Επιπτώσεις της χρήσης διφωσφονικών στην οδοντιατρική Implications of bisphosphonate use in dentistry

Περιοδοντολογικά Ανάλεκτα Επίσημη Έκδοση της Ελληνικής Περιοδοντολογικής Εταιρείας Official Publication of the Hellenic Society of Periodontology Analecta Periodontologica Επιπτώσεις της χρήσης διφωσφονικών στην οδοντιατρική Implications of bisphosphonate use in dentistry Βασιλική M. Κάρτσου 1, Alejandro Seamanduras 2, Samuel Koo 3, Αθανάσιος Ι. Ζάβρας 4 1 Επίκουρη Καθηγήτρια, Τμήμα Ορθοδοντικής, Οδοντιατρική Σχολή Tufts, Βοστόνη, ΗΠΑ, 2 Καθηγητής, Τμήμα Στοματογναθο προσωπικής Χειρουργικής, Οδοντιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Baja California, Baja, Μεξικό, 3 Ειδικευόμενος, Τμήμα Περιοδοντολογίας, Οδοντιατρική Σχολή Harvard, Βοστόνη, ΗΠΑ, 4 Αναπληρωτής Καθηγητής και Διευθυντής, Τμήμα Στοματικής Επιδημιολογίας & Βιοστατιστικής, Οδοντιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Columbia, Nέα Υόρκη, ΗΠΑ Vassiliki M. Cartsos 1, Alejandro Seamanduras 2, Samuel Koo 3, Athanasios I. Zavras 4 1 Assistant Professor, Department of Orthodontics, Tufts School of Dental Medicine, Boston, USA, 2 Professor, Department of Oral Maxillofacial Surgery, Faculty of Dentistry, University Autonomous of Baja California, Baja California Sur, Mexico, 3 Resident, Department of Periodontics, Harvard School of Dental Medicine, Boston, USA, 4 Associate Professor and Head, Division of Oral Epidemiology & Biostatistics, Columbia University College of Dental Medicine, New York, USA Περίληψη Τα διφωσφονικά (ΔΦ) είναι δυναμικοί αναστολείς της οστεοκλαστικής δράσης και χρησιμοποιούνται ευρέως στην αντιμετώπιση της οστικής απώλειας που συνοδεύει την οστεοπόρωση, την υπερασβεστιαιμία των νεοπλασιών, τους μεταστατικούς όγκους των οστών και τη νόσο του Paget. Τα ΔΦ έχουν θετικά αποτελέσματα στην οστική πυκνότητα και αυξανόμενος αριθμός ασθενών υποβάλλεται κάθε χρόνο σε παρατεταμένη θεραπεία με ΔΦ. Όμως, οι μακροπρόθεσμες συστηματικές επιπτώσεις των ΔΦ στο οστό των γνάθων δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Αναφορές περιστατικών και πειράματα με ζώα υποδεικνύουν ότι το φατνιακό οστό γίνεται συμπαγές και συχνά οστεοπετρωτικό. Συνεπώς, οι οδοντίατροι θα πρέπει να συνεκτιμούν ότι η χορήγηση ΔΦ μπορεί να επηρεάσει θεραπευτικές παρεμβάσεις όπως η τοποθέτηση εμφυτευμάτων, οι εξαγωγές και οι ορθοδοντικές μετακινήσεις. Εξίσου σημαντικά, τα ΔΦ έχουν συσχετιστεί με την οστεονέκρωση των γνάθων (ΟΝΓ), μια σοβαρή παρενέργεια που χαρακτηρίζεται από εκτεθειμένο νεκρωτικό οστό το οποίο δεν επουλώνεται. Η χρήση ζολεδρονάτης, η ενδοφλέβια χορήγηση ΔΦ και οι ενδοστοματικές χειρουργικές επεμβάσεις, φαίνεται ότι αποτελούν παράγοντες κινδύνου για πρόκληση ΟΝΓ. Η παρουσίαση ενός περιστατικού υπογραμμίζει την πολυπλοκότητα της νόσου και δίνει την ευκαιρία για αναφορά στις θεραπευτικές επιλογές. Αρκετοί επιστημονικοί οργανισμοί παρέχουν θεραπευτικά πρωτόκολλα και κατευθύνσεις για την οδοντιατρική αντιμετώπιση των ασθενών που υποβάλλονται σε αγωγή με ΔΦ. Περιοδοντολογικά Ανάλεκτα 2009; 20:181-195 Λέξεις κλειδιά: διφωσφονικά, οστεονέκρωση των γνάθων, ανεπιθύμητες παρενέργειες, ασφάλεια φαρμάκων, οστική απορρόφηση, οστικός ανασχηματισμός, οδοντιατρική Abstract Bisphosphonates (BPs) are potent inhibitors of osteoclastic activity that are used widely to manage bone resorption observed in osteoporosis, hypercalcemia of malignancy, cancer metastases to bone, and Paget disease. BPs have positive effects on bone density, and long-term BP therapy is being started in an increasing number of adult patients annually. However, the longterm systematic effects of BPs on mandibular and maxillary bone have not been studied adequately. Case reports and animal experiments indicate that alveolar bone tends to become dense and often osteopetrotic. Therefore, dentists must take into account how BPs might affect therapeutic interventions such as implant placement, tooth extraction, and orthodontic movement. Equally important, BPs have been associated with osteonecrosis of the jaw (ONJ), a serious adverse effect characterized by exposed, nonhealing, necrotic bone. Use of zoledronate, intravenous BP administration, and intraoral surgical interventions appear to be potent risk factors for the development of ONJ. A case report is presented to underline the complexity of this condition and describe related treatment options. Several scientific organizations have provided treatment protocols and guidelines for the dental management of patients receiving BPs. Analecta Periodontologica 2009; 20:181-195 Key words: bisphosphonates, osteonecrosis of the jaws, adverse effects, drug safety, bone resorption, bone remodeling, dentistry Copyright 2009 Hellenic Society of Periodontology. All Rights Reserved.

182 Περιοδοντολογικά Ανάλεκτα Τόμος 20 (2009) Ιατρική Περιοδοντολογία Analecta Periodontologica Volume 20 (2009) Periodontal Medicine Εισαγωγή Οι σύγχρονες κοινωνίες του αναπτυγμένου κόσμου έχουν ένα κοινό χαρακτηριστικό: μεγαλώνουν σε ηλικία. Οι πρόοδοι της ιατρικής, της διατροφής και της δημόσιας υγείας, οδηγούν σε μεγαλύτερη επιβίωση και σταδιακή μεταβολή της πληθυσμιακής δομής με μεγαλύτερο ποσοστό ενηλίκων ηλικίας >60 ετών. Τέτοιες δημογραφικές τάσεις επηρεάζουν ποικιλοτρόπως και την οδοντιατρική. Οι οδοντίατροι περιθάλπουν σήμερα πολύ περισσότερους γηραιούς ασθενείς που διατηρούν τα δόντια τους. Ακόμη και οι οδοντίατροι που ασχολούνται με ειδικότητες που κάποτε θεωρούνταν παιδιατρικές, όπως η ορθοδοντική, περιθάλπουν αυξανόμενο αριθμό ηλικιωμένων ασθενών (Keim 2006). Τα ηλικιωμένα άτομα λαμβάνουν συχνά φάρμακα για έλεγχο χρόνιων ασθενειών όπως τα καρδιαγγειακά νοσήματα, ο διαβήτης και η οστεοπόρωση. Όμως, τα περισσότερα δεδομένα για την επίδραση των φαρμάκων στο μεταβολισμό και τον ανασχηματισμό του οστού των γνάθων και τις πιθανές αλληλεπιδράσεις με τα οδοντιατρικά θεραπευτικά αποτελέσματα, προέρχονται κυρίως από πειραματόζωα (Holliday και συν. 2003, Kalia και συν. 2004, Liu και συν. 2004, de Carlos και συν. 2006). Μια συνήθης παθολογική κατάσταση σε ηλικιωμένους ασθενείς, κυρίως γυναίκες, είναι η οστεοπόρωση. Στις ΗΠΑ, 10 εκατομμύρια άτομα ηλικίας >50 ετών πάσχουν από οστεοπόρωση, ενώ πολλοί περισσότεροι βρίσκονται σε κίνδυνο (American Dental Association 2006a), και περισσότερες από 3 εκατομμύρια γυναίκες λαμβάνουν διφωσφονικά (ΔΦ). Τα στοματικά ΔΦ χρησιμοποιούνται ευρέως στην αντιμετώπιση και πρόληψη της οστεοπόρωσης ή καταστάσεων με υπέρμετρη οστική απορρόφηση όπως η οστική νόσος του Paget (Shinoda και Takeyama 2006) και η ατελής οστεογένεση. Τα διαθέσιμα στοματικά ΔΦ σκευάσματα είναι: Αλεδρονάτη (Aledronate: Fosamax, Fosamax+D, Merck) Ετιδρονάτη (Etidronate: Didronel, Procter & Gamble) Ιβαδρονάτη (Ibadronate: Boniva, Bonviva, GSK, Roche) Ρισεδρονάτη (Risedronate: Actonel, Procter & Gamble, Warner Chilcott, Sanofi-Aventis) Τιλουδρονάτη (Tiludronate: Skelid, Sanofi-Aventis). Τα ΔΦ χρησιμοποιούνται επίσης στην ογκολογία με ενδοφλέβια χορήγηση για την αντιμετώπιση υπερασβεστιαιμίας που σχετίζεται με κακοήθειες, μεταστατικών νεοπλασιών στα οστά, και πλασματοκυτώματος/πολλαπλού μυελώματος (Abu-Id και συν. 2006). Τα διαθέσιμα ενδοφλέβια ΔΦ σκευάσματα είναι: Ζολεδρονάτη (Zoledronate: Zometa, Novartis) Κλοδρονάτη (Clodronate: Bonefos, Bayer Schering) Παμιδρονάτη (Pamidronate: Aredia, Novartis) Η ζολεδρονάτη και η παμιδρονάτη περιγράφονται ως ΔΦ που περιέχουν άζωτο, ενώ η κλοδρονάτη είναι μη αζωτούχο ΔΦ. Τα αζωτούχα ΔΦ είναι πολύ πιο δραστικά από τα στοματικά σκευάσματα που χορηγούνται στην οστεοπόρωση. Με βάση την αυξημένη αποτελεσματικότητα της, η ζολεδρονάτη έχει εγκριθεί για αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης με ετήσια έγχυση (Reclast, Novartis). Όμως, ενώ η διαφορά αποτελεσματικότητας είναι ευπρόσδεκτη στην αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης, σχετίζεται με την ανάπτυξη οστεονέκρωσης των γνάθων (ΟΝΓ). Επίσης, η ιβαδρονάτη κυκλοφορεί σε σκεύασμα για ενδοφλέβια χορήγηση που εφαρμόζεται τόσο στην πρόληψη της οστεοπόρωσης όσο και στην ογκολογία. Δικτυακές διασυνδέσεις με λεπτομέρειες για τον Introduction Modern societies in the developed world share a common characteristic: they are growing older. Advances in medicine, nutrition, and public health allow for longer survival and gradual shifts in population structure towards a greater proportion of adults who are older than 60 years. Such demographic trends also affect dentistry in multiple ways. Dentists today care for larger numbers of seniors who retain their teeth. Even those therapists who were once considered to work in pediatric specialties, such as orthodontics, care for larger numbers of older adult patients (Keim 2006). These seniors tend to receive more pharmacological agents to control chronic or debilitating diseases such as cardiovascular disease, diabetes, and osteoporosis. However, most data on the effect of pharmacological agents on jaw bone metabolism and remodeling, as well as possible interactions with dental treatment outcomes, are derived from animal experimentation (Holliday et al. 2003, Kalia et al. 2004, Liu et al. 2004, de Carlos et al. 2006). One common medical condition of adult patients, especially among women, is osteoporosis. In the United States, an estimated 10 million Americans over the age of 50 have osteoporosis, with many more at risk (American Dental Association 2006a), and more than 3 million women currently receive bisphosphonates (BPs). Oral BPs are commonly used to manage or prevent osteoporosis or conditions that involve excessive bone resorption, including Paget disease (Shinoda and Takeyama 2006) and osteogenesis imperfecta. The following oral BP formulations are available: Aledronate (Fosamax, Fosamax+D, Merck) Etidronate (Didronel, Procter & Gamble) Ibadronate (Boniva, Bonviva, GSK, Roche) Risedronate (Actonel, Procter & Gamble, Warner Chilcott, Sanofi-Aventis) Tiludronate (Skelid, Sanofi-Aventis). BPs are also used intravenously in oncology to manage hypercalcemia associated with malignancies, metastatic bone disease, and plasmacytoma/multiple myeloma (Abu-Id et al. 2006). The following intravenous BP formulations are available: Clodronate (Bonefos, Bayer Schering) Pamidronate (Aredia, Novartis) Zoledronate (Zometa, Novartis) Zoledronate and pamidronate are described as nitrogen-containing BPs, whereas clodronate is a non-nitrogen BP. Nitrogen-containing BPs are much more potent than the oral formulations used to treat osteoporosis. Based on its increased efficacy, zoledronate has also been approved for use in osteoporosis as a once-a-year infusion (Reclast, Novartis). However, this difference in potency, while obviously welcomed in osteoporosis management, is associated with the development of osteonecrosis of the jaw (ONJ). In addition, ibadronate is also marketed for intravenous use to manage both postmenopausal osteoporosis and oncological conditions. Web links with details about

Β. Μ. Κάρτσου, A. Seamanduras, S. Koo και Α. Ι. Ζάβρας: Επιπτώσεις της χρήσης διφωσφονικών στην οδοντιατρική 183 V. M. Cartsos, A. Seamanduras, S. Koo and A. I. Zavras: Implications of bisphosphonate use in dentistry τρόπο δράσης, τη δοσολογία, το μεταβολισμό, την αποτελεσματικότητα, τις αλληλεπιδράσεις, τη συνέργεια, και τις ανεπιθύμητες ενέργειες των ΔΦ παρατίθενται μετά τη βιβλιογραφία. Τα ΔΦ είναι συνθετικά ανάλογα του πυροφωσφορικού που δεσμεύονται άμεσα στα οστά λόγω της συγγένειας τους με τον υδροξυαπατίτη και μειώνουν την οστεοκλαστική δραστηριότητα. Τα ΔΦ δεν μεταβολίζονται εύκολα και, συνεπώς, χαρακτηρίζονται από παρατεταμένη δράση που μπορεί να διαρκεί για αρκετά χρόνια. Η δυναμικότητα των διαφόρων ΔΦ καθορίζεται από τη μακρά R2 πλευρική αλυσίδα. Όταν η πλευρική αλυσίδα περιέχει μια αμινοτελική ομάδα ή μια κυκλική αζωτούχα αλυσίδα, παρατηρείται λογαριθμική αύξηση της δραστικότητας (Licata 2005). Για λόγους που δεν είναι επαρκώς κατανοητοί, τα ΔΦ προσελκύονται και εναποτίθενται σε περιοχές του οστού με φλεγμονή ή απορρόφηση. Τα ΔΦ ενσωματώνονται στους οστεοκλάστες, ενεργοποιούν την κυτταρική απόπτωσή τους και έτσι παρεμποδίζουν την οστεοκλαστικά καθοδηγούμενη οστική απορρόφηση (Rodan και Fleisch 1996). Οι οστεοκλάστες φαίνεται ότι επηρεάζονται τόσο αριθμητικά όσο και λειτουργικά, ενώ η δράση των ΔΦ στις οστεοβλάστες και τα οστεοκύτταρα δεν έχει διαλευκανθεί. Πειράματα σε ζώα έχουν επιδείξει αντιαγγειογενετικές ιδιότητες των ΔΦ, οι οποίες μπορεί μερικώς να εξηγούν την ανάπτυξη της οστεονέκρωσης εξαιτίας της μειωμένης αγγειογένεσης στη διάρκεια της οστικής επούλωσης (Fournier και συν. 2002). ΔΦ και αποτελέσματα οδοντιατρικής θεραπείας Ανέκδοτες συζητήσεις με ορθοπαιδικούς και γναθοπροσωπικούς χειρουργούς που επεμβαίνουν σε ασθενείς υπό ΔΦ αγωγή (ΔΦΑ) για μεγάλες χρονικές περιόδους, αναφέρουν ότι το οστό είναι πυκνό, συμπαγές, και λιγότερο αγγειοβριθές σε σχέση με το οστό ασθενών χωρίς ΔΦ. Το οστό υφίσταται δραστικές αλλαγές κατά την περίοδο λήψης των ΔΦ και μετατρέπεται σταδιακά από οστεοπορωτικό, σε φυσιολογικό, σε συμπαγές, και συχνά οστεοπετρωτικό. Συνεπώς, είναι σημαντικό να γίνει κατανοητό πως η διάρκεια λήψης και η δοσολογία των ΔΦ μπορεί να επηρεάσουν το οδοντιατρικό σχέδιο θεραπείας. Για παράδειγμα, βασισμένος στη βιολογία, κάποιος θα περίμενε καλύτερη συγκράτηση εμφυτευμάτων μετά από 1-2 χρόνια λήψης στοματικών ΔΦ, αλλά πιθανά προβλήματα αγγείωσης και συγκράτησης μετά από πολλά χρόνια χρήσης ΔΦ. Παρόμοια, βασισμένος στη συνολική διάρκεια και δοσολογία των στοματικών ΔΦ, κάποιος θα περίμενε διαφοροποιημένα ορθοδοντικά αποτελέσματα. Εάν η χρήση των στοματικών ΔΦ ξεκινήσει πολύ πριν την ορθοδοντική, η μειωμένη οστική απορρόφηση αναμένεται να καθυστερήσει ή να εμποδίσει εντελώς τη μετακίνηση των δοντιών, ενώ εάν τα στοματικά ή ενδοφλέβια ΔΦ ξεκινήσουν προς το τέλος της ορθοδοντικής, μπορεί να παρατηρηθεί μια θετική επίδραση στην μεταορθοδοντική σταθερότητα και συγκράτηση. Πράγματι, πειράματα με ζώα υποστηρίζουν τις παραπάνω υποθέσεις (Kim και συν. 1999, Sato και συν. 2000, Liu και συν. 2004, 2006, Pampu και συν. 2006). Το ζήτημα της ΟΝΓ είναι σημαντικό για τις αποφάσεις που σχετίζονται με την κατάρτιση οδοντιατρικών σχεδίων θεραπείας ασθενών που λαμβάνουν ΔΦ. Η ΟΝΓ έχει περιγραφεί ως ανεπιθύμητη παρενέργεια των ΔΦ, η οποία επηρεάζει κυρίως ενήλικες. Ενδιαφέρον είναι, ότι η παιδιατρική χρήση για συστηματικά νοσήματα όπως η ατελής οστεογένεση δεν έχει συνδεθεί με ΟΝΓ (Chahine και συν. 2008, Schwartz και συν. 2008). Το γεγονός ότι the mode of action, dose, metabolism, efficacy, interactions, synergies, and adverse effects of BP formulations are provided following the reference list. BPs are synthetic analogs of pyrophosphate that readily localize to bones because of their affinity for hydroxyapatite, where they reduce osteoclastic activity. BPs are not readily metabolized, and thus have long-lasting effects that might continue for several years. The potency of various BPs is determined by the long R2 side chain. A logarithmic increase in the efficacy of the formulation is observed when the R2 side chain is either an amino-terminal group or a cyclic-nitrogen-containing chain (Licata 2005). For reasons not adequately understood, BPs are especially attracted to, and localize in, areas of the bone undergoing inflammation or resorption. BPs are internalized by osteoclasts and trigger their apoptosis, thus inhibiting osteoclast-mediated bone resorption (Rodan and Fleisch 1996). Osteoclasts seem to be affected in both number and function, whereas the effects of BPs on osteoblasts and osteocytes are not well understood. Animal studies have also demonstrated some antiangiogenic BP properties that may partially explain the development of osteonecrosis because of reduced angiogenesis during bone healing (Fournier et al. 2002). BPs and dental treatment outcomes Anecdotal discussions with orthopedic and oral maxillofacial surgeons who have operated on patients having received BPs for long periods report that the bone is dense, compact, and less vascularized than that in BP-untreated patients. Bone experiences drastic changes over the period of BP use and is gradually transformed from osteoporotic to normal to dense and often osteopetrotic. It is thus important to understand how duration of use and dose of BP might affect dental treatment planning. For example, extrapolating from biology, one would expect better retention of an implant placed after 1 to 2 years of oral BP use, but potential issues with vascularity and retention if placed after multiple years of BP use. Similarly, one can extrapolate that, depending on total duration and dose of oral BPs, differing orthodontic treatment outcomes might be observed. If oral BPs are initiated well before orthodontics, reduced bone resorption is expected to delay the pace of tooth movement or to completely inhibit it, whereas if oral or intravenous BPs are initiated close to the end of orthodontics, then a positive effect on postorthodontic stability and retention might be observed. In fact, animal experiments support these hypotheses (Kim et al. 1999, Sato et al. 2000, Liu et al. 2004, 2006, Pampu et al. 2006). The issue of ONJ is central to decisions surrounding dental treatment planning for patients receiving BPs. ONJ has been described as an adverse effect secondary to BP use, primarily affecting adults. Interestingly, pediatric use in children with certain systemic conditions such as osteogenesis imperfecta has not been linked to ONJ (Chahine et al. 2008, Schwartz et al. 2008). The fact that there are no reported ONJ Copyright 2009 Hellenic Society of Periodontology. All Rights Reserved.

184 Περιοδοντολογικά Ανάλεκτα Τόμος 20 (2009) Ιατρική Περιοδοντολογία Analecta Periodontologica Volume 20 (2009) Periodontal Medicine δεν έχει αναφερθεί ΟΝΓ σε παιδιά απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση. Ο προσδιορισμός των προστατευτικών βιολογικών στοιχείων της νεότητας μπορεί να οδηγήσει σε απαντήσεις σχετικά με την παθοφυσιολογία της ΟΝΓ αργότερα στη ζωή. ΔΦ και εξαγωγές δοντιών Τα ΔΦ έχουν την τάση να προσελκύονται και να συγκεντρώνονται σε περιοχές με ταχύ οστικό ανασχηματισμό, όπως τα μετεξακτικά φατνία. Συμπεραίνοντας από το γνωστό τρόπο δράσης των ΔΦ, κάποιος θα περίμενε να παρατηρήσει αυξημένη εναπόθεση τους και μειωμένη επούλωση στην ή γύρω από τη μετεξακτική περιοχή. Πράγματι, η χορήγηση ΔΦ πριν από εξαγωγές δοντιών, καθυστερεί την επούλωση του μετεξακτικού φατνίου σε ποντίκια στην πρώτη φάση της επούλωσης (Hikita και συν. 2009). Σε ανθρώπους, οι Shetty και Bouquot (2009) έχουν περιγράψει υπολειμματικά «επίμονα φατνία» για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά από εξαγωγές, με ενδοφατνιακά πέταλα που είναι ακτινογραφικώς ορατά. Με βάση τα περιορισμένα επιστημονικά στοιχεία, μεγαλύτερες περίοδοι οστικής επούλωσης είναι αναμενόμενες. Επίσης, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για την καθυστερημένη επούλωση αλλά και την υπαρκτή πιθανότητα εμφάνισης πολύ σοβαρότερων ανεπιθύμητων παρενεργειών, όπως η ΟΝΓ. Αρκετές σειρές περιστατικών και αναδρομικοί έλεγχοι ιστορικών έχουν συνδέσει τις οδοντιατρικές εξαγωγές με κίνδυνο εμφάνισης ΟΝΓ. Για παράδειγμα, σε μία μελέτη 158 περιστατικών ΟΝΓ που πραγματοποιήθηκε από τους Mavrokokki και συν. (2007) οι οδοντιατρικές εξαγωγές ήταν ο κύριος εκλυτικός παράγοντας ΟΝΓ στο 73% των περιπτώσεων. Η μελέτη των Marx και συν. (2005) ανέφερε ότι στο 37,8% των 119 ασθενών, οι εξαγωγές δοντιών ήταν ο αιτιολογικός παράγοντας της ΟΝΓ. Επιπρόσθετα, οι μελέτες των Van den Wyngaert και συν. (2007), Cafro και συν. (2008), Zarychanski και συν. (2006) και Lazarovici και συν. (2009), έδειξαν ότι το 76%, 64.7%, 58.3%, και 50%, αντίστοιχα, των ασθενών με ΟΝΓ είχαν ιστορικό χειρουργικών επεμβάσεων όπως οι εξαγωγές δοντιών. Μια πρόσφατη ανάλυση 1.621 ασθενών που έλαβαν 29.006 ενδοφλέβιες μηνιαίες δόσεις ΔΦ, έδειξε ότι οι πιο σημαντικοί παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ΟΝΓ ήταν η χρήση οδοντοστοιχιών (x2 αύξηση σχετικών πιθανοτήτων), το ιστορικό οδοντιατρικών εξαγωγών (αναλογία σχετικών πιθανοτήτων 32.97, p<0.05), και η χρήση ζολεδρονάτης (αναλογία σχετικών πιθανοτήτων 28.09, p<0.05) (Vahtsevanos και συν. 2009). Το κάπνισμα, η περιοδοντίτιδα, και η ενδοδοντική θεραπεία δεν επηρέασαν τον κίνδυνο εμφάνισης ΟΝΓ (Vahtsevanos και συν. 2009). Ένας απλός και αποτελεσματικός τρόπος μείωσης του κινδύνου εμφάνισης ΟΝΓ σε χρήστες ΔΦ που υποβάλλονται σε οδοντικές εξαγωγές είναι η πλήρης σύγκλειση του χειρουργικού πεδίου. Άλλοι προτείνουν την επικουρική εφαρμογή σκευάσματος ανασυνδυασμένου ανθρώπειου αιμοπεταλιακού αυξητικού παράγοντα (GEM 21S, Osteohealth, ΗΠΑ). Σε πρώιμη μελέτη, οι Lin και συν. (2009) χρησιμοποίησαν GEM 21S σε χειρουργικές εξαγωγές 5 ασθενών, με εξαιρετικά αποτελέσματα. ΔΦ και οδοντικά εμφυτεύματα Η αντιοστεοκλαστική δράση των ΔΦ και η προοπτική καθοδήγησης της ιδιότητας αυτής με στόχο τη βελτιωμένη οστεοενσωμάτωση των εμφυτευμάτων έχει προσελκύσει το ενδιαφέρον των κλινικών, των ερευνητών, αλλά και της οδοντιατρικής βιοcases in children requires more study; identifying the protective biological elements of youth may lead to answers about the pathophysiological findings of ONJ later in life. BPs and tooth extractions BPs tend to be attracted to, and to concentrate in, areas that exhibit rapid remodeling such as in sites of extracted teeth. Extrapolating from the known mode of action of BPs, one would expect to find increased BP retention and reduced healing in or around the extraction site. In fact, BP administration prior to tooth extraction was found to delay healing of the extraction socket in rats in the initial healing period (Hikita et al. 2009). In humans, Shetty and Bouquot (2009) have described residual ghost sockets long after extractions, with laminae dura that were visible radiographically. From this limited scientific evidence, longer periods for bone healing should be expected. In addition, patients should be informed of the delayed healing and the real possibility of more serious adverse effects such as ONJ. Several case series and retrospective record reviews have linked dental extractions with ONJ risk. For example, in a study conducted by Mavrokokki et al. (2007) on 158 ONJ cases, dental extractions were found to be the main trigger of necrosis for 73% of the cases. A study by Marx et al. (2005) reported that 37.8% of 119 patients had dental extractions as the precipitating event for ONJ. Moreover, the studies of Van den Wyngaert et al. (2007), Cafro et al. (2008), Zarychanski et al. (2006), and Lazarovici et al. (2009) demonstrated that 76%, 64.7%, 58.3%, and 50%, respectively, of patients presenting with ONJ had a history of surgical procedures such as tooth extractions. A recent longitudinal analysis of 1,621 patients who received 29,006 intravenous doses of BP given monthly showed that the most important risk factors for ONJ were use of dentures, which increased the odds of disease twofold; history of dental extraction, which increased the odds of disease by 33 times (odds ratio 32.97, p<0.05); and the use of zoledronate, which increased the odds by 28 times (odds ratio 28.09, p<0.05) (Vahtsevanos et al. 2009). Smoking, periodontitis, and root canal treatment did not increase the ONJ risk (Vahtsevanos et al. 2009). One simple and effective way to minimize the risk of ONJ in BP users who require extractions is primary closure of the surgical site. Other clinicians propose augmenting primary closure with growth-factor enhanced matrix (GEM 21S, Osteohealth, Shirley, NY, USA), a purified recombinant human platelet-derived growth factor. In a preliminary study, Lin et al. (2009) used GEM 21S with excellent postoperative results in five patients who had surgical extractions. BPs and dental implants The antiosteoclastic properties of BPs, and the potential to direct these attributes to improve osseointegration of dental implants have attracted the attention of clinicians, researchers, and the dental industry

Β. Μ. Κάρτσου, A. Seamanduras, S. Koo και Α. Ι. Ζάβρας: Επιπτώσεις της χρήσης διφωσφονικών στην οδοντιατρική 185 V. M. Cartsos, A. Seamanduras, S. Koo and A. I. Zavras: Implications of bisphosphonate use in dentistry μηχανίας. Αρκετά πειράματα έχουν πραγματοποιηθεί σε ζώα που υποδεικνύουν καλύτερη μηχανική συγκράτηση εμφυτευμάτων με τη χρήση ΔΦ. Για παράδειγμα, οι Eberhardt και συν. (2007) πραγματοποίησαν μια μελέτη σταθερότητας εμφυτευμάτων όπου μη επικαλυμμένα και επικαλυμμένα με υδροξυαπατίτη εμφυτεύματα τιτανίου τοποθετήθηκαν στα μηριαία οστά 88 θηλυκών Sprague Dawley αρουραίων. Ακολούθως, 1,0, 2,5, ή 5,0 μg/kg ιβαδρονάτης ή φυσιολογικού ορού χορηγούνταν καθημερινά στα πειραματόζωα. Μια σημαντική μείωση 52.6% του χρόνου που απαιτείται για επαρκή οστεοενσωμάτωση παρατηρήθηκε στην ομάδα των επικαλυμμένων με υδροξυαπατίτη εμφυτευμάτων που έλαβαν την υψηλότερη δόση ιβαδρονάτης, ενώ δεν παρατηρήθηκε επιτάχυνση σε χαμηλότερες δόσεις ΔΦ και σε μη επικαλυμμένα εμφυτεύματα (Eberhardt και συν. 2007). Άλλοι κλινικοί διερεύνησαν τη χρήση ΔΦ στην τροποποίηση της εμφυτευματικής επιφάνειας με θετικά αποτελέσματα. Σε μια πιλοτική μελέτη πέντε ασθενών που έλαβαν επτά εμφυτεύματα ο καθένας, τα εμφυτεύματα που εμποτίστηκαν με ΔΦ επέδειξαν την υψηλότερη σταθερότητα που αξιολογήθηκε με ταλάντωση συχνότητας συντονισμού (Aspenberg και συν. 2009). Όταν μελέτησαν εναλλακτικές δομικές και βιοχημικές τροποποιήσεις όμοιων εμφυτευμάτων που τοποθετήθηκαν σε πυέλους προβάτων, οι Ferguson et al. (2008) έδειξαν ότι τα ΔΦ στην εμφυτευματική επιφάνεια βελτιώνουν τον πρώιμο σχηματισμό περιεμφυτευματικού οστού. Η πρόγνωση των οδοντικών εμφυτευμάτων σε ασθενείς που λαμβάνουν στοματικά ΔΦ παραμένει μια ανοιχτή ερώτηση. Αρκετές αναδρομικές σειρές περιστατικών έχουν αναφερθεί στην οδοντιατρική βιβλιογραφία, ενώ τα δεδομένα από καλά ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με κατάλληλο χρόνο παρακολούθησης είναι ανεπαρκή. Σε μια αναδρομική κλινική και ακτινογραφική μελέτη 46 εμφυτευμάτων που τοποθετήθηκαν σε 21 οστεοπορωτικούς ασθενείς υπό ΔΦΑ, κανένα εμφύτευμα δεν παρουσίασε κινητικότητα ή περιεμφυτευματίτιδα (Shabestari και συν. 2009). Παρόμοια αποτελέσματα χωρίς σημαντικές διαφορές επιβίωσης αναφέρθηκαν σε μια μελέτη 468 εμφυτευμάτων σε 115 ασθενείς υπό και 370 ασθενείς χωρίς ΔΦΑ (Grant και συν. 2008). Σε μια άλλη αναδρομική μελέτη επιβίωσης εμφυτευμάτων σε 42 ασθενείς (101 εμφυτεύματα) αναφέρθηκε 95% ποσοστό επιτυχίας σε χρήστες ΔΦ το οποίο ήταν παρόμοιο με το 96,5% των ασθενών χωρίς ΔΦ (Bell και Bell 2008). Όμως, υπάρχουν και αναφορές με μειωμένα ποσοστά επιβίωσης όπως αυτή των Kasai και συν. (2009) που κατέγραψαν ποσοστό επιτυχίας 86% σε άτομα με στοματικά ΔΦ σε αντιδιαστολή με το 95% της ομάδα ελέγχου. Οι αναδρομικοί έλεγχοι ιστορικών και οι σειρές περιστατικών πραγματοποιούνται εύκολα αλλά υπόκεινται σε συστηματικά σφάλματα (επιλογής, ανάκλησης, αναφοράς, διαφοροποίησης απωλειών στην παρακολούθηση). Λόγω έλλειψης μεθοδολογικής αυστηρότητας στην εκτίμηση των συσχετισμών, οι μελέτες αυτές είναι χρήσιμες για διατύπωση υποθέσεων παρά για την απάντησή τους. Η βελτίωση της αξιοπιστίας των παρατηρούμενων συσχετισμών απαιτεί επιβεβαίωση με κλινικές μελέτες. Η ασφάλεια των στοματικών ΔΦ σε ανθρώπους αξιολογήθηκε σε δύο ελεγχόμενες κλινικές μελέτες. Μια τυχαιοποιημένη μελέτη διερεύνησε την επίπτωση λήψης εικονικού φαρμάκου ή 70 mg αλεδρονάτης εβδομαδιαίως για 2 χρόνια, στο φατνιακό οστό 335 ασθενών με περιοδοντική νόσο (Jeffcoat και συν. 2007). Η τριετής επιβίωση εμφυτευμάτων αξιολογήθηκε σε μια ελεγχόμενη μελέτη παράλalike. Several experiments have been conducted in animals, showing better implant retention among those treated with BPs. For example, Eberhardt et al. (2007) conducted an implant stabilization study in which uncoated titanium and hydroxyapatite-coated titanium implants were surgically inserted into the medullary canal of each femur of 88 female Sprague Dawley rats. Subsequently, the animals received 1.0, 2.5, or 5.0 μg/kg per day of ibadronate or saline solution. A significant 52.6% reduction in the time required for sufficient osseointegration was observed in the hydroxyapatite-coated implant group receiving the highest dose of ibadronate (5 μg), whereas no acceleration was observed for lower doses and uncoated implants (Eberhardt et al. 2007). Other clinicians have investigated the utility of BPs as surface modifiers of dental implants, with positive results. In a pilot study of five patients receiving seven dental implants each, BP-coated implants demonstrated the highest stability assessed by measuring vibration resonance frequency (Aspenberg et al. 2009). When studying alternative structural and biochemical surface treatments applied to identical implant designs in the pelvis of a sheep model, Ferguson et al. (2008) showed that adding BP to the surface of the implant seem to enhance early peri-implant bone formation. The prognosis of dental implants in patients taking oral BPs remains an open question. Several retrospective case series have been reported in the dental literature, whereas data from well-controlled clinical trials with appropriate length of follow-up is sparse. In a clinical and radiographic retrospective survey of 46 dental implants placed in 21 osteoporotic patients taking oral BPs, no implant showed mobility or periimplantitis (Shabestari et al. 2009). Similar results of nonsignificant differences in implant survival were reported in a series of 468 implants placed in 115 patients receiving oral BPs and 370 patients not receiving BPs (Grant et al. 2008). In yet another retrospective review of dental implant survival in 42 patients (101 implants), similar survival rates were reported in BP users (95%) and nontreated patients (96.5%) (Bell and Bell 2008). However, reduced survival rates have also been published. Kasai et al. (2009) reported an overall success rate of 86% among those receiving oral BPs versus 95% for the control group. Retrospective record reviews and case series are easy to conduct, but they are usually subject to bias (selection bias, recall bias, reporting bias, differential loss to follow-up). Because they lack adequate methodological rigor in evaluating observed associations, these studies are useful in articulating hypotheses rather than in answering them. Confirmation in clinical trials is required to raise confidence for an observed association. The safety of oral BPs in humans was assessed in two controlled clinical trials. A randomized trial tested the effect of 70 mg aledronate or placebo, administered weekly for 2 years, on the alveolar bone of 335 patients with periodontal disease (Jeffcoat et al. 2007). Implant survival was evaluated for 3 years in a Copyright 2009 Hellenic Society of Periodontology. All Rights Reserved.

186 Περιοδοντολογικά Ανάλεκτα Τόμος 20 (2009) Ιατρική Περιοδοντολογία Analecta Periodontologica Volume 20 (2009) Periodontal Medicine ληλων ομάδων 25 ασθενών με χορήγηση αλεδρονάτης ή ρισεδρονάτης σε σύγκριση με 25 εμφυτευματικούς ασθενείς χωρίς ΔΦ (Jeffcoat 2006). Η χρήση στοματικών ΔΦ δε σχετίστηκε με την εμφάνιση ΟΝΓ, τουλάχιστον στα πλαίσια της χρονικής παρακολούθησης και των δύο μελετών. Επιπρόσθετα, στην πρώτη μελέτη παρατηρήθηκε μια τάση για μικρότερη συχνότητα επιμολύνσεων και απώλειας δοντιών στην ομάδα της αλεδρονάτης (Jeffcoat και συν. 2007). ΔΦ και ορθοδοντική Οι ρυθμοί οστικού ανασχηματισμού και η οστική μάζα διαφέρουν ανάλογα με την ηλικία: μειώσεις του οστικού ανασχηματισμού συνήθως σχετίζονται με καθυστέρηση του ρυθμού ορθοδοντικής μετακίνησης (Ren και συν. 2003). Η οστική πυκνότητα φτάνει σε μια μέγιστη τιμή στην ηλικία των 30-40 ετών, που ακολουθείται από μια σταθερή ετήσια μείωση 1-2%. Την περίοδο της εμμηνόπαυσης, οι γυναίκες βιώνουν μια πολύ ταχύτερη μείωση οστικής πυκνότητας, που μπορεί να φτάσει μέχρι και το 40%, οδηγώντας σε κατάγματα και άλλες ανεπιθύμητες παρενέργειες (Morse και συν. 1994, Arlot και συν. 1997). Υπάρχουν διαθέσιμες θεραπευτικές μέθοδοι για αύξηση της οστικής πυκνότητας ή για πρόληψη περαιτέρω οστικής απώλειας που περιλαμβάνουν θεραπείες ορμονικής υποκατάστασης και συμπληρωματική αγωγή καλσιτονίνης, ασβεστίου και/ή βιταμίνης D. Εύστοχες κλινικές παρατηρήσεις φανερώνουν ότι οι θεραπείες επιβράδυνσης οστικού ανασχηματισμού και απορρόφησης, όπως η θεραπεία υποκατάστασης οιστρογόνων, έχουν αρνητικές επιπτώσεις στην ταχύτητα της ορθοδοντικής θεραπείας (Tyrovola και Spyropoulos 2001). Σε μια αναφορά περιστατικού των Miyajima και συν. (1996), παρατηρήθηκε μειωμένη ή μηδενική οδοντική μετακίνηση στην ορθοδοντική θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακής γυναίκας σε ορμονική υποκατάσταση. Παρόμοιες αναφορές έχουν εμφανιστεί στην ορθοδοντική βιβλιογραφία για ασθενείς υπό ΔΦΑ. Σε μια επιστολή προς τον εκδότη ο Schwartz (2005) επισημαίνει τη δυσκολία ορθοδοντικής θεραπείας σε μια γυναίκα 35 ετών, που υποβάλλονταν σε θεραπεία για μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Η ασθενής είχε ξεκινήσει πρόσφατα μηνιαίες ενέσεις ζολεδρονάτης και η ορθοδοντική θεραπεία σταμάτησε μερικούς μήνες μετά την έναρξη. Ο συγγραφέας διαπίστωσε ότι η ορθοδοντική μετακίνηση των δοντιών δεν θα ήταν δυνατή κατά τη διάρκεια λήψης του συγκεκριμένου σκευάσματος (Schwartz 2005). Πέρα από αναφορές περιστατικών, υπάρχει πλήρης έλλειψη δεδομένων από επιδημιολογικές ή κλινικές μελέτες. Συνεπώς, κάποιος θα πρέπει να βασιστεί ουσιαστικά σε πειράματα με ζώα για εξαγωγή συμπερασμάτων που μπορεί να (ή να μην) έχουν εφαρμογή σε ανθρώπους. Μελέτες με πειραματόζωα, συνήθως ποντίκια Wistar, έχουν επιδείξει πειστικά, ότι η πειραματική χορήγηση ΔΦ οδηγεί σε σημαντική δοσοεξαρτώμενη αναστολή της ριζικής απορρόφησης (Igarashi και συν. 1996), μειωμένη υποτροπή μετά από ταχεία διεύρυνση της οβελιαίας ραφής (Lee και συν. 2001), και ελαττωμένη οδοντική μετακίνηση ή αναστολή υποτροπής, όταν η ορθοδοντική θεραπεία πραγματοποιείται ταυτόχρονα με τη ΔΦΑ (3 εβδομάδες καθυστέρηση έναρξης των ΔΦ) (Kim και συν. 1999, Sato και συν. 2000, Liu και συν. 2004, 2006, Pampu και συν. 2006). Ενώ τα δεδομένα από πειραματόζωα ενθαρρύνουν τη χρήση ΔΦ, ειδικά της χαμηλού κινδύνου κλοδρονάτης, ως επικουρικών θεραπευτικών κατά την ορθοδοντική, ο ενθουσιparallel-arm controlled study of 25 patients receiving aledronate or risedronate, compared with 25 implant recipients who did not receive BPs (Jeffcoat 2006). Oral BP use was not associated with the occurrence of ONJ, at least within the follow-up periods of both studies. Further, a trend toward lower incidence of infection and tooth loss was observed in the aledronate group of the first study (Jeffcoat et al. 2007). BPs and orthodontics Bone turnover rates and bone mass differ according to age; reductions in bone turnover are usually associated with a slowing in the pace of orthodontic tooth movement (Ren et al. 2003). Bone mineral density reaches a peak at the age of 30 to 40 years, followed by steady annual decreases of 1% to 2%. Around menopause women experience a much more rapid decrease in bone mineral density, which at times can reach up to 40%, leading to fractures and other adverse effects (Morse et al. 1994, Arlot et al. 1997). Several treatment modalities are available to increase bone mineral density or to prevent further bone loss, including hormone replacement therapies and calcitonin, calcium, and/or vitamin D supplementation. Astute clinical observations show that treatments that slow bone turnover and reduce the rate of resorption, such as estrogen replacement therapy, are associated with negative effects on orthodontic treatment velocity (Tyrovola and Spyropoulos 2001). In a case study reported by Miyajima et al. (1996), reduced to no tooth movement was observed during orthodontic treatment of a postmenopausal woman receiving hormone replacement therapy. Similar case reports have emerged in the orthodontic literature for patients receiving BPs. In a letter to the editor, Schwartz (2005) recounts his difficulty in providing orthodontic treatment to a 53-year-old female who was being treated for metastatic breast cancer. The patient had recently started receiving monthly zoledronate injections and all orthodontic movement stopped a few months into her treatment. The author concluded that orthodontic repositioning of her teeth would not be possible during the use of this medication (Schwartz 2005). Beyond the case reports, there is complete lack of data from epidemiological studies or clinical trials. Thus, one must rely heavily on animal experiments to draw conclusions that might (or might not) apply to humans. Animal experiments, usually on Wistar rats, have convincingly demonstrated that experimental administration of BPs leads to significant dose-dependent inhibition of root resorption (Igarashi et al. 1996), decreased skeletal relapse after rapid expansion of the sagittal suture (Lee et al. 2001), and reduced tooth movement when BPs were used concurrently with orthodontic therapy or enhanced inhibition of relapse (3-week delayed start of BPs) (Kim et al. 1999, Sato et al. 2000, Liu et al. 2004, 2006, Pampu et al. 2006). Although the animal data encourages the use of BPs as adjunct therapeutics during orthodontics, especially the lowrisk clodronate, enthusiasm about expanding their use

Β. Μ. Κάρτσου, A. Seamanduras, S. Koo και Α. Ι. Ζάβρας: Επιπτώσεις της χρήσης διφωσφονικών στην οδοντιατρική 187 V. M. Cartsos, A. Seamanduras, S. Koo and A. I. Zavras: Implications of bisphosphonate use in dentistry ασμός για την επέκταση της χρήση τους στην κλινική οδοντιατρική έχει αμβλυνθεί εξαιτίας της σχέσης μεταξύ ΔΦ και ΟΝΓ. Οστεονέκρωση των γνάθων Μέχρι το 2003, λίγες μόνο παρενέργειες των αζωτούχων ΔΦ ήταν γνωστές όπως η δυσανεξία του ανώτερου γαστρεντερικού και μια βραχύχρονη αντίδραση οξέας φάσεως με πυρετό, μυαλγία, και γριπώδες σύνδρομο (Bilezikian 2006). Από το 2004, έχουν δημοσιευτεί πολλές αναφορές μιας προηγουμένως άγνωστης ανεπιθύμητης παρενέργειας που ονομάστηκε ΟΝΓ. Κλινικά, οι ενδοστοματικές βλάβες της ΟΝΓ εμφανίζονται ως νεκρωτικό οστό που δεν επουλώνεται και παραμένει αποκαλυμμένο ενδοστοματικά για περισσότερο από 8 εβδομάδες (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons 2007). Το μέγεθος της εκτεθειμένης περιοχής εξαρτάται από την έκταση της υποκείμενης βλάβης και ποικίλλει σε μέγεθος από 1-2 mm μέχρι ακραία περιστατικά με αλλοιώσεις που εκτείνονται σε μεγάλες περιοχές και προσβάλλουν και τις δύο γνάθους. Εξωστοματικοί ή ενδοστοματικοί συριγγώδεις πόροι μπορεί να σχετίζονται με το νεκρωτικό οστό. Ο ορισμός και η ταξινόμηση της ΟΝΓ από ΔΦ, όπως προτάθηκε από την Αμερικανική Ομοσπονδία Στοματογναθοπροσωπικών Χειρουργών (2007), απαιτεί την παρουσία εκτεθειμένου οστού χωρίς να έχει προηγηθεί ακτινοθεραπεία στην περιοχή κεφαλής και τραχήλου. Μια πιο πρόσφατη κλινική ταξινόμηση της ΟΝΓ εκτείνεται από το «Στάδιο 0» χωρίς αποκαλυμμένο οστό αλλά με παρουσία συριγγίων ή ασυμπτωματικών, βαθέων περιοδοντικών θυλάκων (Mawardi και συν. 2009, Woo και συν. 2009), μέχρι το «Στάδιο 3» των επιπλεγμένων περιστατικών με κατάγματα γνάθων, δερματικά συρίγγια, και οστεόλυση που εκτείνεται έως το κάτω χείλος της κάτω γνάθου (Ruggiero και συν. 2006, Bagan και συν. 2009). Άλλα συμπτώματα περιλαμβάνουν πόνο, οίδημα, αιμωδία, πυόρροια, και κινητικότητα δοντιών στην προσβλημένη περιοχή (American Dental Association 2006a, Woo και συν. 2006). Η κλινική αντιμετώπιση των περιστατικών ΟΝΓ ποικίλλει επίσης. Πρόσφατα, η συντηρητική θεραπεία έχει προταθεί ως έγκυρη εναλλακτική επιλογή της εκτομής των γνάθων. Η συντηρητική θεραπεία περιλαμβάνει την καθημερινή χρήση χλωρεξιδίνης, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη για έλεγχο του πόνου κατά περίσταση, ήπιο επιφανειακό καθαρισμό όπου απαιτείται, και κατά το δυνατόν αποφυγή χειρουργικών χειρισμών. Σε περίπτωση ενεργούς λοίμωξης δεν είναι ασυνήθιστη η παρατεταμένη αντιβιοτική αγωγή. Η συντηρητική αντιμετώπιση οδηγεί σε σύγκλειση με βλεννογόνο στα μισά περίπου περιστατικά ΟΝΓ (Van den Wyngaert και συν. 2009). H πρόβλεψη επιτυχημένης αντιμετώπισης φαίνεται ότι συνδέεται με τη διάρκεια λήψης των ΔΦ, την έκταση και το στάδιο της νόσου. Σημαντική για τους οδοντίατρους είναι η αναμενόμενη συχνότητα εμφάνισης της ΟΝΓ, η οποία εξαρτάται από το είδος, τη δόση, και την οδό χορήγησης του ΔΦ. Η πλειονότητα των αναφορών, η βάση δεδομένων του Συστήματος Αναφοράς Ανεπιθύμητων Παρενεργειών του Οργανισμού Φαρμάκων των ΗΠΑ και η ανάλυση ιατρικών αιτήσεων από τους Zavras και συν. (2006) τεκμηριώνουν ένα στατιστικά σημαντικό αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΟΝΓ από τη χορήγηση ενδοφλέβιων, αλλά όχι στοματικών ΔΦ (Cartsos et al. 2008). Τα στοματικά μη αμινοδφ δεν σχετίζονται πρακτικά με την εμφάνιση ΟΝΓ, ενώ υπάρχουν πολλές αναφορές ΟΝΓ από στοματικά αμινοδφ. Όμως, η ακριβής επίin clinical dentistry has been dampened because of the observed association between BPs and ONJ. Osteonecrosis of the jaw Until 2003, only a few adverse side effects of nitrogen-containing BPs were known, namely, upper gastrointestinal intolerance and a short-lived acutephase reaction characterized by fever, myalgias, and an influenza-like syndrome (Bilezikian 2006). Since 2004, multiple case reports of a previously unknown adverse effect called ONJ have been published. Clinically, intraoral ONJ lesions appear as necrotic nonhealing bone that is exposed to the oral cavity and persists for more than 8 weeks (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons 2007). The size of the exposed area depends on the extension of the underlying bony defect, ranging from 1 to 2 mm to extreme cases that may include lesions covering large areas, at times affecting both jaws. Extraoral or intraoral sinus tracts may be associated with the necrotic bone. The definition and classification of BP-induced ONJ, as proposed by the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (2007), requires the presence of exposed bone in the absence of radiation to the head and neck area. A more recent clinical classification of ONJ ranges from Stage 0 with no exposure of bone but the presence of sinus tracts or localized deep periodontal pockets without symptoms (Mawardi et al. 2009, Woo et al. 2009) to Stage 3 with severe cases involving jaw fractures, skin fistulas, and osteolysis extending to the inferior border of the mandible (Ruggiero et al. 2006, Bagan et al. 2009). Other symptoms include pain, swelling, numbness, purulent drainage, and mobility of teeth on the affected site (American Dental Association 2006a, Woo et al. 2006). Also varying is the clinical management of ONJ cases. Recently, conservative treatment has been proposed as a valid alternative to jaw resection. Conservative treatment includes the daily use of chlorhexidine, nonsteroidal anti-inflammatory drugs to control pain, minimal superficial debridement as needed, and avoidance of surgical intervention if possible. If active infection occurs, it is not uncommon for ONJ patients to be started on long-term antibiotic use. Conservative therapy leads to mucosal closure in approximately half of ONJ cases (Van den Wyngaert et al. 2009). Predictors of successful treatment seem to be linked to the duration of BP use and the extent and staging of the disease. Important for dentists is the expected frequency of ONJ, which depends on the type and dose of BP and its mode of use. The majority of case reports, the USA Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System database, and medical claims analysis performed by Zavras et al. (2006) document a statistically significant increased risk for intravenous, but not for oral BPs (Cartsos et al. 2008). Oral nonamino BPs are not practically associated with ONJ development, whereas there have been many reports of ONJ for oral amino BPs. However, the exact incidence Copyright 2009 Hellenic Society of Periodontology. All Rights Reserved.

188 Περιοδοντολογικά Ανάλεκτα Τόμος 20 (2009) Ιατρική Περιοδοντολογία Analecta Periodontologica Volume 20 (2009) Periodontal Medicine πτωση της ΟΝΓ από στοματικά αμινοδφ παραμένει άγνωστη. Οι περισσότερες περιγραφικές μελέτες δεν παρέχουν πληροφορίες για τον αριθμό των ατόμων σε κίνδυνο (αριθμός εκτεθειμένων), τις απώλειες ασθενών κατά την παρακολούθηση και την ορθή εφαρμογή της θεραπείας. Σύμφωνα με σχετική μελέτη, η συχνότητα ΟΝΓ ήταν 1 περιστατικό σε 952 ασθενείς υπό στοματική ΔΦΑ που ανταποκρίθηκαν σε ταχυδρομική έρευνα ή 1 περιστατικό σε 1.537 συνολικά ασθενείς του κλειστού πληθυσμού (Lo και συν. 2010). Τα στοιχεία προέκυψαν από ταχυδρομική έρευνα που στόχευε 13.946 εγγεγραμμένους ιατρικών ασφαλειών με συνταγογραφήσεις στοματικών ΔΦ: επί συνόλου 8.572 ανταποκρινόμενων, 2.159 ασθενείς ανέφεραν κάποια μορφή στοματικών συμπτωμάτων. Από αυτούς, οι 1.005 εξετάστηκαν κλινικά και επιπρόσθετα, 536 παρείχαν οδοντιατρικά αρχεία. Συνολικά, αναγνωρίστηκαν 9 περιστατικά ΟΝΓ (Lo και συν. 2010). Η επίπτωση όμως, αυξάνει για άτομα υπό ΔΦΑ με ζολεδρονάτη, με εκτιμήσεις που κυμαίνονται από 5% έως 15%. Ο παρασκευαστής της ζολεδρονάτης, του πιο ισχυρού αμινοδφ, έχει περιλάβει μια μαύρη προειδοποίηση στην ετικέτα του προϊόντος και έχει κυκλοφορήσει πληροφοριακές επισημάνσεις προς τους θεράποντες ιατρούς για το σχετικό κίνδυνο. Ο κίνδυνος ΟΝΓ φαίνεται ότι είναι υψηλότερος μετά από μακροχρόνια λήψη ζολεδρονάτης από πιο ηλικιωμένους ασθενείς, συχνά σε συνδυασμό με οδοντικές εξαγωγές (Badros και συν. 2006). Άλλοι εκλυτικοί παράγοντες φαίνεται ότι είναι η γενετική προδιάθεση, μειωμένα επίπεδα βιταμίνης D και αυξημένα επίπεδα παραθορμόνης, το κάπνισμα, η παχυσαρκία, η χημειοθεραπεία, η παρατεταμένη χρήση στεροειδών, τα οδοντιατρικά χειρουργεία, και το στοματικό τραύμα (Bilezikian 2006, Wessel και συν. 2008). Η στατιστική ανάλυση του χρόνου εμφάνισης συμβάντος είναι χρήσιμη στην κατανόηση του κινδύνου σε σχέση με το χρόνο και τη δοσολογία των ΔΦ. Τα σχετικά στατιστικά δεδομένα είναι σημαντικά για τη λήψη τεκμηριωμένων αποφάσεων και τη σχεδίαση της οδοντιατρικής θεραπείας, ειδικά σε σχέση με επεμβατικά χειρουργεία. Πολλοί οδοντίατροι ρωτούν εάν υπάρχει οριακή δοσολογία. Υπάρχει δοσοεξάρτηση; Είναι όλοι οι ασθενείς υπό ενδοφλέβια ΔΦΑ σε κίνδυνο, ανεξάρτητα από τη δόση, ή μπορούμε να θεραπεύσουμε κάποιον ακίνδυνα στην αρχή της ΔΦΑ; Υπάρχει περίοδος ασφάλειας και πόσο διαρκεί; Θα πρέπει να συμβουλεύουμε ασθενείς να σταματούν τα ΔΦ μετά από κάποια περίοδο; Για να απαντήσουμε στις ερωτήσεις αυτές, συγκεντρώσαμε 71 σειρές περιστατικών, αθροίσαμε και σταθμίσαμε τα αποτελέσματα και μετα-αναλύσαμε το χρόνο εμφάνισης συμβάντος (Palaska και συν. 2009). Υπολογίσαμε ότι ο μέσος χρόνος εμφάνισης ΟΝΓ για θεραπεία με λοζεδρονάτη ήταν 1,8 έτη με ελάχιστο τους δέκα μήνες. Για την παμιδρονάτη, ο μέσος όρος ήταν 2,8 έτη με ελάχιστο τους 18 μήνες και για τα στοματικά ΔΦ 4,6 έτη με ελάχιστο τα τρία έτη (Palaska και συν. 2009). Παρουσίαση περιστατικού ΟΝΓ Μια ενδιαφέρουσα περίπτωση ΟΝΓ με εμπλοκή και των δύο γνάθων που προκλήθηκε από ΔΦ, υπογραμμίζει την πολυπλοκότητα της κατάστασης. Ένας άνδρας 62 ετών παραπέμφθηκε το Μάρτιο του 2008 σε ιδιωτική κλινική στοματογναθοπροσωπικής χειρουργικής για εκτίμηση μιας εμμένουσας βλάβης της άνω γνάθου σε μια περιοχή όπου πριν από 3 μήνες πραγματοποιήθηκε εξαγωγή δοντιού σε ιδιωτικό ιατρείο (Εικόνα 1Α). Ο of ONJ among users of oral amino BPs remains unknown. Most descriptive studies lack information on how many people are at risk (number of exposed), the number of patients lost to follow-up, and the extent of compliance with therapy. According to one published study, the prevalence of ONJ was 1 of 952 survey respondents with oral BP exposure or 1 in 1,537 of the entire mailed cohort (Lo et al. 2010). The data came from a mailed survey targeting 13,946 medical insurance enrollees who had claims for oral BP prescriptions; 8,572 persons responded and 2,159 reported some form of oral symptoms. Of those 2,159 individuals who reported symptoms, 1,005 were examined and an additional 536 provided dental records. Nine ONJ cases were identified in total (Lo et al. 2010). The incidence, however, increases significantly for patients receiving zoledronate, estimates ranging between 5% and 15%. The manufacturer of the most potent among the amino BPs, zoledronate, has included a black box warning on the product label and has issued Dear Doctor letters to inform clinicians about the risk. The risk of ONJ seems to be the highest after long-term use of zoledronate in older patients, often in conjunction with dental extractions (Badros et al. 2006). Other predisposing factors appear to be genetic predisposition, reduced levels of vitamin D and increased parathyroid hormone levels, smoking, obesity, cancer chemotherapy, prolonged use of steroids, dental surgery, and oral trauma (Bilezikian 2006, Wessel et al. 2008). Time-to-event statistical analysis is useful in understanding how risk evolves over time and its relation to BP dose. Time-to-event statistical data are important for making informed decisions and planning dental treatment, especially in relation to invasive surgical procedures. Many dentists ask if there is a threshold dose. Is there dose response? Are all patients receiving intravenous BPs at risk irrespective of dose or are we able to treat someone without fear of ONJ in the beginning? Is there a safe period, and how long does it last? Should we advise patients to stop BPs after a certain period? To answer these questions, we compiled a comprehensive list of 71 published case series, pooled and weighted the reported measures, and meta-analyzed the time-to-event statistics (Palaska et al. 2009). We found that the mean time to ONJ after zoledronate treatment was 1.8 years and the minimum was 10 months. For pamidronate, the mean time was 2.8 years and the minimum was 18 months. Finally, for therapy with oral BPs, the mean time was 4.6 years and the minimum time was 3 years (Palaska et al. 2009). ONJ case report An interesting BP-induced ONJ case involving both the maxilla and the mandible underlines the complexity of this condition. A 62-year-old man was referred to a private oral maxillofacial surgery clinic in March 2008 to evaluate a persistent maxillary lesion in an area where a tooth had been extracted 3 months ago in a private practice (Figure 1A). The patient had

Β. Μ. Κάρτσου, A. Seamanduras, S. Koo και Α. Ι. Ζάβρας: Επιπτώσεις της χρήσης διφωσφονικών στην οδοντιατρική 189 V. M. Cartsos, A. Seamanduras, S. Koo and A. I. Zavras: Implications of bisphosphonate use in dentistry ασθενής είχε ιστορικό καπνίσματος για 10 χρόνια (1968-1978) και το ιατρικό ιστορικό του περιλάμβανε διαβήτη για 15 χρόνια και καρκίνο του προστάτη που διαγνώστηκε το 2001, με στοιχεία οστικής μετάστασης. Για την αντιμετώπιση της μεταστατικής νεοπλασίας, ο ασθενής ξεκίνησε το τέλος του 2002 αγωγή με ενδοφλέβια παμιδρονάτη (Aredia, 90 mg, x1/μήνα) και κατόπιν, με ενδοφλέβια ζολεδρονάτη (Zometa, 4 mg σε 15 min, x1/μήνα), μέχρι το 2007. Η ταυτόχρονη αγωγή για την αντιμετώπιση του καρκίνου του προστάτη περιλάμβανε γοσερελίνη (Zoladex, 5.6 mg υποδόρια), φλουταμίδη (250 mg, x3/24h) την περίοδο 2002-2003, και τη γνωστή για τη ξηροστομία που προκαλεί, βικαλουταμίδη (50 mg, x4/24h), για 6 χρόνια. Όταν ο ασθενής παρουσιάστηκε στην κλινική, ήταν υπό ΔΦΑ με ζολεδρονάτη για 4 χρόνια. Η ενδοστοματική εξέταση αποκάλυψε ότι το φατνιακό οστό στην αριστερή πλευρά της άνω γνάθου ήταν αποκαλυμμένο, νεκρωτικό, και με πυώδες εξίδρωμα ενώ οι περιβάλλοντες μαλακοί ιστοί ήταν ερυθηματώδεις και εξοιδημένοι. Δυστυχώς ο ασθενής δεν υποβλήθηκε σε κατάλληλη οδοντιατρική θεραπεία πριν την έναρξη των ΔΦ. Τα πρόσθια δόντια της κάτω γνάθου από τον αριστερό κυνόδοντα μέχρι το δεξιό προγόμφιο παρουσίαζαν προχωρημένη περιοδοντική νόσο. Αρχικά, αποφασίστηκε να γίνει προσπάθεια συντηρητικής θεραπείας και επειδή ο ασθενής ήταν συμπτωματικός, συνταγογραφήθηκαν αντιβιοτικά για πολλές εβδομάδες. Όμως, επειδή η περιοχή δεν ανταποκρίθηκε θετικά, ο ασθενής υποβλήθηκε σε απομάκρυνση του απολύματος, χειρουργικό καθαρισμό, έκπλυση του ιγμορείου και πλήρη σύγκλειση του τραύματος με παροχέτευση στην αριστερή μύτη. Μετεγχειρητικά, χορηγήθηκαν ενδοφλέβια, πενικιλλίνη (5,000,000 IU, x4/24h), μετρονιδαζόλη (500 mg, x3/24h) και αμικασίνη (500 mg, x3/24h) για 14 ημέρες. Όμως, ο ασθενής εμφάνισε ένα δερματικό συρίγγιο στην υπογενείδια χώρα με πυόρροια (Εικόνα 1Β), παρουσίασε ελάχιστη βελτίωση, και συνέχισε να είναι συμπτωματικός με έντονους πόνους. Τελικά, μετά από 21 ημέρες παραμονής στο νοσοκομείο, ο πόνος υποχώρησε και ο ασθενής πήρε εξιτήριο με οδηγίες για διατήρηση άψογης στοματικής υγιεινής, χρήση διαλύματος χλωρεξιδίνης 0.12% δύο φορές την ημέρα, και λήψη δικλοξακιλλίνης (500 mg, x4/24h). Στον επανέλεγχο μετά από 4 μήνες, όλα τα εναπομείναντα δόντια της κάτω γνάθου, εκτός από τον τελευταίο αριστερό γομφίο παρουσίαζαν έντονη κινητικότητα, πυόρροια, συρίγγια, και ακτινογραφικές ενδείξεις γενικευμένης οστεόλυσης ή νέκρωσης. Ο ασθενής οδηγήθηκε στο χειρουργείο για εξαγωγή των υπόλοιπων δοντιών της κάτω γνάθου, εκτός από τον τελευταίο αριστερό γομφίο, οστεκτομή, οστεοπλαστική και απομάκρυνση των απολυμάτων. Το τραύμα παρουσίασε φτωχή επούλωση και εκτεταμένες περιοχές αποκαλυμμένου νεκρωτικού οστού με βαθιά κίτρινη απόχρωση (Εικόνα 1Γ). Η βιοψία του οστού αποκάλυψε παρουσία μικρών τεμαχίων νεκρωτικού οστού, περιοχές οστεοκλαστικής δραστηριότητας χωρίς σημεία κακοήθειας και μικροβιακές αποικίες κόκκων και νηματοειδών μικροοργανισμών (Εικόνα 1Δ). Σύμφωνα με τον ιστοπαθολόγο «οι βλάβες σχετίζονταν με κύτταρα χρόνιας φλεγμονής και τα ιστολογικά ευρήματα ήταν συμβατά με οστεομυελίτιδα των γνάθων». Η μετεξακτική πανοραμική ακτινογραφία (Εικόνα 1Ε) φέρει ακτινοδιαυγή βλάβη με ασαφή όρια στην αριστερή άνω γνάθο με επέκταση προς την πρόσθια μοίρα του ιγμορείου άντρου και το a positive history of smoking for 10 years (1968-1978) and his medical history included diabetes for 15 years and prostate cancer diagnosed in 2001 with evidence of bone metastasis. To control metastatic neoplasia, intravenous pamidronate was administered in late 2002 (Aredia, 90 mg, once a month) and, subsequently, intravenous zoledronate (Zometa, 4 mg over 15 min, once a month), until 2007. Concomitant medications for the treatment of prostate cancer included goserelin (Zoladex, 5.6 mg subcutaneous), flutamide (250 mg, tid) from 2002-2003, and, a known cause of xerostomia, bicalutamide (50 mg, qid), for 6 years. Τhe patient had been on zoledronate for 4 years when he presented to the clinic. Intraoral examination revealed that the alveolar bone of the maxillary left side was exposed and appeared necrotic with purulent discharge. The surrounding soft tissue was erythematous and edematous. Unfortunately, the patient received minimal dental treatment prior to the initiation of BPs. The mandibular anterior teeth from left canine to right bicuspid presented with advanced periodontal disease. Initially, a decision was made to try to treat the patient conservatively. Because the patient was symptomatic, he was prescribed antibiotics for several weeks. However, the site proved unresponsive and the patient underwent sequestrectomy, surgical debridement, sinus irrigation, and primary wound closure with drainage to the left nose. Postsurgically, the patient received intravenous penicillin (5,000,000 IU, qid), metronidazole (500 mg, tid), and amikacin (500 mg, tid) for 14 days. However, the patient developed a cutaneous fistula in the submental region with suppuration (Figure 1B), showed minimum improvement, and continued to be symptomatic with intense pain. Eventually, after 21 days in the hospital, the pain subsided and the patient was discharged with instructions to maintain excellent oral hygiene, use a 0.12% chlorhexidine rinse twice a day, and take dicloxacillin (500 mg, qid). At the 4-month follow-up, all of the remaining mandibular teeth, except for the last left molar, presented severe mobility with pus discharge, fistulas, and radiographic evidence of generalized osteolysis or necrosis. The patient was admitted to the operating room for extraction of all remaining mandibular teeth, except for the last left molar, alveolectomy, alveoloplasty, and sequestrectomy. The wound presented poor healing and large areas of exposed necrotic bone with dark yellow coloration (Figure 1C). Bone biopsy revealed small nonvital bone fragments, areas of osteolytic activity without signs of malignancy, and bacterial colonies of coccoid and filamentous microorganisms (Figure 1D). According to the histopathologist, the lesions were associated with chronic inflammatory cells, and the histologic findings were compatible with osteomyelitis of the jaw. A postextraction radiograph (Figure 1Ε) showed low diffusion radiolucency in the left maxilla, with extension to the anterior maxillary antrum and the Copyright 2009 Hellenic Society of Periodontology. All Rights Reserved.