Κεφάλαιο 7 (Ιατρική Γενετική) Πρότυπα Μονογονιδιακής κληρονομικότητας

Κεφάλαιο 7 (Ιατρική Γενετική) Πρότυπα Μονογονιδιακής κληρονομικότητας

Γενετικός τόπος: μια θέση, ένας τόπος σε ένα χρωμόσωμα Αλληλόμορφο: οι εναλλακτικές μορφές ενός γονιδίου Αλληλόμορφο αγρίου τύπου: το πιο συχνό αλληλόμορφο Απλότυπος: ένα σύνολο αλληλομόρφων σε ένα γενετικό τόπο Πολυμορφισμός: 2 εξίσου συχνά αλληλόμορφα για τον ίδιο γενετικό τόπο Μεταλλαγή: μόνιμη αλλαγή στην αλληλουχία του αλληλόμορφου Γονότυπος: σύνολο αλληλομόρφων Γονιδιακή ποικιλότητα Γονότυπος & Φαινότυπος Φαινότυπος: έκφραση του γονότυπου σε οποιοδήποτε επίπεδο (ιστός μόριο) Πλειοτροπική γενετική ανωμαλία: ο φαινότυπος ποικίλλει ανάλογα τον ιστό, το περιβάλλον, την ηλικία το ερέθισμα. Μη φυσιολογικό αλληλόμορφο στο Χ στους άνδρες: το άτομο είναι ημίζυγο

Γενεαλογικά δέντρα Γραφική αναπαράσταση του δέντρου της οικογένειας με τυποποιημένα σύμβολα Το άτομο που φέρει τη γενετική διαταραχή ή για το οποίο η οικογένεια ζητά την γενετική συμβουλή είναι το προταθέν άτομο ή άτομο δείκτης. Ένα μόνο άτομο θεωρείται μεμονωμένη περίπτωση Αν το άτομο δείκτης φέρει μια νέα μεταλλαγή τότε θεωρείται σποραδική περίπτωση Αδέλφια: ανήκουν στην ίδια γενιά 1 ου βαθμού: συγγενείς: γονείς αδέλφια, απόγονοι 2 ου βαθμού: συγγενείς: παππούδες, γιαγιάδες, θείες, θείοι, ανίψια, ετεροθαλή αδέλφια. 3 ου βαθμού: πρώτα ξαδέρφια Τα ζευγάρια που έχουν 1 ή περισσότερους κοινούς προγόνους είναι συγγενείς εξ αίματος Αρμοστικότητα: μέτρηση της επίδρασης μιας κατάστασης στην αναπαραγωγή.

Γενεαλογικά δέντρα Διευρυμένο γενεαλογικό δέντρο: οι συγγενείς σε σχέση με μια οικογένεια (σόι)

Μενδελική Κληρονόμηση Τα μονογονιδιακά νοσήματα εξαρτώνται από 2 παράγοντες: Επικρατές (ένα μεταλλαγμένο αλληλόμορφο αρκεί), Υπολειπόμενο (και τα 2 αλληλόμορφα είναι μεταλλαγμένα) Χρωμοσωμική Θέση (αυτοσωμικό χρωμόσωμα 1-22) ή φυλετικό χρωμόσωμα (Χ ή Υ) Όταν τα γονίδια χαρτογραφούνται στο Χ ή Υ χρωμόσωμα τότε έχουμε συνταινία Χ ή Υ. Διαφέρει από «τα γονίδια που κληρονομούνται με τρόπο συνδεδεμένο με το Χ ή Υ» Υπάρχουν γονίδια στις ψευδο-αυτοσωμικές περιοχές του Χ που δεν εμφανίζουν συνδεδεμένο με το Χ τρόπο κληρονόμησης διότι ανασυνδυάζονται με τις αντίστοιχες περιοχές στο χρωμόσωμα Υ. Αρα: η συνδεδεμένη με το χρωμόσωμα Χ κληρονόμηση μπορεί να είναι επικρατής ή υπολειπόμενη (όπως και η αυτοσωμική κληρονόμηση). Τα περισσότερα επικρατή νοσήματα παρουσιάζουν βαρύτερη κλινική εικόνα στα ομόζυγα από ότι τα ετερόζυγα άτομα ατελώς επικρατή ή ημι-επικρατή άτομα.

Παράγοντες που επηρεάζουν τα πρότυπα κληρονόμησης στα γενεαλογικά δένδρα. Διεισδυτικότητα: η πιθανότητα κάποιο γονίδιο να έχει κάποια φαινοτυπική έκφραση Οποιαδήποτε εμφάνιση φαινοτύπου στα άτομα <100% μειωμένη διεισδυτικότητα γονότυπου. Η διεισδυτικότητα υπακούει στην αρχή του όλου ή του μηδενός και αφορά συνήθως άτομα (σπάνια κύτταρα ενός ατόμου). H εκφραστικότητα αφορά στον βαθμό έκφρασης ενός φαινοτύπου (νόσημα) μεταξύ ατόμων που έχουν τον ίδιο γονότυπο. Αν υπάρχουν διαφορές στην εκφραστικότητα μεταξύ ατόμων ποικίλη εκφραστικότητα Ποικίλη εκφραστικότητα ακόμη και σε άτομα με την ίδια μεταλλαγή στην ίδια οικογένεια

Κατανόηση του τρόπου κληρονόμησης ενός παθολογικού φαινοτύπου Αυτοσωμική επικρατή νευροινωμάτωση -NF1: διαταραχή του νευρικού συστήματος, των οφθαλμών και του δέρματος. -1/3500 γεννήσεις Κλινική εικόνα: -πολλαπλές καλοήθεις σαρκώδεις νεοπλασίες -καφέ κηλίδες -καλοήθεις όγκους στους οφθαλμούς (αμαρτώματα) -σπάνια, νοητική υστέρηση ή νεοπλάσματα του ΚΝΣ -Διεισδυτικότητα 100%: εκδηλώνεται σε όλα τα ετερόζυγα ενήλικα άτομα που φέρουν τη μεταλλαγή -Ποικίλη εκφραστικότητα: η βαρύτητα κλινικής εικόνας διαφέρει -Η διάγνωση περιπλέκεται στα παιδιά: προοδευτικά συμπτώματα με την ηλικία (το 50% των βρεφών δεν εμφανίζει κηλίδες) διεισδυτικότητα που εξαρτάται από την ηλικία.

Κατανόηση του τρόπου κληρονόμησης ενός παθολογικού φαινοτύπου Αυτοσωμική επικρατή νευροινωμάτωση Το πρόβλημα της γενετικής συμβουλευτικής για την NF1: -το 50% των μεταλλαγών είναι νέες και δεν έχουν κληρονομηθεί (δεν μπορείς να διακρίνεις αν η μεταλλαγή είναι νέα ή έχει κληρονομηθεί από το γονέα που έχει ένα πολύ ήπιο φαινότυπο) Αν το άτομο-δείκτης είναι σποραδική περίπτωση τότε δεν υπάρχει περίπτωση κάποιο από τα αδέρφια του να την εμφανίσει. Αν κληρονόμησε τη μεταλλαγή, η πιθανότητα να εμφανιστεί (και) σε κάποιο από τα αδέρφια του είναι 50%. Σε κάθε περίπτωση οι απόγονοι του ατόμου-δείκτη έχουν 50% πιθανότητα κληρονόμησης της μεταλλαγής Είναι λοιπόν ανάγκη το νόσημα να ανιχνευθεί προσυμπτωματικά ή και προγεννητικά (αναλύσεις μοριακής γενετικής). Η μοριακή ανάλυση ταυτοποιεί το γονότυπο αλλά δεν μπορεί να προβλέψει τη σοβαρότητα του φαινοτύπου

Κατανόηση του τρόπου κληρονόμησης ενός παθολογικού φαινοτύπου Ένα ακόμη παράδειγμα: Σύνδρομο σχιζοειδούς παραμόρφωσης άνω/κάτω άκρων Επικρατής δυσπλασία άκρων αλλά με μειωμένη διεισδυτικότητα (όπως και η NF1) -Η διεισδυτικότητα ξεκινά από την ~6 η εβδομάδα. -Η διαταραχή εμφανίζει γενετική ετερογένεια (5 γενετικοί τόποι) -Μπορεί να μην εμφανιστεί για κάποιες γενιές! φυσιολογικό άτομο αποκτά προσβεβλημένους απογόνους. -Επειδή η διεισδυτικότητα της νόσου είναι 70%, υπολογίζεται ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου με τη μαθηματική μέθοδο Bayes. Γενετικές διαταραχές μπορεί να εμφανιστούν κατά την εμβρυική ανάπτυξη (συχνές αποβολές και ασαφές πρότυπο κληρονόμησης), κατά τη γέννηση (συγγενείς). Γενετικές και συγγενείς διαταραχές!

Επιπρόσθετοι παράγοντες που επηρεάζουν τα πρότυπα κληρονόμησης 1. Μειωμένη διεισδυτικότητα + ποικίλη εκφραστικότητα του νοσήματος 2. Γενετικοί + περιβαλλοντικοί παράγοντες που επηρεάζουν την γονιδιακή έκφραση 3. Πιθανή έλλειψη σαφών πληροφοριών σχετικά με την ύπαρξη της νόσου σε συγγενείς 4. Εμφάνιση νέων μεταλλαγών 5. Ύπαρξη ολιγομελών οικογενειών 6. Ενδογαμία

Γενετική ετερογένεια: Συσχέτιση Φαινοτύπου-Γονότυπου 1. Ετερογένεια αλληλόμορφου (μεταλλάξεις στον ίδιο γενετικό τόπο) 2. Ετερογένεια γενετικού τόπου (μεταλλάξεις σε διαφορετικούς γενετικούς τόπους) Τα 1 + 2 επηρεάζουν την κλινική ή φαινοτυπική ετερογένεια. Ετερογένεια αλληλόμορφου -Ασθενείς με ινοκυστική νόσο: 1400 διαφορετικές μεταλλάξεις στο CFTR γονίδιο -οδηγούν σε διαταραχές που δεν μπορούν να διαχωριστούν κλινικά, σε φαινοτύπους με διαφορετική κλινική εικόνα ή βαρύτητα. -Πιο συχνό: σύνθετοι ετεροζυγώτες με διαφορετικές μεταλλαγές σε διαφορετικά αλληλόμορφα και κανέναν φυσιολογικό αλληλόμορφο. Ετερογένεια γενετικού τόπου -Ασθενείς με μελαγχρωματική αμφιβληστροειδοπάθεια: 43 γενετικοί τόποι, 5 συνδεδεμένοι με το Χ, 14 σε αυτοσωμικές επικρατείς περιοχές και 24 σε αυτοσωμικές υπολειπόμενες μορφές. Ετερογένεια φαινοτύπου -διαφορετικές μεταλλάξεις στο ίδιο γονίδιο εντελώς διαφορετικούς φαινοτύπους (π.χ. LMNA γονίδιο: μυϊκή δυστροφία ή λιποδυστροφία).

Μηχανισμός εκτομής νουκλεοτιδίων-ασθενείς HHR23B XPC global genome NER XPE DDB2 UV UV RNA pol II??? TFIIH damage recognition TFIIH XPG RPA XPA TTDA XPA CSA XAB2 UVS CSA CSB transcriptioncoupled NER Σύνδρομα XP, CS, TTD RPA XPB XPD ATP helix-unwinding + damage verification ERCC1/XPF XPG ERCC1/XPF XPG excision DNA pol / PCNA, RFC DNA ligase DNA synthesis + ligation

Μελαχρωματική Αυτοσωμική υπολειπόμενη ξηροδερμία (XP) -Φωτο(UV) ευαισθησία - Αλλαγές στο δέρμα - Ατροφικό δέρμα - Καρκίνος του δέρματος >2000x ) - Νευροεκφυλισμός 7 γονίδια: XPA - XPG

Σύνδρομο Cockayne (CS) -Φωτο(UV) ευαισθησία - Αναπτυξιακές διαταραχές - Νευροεκφυλισμός - Εκφυλισμός αμφιβλ/δούς -Καχεξία -Στειρότητα Οχι καρκίνος! 2 γονίδια: CSA,CSB 37 y

Tricho thio dystrophy ( TTD, PIBIDS ) Τριχοθειοδυστροφία (TTD) - Photosensitivity -Φωτο(UV) ευαισθησία Ichthyosis -Ιχθυωση Ιχθύωση - Brittle hair and nails - Νευροεκφυλισμός Impaired intelligence -Στειρότητα dysmyelination of CNS - μικρό ανάστημα Decreased fertility Οχι καρκίνος! - Short stature 3 γονίδια: XPB, XPD, TTDA - genes involved: XPB, XPD, TTDA No μόνο skin στο cancer! TTD

Μηχανισμός εκτομής νουκλεοτιδίων-ποντίκια HHR23B XPC global genome NER M M DDB2 XPE M??? NER-deficient syndromes a.o. XP, CS, TTD UV UV RNA pol II damage recognition CSA RPA TFIIH TFIIH XPG RPA XPA M XPB M TTDA M M XPA M XPD ATP XAB2 UVS M CSA M CSB helix-unwinding + damage verification transcriptioncoupled NER ERCC1/XPF M ERCC1/XPF XPG M XPG excision mouse mutants DNA pol / PCNA, RFC DNA ligase DNA synthesis + ligation

Μεντελικά πρότυπα αυτοσωμικής κληρονόμησης Αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονόμηση -ομοζυγώτες (ένα φυσιολογικό αλληλόμορφο) -σύνθετοι ετεροζυγώτες (κανένα φυσιολογικό αλληλόμορφο) -φυλοεπηρεαζόμενες διαταραχές: εκφράζονται και στα δύο φύλλα αλλά συχνότερα στο ένα από τα δύο: αιμοχρωμάτωση (άνδρες)

Συχνότητα γονιδίων και φορέων Η γενετική συμβουλευτική στηρίζεται στη γνώση της συχνότητας των φορέων για ένα μεταλλαγμένο αλληλόμορφο. Οι φορείς είναι πολλοί περισσότεροι που αυτούς που εκδηλώνουν τη νόσο! Η πιο συχνή αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσος: κυστική ίνωση -Δεν εμφανίζεται στους Ασιάτες, σπάνια στους Αφρικανούς. -Συχνή όμως στους καυκάσιους 1/2000 παιδιά φέρει 2 μεταλλαγμένα αλληλόμορφα -Η συχνότητα του φορέα για ένα από τα εκατοντάδες αλληλόμορφα: 1/29 -Αρα σε ένα πληθυσμό 3247 καυκάσιων 112 μη προσβεβλημένοι φορείς ενός μεταλλαγμένου αλληλόμορφου Συγγένεια εξ αίματος (γάμος ατόμων με συγγένεια = ή < δεύτερα ξαδέρφια. -κάθε άνθρωπος φέρει 8-10 μεταλλαγμένα αλληλόμορφα εκ των οποίων τα μισά είναι ασύμβατα με τη ζωή σε ομόζυγη κατάσταση. -Ωστόσο στο πολυπαραγοντικό τρόπο κληρονόμησης: τα μεταλλαγμένα αλληλόμορφα μπορεί να αλληλοεπιδρούν με μεταλλαγμένα αλληλόμορφα άλλων γενετικών τόπων -Συγγένεια εξ αίματος αυξάνει τη συχνότητα (για πρώτα ξαδέρφια από το 2-3% στο 3-5%). Στην Ασία είναι πιο συχνή (π.χ. εμφάνιση μελαγχρωματικής ξηροδερμία).

Εκτίμηση συγγένειας εξ αίματος Συντελεστής ενδογαμίας: η πιθανότητα ένας ομοζυγώτης να έχει κληρονομήσει και τα 2 αλληλόμορφα για ένα γενετικό τόπο από τον ίδιο πρόγονο. Επίσης: εκφράζει το % των γενετικών τόπων που είναι ομόζυγοι για ένα αλληλόμορφο που προέρχεται από τον ίδιο πρόγονο (ταυτότητα λόγω καταγωγής). Παράδειγμα: -Διασταύρωσή ανάμεσα σε πρώτα ξαδέρφια -P=1/8 για τα Α1, Α2, Α3, Α4 αλληλόμορφα -Η P για ομόζυγη κατάσταση είναι 1/8x1/8=1/64 (για κάθε ένα από τα αλληλόμορφα) -Η P το IV-1 να είναι ομόζυγο είναι 4x1/64 =1/16

Ενδογαμία & απομονωμένοι πληθυσμοί Ενδογαμία: η κατάσταση κατά την οποία άτομα ενός μικρού πληθυσμού έχουν την τάση να επιλέγουν συντρόφους μέσα από τον ίδιο πληθυσμό για πολιτιστικούς, γεωγραφικούς ή πολιτισμικούς λόγους. Αδελφότητα Amis Η πιθανότητα συγγένειας εξ' αίματος αυξάνεται. Σπάνιες υπολειπόμενες διαταραχές γίνονται συχνότερες σε απομονωμένους πληθυσμούς Η νόσος Tay-Sachs --> σπάνιο αυτοσωμικό υπολειπόμενο νόσημα -- >νευροεκφυλισμός συχνότερο στους Εβραίους Ashkenazi της Βορείου Αμερικής (100 φορές) Ashkenazi

Αυτοσωμική επικρατής κληρονόμηση ->50% των μεντελικών διαταραχών κληρονομούνται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο. Η συχνότητα εμφάνισης μπορεί να είναι και υψηλότερη σε συγκεκριμένες περιοχές (π.χ. οικογενής υπερχoληστερολαιμία στην Ευρώπη, μυοτονική δυστροφία στο Καναδά) Μεμονωμένα σπάνιες αλλά η αθροιστική συχνότητα είναι μεγάλη Η βαρύτητα ενός επικρατούς νοσήματος εξαρτάται: πλήρως ή ατελώς επικρατής (π.χ. αχονδροπλασία). Ατελώς επικρατής: η ομόζυγη κατάσταση έχει βαρύτερη κλινική εικόνα.

Κληρονόμηση συνδεδεμένη με το χρωμόσωμα Χ Απενεργοποίηση του Χ Αντιστάθμιση δόσης Έκφραση γονιδίων συνδεδεμένων με το Χ Φυσιολογικό άτομο Μυϊκή δυστροφία Duchenne Η έννοια της επικρατούς ή υπολειπόμενης συνδεδεμένης με το Χ κληρονόμησης αποδίδεται στα θηλυκά ΧΧ άτομα. Λόγω της τυχαίας απενεργοποίησης του Χ έχει προταθεί να καταργηθούν οι όροι "επικρατείς" και "υπολειπόμενοι". Άνδρας με τη μεταλλαγή. Γυναίκα με τη μεταλλαγή

Ψευδοαυτοσωμική κληρονόμηση Περιγράφει τον τρόπο που κληρονομούνται τα γονίδια που βρίσκονται στην αυτοσωμική περιοχή των Χ και Υ

Μωσαϊκισμός Στο ίδιο άτομο ή ιστό συνυπάρχουν 2 διαφορετικές κυτταρικές σειρές Σωματικός μωσαϊκισμός (μεταλλαγή κατά την εμβρυογένεση) Γαμετικός μωσαϊκισμός (μεταλλαγή στους γαμέτες φαινοτυπικά φυσιολογικών γονιών) Παράδειγμα: ατελής οστεογένεση)

Γονιδιωματικό εντύπωμα στα γενεαλογικά δέντρα Σε ορισμένα γενετικά νοσήματα, η εμφάνιση τους εξαρτάται από το αν το μεταλλαγμένο έχουν αλληλόμορφο έχει κληρονομηθεί από το πατέρα ή τη μητέρα. Σύνδρομο Prader-Willi Σύνδρομο Angelman Το γονιδιακό εντύπωμα αφορά σε συγκεκριμένα γονίδια που υπόκεινται σε γονιδιακό εντύπωμα σε συγκεκριμένους αλλά όχι όλους τους ιστούς. Ο τρόπος κληρονομικότητας είναι συχνά ιστοειδικός Παράδειγμα: το γονίδιο Gnas H19/Igf2 ICR SphI AcuI Peg3 ICR BstNI BaeI 548bp 413bp 548bp 462bp 408bp 214bp 388bp 214bp Που βρίσκεται η μεταλλαγή? L L bxpf X wt C57BL/6J Spret/Eij P15 Livers B6 SPRT Uncut CTCF SMC1A SMC3 B6 SPRT Uncut CTCF SMC1A SMC3 bxpf ERCC1 bxpf ERCC1 ATRX MBD2 L ATRX MBD2 L M P P M M P P M

Διαταραχές λόγω ασταθών νουκλεοτιδικών επαναλήψεων -Μέχρι τώρα η μεταλλαγή θεωρούνταν σταθερή από γενιά σε γενιά -μια νέα κατηγορία γενετικών νοσημάτων οφείλεται σε επεκτάσεις νουκλεοτιδικών επαναλήψεων -Επέκταση ενός τμήματος DNA αποτελούμενο από διαδοχικές επαναλήψεις -Συνήθως σχηματίζονται κατά την αντιγραφή του DNA (λανθασμένο ζευγάρωμα επαναλήψεων λόγω ολίσθησης)

Διαταραχές λόγω ασταθών νουκλεοτιδικών επαναλήψεων Πολυγλουταμινικά νοσήματα (Νόσος Huntington) Προκαλείται από επέκταση ασταθούς νουκλεοτιδικής επανάληψης. Αρχικά θεωρούνταν μια τυπική επικρατής αυτοσωμική διαταραχή. Αλλά! -η ηλικία έναρξης της νόσου ποικίλει (50% των ατόμων πριν την ηλικία των 40) -η έναρξη εκδήλωσης της νόσου εμφανίζεται ολοένα και σε μικρότερη ηλικία μεταξύ διαδοχικών γενιών (το φαινόμενο λέγεται επίσπευση). Τα φυσιολογικά άτομα: 9-35 επαναλήψεις του CAG (που κωδικοποιεί το αμινοξύ γλουταμίνη) στο γονίδιο huntigtin με μέσο όρο τις ~18-19. Τα άτομα που εκδηλώνουν το νόσημα: >40. Σε άτομα με 36 επαναλήψεις μπορεί η νόσος να μην εμφανιστεί καθόλου. Σε άτομα με επαναλήψεις >39 εκδηλώνεται πάντα. Όσο πιο πολλές οι επαναλήψεις τόσο πιο νωρίς εκδηλώνεται.

Διαταραχές λόγω ασταθών νουκλεοτιδικών επαναλήψεων Άλλα Πολυγλουταμινικά νοσήματα και η έννοια της προμετάλλαξης 1. Νωτιαία μυϊκή δυστροφία (είναι συνδεδεμένη με το Χ και αφορά διαφορετικά γονίδια Αστάθεια ενός τμήματος επαναλαμβανόμενων τρινουκλεοτιδίων CAG που οδηγεί σε αύξηση των γουταμινών σε μία πρωτεΐνη 2. Το σύνδρομο του εύθραυστου Χ -Η πιο συχνή κληρονομική μορφή μέτριας νοητικής υστέρησης! -Ονομασία λόγω του κυτταρογενετικού δείκτη Xq27.3 -Συχνότητα 1/4000 -Μαζική επέκταση τρινουκλεοτιδίων CAG που Εντοπίζονται στο 5 UTR του γονιδίου FMR1. (fragile X mental retardation 1) 3. Μυοτονική δυστροφία (DMPK γονίδιο) 4. Αταξία Friedreich (frataxin γονίδιο)

Μητρική κληρονόμηση διαταραχών Χαρακτηριστικός τρόπος κληρονόμησης λόγω: -διαχωρισμού κατά την αντιγραφή: τυχαία κατανομή των αντιγράφων στα θυγατρικά κύτταρα -ομοπλασμίας: θυγατρικά κύτταρα έχουν τυχαία μόνο μεταλλαγμένα ή φυσιολογικά μιτοχόνδρια -ετεροπλασμίας: τα θυγατρικά κύτταρα έχουν ένα μίγμα μεταλλαγμένων και φυσιολογικών μιτοχονδρίων