό έως και 21% των ασθενών μετά από 15 χρόνια από τη μεταμόσχευση, παρά την παρουσία σχεδόν φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας και φυσιολογικών επιπέδων βιταμίνης D. [25] Αυτοί οι ασθενείς έχουν το πιθανότερο τριτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό λόγω της μετατροπής της υπερπλασίας των παραθυρεοειδών σε αυτόνομα λειτουργούντα αδενώματα. Η αυξημένη, ανεξέλεγκτη έκκριση ΡΤΗ έχει ως αποτέλεσμα την συνεχή ενεργοποίηση των υποδοχέων της στους οστοβλάστες οι οποίοι με τη 10
σειρά τους ενεργοποιούν τους οστεοκλάστες και την οστική απορρόφηση προκαλώντας βλάβες παρόμοιες με την ινώδη οστειίτιδα. Τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα Το συχνότερο σχήμα ανοσοκατασταλτικών που χρησιμοποιείται διεθνώς μετά τη νεφρική μεταμόσχευση περιλαμβάνει, τους αναστολείς καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη ή tacrolimus), το μυκοφαινολικό, τους mtor αναστολείς (rapamycin, everolimus) και τα κορτικοστεροειδή. Συχνή είναι και η χορήγηση μονοκλωνικού αντισώματος πριν τη μεταμόσχευση ή σε περιπτώσεις απόρριψης του μοσχεύματος. Από τα παραπάνω ανοσοκατασταλτικά η επίδραση του μυκοφενολικού οξέος και των mtor αναστολέων στα οστά δεν έχει καλά μελετηθεί. Γνωρίζουμε, για παράδειγμα, ότι η ραπαμυκίνη μπορεί να προκαλέσει υποφωσφαταιμική οστεομαλακία επάγωντας την υπερφωσφατουρία στο νεφρικό μόσχευμα. [22] Για τους αναστολείς καλσινευρίνης, ιδιαίτερα για την κυκλοσπορίνη, έχουν δημοσιευθεί στοιχεία από in vitro και in vivo μελέτες σε πειραματόζωα. Σύμφωνα με αυτές, τόσο η κυκλοσπορίνη όσο και το tacrolimus μπορούν να προκαλέσουν απώλεια οστικής μάζας, κυρίως στο σπογγώδες οστό με αυξημένο ρυθμό οστικού μεταβολισμού. [26] Μάλιστα σε μεταξύ τους σύγκριση, το tacrolimus φαίνεται να προκαλεί μεγαλύτερη απώλεια οστικής μάζας σε αρουραίους σε σχέση με την κυκλοσπορίνη. [27] Δυστυχώς, αποτελέσματα από αντίστοιχες μελέτες σε μεταμοσχευμένους ασθενείς είναι δύσκολο να εκτιμηθούν γιατί επηρεάζονται από συνυπάρχοντες παράγοντες, όπως από την ταυτόχρονη χορήγηση κορτικοστεροειδών. Τα κορτικοστεροειδή είναι τα κύρια υπεύθυνα φάρμακα για τον ταχύ ρυθμό οστικής απώλειας που παρατηρείται μετά τη μεταμόσχευση. Προκαλούν καταστολή της οστεοβλαστικής δραστηριότητας, ενίσχυση της οστεοκλαστικής δραστηριότητας, μείωση της απορρόφησης ασβεστίου από το γαστρεντερικό και αύξηση της παραγωγής PTH. [24] Έτσι, προκαλούν μείωση του ρυθμού οστικής παραγωγής με ταυτόχρονη αύξηση του ρυθμού οστικής απορρόφησης και έχουν ως αποτέλεσμα την εκδήλωση τόσο οστεοπόρωσης όσο και 11
οστεονέκρωσης. [28] Η εικόνα αυτή είναι ιδιαίτερα έκδηλη στους πρώτους 6-12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση, όταν τα κορτικοειδή χορηγούνται σε υψηλές δόσεις ώστε να αποτραπεί το ενδεχόμενο οξέων επεισοδίων απόρριψης του μοσχεύματος. Άλλοι παράγοντες Άλλοι παράγοντες που αξίζει να αναφερθούν είναι και η δυσλειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος. Οι περισσότεροι ασθενείς μετά τη μεταμόσχευση έχουν ήδη νεφρική νόσου σταδίου 3, η οποία εξελίσσεται με διαφορετικό ρυθμό σε κάθε ασθενή. Επιπλέον η χρήση διουρητικών της αγκύλης, που είναι συχνά αναγκαία σε ασθενείς με μειωμένη λειτουργία του μοσχεύματος, έχει συσχετισθεί με απώλεια οστικής μάζας. Οι κλινικές εκδηλώσεις της οστικής νόσου μετά τη μεταμόσχευση Ιστολογικά, οι μεταβολές των οστών που παρουσιάζονται συχνότερα στους ασθενείς μετά τη μεταμόσχευση νεφρού συνοψίζονται στα αποτελέσματα της μελέτης των Coco et al σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε βιοψία οστού πριν και μετά τη μεταμόσχευση. [21] Το 50% των οστικών βιοψιών που λήφθησαν από τους ασθενείς αμέσως μετά τη μεταμόσχευση νεφρού έδειξαν νόσο με υψηλό ρυθμό οστικής μεταβολής, κύρια ινώδη οστειίτιδα. Το 30% έδειξε αδυναμική οστική νόσο και το 20% μικτή μορφή οστικής νόσου, η οποία χαρακτηρίζεται από αυξημένο ρυθμό οστικής απορρόφησης, ενώ ο ρυθμός σχηματισμού των οστών είναι χαμηλός και ο χρόνος επιμετάλλωσης παρατεταμένος. [29] 12
Εικόνα 5 Μικτή μορφή νεφρικής οστεοδυστροφίας. Αυξημένο ποσοστό απορροφητικής δραστηριότητας.συσσώρευση οστυεοειδούς. Στοιχεία μερικής ίνωσης. (τροποποιημένη V. Brandenburg (2008) [20] Οι Cruz et al συνέκριναν την ιστολογία 20 ασθενών που υπεβλήθησαν σε βιοψίες οστού πριν και 6 μήνες μετά από τη μεταμόσχευση νεφρού. Πέντε από τους 12 ασθενείς με αδυναμική οστική νόσο ανάρρωσαν πλήρως και οι υπόλοιπες περιπτώσεις είχαν κάποια βελτίωση. Πέντε από τους 8 ασθενείς με υψηλό ρυθμό οστικού μεταβολισμού πριν τη μεταμόσχευση ανέπτυξαν νόσο χαμηλού οστικού μεταβολισμού (4 αδυναμική οστική νόσο και οστεομαλακία). Σε μια άλλη, μακροχρόνια μελέτη 57 ασθενών με μέσο όρο 5,6 χρόνια μετά τη μεταμόσχευση νεφρού, το 56% των ασθενών είχαν μειωμένο όγκο σπογγώδους οστού, το 46% των ασθενών είχαν χαμηλό ρυθμό οστικού μεταβολισμού και το 59,7% των ασθενών είχε μειωμένους δείκτες οστικού σχηματισμού. Η παρουσία νόσου με υψηλό ρυθμό οστικού μεταβολισμού ήταν σπάνια, παρά το γεγονός ότι το 63% των ασθενών είχαν αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης ορού. [28] Σε μια άλλη μελέτη 25 ασθενών με καλή νεφρική λειτουργία 13
αλλομοσχεύματος τουλάχιστον 5 χρόνια μετά τη μεταμόσχευση, η βιοψία των οστών αποκάλυψε μικτή οστική νόσο σε 10, αδυναμική οστική νόσο σε 7, νόσο με υψηλό ρυθμό οστικού μεταβολισμού σε 4 και φυσιολογικό οστό σε 3 ασθενείς [30]. Αλλαγές στην οστική πυκνότητα Ταχεία απώλεια οστικής μάζας νωρίς στην μετά τη μεταμόσχευση περίοδο έχει παρατηρηθεί σε 28-88% των ληπτών νεφρικού μοσχεύματος. Οι Julian et al. [31]περιέγραψαν σημαντική μείωση στην οστική πυκνότητα (BMD) της ΟΜΣΣ κατά σχεδόν 7% μετά από έξι μήνες από τη μεταμόσχευση και 9% μετά από 18 μήνες. Παρόμοια, οι Almond et al [32] διαπίστωσαν μία μείωση κατά 3,9% στην BMD του αυχένα του μηριαίου σε άνδρες ασθενείς 3 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Άλλωστε, οι περισσότερες από τις έρευνες συμφωνούν ότι η απώλεια οστικής μάζας στον πρώτο χρόνο μετά τη μεταμόσχευση μπορεί να είναι ιδιαίτερα εκτεταμένη, με εκτιμώμενο ρυθμό έως και 6,8% [33]. Το μέγεθος αυτό γίνεται καλύτερα αντιληπτό αν συγκριθεί με τον αντίστοιχο ρυθμό απώλειας οστικής μάζας στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που δεν ξεπερνά το 1-2% το χρόνο. [34] Οι αναφορές για τις οστικές αλλαγές μετά την πρώτη περίοδο της μεταμόσχευσης έχουν υπάρξει πιο αντιφατικές. Ο ρυθμός οστικής απώλειας στη συνέχεια σύμφωνα με κάποιους ερευνητές μειώνεται σημαντικά με το χρόνο και κυμαίνεται γύρω στο 1,7% ύστερα από 10 χρόνια από τη μεταμόσχευση ενώ κατά άλλους μπορει να συνεχίσει να παραμένει σημαντικά υψηλός. Οι Grotz et al. [33]έχουν περιγράψει σταδιακή βελτίωση στην BMD με την αύξηση του χρόνου από τη στιγμή της μεταμόσχευσης φτάνοντας ακόμα και φυσιολογικές με το γενικό πλυθησμό τιμές στα 10 χρόνια από τη μεταμόσχευση. Κίνδυνος κατάγματος Τα οστικά κατάγματα είναι από τις σοβαρότερες και συχνά από τις πιο καταστροφικές επιπλοκές της οστικής νόσου μετά την μεταμόσχευση. Επηρεάζουν τόσο την ποιότητα ζωής, όσο και το κόστος περίθαλψης των ασθενών αυτών, ενώ αποτελούν και ένα από τα αίτια αυξημένης θνητότητας. [35] Στους λήπτες νεφρικού μοσχεύματος η συχνότητα καταγμάτων κυμαίνεται μεταξύ 6% και 45%. Ιδιαίτερο χαρακτηριστικό αυτών των καταγμάτων είναι 14
ότι συχνά παρουσιάζονται έκτος από τη σπονδυλική στήλη και στον περιφερικό σκελετό και ειδικά στο άκρο πόδι [36]Τα υψηλότερα ποσοστά καταγμάτων συμβαίνουν στα πρώτα 3 με 5 χρόνια μετά τη μεταμόσχευση και είναι συχνότερα στις ηλικιωμένες γυναίκες. Περίπου το 22% των μεταμοσχευμένων θα παρουσιάσουν τουλάχιστον ένα κάταγμα κατά την παρακολούθηση τους με τον απόλυτο κίνδυνο να είναι 3 φορές μεγαλύτερος από αντίστοιχες ηλικιακές ομάδες. Επιπλέον όπως φαίνεται από τα στοιχεία του Αμερικανικής Ιατρικής Εταιρίας, ο σχετικός κίνδυνος κατάγματος στους λήπτες νεφρικού μοσχεύματος είναι 1,34 φορές υψηλότερος από ότι στους ασθενείς σε εξωνεφρική κάθαρση, ειδικά στους πρώτους 6 μήνες από τη στιγμή της μεταμόσχευσης (πίνακας 1). Κύριο χαρακτηριστικό της εκδήλωσης καταγμάτων μετά τη νεφρική μεταμόσχευση είναι η αδυναμία των περισσότερων από τις μελέτες να συσχετίσουν την απώλεια οστικής μάζας με την συχνότητα κατάγματος μετά τη μεταμόσχευση νεφρού. Το γεγονός αυτό έρχεται σε αντίθεση και με τα αποτελέσματα αντίστοιχων ερευνών σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση όπου η σχέση οστικής πυκνότητας και συχνότητας κατάγματος έχει αποδειχθεί. [37] Η παρατήρηση αυτή κάνει ακόμη πιο πολύπλοκη την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων για την επίδραση των διφωσφονικών στους λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, όπως θα αναλυθεί στη συνέχεια. 15
Πίνακας 1 Εκτιμώμενος σχετικός κίνδυνος καταγμάτων μετά από μεταμόσχευση νεφρού σε σύγκριση με τους ασθενείς στη λίστα αναμονής για μεταμόσχευση νεφρού (τροποποιημένο από U Kunzendorf (2008)) [22] Σύνδρομο οστικού πόνου Περίπου το 10% - 20% των ληπτών νεφρικού μοσχεύματος παρουσιάζουν διάχυτα άλγη κυρίως στα κάτω άκρα. Ως αίτια έχουν ενοχοποιηθεί κυρίως οι αναστολείς καλσινευρίνης, πιθανώς μέσω της πρόκλησης ενδοοστικής αγγειοσύσπασης και ισχαιμίας. Βελτιώνεται με τη χορήγηση αναστολέων ασβεστίου ενώ και τα διφωσφονικά φαίνεται να συμβάλλουν προς αυτήν την κατεύθυνση σύμφωνα με κάποιες κλινικές δοκιμές. Οστεονέκρωση Η οστεονέκρωση στους λήπτες νεφρικού μοσχεύματος παρουσιάζεται κυρίως στον αυχένα του μηριαίου, το γόνατο, το βραχιόνιο ή τον αγκώνα, συνήθως 6-12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Χαρακτηρίζεται από ισχαιμία στο επίπεδο του νωτιαίου μυελού και απώλεια οστεοκυττάρων. Μπορεί να εμφανιστεί σε ποσοστό έως και 15% των μεταμοσχευμένων και φαίνεται να οφείλεται κυρίως στη δράση των γλυκοκορτικοειδών. Άλλοι παράγοντες κινδύνου είναι η προϋπάρχουσα οστική νόσος, ο διαβήτης, και η νεφρίτιδα του λύκου. Σε μια μελέτη κοόρτης σε πάνω από 42.000 λήπτες νεφρού, η συνολική επίπτωση της νοσηλείας για οστεονέκρωση ήταν 7,1 επεισόδια ανά 1.000 ασθενείς-έτη. Η 16
χρήση στεροειδών, ιδιαίτερα η υψηλή αθροιστική δόση στεροειδών ήταν η κύρια αιτιολογία. Κυριότερο διαγνωστικό εργαλείο είναι η MRI και η θεραπεία περιλαμβάνει είτε συντηρητική αντιμετώπιση είτε επεμβατικές τεχνικές με αποσυμπίεση, οστικά μοσχεύματα ή αρθροπλαστική. Ο ρόλος των διφωσφονικών στη πρόληψη των καταγμάτων από οστεονέκρωση είναι υπό διερεύνηση αλλά οι μελέτες προς τον παρόν είναι σχεδιασμένες στον γενικό πληθυσμό και λίγα στοιχεία είναι γνωστά για τους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή νεφρική μεταμόσχευση. [38] Εξωοστική ασβεστοποίηση Σε αυτό το σημείο είναι απαραίτητο να τονιστεί ότι στον όρο μεταβολική οστική νόσος μετά τη μεταμόσχευση νεφρού περιλαμβάνονται τόσο οι ενδοοστικές εκδηλώσεις της διαταραχής των μεταλλικών στοιχείων, όσο και οι εξωοστικές. [39] Οι τελευταίες περιλαμβάνουν την αρτηριοσκλήρυνση και την εξωοστική αγγειακή ασβεστοποίηση. Οφείλονται στο σύνθετο προφίλ της διαταραχής της συγκέντρωσης ασβεστίου, φωσφόρου, ΡΤΗ και βιταμίνης D που αναφέρθηκαν νωρίτερα. Οι επιπλοκές αυτές εκδηλώνονται στο τελικό στάδιο της νεφρικής ανεπάρκειας και εξελίσσονται και μετά τη νεφρική μεταμόσχευση, αποτελώντας σημαντικό αίτιο νοσηρότητας και θνητότητας. 17
Εικόνα 6 Υποθετικοί μηχανισμοί αγγειακής ασβεστοποίησης (Τροποποιημένο από Efstratiadis (2007)) [40] Ειδικά η εξωοστική ασβεστοποίηση φαίνεται να οφείλεται στην παρατεταμένη έκθεση των λείων μυικών κυττάρων των αγγείων στα αυξημένα επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου. Αυτή επάγει τη διαφοροποίηση των τελευταίων σε κύτταρα με οστεοβλαστικό φαινότυπο που μπορούν να παράγουν στο τοίχωμα των αγγείων δομές παρόμοιες με το οστό καθώς και διάχυτη ασβεστοποίηση της θεμέλιας ουσίας. [40] Τα διφωσφονικά, έχουν δόσει ενθαρρυντικά αποτελέσματα μερικής υποστροφής των επιπλοκών αυτών σύμφωνα με πειραματικά μοντέλα σε ζώα εργαστηρίου. 18
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 - Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΣΙΝΑΚΑΛΣΕΤΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΥΠΕΡΠΑΡΑΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟΥ ΜΕΤΑ ΤΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ O υποδοχέας αντίληψης του ασβεστίου στην επιφάνεια του κύριου κυττάρου του παραθυρεοειδή αδένα είναι ο κύριος ρυθμιστής της έκκρισης παραθορμόνης. Το cinecalcet είναι ένας ασβεστιομιμητικός παράγοντας, ο οποίος μειώνει άμεσα τα επίπεδα της παραθορμόνης αυξάνοντας την ευαισθησία του υποδοχέα αντίληψης του ασβεστίου ως προς το εξωκυτταρικό ασβέστιο. [30] Η μείωση της παραθορμόνης σχετίζεται με την συγχρόνως παρατηρούμενη μείωση των επιπέδων του ασβεστίου του ορού. Οι μειώσεις των επιπέδων της παραθορμόνης συσχετίζονται με τη συγκέντρωση του cinacalcet. Μετά την επίτευξη της σταθερής κατάστασης, οι συγκεντρώσεις του ασβεστίου του ορού παραμένουν σταθερές κατά το διάστημα μεταξύ των χορηγήσεων της δόσης. Τρεις, διάρκειας 6 μηνών, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες διενεργήθηκαν σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, με μη ελεγχόμενο δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, υπό αιμοκάθαρση (n=1136). Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά έναρξης ήταν αντιπροσωπευτικά του πληθυσμού των ασθενών υπό αιμοκάθαρση με δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Οι μέσες συγκεντρώσεις της ακέραιης παραθορμόνης ( ipth) κατά την έναρξη ήταν και στις τρεις μελέτες 733 και 683 pg/ml (77,8 και 72,4 pmol/l) για την ομάδα του cinacalcet και την ομάδα του εικονικού φαρμάκου αντίστοιχα. Το 66% των ασθενών λάμβαναν στερόλες βιταμίνης D κατά την είσοδό τους στη μελέτη, και > 90% λάμβαναν δεσμευτές φωσφόρου. Σημαντικές μειώσεις στην ipth, το γινόμενο ασβεστίου φωσφόρου στον ορό (Ca x P), το ασβέστιο και τον φωσφόρο παρατηρήθηκαν στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με cinacalcet συγκριτικά με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και βασική ιατρική φροντίδα, και τα αποτελέσματα αυτά ήταν σε µεταξύ τους συµφωνία και στις 3 μελέτες. Σε κάθε μία από τις μελέτες, το κύριο τελικό σημείο (αναλογία ασθενών με ipth 250 19
pg/ml ( 26,5 pmol/l)) επιτεύχθηκε από το 41%, 46%, και 35% των ασθενών που λάμβαναν cinacalcet, συγκριτικά με 4%, 7%, και 6% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Περίπου το 60% των ασθενών που λάμβαναν cinacalcet πέτυχαν μείωση 30% στα επίπεδα της ipth, και το αποτέλεσμα αυτό ήταν σταθερό σε όλο το φάσμα των τιμών ipth κατά την αρχική αξιολόγηση. Οι μέσες μειώσεις στο γινόμενο Ca x P, το ασβέστιο και τον φωσφόρο του ορού ήταν 14%, 7% και 8%, αντίστοιχα. Οι μειώσεις στην ipth και το γινόμενο Ca x P διατηρήθηκαν για περίοδο ως 12 μηνών θεραπείας. Το cinacalcet μείωσε την ipth και το γινόμενο Ca x P, καθώς και τα επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου, ανεξάρτητα από τα επίπεδα ipth ή του Ca x P κατά την αρχική αξιολόγηση, τη μέθοδο της διύλισης (περιτοναϊκή κάθαρση έναντι αιμοκάθαρσης), τη διάρκεια της διύλισης και τη χορήγηση ή μη στερολών βιταμίνης D. Μειώσεις της παραθορμόνης σχετίζονταν με μη σημαντικές μειώσεις των δεικτών μεταβολισμού των οστών (αλκαλική φωσφατάση ειδική των οστών, Ν -- τελοπεπτίδιο, ρυθμός αντικατάστασης οστών και ίνωση οστών ). Σε εκ των υστέρων αναλύσεις δεδομένων συγκεντρωμένων από κλινικές μελέτες 6 και 12 μηνών, οι κατά Kaplan-Meier εκτιμήσεις καταγμάτων και παραθυρεοειδεκτομής ήταν χαμηλότερες στην ομάδα του cinacalcet συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου. Ερευνητικές μελέτες σε ασθενείς με ΧΝΝ και δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση έδειξαν ότι το cinacalcet μείωσε τα επίπεδα της παραθορμόνης σε αντίστοιχο βαθμό με αυτόν που επιτεύχθηκε σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου και δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια, οι βέλτιστες δόσεις και οι στόχοι της θεραπείας δεν έχουν καθιερωθεί για τη θεραπεία ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι δεν έχουν φτάσει στο στάδιο της αιμοκάθαρσης. Οι μελέτες αυτές δείχνουν ότι ασθενείς με ΧΝΝ που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με cinacalcet, εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο υπασβεστιαιμίας συγκριτικά με ασθενείς με νεφρική νόσο 20
τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με cinacalcet, γεγονός που μπορεί να οφείλεται στα χαμηλότερα επίπεδα ασβεστίου κατά την αρχική αξιολόγηση και/ή την παρουσία υπολειπόμενης νεφρικής λειτουργίας. [12] Η δοκιμή EVOLVE (αξιολόγηση της θεραπείας με cinacalcet HCl στη μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων) ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή κλινική δοκιμή αξιολόγησης του cinacalcet HCl έναντι του εικονικού φαρμάκου για τη μείωση του κινδύνου θνησιμότητας από όλα τα αίτια και των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε 3.883 ασθενείς με δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό και ΧΝΝ που λαμβάνουν αιμοκάθαρση. [41] Η μελέτη δεν πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο να παρουσιάσει μείωση του κινδύνου θνησιμότητας από όλα τα αίτια ή καρδιαγγειακά συμβάματα όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου, εισαγωγή σε νοσοκομείο για ασταθή στηθάγχη, καρδιακή ανεπάρκεια ή περιφερική αγγειακή εκδήλωση (HR 0.93 95% CI: 0,85, 1,02 P = 0,112). Μετά από προσαρμογή για τα βασικά χαρακτηριστικά σε μια δευτερεύουσα ανάλυση, το HR για το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν 0,88:95% CI: 0,79, 0,97. Καρκίνωμα παραθυρεοειδούς και πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός Σε μία κύρια μελέτη, 46 ασθενείς (29 με καρκίνωμα παραθυρεοειδούς, [42] και 17 με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό (στους οποίους απέτυχε ή αντενδεικνυόταν η παραθυρεοειδεκτομή), έλαβαν αγωγή με cinacalcet για περίοδο ως 3 χρόνια (μέσος όρος 328 ημέρες για ασθενείς με καρκίνωμα παραθυρεοειδούς και μέσος όρος 347 ημέρες για ασθενείς με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό). Το cinacalcet χορηγήθηκε σε δόσεις που κυμαίνονταν από 30 mg δύο φορές ημερησίως έως 90 mg τέσσερις φορές ημερησίως. Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν μείωση του ασβεστίου του ορού μεγαλύτερη ή ίση από 1 mg/dl ( 0,25 mmol/l). Σε ασθενείς με καρκίνωμα παραθυρεοειδούς, η μέση συγκέντρωση ασβεστίου του ορού μειώθηκε από 14,1 mg/dl σε 12,4 mg/dl (από 3,5 mmol/l σε 3,1 mmol/l), ενώ σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό τα επίπεδα ασβεστίου του ορού μειώθηκαν 21
από 12,7 mg/dl σε 10,4 mg/dl (από 3,2 mmol/l σε 2,6 mmol/l). Σε 18 από τους 29 ασθενείς (62%) με καρκίνωμα παραθυρεοειδούς και σε 15 από τους 17 ασθενείς (88%) με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό επιτεύχθηκε μείωση του ασβεστίου του ορού 1 mg/dl ( 0,25 mmol/l). Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση του Mimpara [30], η μέγιστη συγκέντρωση του cinacalcet στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε περίπου 2 με 6 ώρες. Βάσει συγκρίσεων μεταξύ μελετών, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του cinacalcet σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει τροφή υπολογίστηκε σε 20-25% περίπου. Η χορήγηση του Mimpara με φαγητό είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας του cinacalcet κατά 50-80% περίπου. Οι αυξήσεις στην συγκέντρωση του cinacalcet στο πλάσμα ήταν παραπλήσιες, ανεξάρτητα από την περιεκτικότητα του φαγητού σε λιπαρά. Σε δόσεις μεγαλύτερες από 200 mg, η απορρόφηση ήταν κορεσμένη, πιθανώς λόγω ασθενούς διαλυτότητας. Κατανομή Ο όγκος κατανομής είναι μεγάλος (περίπου 1000 λίτρα), γεγονός που υποδηλώνει εκτεταμένη κατανομή. Το cinacalcet δεσμεύεται σχεδόν κατά 97% στις πρωτεΐνες του πλάσματος και κατανέμεται ελάχιστα στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Μετά την απορρόφηση, οι συγκεντρώσεις του cinacalcet μειώνονται με διφασικό τρόπο με αρχική ημιζωή περίπου 6 ώρες και τελική ημιζωή 30 με 40 ώρες. Η σταθερή κατάσταση των επιπέδων του φαρμάκου επιτυγχάνεται εντός 7 ημερών με ελάχιστη συσσώρευση. Η φαρμακοκινητική του cinacalcet δεν μεταβάλλεται με το χρόνο. Το cinacalcet μεταβολίζεται από πολλά ένζυμα, κυρίως από τα CYP3A4 και CYP1A2 (η συνεισφορά του CYP1A2 δεν έχει χαρακτηριστεί κλινικά). Οι κύριοι μεταβολίτες στην κυκλοφορία δεν είναι δραστικοί. 22
Βάσει in vitro δεδομένων, το cinacalcet είναι ισχυρός αναστολέας του CYP2D6, αλλά, σε συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται κλινικά, δεν είναι ούτε αναστολέας άλλων CYP ενζύμων, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, και CYP3A4 ούτε επαγωγέας των CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4. Μετά τη χορήγηση 75 mg ραδιοεπισημασμένης δόσης σε υγιείς εθελοντές, το cinacalcet μεταβολίστηκε ταχέως και εκτεταμένα μέσω οξειδώσεως που ακολουθήθηκε από σύζευξη. Η νεφρική απέκκριση των μεταβολιτών ήταν η κύρια οδός απομάκρυνσης της ραδιενέργειας. Σχεδόν το 80% της δοσολογίας ανακτήθηκε στα ούρα και το 15% στα κόπρανα. Η AUC και η C max του cinacalcet αυξάνονται σχεδόν γραμμικά για δόσεις που κυμαίνονται από 30 έως 180 mg εφάπαξ ημερησίως Σύντομα μετά τη χορήγηση της δόσης, η παραθορμόνη αρχίζει να μειώνεται μέχρι ενός ναδίρ που επιτυγχάνεται 2 6 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, το οποίο αντιστοιχεί στην μέγιστη συγκέντρωση cinacalcet, Cmax. Στη συνέχεια, καθώς τα επίπεδα του cinacalcet αρχίζουν να μειώνονται, τα επίπεδα της παραθορμόνης αυξάνονται μέχρι τις 12 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, και στη συνέχεια η καταστολή της παραθορμόνης παραμένει σχεδόν σταθερή ως τη λήξη του διαστήματος μεταξύ των εφάπαξ ημερήσιων χορηγήσεων. Τα επίπεδα της παραθορμόνης στις κλινικές μελέτες του Mimpara μετρούνταν στο τέλος του διαστήματος μεταξύ των χορηγήσεων της δόσης. Ηλικιωμένοι: Δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του cinacalcet, οι οποίες να οφείλονται στην ηλικία. Νεφρική ανεπάρκεια: Το φαρμακοκινητικό προφίλ του cinacalcet σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, καθώς και σε αυτούς υπό αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση είναι συγκρίσιμο με αυτό υγιών εθελοντών. Ηπατική ανεπάρκεια: Ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασε εμφανώς τη φαρμακοκινητική του cinacalcet. Συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η μέση AUC του cinacalcet ήταν περίπου 2 φορές υψηλότερη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και περίπου 4 φορές 23
υψηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Ο μέσος χρόνος ημιζωής του cinacalcet παρατείνεται κατά 33% και 70% σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η δέσμευση του cinacalcet με τις πρωτεΐνες δεν επηρεάζεται από τη διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας. Δεδομένου ότι οι δόσεις τιτλοποιούνται για τον κάθε ασθενή βάσει παραμέτρων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας, δεν απαιτείται επιπλέον προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ηπατική βλάβη. Φύλο: Η κάθαρση του cinacalcet μπορεί να είναι μικρότερη στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Δεδομένου ότι η δόση τιτλοποιείται για τον κάθε ασθενή, δεν απαιτείται περαιτέρω προσαρμογή της δόσης βάσει του φύλου. Παιδιατρικός πληθυσμός: Η φαρμακοκινητική του cinacalcet έχει μελετηθεί σε 12 παιδιατρικούς ασθενείς (6-17 ετών) με ΧΝΝ υπό αιμοκάθαρση, μετά από μία εφάπαξ, από του στόματος δόση 15 mg. Οι μέσες τιμές των AUC και Cmax (23,5 (εύρος 7,22 έως 77,2) ng*hr/ml και 7,26 (εύρος 1,80 έως 17,4) ng/ml, αντίστοιχα) ήταν περίπου εντός του 30% των μέσων τιμών των AUC και Cmax που παρατηρήθηκαν σε μία μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε υγιείς εθελοντές μετά από τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 30 mg (33,6 (εύρος 4,75 έως 66,9) ng*hr/ml και 5,42 (εύρος 1,41 έως 12,7) ng/ml, αντίστοιχα). Λόγω των περιορισμένων δεδομένων σε παιδιατρικούς ασθενείς, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο υψηλότερων εκθέσεων των ελαφρύτερων/ νεότερων σε σχέση με βαρύτερους/μεγαλύτερους παιδιατρικούς ασθενείς κατά τη χορήγηση μίας συγκεκριμένης δόσης cinacalcet. Η φαρμακοκινητική σε παιδιατρικούς ασθενείς μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων δεν έχει μελετηθεί. Κάπνισμα: Η κάθαρση του cinacalcet είναι υψηλότερη σε καπνιστές σε σχέση με τους μη καπνιστές, πιθανώς λόγω της επαγωγής του μεταβολισμού μέσω CYP1A2. Αν ένας ασθενής σταματήσει ή αρχίσει το κάπνισμα, τα επίπεδα του cinacalcet στο πλάσμα μπορεί να αλλάξουν και να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης. 24
Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια [30] Το cinacalcet δεν ήταν τερατογόνο κατά τη χορήγησή του σε κονίκλους σε δόση 0,4 φορές τη μέγιστη, ανθρώπινη δόση για τον δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό (180 mg ημερησίως), με βάση την AUC. Η μη τερατογόνος δόση σε επίμυες ήταν 4,4 φορές τη μέγιστη ανθρώπινη δόση για τον δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, με βάση την AUC. Δεν υπήρξαν επιδράσεις στη γονιμότητα των αρσενικών ή θηλυκών κατά την έκθεση σε δόσεις μέχρι τετραπλάσιες της ανθρώπινης δόσης των 180 mg/ημέρα (τα περιθώρια ασφαλείας για τον περιορισμένο πληθυσμό ασθενών, στους οποίους χορηγήθηκε μέγιστη κλινική δόση 360 mg ημερησίως, θα πρέπει να θεωρούνται κατά προσέγγιση τα μισά από αυτά που αναφέρθηκαν ανωτέρω). Σε εγκύους επίμυες, παρατηρήθηκαν ελαφρές μειώσεις στο σωματικό βάρος και την κατανάλωση τροφής κατά τη χορήγηση της υψηλότερης δόσης. Μειωμένα βάρη εμβρύων παρατηρήθηκαν σε επίμυες σε δόσεις, με τις οποίες οι μητέρες εμφάνιζαν σοβαρή υπασβεστιαιμία. Το cinacalcet αποδείχθηκε ότι διαπερνά το φράγμα του πλακούντα στους κονίκλους. To cinacalcet δεν παρουσίασε καμία ενδεχόμενη γονοτοξική ή καρκινογόνο δράση. Τα περιθώρια ασφαλείας που προέκυψαν από τοξικολογικές μελέτες ήταν μικρά λόγω της περιοριστικής για τη δόση υπασβεστιαιμίας που παρατηρήθηκε στα μοντέλα πειραματοζώων. Καταρράκτης και θολερότητα φακού παρατηρήθηκε στις επαναλαμβανόμενης δόσης μελέτες τοξικότητας και καρκινογένεσης σε τρωκτικά, αλλά δεν παρατηρήθηκαν σε σκύλους ή πιθήκους ή σε κλινικές μελέτες, όπου παρακολουθούνταν ο σχηματισμός καταρράκτη. Καταρράκτης είναι γνωστό ότι εμφανίζεται στα τρωκτικά ως αποτέλεσμα της υπασβεστιαιμίας. Σε μελέτες in vitro, οι τιμές IC50 για τον μεταφορέα της σεροτονίνης και τους KATP διαύλους βρέθηκαν να είναι 7πλάσιες και 12πλάσιες, αντίστοιχα, σε σχέση με την EC50 για τον υποδοχέα αντίληψης του ασβεστίου που επιτεύχθηκε κάτω από τις ίδιες πειραματικές συνθήκες. Η κλινική συσχέτιση είναι άγνωστη, ωστόσο η δυνατότητα δράσης του cinacalcet επί αυτών των δευτερευόντων στόχων δεν μπορεί να αποκλειστεί τελείως. 25
26
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 - Η ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΙΝΑΚΑΛΣΕΤΗΣ ΣΕ 24 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΣΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΜΑΣ Ο δευτεροπαθής υπερπαραθυροειδισμός (ΔΥΠ) είναι συχνή επιπλοκή στην χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Ο ΔΥΠ κάποιες φορές επιμένει σε ένα ποσοστό 17% εώς 50%, παρά την φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η υπερασβεστιαιμία συνδέεται με απώλεια οστικής μάζας, αυξημένο ρίσκο νεφρολιθίασης, αγγειακές ασβεστώσεις και ίσως παίρνει μέρος στην φυσιοπαθολογία της χρόνιας απόρριψης μοσχεύματος. Η υπερασβεστιαμία παρατηρείται σε περίπου 10% των μεταμοσχευμένων ασθενών σε ένα έτος. Η υποφωσφαταιμία είναι επίσης μια συχνή επιπλοκή μετά την μεταμόσχευση νεφρού, και οφείλεται εν μέρει στα υψηλά επίπεδα παραθορμόνης, που προάγουν την φωσφατουρία. Τα χαμηλά επίπεδα φωσφόρου στον ορό, συνδέονται με οστικές βλάβες, που ομοιάζουν αυτές της οστεομαλακίας. [26] Οι σύγχρονες συστάσεις για την αντιμετώπιση του ΔΥΠ σε μεταμοσχευμένους ασθενείς, βασίζονται στη συχνή παρακολούθηση της παραθορμόνης, του ασβεστίου και του φωσφόρου για ένα έτος μετά την μεταμόσχευση, ωστέ να επιτραπεί η πιθανή λύση του, και η θεραπευτική αντιμετώπιση του. Η παραθυροειδεκτομή ακολουθείται για την αντιμετώπιση του ανθεκτικού υπερπαραθυροειδισμού με συμπτωματική υπερασβεστιαιμία ή υπερασβεστιαιμία εμμένουσα πάνω από ένα έτος, με λειτουργικό μόσχευμα. Παρ όλα αυτά το ρίσκο της επιδείνωσης της λειτουργίας του μοσχεύματος μετά την παραθυροειδεκτομή, έχει παρατηρηθεί από μερικούς ερευνητές (13). Κάποιες συντηρητικές θεραπείες μελετήθηκαν για την αντιμετώπιση του ανθεκτικού υπερπαραθυροειδισμού, μετά την μεταμόσχευση νεφρού (διφωσφονικά, καλσιτονίνη, ανάλογα βιταμίνης D), χωρίς σαφές όφελος. Η σινακαλσέτη είναι ως ασβεστιομιμητικός παράγοντας δεύτερης γενιάς, που χρησιμοποιείται αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση του δευτεροπαθή υπερπαραθυρειδισμού και των επιπλοκών του, σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. [30] Η δράση του βασίζεται στην αύξηση της ευαισθησίας του υποδοχέα αντίληψης του ασβεστίου ως προς το εξωκυττάριο ασβέστιο. 27
Σε αυτή τη μελέτη γίνεται η προσπάθεια αξιολόγησης του οφέλους της χρήσης σινακαλσέτης σε μεταμοσχευμένους ασθενείς με ανθεκτικό υπερπαραθυροειδισμο και εξελισσόμενη υπερασβεστιαιμία. Έτσι, γίνεται μία διερεύνηση για την μη χειρουργική αντιμετώπιση του υπερπαραθυροειδισμου, γνωρίζοντας τις πιθανές επιπλοκές της παραθυροειδεκτομής στους μεταμοσχευμένους ασθενείς. Μελετήθηκαν 24 ασθενείς, που ακολούθησαν μεταμόσχευση νεφρού στο ΓΝΑ ο Ευαγγελισμός, και παρακολουθήθηκαν από τα τακτικά ιατρεία μεταμόσχευσης του Νεφρολογικού τμήματος του ίδιου νοσοκομείου. Μετά την μεταμόσχευση, 3 ασθενείς ανήκαν στο στάδιο 4 χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας (GFR 15-29 ml/min/1,73m 2 ), 14 ασθενείς σταδίου 3 χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας (GFR 30-59 ml/min/1,73m 2 ) και οι υπόλοιποι 7, σταδίου 2. Όλοι οι ασθενείς την χρονική στιγμή της μεταμόσχευσης, παρότι εμφάνισαν βελτίωση της νεφρικής τους λειτουργίας, στις μετρήσεις της παραθορμόνης που έγιναν το ίδιο χρονικό διάστημα, παρουσίασαν απόκλιση από τις τιμές στόχους, που ορίστηκαν απο τα K/DOQI. Αυτοί οι ασθενείς επιλέχθηκαν, ώστε να λάβουν σινακαλσέτη, σε δόσεις ανάλογες των τιμών της αρχικής παραθορμόνης τους, την χρονική στιγμή της μεταμόσχευσης, ώστε να επιτευχθούν οι τιμές στόχοι της ορμόνης αυτής, ανάλογα με το επίπεδο της νεφρικής ανεπάρκειας που τους χαρακτήριζε. Στόχος της μελέτης αυτής, ήταν κατά πόσο οι ιδιότητες της σινακαλσέτης, βελτίωναν τις τιμές της παραθορμόνης, του ασβεστίου ορού και του φωσφόρου, και εν τέλει του μεταβολικού προφίλ των οστών τους. 28
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 - ΑΣΘΕΝΕΙΣ-ΜΕΘΟΔΟΙ Μελετήθηκαν 24 ασθενείς, που μεταμοσχεύθηκαν στο ΓΝΑ ο Ευαγγελισμός, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν μετεγχειρητικά στα τακτικά ιατρεία του Νεφρολογικού τμήματος, του ίδιου νοσοκομείου. Από τους 24 ασθενείς, 7 ήταν γυναίκες και 14 άνδρες, με συνολικό μέσο όρο ηλικίας 55,7 +/- 11,3 έτη. Οι ασθενείς αυτοί είχαν μετεγχειρητικά MDRD 49,6 +/- 21 mg/dl/hr, γινόμενο ασβεστίου-φωσφόρου (Ca*P) 33,3+/- 5,86 mg/dl, και παραθορμόνη (PTH) 179,7 +/- 124,9 ng/dl. Από τους 24 ασθενείς, 19 έλαβαν σινακαλσέτη σε δόση 30mg, 4 άτομα σε δόση 60mg και 1 άτομο σε δόση 90 mg. Η πλειοψηφία των ασθενών (17) έλαβε ως ανοσοκατασταλτικό κυκλοσπορίνη, 5 λάμβαναν τακρόλιμους και 2 εβερόλιμους. Οι παραπάνω ασθενείς ήταν υπό κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση για 2 έτη. Ανά 3μηνο γινόταν η καταμέτρηση των τιμών της κρεατινίνης, για τον αντίστοιχο υπολογισμό του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, GFR, όπως καθορίζεται από την εξίσωση των Cockroft and Gault. Επίσης γινόταν η μέτρηση και καταγραφή των τιμών του ασβεστίου και φωσφόρου, όπως και της παραθορμόνης ανά 3μηνο. Έγινε ανάλυση με μοντέλα μικτών επιδράσεων, χρησιμοποιώντας SPSS 17.00. 29
30
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Οι τιμές της παραθορμόνης στους μεταμοσχευμένους ασθενείς της μελέτης μας, όπως φαίνεται από το γράφημα, μετά από χορήγηση σινακαλσέτης έχει πτωτική πορεία, τόσο στους άντρες όσο και στις γυναίκες, λαμβάνοντας υπόψιν μας αρχικά τις τιμές της παραθορμόνης όπως καταγράφηκαν τρεις μήνες πριν τη μεταμόσχευση, εώς 2 χρόνια μετά από αυτή. Γράφημα 1 Οι τιμές της παραθορμόνης στους μεταμοσχευμένους ασθενείς της μελέτης μας από το διάστημα τρείς μήνες πριν τη μεταμόσχευση εως δύο χρόνια μετά υπό σινακαλσέτη. Κατά τη διάρκεια της μελέτης μας, λόγω της μακροχρόνιας παρακολούθησης, της κακής συμμόρφωσης μερικών ασθενών στον τακτικό τους έλεγχο, αλλά και των προβλημάτων καταγραφής/αρχειοθέτησης του νοσοκομείου, μερικές τιμές δεν καταγράφηκαν. Συγκεκριμένα, στον έλεγχο που έγινε 3 μήνες μετά την μεταμόσχευση, δύο δείγματα ορού για μέτρηση παραθορμόνης θεωρήθηκαν ακατάλληλα. Επιπρόσθετα, 18 μήνες μετά την μεταμόσχευση 3 ασθενείς δεν 31