1 ΕΛΕΓΧΟΣ ΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Κωνσταντίνος Καλλαράς Καθηγητής Φυσιολογίας Ειδικές έννοιες φυσιολογίας ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης Είναι ουσιώδες να γνωρίζει κανείς με ποιούς τρόπους η ΑΠ διατηρείται φυσιολογική ώστε να κατανοήσει τους μηχανισμούς της ΥΠ. Η μέση ΑΠ (Ρ Μ ) δηλ. (Ρ Σ + 2Ρ Δ ) / 3 είναι ανάλογη με τον ΚΛΟΑ και τις ολικές περιφερικές αντιστάσεις: Ρ Μ = ΚΛΟΑ x R ολ. περιφέρειας. Η R ολ. περιφέρειας περιγράφεται ως τροποποίηση του νόμου του Poiseuille: R ολ. = k. n L / r 4, όπου n = η γλοιότητα του αίματος, L = το μήκος των αγγείων, r = η μέση διάμετρος των αγγείων αντίστασης. Ο νόμος αυτός δείχνει ότι η περιφερική αντίσταση επηρεάζεται ιδιαίτερα από μικρές μεταβολές της ακτίνας των αγγείων αλλά είναι ανάλογη και προς το μήκος τους και προς τη γλοιότητα του αίματος. Οι μεταβολές όμως των δύο τελευταίων αυτών παραμέτρων σπανίως συνδυάζονται με υπέρταση. Οι μεταβολές του ΚΛΟΑ είναι σημαντικές για τη ρύθμιση της ΑΠ και η αύξηση του ΚΛΟΑ αποτελεί πρώιμο εύρημα σε μερικές μορφές ΥΠ. Ο ΚΛΟΑ είναι ανάλογος προς τον όγκο παλμού (ΟΠ) και την καρδιακή συχνότητα (v) (ΚΛΟΑ = ΟΠ x v). Ο ΟΠ εξαρτάται από την αλληλεπίδραση του όγκου του αίματος (φλεβική επαναφορά) και της ακεραιότητας του μυοκαρδίου. Ελαττωμένη φλεβική επαναφορά ή ελαττωμένος φλεβικός τόνος προκαλούν ελάττωση της πλήρωσης των κοιλιών της καρδιάς κατά τη διαστολή (ελάττωση προφορτίου) με αποτέλεσμα και την ελάττωση του ΟΠ. Ο ΟΠ επηρεάζει το εύρος πίεσης, το οποίο εξάλλου εξαρτάται και από την ευενδοτότητα των αρτηριών. Έτσι, η ΑΠ προσδιορίζεται άμεσα από δύο μείζονες φυσικούς παράγοντες: τον αρτηριακό όγκο αίματος και την αρτηριακή ευενδοτότητα. Οι δύο αυτοί φυσικοί παράγοντες επηρεάζονται με τη σειρά τους από ορισμένους φυσιολογικούς παράγοντες, την καρδιακή συχνότητα, τον όγκο του αίματος, τον ΚΛΟΑ και τις περιφερικές αντιστάσεις. Η Ρ Σ επηρεάζεται κυρίως από τον ΟΠ και ιδιαίτερα από την ταχύτητα εξώθησης του αίματος. Η Ρ Δ επηρεάζεται κυρίως από τις περιφερικές αντιστάσεις και από τον χρόνο που διατίθεται για τη ροή του αίματος μέσα στις αρτηρίες (δηλ. από τη διάρκεια της διαστολής των κοιλιών που καθορίζεται από την καρδιακή συχνότητα). Η Ρ Σ αυξάνεται όταν: 1) αυξηθεί η Ρ Δ του προηγούμενου σφυγμού, 2) αυξηθεί ο ΟΠ, 3) αυξηθεί η ταχύτητα εξώθησης (χωρίς μεταβολή του ΟΠ) ή 4) ελαττωθεί η αορτική ή η αρτηριακή ευενδοτότητα. Η Ρ Δ αυξάνεται όταν: 1) αυξηθεί η Ρ Σ του συγκεκριμμένου σφυγμού, 2) ελαττωθεί η ταχύτητα εξώθησης, 3) αυξηθεί η αορτική ή η αρτηριακή ευενδοτότητα, 4) αυξηθεί η καρδιακή συχνότητα ή 5) αυξηθούν οι ολικές περιφερικές αντιστάσεις. Ο όγκος του αίματος ρυθμίζεται από νευρικούς, ορμονικούς και νεφρικούς μηχανισμούς. Η πρόσληψη ύδατος και άλατος επηρεάζονται από μεταβολές της ωσμωλικότητας, των επιπέδων της αγγειοτενσίνης και των νευρικών ώσεων από τους κόλπους της καρδιάς. Οι νεφροί ρυθμίζουν τον όγκο του αίματος επηρεαζόμενοι από το ύψος της ΑΠ (αύξηση της πίεσης άρδευσης οδηγεί σε αυξημένη διήθηση και απέκκριση νατρίου και ύδατος) καθώς και από ορμονικές και νευρικές επιδράσεις. 1
2 Ο νεφρικός μηχανισμός συντήρησης άλατος και ύδατος και ο όγκος των σωματικών υγρών Στο σχήμα 1 φαίνεται πώς μεταβάλλεται η αποβολή των ούρων ανάλογα με το ύψος της ΑΠ σε απομονωμένο in vitro νεφρό (χωρίς δηλαδή νευρικές ή ορμονικές επιδράσεις) και σε νεφρό in situ. Οι καμπύλες οι οποίες αντιπροσωπεύουν τη συσχέτιση αυτή ονομάζονται καμπύλες νεφρικής απόδοσης (renal output curves). Αυτές τέμνονται σε ένα σημείο Α (σημείο ισορροπίας) με την ευθεία η οποία αντιστοιχεί στο επίπεδο φυσιολογικής πρόσληψης υγρών και NaCl. Μακροπρόθεσμα η διατήρηση της ΑΠ σε κάποια τιμή εξαρτάται από: 1) τη μετατόπιση (δεξιά ή αριστερά) της καμπύλης νεφρικής απόδοσης κατά μήκος του άξονα της αρτηριακής πίεσης και 2) το επίπεδο πρόσληψης ύδατος και NaCl. Μόνιμη μετατόπιση (παράλληλη ή μη) της καμπύλης νεφρικής απόδοσης προς τα δεξιά οφειλόμενη σε επίδραση νευρική (αγγειοκινητική) ή ορμονική στους νεφρούς ή σε νεφρική νόσο (π.χ. ελαττωμένη νεφρική μάζα) (Σχ. 2) συσχετίζεται με ΥΠ επειδή απαιτείται υψηλότερη της φυσιολογικής ΑΠ για την αποβολή «φυσιολογικής» ποσότητας ύδατος και NaCl, δηλαδή της ποσότητας που αντιστοιχεί στην υπάρχουσα πρόσληψη. Μία αυξημένη πρόσληψη υγρού (π.χ. στο επίπεδο «4», Σχ. 1) αντιμετωπίζεται από τον «απομονωμένο» νεφρό με μία σημαντική αύξηση της ΑΠ (σημείο Β, Σχ. 1). In vivo η απαιτούμενη αύξηση πίεσης για την αποβολή διά των ούρων της ποσότητας αυτής είναι αντιθέτως ελάχιστη (σημείο Β, Σχ. 1). Έτσι σε ένα φυσιολογικό άτομο με τον νεφρό in situ ένας εξαπλασιασμός της πρόσληψης ύδατος και NaCl δεν αυξάνει τη μέση ΑΠ παρά μόνον κατά Σχ. 1: Συσχέτιση μέσης αρτηριακής πίεσης με τις μεταβολές νεφρικής αποβολής ύδατος και NaCl (καμπύλες νεφρικής απόδοσης). Δ=καμπύλη νεφρικής απόδοσης νεφρού in situ, Γ=καμπύλη νεφρικής απόδοσης σε παθολογικές καταστάσεις, E=καμπύλη νεφρικής απόδοσης νεφρού invitro. 7-10 mm Hg. Αυτό οφείλεται στη διαμορφωτική επίδραση που υφίσταται ο νεφρικός μηχανισμός συντήρησης NaCl και ύδατος από άλλους παράγοντες, νευρικούς ή ορμονικούς και κυρίως από το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Ο μηχανισμός αυτός έχει επομένως την ικανότητα να σταθεροποιεί την ΑΠ σε ορισμένη τιμή με μεγάλη ακρίβεια. Επισημαίνεται εδώ ότι μία αύξηση της πρόσληψης ύδατος και NaCl συνδέεται με αντίστοιχη προοδευτική ελάττωση του επιπέδου αγγειοτενσίνης στο 2
3 αίμα. Η ελάττωση της αγγειοτενσίνης βοηθάει στην περίπτωση αυτή στη διατήρηση της ΑΠ σε χαμηλό επίπεδο ενώ παράλληλα λόγω του περιορισμού της έκκρισης της αλδοστερόνης επιταχύνει έμμεσα την αποβολή του NaCl και του ύδατος. Σε φυσιολογική λειτουργία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, αύξηση της πρόσληψης NaCl κατά 50 φορές προκαλεί αύξηση της μέσης ΑΠ μόνο κατά 4-6 mm Hg, σε πειραματόζωα, ενώ σε αποκλεισμό του συστήματος η ίδια αύξηση της πρόσληψης NaCl προκαλεί 10πλάσια αύξηση της ΑΠ, έως και κατά 50-60 mm Hg. Στους ανθρώπους, σε φυσιολογική λειτουργία του συστήματος ρενίνηςαγγειοτενσίνης αποδείχθηκε ότι η αύξηση της πρόσληψης NaCl κατά 150 φορές προκαλεί αύξηση της μέσης ΑΠ μόνο κατά περίπου 17 mm Hg. Σχ. 2: Καμπύλες νεφρικής απόδοσης σε διάφορες υπερτασικές καταστάσεις που προκαλούνται από παθολογική νεφρική λειτουργία 1=φυσιολογική καμπύλη, 2=αυξημένη αρτηριακή νεφρική αντίσταση, 3=υπερέκκριση αγγειοτενσίνης ή αλδοστερόνης, 4=ελαττωμένη νεφρική μάζα, 5=ελαττωμένος συντελεστής σπειραματικής διήθησης (Guyton, 1981-τροποποιημένο). Στο σχήμα 3 φαίνεται η γραφική ανάλυση του αυτόματου παλίνδρομου μηχανισμού ρενίνης-αγγειοτενσίνης για την πρόληψη της υπερβολικής αύξησης της ΑΠ όταν αυξάνει η πρόσληψη NaCl. Οι τέσσερις οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν σε τέσσερα διαφορετικά επίπεδα πρόσληψης NaCl. Στο δεξιό άκρο κάθε ευθείας φαίνονται τα κατά προσέγγιση επίπεδα της κυκλοφορούσας αγγειοτενσίνης. Οι τέσσερις καμπύλες αντιπροσωπεύουν τις καμπύλες νεφρικής απόδοσης που αντιστοιχούν στα τέσσερα επίπεδα αγγειοτενσίνης, τα οποία επιτυγχάνονται στα διάφορα επίπεδα NaCl. Η γραμμή που ενώνει τα σημεία διασταύρωσης των οριζόντιων γραμμών (επίπεδα πρόσληψης NaCl) με τις καμπύλες νεφρικής απόδοσης (που αντιστοιχούν στις ανάλογες των επιπέδων NaCl τιμές αγγειοτενσίνης) ονομάζεται καμπύλη νεφρικής απόδοσης από αλατοφόρτιση (salt-loading renal function curve). Αντιπροσωπεύει τη σχέση μεταξύ ΑΠ και αποβολής NaCl από τους νεφρούς και καταγράφεται όταν ο παράγοντας ο οποίος μεταβάλλεται είναι η πρόσληψη NaCl. Η καμπύλη αυτή είναι ίδια με την καμπύλη με συνεχή γραμμή του σχήματος 1. 3
4 Από τη μέχρι τώρα ανάπτυξη γίνεται εμφανές ότι δύο είναι οι παράγοντες που προσδιορίζουν μακροπρόθεσμα το ύψος της ΑΠ: 1) η θέση ή/και η κλίση της καμπύλης νεφρικής απόδοσης (pressure range of the renal output curve) που προσδιορίζει το ύψος της ΑΠ ανάλογα με την ικανότητα των νεφρών για αποβολή μεγάλης ή μικρής ποσότητας υγρών και 2) η καθαρή πρόσληψη υγρού (net rate of fluid intake). Μεταβολή οποιουδήποτε από τους δύο αυτούς παράγοντες μπορεί να προκαλέσει μακροπρόθεσμη μεταβολή της ΑΠ. Συνεπώς, το ύψος της ΑΠ δεν μπορεί να μεταβληθεί μακροπρόθεσμα με άλλο τρόπο παρά μόνο με τη μεταβολή του ενός ή και των δύο αυτών προσδιοριστικών παραγόντων. Σχ. 3. Επίδραση της πρόσληψης NaCl στην αρτηριακή πίεση. Οι καμπύλες με κλίση είναι καμπύλες νεφρικής απόδοσης και η καμπύλη Α αντιστοιχεί στην καμπύλη νεφρικής απόδοσης από αλατοφόρτιση (Guyton, 1995-τροποποιημένο). Ειδικές σχέσεις μεταξύ ΚΛΟΑ και περιφερικών αντιστάσεων στη μακροπρόθεσμη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης Όπως προαναφέρθηκε η ΑΠ προσδιορίζεται από τις ολικές περιφερικές αντιστάσεις και από τον ΚΛΟΑ (Ρ Μ = ΚΛΟΑ x R ολ. περιφέρειας). Ενώ όμως εκ πρώτης όψεως είναι προφανές ότι οι δύο αυτοί παράγοντες μπορούν να ελέγξουν την ΑΠ, εντούτοις κανένας από αυτούς δεν αποτελεί θεμελιώδη ρυθμιστή της ΑΠ επειδή ο καθένας ελέγχεται με τη σειρά του από άλλους παράγοντες. Έτσι το σύστημα του νεφρικού μηχανισμού συντήρησης άλατος και ύδατος-σωματικών υγρών ελέγχει και τους δύο παράγοντες ως εξής: 1) Η αύξηση των σωματικών υγρών εξαιτίας ελαττωμένης νεφρικής αποβολής προκαλεί αύξηση του ΚΛΟΑ, 2) Η αύξηση αυτή του ΚΛΟΑ προκαλεί αρχικά αύξηση της ροής του αίματος διαμέσου των ιστών αλλά και τοπική αγγειοσυστολή στη συνέχεια ως αποτέλεσμα του μηχανισμού αυτορρύθμισης (φαινόμενο Bayliss), έτσι ώστε να επανέλθει η ιστική αιμάτωση στο 4
5 φυσιολογικό. Επακόλουθο της αγγειοσύσπασης όμως είναι η αύξηση της περιφερικής αντίστασης η οποία επομένως, στην περίπτωση αυτή, * τείνει να μεταβληθεί προς την ίδια κατεύθυνση προς την οποία μεταβάλλεται ο ΚΛΟΑ (Σχ. 4). Το φαινόμενο αυτό αρχίζει να εμφανίζεται μετά από μερικά sec αλλά επιτείνεται προοδευτικά και για να πάρει την πλήρη έκτασή του χρειάζεται μερικές ημέρες. Επομένως και ο ΚΛΟΑ και οι περιφερικές αντιστάσεις αποτελούν τα «πιόνια» διαμέσου των οποίων κάνει τους χειρισμούς του το σύστημα του νεφρικού μηχανισμού συντήρησης άλατος και ύδατος-σωματικών υγρών κατά τον έλεγχο της ΑΠ. Άλλα ρυθμιστικά συστήματα της ΑΠ λειτουργούν επίσης μεταβάλλοντας είτε τις ολικές περιφερικές αντιστάσεις είτε τον ΚΛΟΑ. Η ενεργοποίηση π.χ. του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης προκαλεί μεγάλη αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων και συνεπώς αύξηση της ΑΠ. Μία αιφνίδια, επίσης, επίταση της καρδιακής λειτουργίας που προκαλεί αύξηση του ΚΛΟΑ μπορεί να οδηγήσει σε οξεία αλλά όχι σε χρόνια αύξηση της ΑΠ. Και στις δύο αυτές περιπτώσεις απλής αύξησης των περιφερικών αντιστάσεων ή του ΚΛΟΑ δεν παρατηρείται μακροχρόνια αύξηση της ΑΠ παρά μόνο εάν μεταβληθούν οι δύο παράγοντες που προσδιορίζουν μακροπρόθεσμα το ύψος της ΑΠ. Όταν όμως η αύξηση του ΚΛΟΑ οφείλεται σε χρόνια αύξηση του όγκου των υγρών του σώματος μπορεί να προκληθεί χρόνια αύξηση της ΑΠ, διότι με τον μηχανισμό αυτορρύθμισης προκαλείται, όπως προαναφέρθηκε, και χρόνια αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων. Έτσι, μία χρόνια αύξηση του όγκου του αίματος κατά 2% αυξάνει τη μέση πίεση πλήρωσης κατά 5% και συνεπώς τη φλεβική επαναφορά και τον ΚΛΟΑ κατά 5%. Η αύξηση αυτή του ΚΛΟΑ μπορεί να αυξήσει τις περιφερικές αντιστάσεις κατά 25-50%. Η αύξηση αυτή πολλαπλασιαζόμενη επί την κατά 5% αύξηση του ΚΛΟΑ δίνει μία αύξηση της ΑΠ κατά 30-57%. Ας σημειωθεί ότι μία οξεία αύξηση του ΚΛΟΑ, λόγω αύξησης του όγκου του αίματος π.χ. από ταχεία έγχυση μεγάλων ποσοτήτων υγρού, αντίθετα δεν καταλήγει σε σημαντική αύξηση της ΑΠ επειδή υπεισέρχονται οι γνωστοί βραχυπρόθεσμοι νευρικοί αντανακλαστικοί μηχανισμοί, ενώ παράλληλα το επιπλέον ποσό υγρού απεκκρίνεται από τους νεφρούς πριν οι νευρικοί αυτοί μηχανισμοί προλάβουν να υποστούν οποιαδήποτε «προσαρμοστική επαναρρύθμιση». Εκτός από τη χρόνια αύξηση των υγρών του σώματος, χρόνια αύξηση του ΚΛΟΑ μπορεί να προέλθει από χρόνια ελάττωση των περιφερικών αντιστάσεων όπως στο Beriberi, στην ύπαρξη αρτηριοφλεβικής επικοινωνίας, στη θυρεοτοξίκωση, στην αναιμία, σε πνευμονικές νόσους, στη νόσο του Paget. Στις περιπτώσεις όμως αυτές η μέση ΑΠ δεν μεταβάλλεται διότι ούτε η πρόσληψη υγρών από τον οργανισμό αλλάζει ούτε η ικανότητα των νεφρών προς αποβολή υγρών τροποποιείται. Παρομοίως, οποιαδήποτε αιτία προκαλεί αύξηση των περιφερικών * Γενικά πάντως η περιφερική αντίσταση και ο ΚΛΟΑ δεν μεταβάλλονται υποχρεωτικά προς την ίδια κατεύθυνση. έτσι π.χ. όταν η αύξηση της περιφερικής αντίστασης οφείλεται σε φλεβοσυστολή ο ΚΛΟΑ ελαττώνεται και μάλιστα περισσότερο από όσο «αυξάνεται» η συνολική περιφερική αντίσταση με αποτέλεσμα η ΑΠ να ελαττώνεται αντί να αυξάνεται. 5
6 Σχ. 4: Συμβολή των νεφρών στη μακροπρόθεσμη ρύθμιση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού. Αλληλεπίδραση ΚΛΟΑ και περιφερικών αντιστάσεων. αντιστάσεων δεν καταλήγει μακροπρόθεσμα σε αύξηση της ΑΠ διότι, εφόσον η αποβολή NaCl και ύδατος από τους νεφρούς είναι φυσιολογική, επέρχεται ελάττωση του ΚΛΟΑ και εξισορρόπηση της ΑΠ σε φυσιολογικό επίπεδο. Χαρακτηριστικά παραδείγματα είναι η διατήρηση φυσιολογικής μέσης ΑΠ με αυξημένες περιφερικές αντιστάσεις και χαμηλό ΚΛΟΑ σε περιπτώσεις ακρωτηριασμού των τεσσάρων άκρων και στον υποθυρεοειδισμό. Όταν όμως η αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων συμπεριλαμβάνει και αυξημένη ενδονεφρική αγγειακή αντίσταση (οπότε η νεφρική λειτουργία μεταβάλλεται, δηλαδή απαιτείται μεγαλύτερη αρτηριακή πίεση για τη φυσιολογική αποβολή NaCl και ύδατος) επέρχεται χρόνια αύξηση της ΑΠ (υπέρταση). Αυτό παρατηρείται σε χρόνια αύξηση της κυκλοφορίας αγγειοσυσπαστικών ουσιών όπως ρενίνης, αγγειοτενσίνης ΙΙ, κατεχολαμινών. Πρέπει να τονισθεί εδώ, προς αποφυγή παρανοήσεων, ότι ως ΑΠ σε όλη την προηγούμενη συζήτηση των παραγράφων 1.1 και 1.2 νοείται η μέση ΑΠ. Συνήθως μέση ΑΠ σε συνθήκες ηρεμίας μεγαλύτερη από 110 mm Hg θεωρείται υπέρταση. Η τιμή αυτή παρατηρείται όταν η Ρ Δ > 90 mm Hg και η Ρ Σ > 135-140 mm Hg. Σε πολύ σοβαρή υπέρταση η μέση ΑΠ μπορεί να αυξηθεί έως 150-170 mm Hg με Ρ Δ έως 130 mm Hg και Ρ Σ έως 250 mm Hg. 6