Κεφάλαιο 9 (Ιατρική Γενετική) Γενετική ποικιλότητα στα άτομα και το πληθυσμό: μετάλλαξη και πολυμορφισμός Γεωγραφική προέλευση δύο γενετικών διαταραχών
Κατηγορίες μεταλλάξεων στον άνθρωπο Γονιδιωματικές μεταλλάξεις επηρεάζουν τον αριθμό των χρωμοσωμάτων -ανευπλοειδία -μειωτικές διαιρέσεις -συχνές σε καρκινικά κύτταρα Χρωμοσωμικές μεταλλάξεις αλλοιώνουν τη δομή των χρωμοσωμάτων -αναδιατάξεις -σπάνια κληρονομούνται Γονιδιακές μεταλλάξεις -σφάλματα κατά την αντιγραφή του DNA -σφάλματα στην επιδιόρθωση DNA βλαβών
Τύποι μεταλλάξεων Αντικαταστάσεις νουκλεοτιδίων -παρερμηνεύσιμες μεταλλαγές (αντικατάσταση νουκλεοτιδίου και αμινοξέος) Μεταλλάξεις τερματισμού -ανερμηνεύσιμες μεταλλαγές ασταθή μόρια mrna Μεταλλάξεις που επηρεάζουν την επεξεργασία του μετάγραφου Θερμά σημεία μεταλλαξιγένεσης -μεταπτώσεις (μια πουρίνη σε μια άλλη) -μεταστροφές (μια πουρίνη σε πυριμιδίνη) πιο συχνές (η απαμινωμένη κυτοσίνη γίνεται γουανίνη. (μικρά) Ελλείματα και Ενθέσεις -μετατόπιση πλαισίου ανάγνωσης ολόκληρα γονίδια απουσιάζουν ή μεγάλης έκτασης αλληλουχίες προστίθενται.
Συνέπειες του ανασυνδυασμού Άνισος ανασυνδυασμός μεταξύ διαφορετικών μελών επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών Alu (εντοπίζονται σε ιντρόνια) διπλασιασμός εξονίων στο γονίδιο του υποδοχέα της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας οικογενή υπερχοληστερολαιμία
Ρυθμός μεταλλαξιγένεσης στη γαμετική σειρά ΡΜ: Ο αριθμός νέων μεταλλαγών ανά γενετικό τόπο ανά γενιά. -Μέσος ρυθμός 10-6 (κυμαίνεται από 10-4 με 10-7 ) -Η διακύμανση σχετίζεται με: 1. Το μέγεθος του γονιδίου, 2. Το % των μεταλλαγμένων αλληλομόρφων που ευθύνονται για ένα φαινότυπο 3. Το φύλο γονέα 4. Την ηλικία γονέα 5. Τη παρουσία/απουσία θερμών σημείων μεταλλαξιγένεσης 6. Τον μηχανισμό μεταλλαξιγένεσης
Διαφορές στο ρυθμός μεταλλαξιγένεσης ανά φύλο
Η γενετική ποικιλότητα στους ανθρώπους Η έννοια του πολυμορφισμού Πολυμορφισμός μια παραλλαγή τόσο συχνή >1% των χρωμοσωμάτων στο γενικό πληθυσμό. -Αλληλόμορφα με συχνότητα <1% σπάνιες παραλλαγές. Πολυμορφισμοί σημαντικά εργαλεία στην Ιατρική 1. Γενετικοί δείκτες στη προγεννητική διάγνωση 2. Ταυτοποίηση ετεροζυγωτών 3. Γονοτύπιση ιστών 4. Ταυτοποίηση στις τράπεζες αίματος 5. Εξατομικευμένη θεραπεία (γενετικό υπόβαθρο) Είδη: -Μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs) -Πολυμορφισμοί ελλείματος-ένθεσης (2-100bp) -Μικροδορυφόροι (STRP, 1-10 επαναλήψεις 2-4 βάσεων) -Μινιδορυφόροι (VΝTR, 10 2-10 3 μεταβαλλόμενου αριθμού επαναλήψεων)
Η γενετική ποικιλότητα στους ανθρώπους
Ομάδες αίματος και πολυμορφισμοί Ποικιλότητα πρωτεϊνών κωδικοποιούνται από τα διαφορετικά αλληλόμορφα αλληλοεπιδρούν μεταξύ τους βιοχημική ποικιλότητα διαφορές στην απόκριση στο περιβάλλον χημική ατομικότητα Το σύστημα ΑΒΟ -Το αίμα του ανθρώπου ταξινομείται σε 4 διαφορετικούς τύπους ανάλογα με τη παρουσία 2 διαφορετικών αντιγόνων Α και Β στην επιφάνεια των ερυθροκυττάρων και την παρουσία των αντίστοιχων αντισωμάτων. -4 φαινότυποι Α, Β, ΑΒ, 0 (δεν φέρουν κανένα από τα 2 αντιγόνα) -Αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ των αντιγόνων και των αντισωμάτων του ορού: 1. Ο (αντι-α και Αντι-Β) 2. Α (αντι-β) 3. Β (αντι-α) 4. ΑΒ (κανένα) Μάλλον αντίδραση του οργανισμού σε βακτήρια που προσομοιάζουν τα αντιγόνα αυτά.
Ομάδες αίματος και πολυμορφισμοί -Οι ομάδες αίματος ΑΒΟ καθορίζονται από ένα γενετικό τόπο στο χρ. 9 -Τα Α, Β, 0 είναι τυπική περίπτωση πολλαπλών αλληλομόρφων. -Τα Α και Β είναι συνεπικρατή. -Το 0 είναι υπολειπόμενο. -Τα αντιγόνα Α και Β προκύπτουν από τη δράση των προϊόντων των αλληλομόρφων Α και Β (είναι γλυκοζυλτρανφεράσες) σε μια γλυκοπρωτεΐνη της επιφάνειας των ερυθροκυττάρων (ονομάζεται αντιγόνο Η). -Το αλληλόμορφο 0 κωδικοποιεί μια μεταλλαγμένη γλυκοζυλτρανσφεράση που δεν τροποποιεί το αντιγόνο Η -Αλληλόμορφα Α και Β 4 νουκλεοτίδια διαφορά -Αλληλόμορφο 0 έλλειμα στη κωδική περιοχή του γονιδίου μετατόπιση πλαισίου Ανάγνωσης. -Κατά τη μετάγγιση αίματος υπάρχουν συμβατοί και ασύμβατοι συνδυασμοί: Γενικοί δότες 0 (δεν έχουν αντιγόνα Α και Β), Γενικοί δέκτες ΑΒ (δεν έχουν abs για Α και Β). Προτιμάται όμως πάντα η ίδια ομάδα αίματος.
Το σύστημα Rh (πίθηκοι Rhesus) Ομάδες αίματος και πολυμορφισμοί -Οι άνθρωποι χωρίζονται σε Rh και Rh + ανάλογα με το αν εκφράζουν στα ερυθροκύτταρα τους το αντιγόνο RhD ή όχι. -Το γονίδιο RHD χρωμόσωμα 1 -Ο Rh- οφείλεται σε ομοζυγωτία ενός μη λειτουργικού αλληλόμορφου του γονιδίου RHD -Η συχνότητα Rh - ποικίλλει ανάμεσα στις πληθυσμιακές ομάδες (17% λευκών vs. 7% των Αφροαμερικανών vs. 0.5% των Ιαπώνων) Αιμολυτική νόσος των νεογνών -Τα Rh- άτομα μπορούν να αναπτύξουν αντι-rh abs αν εκτεθούν σε Rh + ερυθροκύτταρα. Κίνδυνος: Rh- μητέρα με Rh + έμβρυο. -Μια μικρή ποσότητα αίματος διαπερνά το πλακουντιακό φραγμό η μητέρα δημιουργεί abs εισέρχονται στη κυκλοφορία του εμβρύου καταστρέφουν τα ερυθροκύτταρα του -Χορηγούμε ενέσεις ανοσοσφαιρινών Rh μεταξύ της 28-32 εβδομάδας της κύησης και επαναληπτικά μετά τη κύηση για να εκκαθαρίσουν τα Rh + ερυθροκύτταρα από τη κυκλοφορία της μητέρας πριν την ευαισθητοποίηση της.
Το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας -Το MHC μεγάλο σύμπλεγμα γονιδίων στο χρ. 6-3 τάξεις Ι-ΙΙΙ -Ι και ΙΙ αφορούν τα γονίδια των λευκοκυτταρικών αντιγόνων του ανθρώπου -Κωδικοποιούν πρωτεΐνες της κυτταρικής επιφάνειας. -συμμετέχουν στη παρουσίαση του αντιγόνου στα λεμφοκύτταρα τα οποία δεν μπορούν να αναγνωρίσουν και να αποκριθούν στη παρουσίαση ενός αντιγόνου παρά μόνο αν είναι συνδεδεμένο με ένα μόριο HLA. -πολλές εκατοντάδες αλληλόμορφα αυτών των γενετικών τόπων
Το μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας Γονίδια Τάξης Ι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες όλων των εμπύρηνων κυττάρων 2πολ/δικές αλυσίδες -Μια μεταβλητή βαριά αλυσίδα (γονίδια MHC) -Ένα μη πολυμορφικό πολυπεπτίδιο (β2 μικροσφαιρίνη) Γονίδια Τάξης ΙΙ Γενετικοί τόποι HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR -κάθε μόριο ετεροδιμερές με υπομονάδες α και β (γονίδια MHC).
Νοσήματα και το HLA (Human Leucocyte Antigen) -Αυτοάνοσα (ανοσολογική απόκριση που στρέφεται ενάντια στα αντιγόνα του ίδιου του οργανισμού 1. Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα Χρόνια φλεγμονή της σπονδυλικής στήλης και των ιερολαγώνιων αρθρώσεων. 2. Ψωρίαση 3. Ρευματοειδής αρθρίτιδα
HLA και μεταμοσχεύσεις ιστών -το HLA είναι καθοριστικός παράγοντας για την απόρριψη του μοσχεύματος -σχεδιασμός ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων για την καταστολή της απόρριψης -μόνο η απόλυτη συμβατότητα μεταξύ HLA και αίματος (μονοζυγωτικά δίδυμα) μπορεί να παρέχει 100% επιτυχία στις μεταμοσχεύσεις. -Στα νεφρά το % επιβίωσης των μοσχευμάτων 72% (αν ο δότης και ο δέκτης είναι αδέλφια). Μόνο 56% αν ο δότης και ο δέκτης μοιράζονται ένα κοινό HLA απλότυπο. -Μεταμόσχευση μυελού: πέραν της ίδιας της μεταμόσχευσης πιθανότητα προσβολής του δέκτη από το μόσχευμα του δότη λόγω ανοσοικανών λεμφοκυττάρων. (Graft versus host disease) -Επιβίωση ασθενών με μυελογενή λευχαιμία μετά από μεταμόσχευση με μυελού οστών + χημειοθεραπεία 60% (στη περίπτωση ασυμβατότητας μεταξύ δότη-δέκτη σε 1 γενετικό τόπο HLA τάξης Ι ή ΙΙ) και 25% (αν υπάρχουν ασυμβατότητες σε γενετικούς τόπους τάξης Ι και ΙΙ).
Ο νόμος Hardy-Weinberg Υπολογίζει το % του πληθυσμού που φέρει τους διάφορους γονότυπους όταν είναι γνωστή η συχνότητα των αλληλομόρφων. Έστω σε μια δεξαμενή γονιδίων: -p η συχνότητα του αλληλόμορφου Α -q η συχνότητα του αλληλόμορφου α Τότε: -p 2 = η συχνότητα των αλληλομόρφων Α να συνδυάζονται (ΑΑ) -q 2 = η συχνότητα των αλληλομόρφων α να συνδυάζονται (αα) -2pq = η συχνότητα των αλληλομόρφων Α και α να συνδυάζονται (Αα) Οι συχνότητες των 3 γονοτύπων μπορούν να υπολογιστούν με βάση τη διωνυμική κατανομή: (p+q) 2 =p 2 +2pq+q 2 Ισχύει: -μεγάλος πληθυσμός -οι συζεύξεις είναι τυχαίες σε ότι αφορά τον υπό μελέτη γενετικό τόπο -σταθερές συχνότητες αλληλομόρφων με τη πάροδο του χρόνου -μικρός ρυθμός μεταλλαξιγένεσης
Ο νόμος Hardy-Weinberg Παράγοντες που τροποποιούν την ισορροπία Hardy-Weinberg: -Διαστρωμάτωση: Μεγάλος πληθυσμός με πολλές μικρές υποομάδες (Καυκάσιοι, ΑφροΑμερικανοί) -Ομοιοτυπική σύζευξη: η επιλογή ενός συντρόφου με βάση κάποιο συγκεκριμένο γνώρισμα (μητρική γλώσσα, νοημοσύνη, ανάστημα, χρώμα δέρματος). Συνήθως: θετική (οι άνθρωποι τείνουν να επιλέγουν συντρόφους που τους μοιάζουν) -Συγγένεια εξ αίματος και ενδογαμία
Πληθυσμιακές διαφορές στη συχνότητα γενετικών νοσημάτων Οι διαφορές στα αλληλόμορφα και τη συχνότητα τους μεταξύ διαφορετικών πληθυσμιακών ομάδων οφείλονται: -γενετική παρέκκλιση -το πλεονέκτημα του ετεροζυγώτη
Πληθυσμιακές διαφορές στη συχνότητα γενετικών νοσημάτων Γενετική παρέκκλιση: Τα τυχαία συμβάντα μπορεί να έχουν μεγαλύτερη επίδραση στη συχνότητα των αλληλομόρφων σε ένα μικρό πληθυσμό από ότι σε ένα μεγάλο. Τυχαίοι παράγοντες: -αύξηση γονιμότητας -επιβίωση φορέων μια μετάλλαξης Προκαλούν διακυμάνσεις από γενιά σε γενιά (γενετική παρέκκλιση)! Το φαινόμενο του ιδρυτή: Όταν ένας μικρός πληθυσμός αποκοπεί από ένα μεγαλύτερο οι συχνότητες των αλληλομόρφων στο μικρό πληθυσμό μπορεί να είναι διαφορετικές από τον αρχικό. Παράδειγμα 1: άγμα των Amish (σύνδρομο Ellis van Creveld σε κάποιους πληθυσμούς) Παράδειγμα 2: Φιλανδία (εμφάνιση σπάνιων νοσημάτων σε κάποιους πληθυσμούς)
Πληθυσμιακές διαφορές στη συχνότητα γενετικών νοσημάτων Το πλεονέκτημα του ετεροζυγώτη: Υπό συγκεκριμένες περιβαλλοντικές συνθήκες είναι δυνατόν οι ετεροζυγώτες για μια μεταλλαγή να εμφανίζουν κάποιο πλεονέκτημα όχι μόνο προς τους ομοζυγώτες αλλά και τα φυσιολογικά άτομα. Παράδειγμα: οι φορείς του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου για την δρεπανοκυτταρική αναιμία εμφανίζουν ανθεκτικότητα στην ελονοσία (Δυτική Αφρική). Ένα μικρό πλεονέκτημα του ετεροζυγώτη μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας ενός αλληλόμορφου στο γενικό πληθυσμό ακόμη και αν σε ομόζυγη κατάσταση η μεταλλαγή είναι ιδιαίτερα επιβλαβής. Επειδή οι ετεροζυγώτες σε ένα πληθυσμό είναι πολύ περισσότεροι.