ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗ ΤΩΝ ΓΝΑΘΩΝ ΑΠΟ ΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑ

ΣΤΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2012,69(3): 69-80 69 ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗ ΤΩΝ ΓΝΑΘΩΝ ΑΠΟ ΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑ Χ. ΠΑΠΑ ΟΠΟΥΛΟΥ*, Ε. ΠΑΡΧΑ*, Β. ΠΟΛΥΖΩΙ ΟΥ*, Χ. ΟΡΦΑΝΟΥ*, Φ. ΤΖΕΡΜΠΟΣ** Π Ε Ρ Ι Λ Η Ψ Η Η οστεονέκρωση των γνάθων σχετιζόμενη με τη λήψη διφωσφονικών, αποτελεί ανεπιθύμητη ενέργεια των διφωσφονικών και σήμερα αντιπροσωπεύει ένα σοβαρό και συχνά απαντώμενο πρόβλημα. Σκοπός της παρούσας βιβλιογραφικής ανασκόπησης είναι να παρουσιάσει τις νεότερες θεραπευτικές προσεγγίσεις για την οστεονέκρωση από διφωσφονικά. Σε αυτές περιλαμβάνονται η θεραπεία με υπερβαρικό οξυγόνο, το laser, η οζονοθεραπεία, η παραθορμόνη και ο αυξητικός παράγοντας των αιμοπεταλίων (PDGF). Για κάθε μία από αυτές, αναφέρονται οι εφαρμογές τους στην ιατρική και την οδοντιατρική, ο μηχανισμός δράσης τους και η πιθανή αποτελεσματικότητά τους στη θεραπεία της οστεονέκρωσης των γνάθων από διφωσφονικά. Οι συμπληρωματικές θεραπευτικές πρακτικές δίνουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα για τη θεραπεία της οστεονέκρωσης, ωστόσο η αποτελεσματικότητά τους δεν είναι ακόμα αποδεδειγμένη. Συμπερασματικά, απαιτείται περαιτέρω έρευνα προκειμένου να εξαχθούν ασφαλέστερα συμπεράσματα σχετικά με την εφαρμογή των νεότερων θεραπευτικών μεθόδων. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα τελευταία χρόνια η χρήση των διφωσφονικών είναι ευρεία στη θεραπευτική των νόσων των οστών. Τα διφωσφονικά είναι μη ορμονικοί παράγοντες, συνθετικά παράγωγα, ανάλογα του πυροφωσφορικού οξέος, που δρουν στα οστά και επηρεάζουν την αναδιαμόρφωσή τους. Χορηγούνται κυρίως σε περιπτώσεις οστεοπόρωσης και σε κακοήθεις νόσους 1-4. H οστεονέκρωση των γνάθων σχετιζόμενη με τη λήψη διφωσφονικών (ΟΝΓΑ ) αποτελεί α- νεπιθύμητη ενέργεια των διφωσφονικών και η κλινική εικόνα περιλαμβάνει είτε εκτεθειμένο οστό στη γναθοπροσωπική περιοχή που επιμένει για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο από 8 εβδο- Από την Κλινική της Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής της Οδοντιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ. ιευθυντής: Ο Καθηγητής Κωνσταντίνος Αλεξανδρίδης. * Προπτυχιακή Φοιτήτρια Οδοντιατρικής Σχολής Αθηνών ΕΚΠΑ. ** Επίκουρος Καθηγητής Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής Οδοντιατρικής Σχολής Αθηνών ΕΚΠΑ. ΟΡΟΙ ΕΥΡΕΤΗΡΙΑΣΜΟΥ: ιφωσφονικά άλατα, Οστεονέκρωση, Υ- περβαρικό οξυγόνο, Οζονοθεραπεία, Laser, Τεριπαρατίδη [rhpth(1-34)], Αυξητικός παράγοντας των αιμοπεταλίων (PDGF). μάδες χωρίς σημεία επούλωσης, είτε άτυπη ευαισθησία του βλεννογόνου των γνάθων σε άτομα που έχουν λάβει διφωσφονικά και που δεν έ- χουν υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία στην περιοχή των γνάθων 1. Σήμερα αυτού του τύπου η οστεονέκρωση, αντιπροσωπεύει ένα σοβαρό και συχνά απαντώμενο πρόβλημα, η αντιμετώπιση του οποίου αποτελεί μία πρόκληση για τον ιατρικό και οδοντιατρικό κόσμο. Σκοπός της παρούσας βιβλιογραφικής ανασκόπησης είναι να περιγράψει την αποτελεσματικότητα διαφορετικών θεραπευτικών προσεγγίσεων για την οστεονέκρωση από διφωσφονικά. Εκτός από τη διατήρηση καλής στοματικής υγιεινής, τη χορήγηση αναλγητικών ή και αντιβιοτικών και τη χειρουργική αντιμετώπιση, έχει προταθεί η χρήση του υπερβαρικού οξυγόνου, των laser, του όζοντος, της παραθορμόνης και του αυξητικού παράγοντα των αιμοπεταλίων (PDGF). ΥΠΕΡΒΑΡΙΚΟ ΟΞΥΓΟΝΟ Το υπερβαρικό οξυγόνο εφαρμόστηκε για θεραπευτικούς σκοπούς για πρώτη φορά πριν από 350 χρόνια. Στον τομέα της ιατρικής έχει

70 Χ. ΠΑΠΑ ΟΠΟΥΛΟΥ, Ε. ΠΑΡΧΑ, Β. ΠΟΛΥΖΩΙ ΟΥ Χ. ΟΡΦΑΝΟΥ, Φ. ΤΖΕΡΜΠΟΣ ΣΤΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2012,69 εφαρμοστεί με επιτυχία σε περιπτώσεις δηλητηριάσεων, σε βλάβες και τραυματισμούς που αφορούν στο κεντρικό νευρικό σύστημα, σε σηπτικές καταστάσεις, στην αναιμία, σε αναφυλακτικό shock, σε ισχαιμία μυοκαρδίου καθώς και για καλύτερη επούλωση τραύματος σε άτομα με συστηματικά νοσήματα (π.χ. σακχαρώδης διαβήτης) 5,6. Η θεραπεία με υπερβαρικό οξυγόνο έχει κριθεί αποτελεσματική στην αντιμετώπιση της οστεοακτινονέκρωσης, όπου και εφαρμόζεται ευρέως 7. Επίσης, έχει προταθεί και χρησιμοποιείται συμπληρωματικά της χειρουργικής αντιμετώπισης της οστεονέκρωσης μετά τη λήψη διφωσφονικών, με αμφιλεγόμενα αποτελέσματα 8-17. Με την εφαρμογή υπερβαρικού οξυγόνου αυξάνεται σημαντικά το ποσό του οξυγόνου που μεταφέρεται στους ιστούς, τόσο συνδεδεμένο με την αιμοσφαιρίνη όσο και ελεύθερο στο πλάσμα του αίματος 11,12. Η αύξηση της μερικής πίεσης του οξυγόνου στους ιστούς που έχουν δεχθεί την επίδραση των διφωσφονικών, προάγει την αγγειογένεση, τον πολλαπλασιασμό ινοβλαστών και την παραγωγή κολλαγόνου και τελικά τη δημιουργία νεόπλαστου κοκκιώδους ι- στού γύρω από το νεκρωτικό τμήμα του οστού. Ο πιθανός μηχανισμός είναι ότι το υπερβαρικό οξυγόνο μέσω της αύξησης της συγκέντρωσης του οξυγόνου στους ιστούς, ενισχύει την ικανότητα των λευκοκυττάρων να «σκοτώνουν» παθογόνα στοιχεία, με αποτέλεσμα επιτάχυνση της επούλωσης 12,16,17. Το υπερβαρικό οξυγόνο αυξάνει τις τοπικές συγκεντρώσεις των RNS (reactive nitrogen species) και ROS (reactive oxygen species), παρέχοντας υπόστρωμα (οξυγόνο και L-αργινίνη) για τη σύνθεση του νιτρικού οξέος και δημιουργώντας υπεροξειδία (O 2 - ). Τα ROS και RNS επηρεάζουν τη διαφοροποίηση και δραστηριότητα των οστεοκλαστών και ρυθμίζουν άλλους σημαντικούς παράγοντες του ο- στικού μεταβολισμού, που σχετίζονται με την οστεονέκρωση που προκαλείται από διφωσφονικά. Τα ROS διεγείρουν την έκφραση του RANKL (προσδέτης οστεοπροτεγερίνης, receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand), τροποποιώντας την αναλογία RANKL / OPG (οστεοπροτεγερίνη) και ευνοώντας κατ αυτό τον τρόπο τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών. Τελικά, η απόπτωση κυττάρων που προκαλείται από τα διφωσφονικά καταστέλλεται από οξυγονοευαίσθητες κυτοκίνες (TNFα, M-CSF, RANKL, IL-6a). Συνεπώς, τα ROS που επάγονται από τη θεραπεία του υπερβαρικού οξυγόνου μπορούν να εξουδετερώσουν μία επαγόμενη από διφωσφονικά καταστολή της οστεοκλαστικής δραστηριότητας. Οι αντενδείξεις στη χρήση του υπερβαρικού οξυγόνου για τη θεραπεία της οστεονέκρωσης, αφορούν σε άτομα με οπτική νευρίτιδα, ανοσοκαταστολή, σοβαρή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια και σε κλειστοφοβικούς ασθενείς που δυσκολεύονται να μείνουν μέσα στον ειδικό θάλαμο 11,13. Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν περιγραφεί είναι η πρόκληση σπασμών τύπου επιληψίας, αλλαγές στην οπτική οξύτητα των ασθενών, πνευμοθώρακας, ωτίτιδα 7 και πόνος στην περιοχή των ιγμορείων κατά τη διάρκεια των συνεδριών. Ακόμα, η θεραπεία αυτή προ ποθέτει την ύπαρξη θαλάμων συμπίεσης με την παρουσία εξειδικευμένου προσωπικού και είναι μακροχρόνια 9,11,13. Το πρωτόκολλο που προτάθηκε από τον Marx, υπαγορεύει την προεγχειρητική θεραπεία με υπερβαρικό οξυγόνο για 30 ώρες σε 20 συνεδρίες και 15 ώρες σε 10 συνεδρίες μετεγχειρητικά σε ειδικούς θαλάμους 11-15. Κάθε συνεδρία περιλαμβάνει την παραμονή του ασθενή σε θάλαμο αποπίεσης, όπου εισπνέει 100% οξυγόνο υπό πίεση 2,4atm και πεντάλεπτα διαλείμματα κάθε 20 λεπτά. Σε άλλη εργασία 16, το πρωτόκολλο που ακολουθήθηκε περιλαμβάνει 10 συνεδρίες (2 ώρες ανά συνεδρία) και 20 συνεδρίες μετεγχειρητικά στις ίδιες συνθήκες με παραπάνω. Το πρωτόκολλο θα πρέπει να ακολουθείται μέχρι τέλους, γιατί μόνον έτσι θα αποδώσει τα μέγιστα. Εάν διακοπεί, θέτει τον ασθενή σε μεγαλύτερο κίνδυνο επιμόλυνσης και καθυστερημένης επούλωσης. Η θεραπεία με υπερβαρικό οξυγόνο μπορεί να είναι βοηθητική σε κάποιες περιπτώσεις, ειδικά όταν εφαρμόζεται σε βλάβες αρχικών σταδίων 7,16,17. Σύμφωνα με την έρευνα των Freiberger και συν., το μέγεθος και ο αριθμός των οστεονεκρωτικών βλαβών μειώθηκε σημαντικά μετά τη θεραπεία με υπερβαρικό οξυγόνο και το 87,5% των ασθενών (συνολικά 16) εμφάνισε βελτίωση στην κλινική εικόνα 17. Επίσης, στην επανεξέταση παρέμενε σε ύφεση ή με μείωση των συμπτωμάτων το 62,5% των ασθενών. Απαιτείται ωστόσο περισσότερη επιστημονική τεκμηρίωση 17. LASER Τα laser εφαρμόζονται σε όλους σχεδόν τους χειρουργικούς και γενικότερα θεραπευτικούς τομείς της ιατρικής. Στην οδοντιατρική 18-20, τα laser επιδρούν τόσο σε μαλακούς όσο και σε σκληρούς ιστούς, ανάλογα με το μήκος κύματος του επιλεγόμενου laser. Μερικές από τις παρεμ-

ΣΤΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2012,69 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗΣ 71 βάσεις που μπορούν να πραγματοποιηθούν με τα laser είναι 20 : ανίχνευση και αφαίρεση τερηδόνων, δυνατότητα απολύμανσης που βρίσκει ι- διαίτερη εφαρμογή στην ενδοδοντία και περιοδοντολογία 11,18, χειρουργικές επεμβάσεις σε μαλακούς και σκληρούς ιστούς, αρθροσκοπική χειρουργική της κροταφογναθικής διάρθρωσης και λεύκανση, ενώ χρησιμοποιείται και στην παιδοδοντιατρική, ορθοδοντική και προσθετική. Eιδικά το Er:YAG και τα laser χαμηλής ισχύος (LLLT) έ- χουν ιδιαίτερη εφαρμογή στη στοματική και γναθοπροσωπική χειρουργική και έχουν προταθεί ως μία σχετικά ατραυματική εναλλακτική στη χειρουργική αντιμετώπιση της οστεονέκρωσης από διφωσφονικά 19. Τα θεραπευτικά laser δεν αναπτύσσουν υ- ψηλή θερμοκρασία και προκαλούν βιοδιέγερση (biostimulation) 20. Πρόσφατα, η βιοδιέγερση που προκαλείται με τα laser έχει ερευνηθεί για ένα ευρύ φάσμα εφαρμογών, που αφορούν κυρίως στη διαδικασία της επούλωσης η οποία πραγματοποιείται ταχύτερα, στη διαχείριση του πόνου, στην αύξηση παραγωγής του κολλαγόνου και γενικά στην αντιφλεγμονώδη επίδρασή τους 19-21. Όσον αφορά συγκεκριμένα στο Er:YAG laser, τα πλεονεκτήματά του είναι η βακτηριοκτόνος δράση της δέσμης του -η οποία μπορεί να βοηθήσει στη θεραπεία της οστεονέκρωσης μειώνοντας τη δευτερογενή μόλυνση από μικρόβια όπως ο Actinomyces, η Candida spp. και άλλα αναερόβια βακτήρια 19,21,22 - η απουσία δόνησης, η ταχύτερη επούλωση 22 και η σχετικά ελεύθερη πόνου ανάρρωση του ασθενή 19, η παρέμβαση στους ιστούς χωρίς επαφή, που μειώνει το μηχανικό ή θερμικό έγκαυμα 22 και η απουσία στρώματος οστικών ρινισμάτων 22. Έχει αναφερθεί ότι η διαδικασία της επούλωσης του οστού και των μαλακών ιστών επιταχύνεται, όταν η χειρουργική πραγματοποιείται με Er:YAG laser έναντι των περιστρεφόμενων εργαλείων 19. Η χρήση laser ερβίου επιτρέπει μερική ή ολική γναθεκτομή χωρίς να χρησιμοποιηθούν συμβατικά περιστρεφόμενα κοπτικά εργαλεία και συντηρητική χειρουργική (από απλή απόξεση μέχρι χειρουργικό καθαρισμό της νεκρωμένης περιοχής) με σταδιακή εξάχνωση του νεκρωμένου οστού σε αυξανόμενα βάθη κοντά στο υγιές οστό 19. Η χειρουργική με laser δεν βλάπτει τους ιστούς, εφόσον η διείσδυση της ακτινοβολίας είναι πολύ περιορισμένη. ίνεται η δυνατότητα απομάκρυνσης του οστού, ενώ η μείωση της θερμικής βλάβης των παρακείμενων ιστών οδηγεί σε πιο γρήγορη επούλωση. Τα μήκη κύματος του Er:YAG δεν προκαλούν πήξη ή απανθράκωση και επιτρέπουν στα τμήματα του οστού να διακρίνονται σαφώς από εκείνα που εξακολουθούν να αιματώνονται. Η παρουσίαση περιπτώσεων ΟΝΓΑ που α- ντιμετωπίστηκαν με laser στη διεθνή βιβλιογραφία είναι ανεπαρκής για να καθοριστούν με α- κρίβεια οι διάφορες παράμετροι κατά την εφαρμογή των laser (τύπος laser, ισχύς εξόδου, συχνότητα παλμού, πυκνότητα ενέργειας, χρόνος εφαρμογής, απόσταση της πηγής από τους ι- στούς, ιστολογικές διαφορές με θεραπευμένους ιστούς) 21,23. Ο μηχανισμός των LLLT για το οστό, όπως και για τους άλλους ιστούς, βασίζεται πιθανά σε φωτοχημική και όχι φωτοθερμική αλληλεπίδραση. Τα LLLT στα οστά προκαλούν αύξηση της ποσότητας του mrna, που χρησιμοποιείται για τη σύνθεση κολλαγόνου τύπου I και συνεπώς διεγείρουν το σχηματισμό και την επιδιόρθωση του οστού. Η χαμηλή ισχύς δεν προκαλεί βλάβη στους ιστούς και η μέγιστη πυκνότητα της ακτινοβολίας διατηρείται σε επίπεδα μικρότερα των 5mW/cm 2, που είναι και το όριο που ξεκινά η οποιαδήποτε βλάβη στους ιστούς 19. Για την αντιμετώπιση της οστεονέκρωσης των γνάθων σχετιζόμενης με διφωσφονικά, η χρήση των LLLT, σε συνδυασμό με φαρμακευτική ή χειρουργική θεραπεία, παρουσιάζει καλά αποτελέσματα όσον αφορά στην αγγείωση του βλεννογόνου, στην αναγέννηση του οστού, στη μείωση του πόνου και των σημείων της φλεγμονής 19,21,23. Επίσης, βελτιώνει την εναπόθεση α- σβεστίου και ανόργανων συστατικών στα οστά στις τραυματισμένες περιοχές 23. Πιο συγκεκριμένα, εργασίες αναφέρουν ότι το LLLT εφαρμόζεται μία φορά την εβδομάδα για δύο μήνες σε κάθε βλάβη με ένα laser νεοδυμίου (Nd:YAG laser - 1,064nm). Καταλήγοντας, σύμφωνα με μελέτες, η χειρουργική προσέγγιση με Er:YAG laser και εφαρμογή LLLT μαζί, έχει δείξει καλύτερη δυνατότητα επούλωσης και είναι δυνατό να είναι περισσότερο επαρκής σε σχέση με τη φαρμακευτική θεραπεία και τη χειρουργική αντιμετώπιση 19,21,23. Μετά τη χειρουργική με laser παρατηρήθηκε σημαντική οστική αναγέννηση εντός 14 ημερών, ενώ στις περισσότερες περιπτώσεις υπήρξε πλήρης επούλωση των μαλακών ιστών σε 4 εβδομάδες χωρίς επιπλοκές 19,22.

72 Χ. ΠΑΠΑ ΟΠΟΥΛΟΥ, Ε. ΠΑΡΧΑ, Β. ΠΟΛΥΖΩΙ ΟΥ Χ. ΟΡΦΑΝΟΥ, Φ. ΤΖΕΡΜΠΟΣ ΣΤΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2012,69 ΟΖΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Το όζον χρησιμοποιείται θεραπευτικά στον τομέα της ιατρικής και της οδοντιατρικής περίπου τα τελευταία εκατό χρόνια για την αντιμετώπιση πολλών παθολογικών καταστάσεων 24-26. Στον τομέα της ιατρικής, το όζον εφαρμόζεται στην αντιμετώπιση οξέων και χρόνιων λοιμώξεων, λόγω των αντιβακτηριακών και αντιμυκητιασικών του ιδιοτήτων. Βοηθά στη γρήγορη επούλωση αποστημάτων, ραγάδων του πρωκτού, συριγγίων και βλαβών από κατάκλιση, ενώ χρησιμοποιείται επίσης με ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε διάφορες άλλες παθήσεις 27. Στην οδοντιατρική το όζον εφαρμόζεται στη διαχείριση της τερηδόνας (μύλης και ρίζας), παρότι δεν υπάρχουν ισχυρά στοιχεία ως προς την αποτελεσματικότητά του 28, στην αντιμετώπιση οδοντοφατνιακών φλεγμονών και ως στοματόπλυμα για τη μείωση της στοματικής μικροχλωρίδας και την προσκόλληση των μικροοργανισμών στις οδοντικές επιφάνειες 26. Όσον αφορά στην εφαρμογή του όζοντος στη στοματική και γναθοπροσωπική περιοχή, υ- πάρχουν ακόμα επιφυλάξεις, ιδίως ως προς την εφαρμογή όζοντος υπό μορφή αερίου, λόγω των πιθανών παρενεργειών του στο αναπνευστικό σύστημα 29. Γενικότερα, υποστηρίζεται με έμφαση ότι όταν η χρήση του όζοντος γίνεται σύμφωνα με τις ακριβείς κατευθυντήριες οδηγίες, δεν προκαλεί οξείες ή χρόνιες παρενέργειες 27. Η οζονοθεραπεία χρησιμοποιείται σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν διφωσφονικά για την αντιμετώπιση της οστεονέκρωσης των γνάθων ή για την πρόληψη της εμφάνισής της 24,30,31 σε όσους πρόκειται να υποβληθούν σε αναγκαία χειρουργική επέμβαση στη στοματική κοιλότητα 30. Το όζον μπορεί να χρησιμοποιηθεί είτε ως αέριο, είτε διαλυμένο σε νερό 29, π.χ. υπό μορφή ελαιώδους εναιωρήματος (ιατρικό όζον). Η χρήση του όζοντος υπό μορφή αερίου για την αντιμετώπιση της οστεονέκρωσης από διφωσφονικά έχει ερευνηθεί σε συνδυασμό με αντιβιοτικά και χειρουργική αντιμετώπιση της βλάβης 32. Τα αποτελέσματα των ερευνών έδειξαν μειωμένη αποτελεσματικότητα του αερίου όζοντος, ενώ είχαν επίσης μειωμένη τεκμηρίωση. Η εφαρμογή ιατρικού όζοντος υπό μορφή ελαιώδους εναιωρήματος αποτελεί, με τα μέχρι στιγμής δεδομένα, μία μέθοδο εύκολη, πρωτότυπη, αποτελεσματική, χωρίς εμφανή τοξικότητα ή ανάγκη χειρουργικής αφαίρεσης οστού. Μπορεί να αποτελέσει απλή και ασφαλή μηχειρουργική θεραπευτική επιλογή για την αντιμετώπιση μικρών βλαβών οστεονέκρωσης που σχετίζονται με λήψη διφωσφονικών 32. Γενικώς, τα οφέλη και η αποτελεσματικότητα της οζονοθεραπείας προκύπτουν μέσω της διέγερσης και διατήρησης των ενδογενών α- ντιοξειδωτικών συστημάτων και μέσω της ενίσχυσης των ινοβλαστών και της αγγειογενετικής δραστηριότητας 25,31,32. Αυτές οι διαδικασίες δεν περιορίζονται σε τοπικό επίπεδο, αντιθέτως λαμβάνουν χώρα και στις παρακείμενες περιοχές βελτιώνοντας, έτσι, τη γενικότερη λειτουργικότητα του υγιή οστίτη ιστού και προλαμβάνοντας τις επιμολύνσεις. Το όζον δρα ευεργετικά, παρεμποδίζοντας την οδό της ξανθίνης/οξειδάσης της ξανθίνης για παραγωγή ROS, αποτρέποντας έτσι μία κατάσταση οξειδωτικού στρες. Ακόμη, με την εφαρμογή της οζονοθεραπείας αυξάνεται η αιματική κυκλοφορία, και ως εκ τούτου τα ερυθρά αιμοσφαίρια και η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης, ενώ ενισχύεται η διαπίδυση και η φαγοκυττάρωση και διεγείρονται αντιδράσεις, ό- πως η διαδικασία οξυγόνωσης των ιστών και ο μεταβολισμός του φωσφόρου, του ασβεστίου και του σιδήρου 25,31,32. Το όζον έχει αντιμικροβιακές και επουλωτικές ιδιότητες 25,30,32, λειτουργεί σαν ήπιο αναλγητικό, είναι καλά ανεκτό και δεν έχει καμία βλαπτική επίδραση στους ιστούς σε θεραπευτικές δόσεις και σε κατάλληλες συγκεντρώσεις 25,31. Υποστηρίζεται ότι με την εφαρμογή της οζονοθεραπείας με αέριο όζον, η χειρουργική εξαγωγή δεν είναι πλέον απαγορευτική για τους α- σθενείς που έχουν λάβει στο παρελθόν ή λαμβάνουν διφωσφονικά κατά το χρόνο της επέμβασης 24. Το προτεινόμενο πρωτόκολλο περιλαμβάνει προεγχειρητική και μετεγχειρητική οζονοθεραπεία (δύο κύκλοι), σε συνδυασμό με αντιβιοτική κάλυψη με β-λακτάμες, 7 ημέρες πριν και 7 ημέρες μετά την εξαγωγή. Ο κάθε κύκλος οζονοθεραπείας περιλαμβάνει 8 συνεδρίες διάρκειας τριών λεπτών, δύο φορές την εβδομάδα. Συμπληρωματικά, οι ασθενείς λαμβάνουν βιταμίνη C. Για τη θεραπεία της οστεονέκρωσης από διφωσφονικά εφαρμόζεται οζονοθεραπεία με αέριο όζον, σε συνδυασμό με χορήγηση αντιβιοτικών και χειρουργική αντιμετώπιση των βλαβών 30. Σε σχετική μελέτη το πρωτόκολλο περιλάμβανε αρχικά διακοπή της λήψης των διφωσφονικών και έπειτα δεκαπενθήμερη θεραπεία με χορήγηση αντιβιοτικών (αμοξικιλλίνηκλαβουλανικό οξύ 1g δύο φορές ημερησίως και μετρονιδαζόλη 1g ημερησίως) και όζοντος σε καθημερινή βάση για 7 ημέρες προεγχειρητικά

ΣΤΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2012,69 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗΣ 73 και μετεγχειρητικά, με δύο επιπλέον εφαρμογές κατά τη διάρκεια του χειρουργείου. Το 75% των ασθενών ανταποκρίθηκε πλήρως στη θεραπεία, ενώ το 25% ανταποκρίθηκε μερικώς (βελτίωση της βλάβης, που όμως επέμεινε). Πρόσφατα οι ερευνητές δοκίμασαν επιτυχώς να αντιμετωπίσουν βλάβες οστεονέκρωσης από διφωσφονικά μικρού μεγέθους (<2,5εκ.) που δεν είχαν ανταποκριθεί σε αντιβιοτική θεραπεία, με την τοπική εφαρμογή ενός ελαιώδους εναιωρήματος (oil suspension) εμπλουτισμένου με ιατρικό όζον που παρήχθη από καθαρό οξυγόνο 32, αντί για ατμοσφαιρικό, διατηρώντας έτσι τις α- ντιμικροβιακές και επουλωτικές ιδιότητες του όζοντος, αποφεύγοντας τοξικά μόρια, όπως ο- ξείδια, προσμείξεις υδρογονανθράκων και άλλα. Κάθε ασθενής υποβλήθηκε σε έως και δέκα ε- φαρμογές διάρκειας 10 λεπτών του προηγούμενου μείγματος, μία φορά κάθε τρεις ημέρες και πριν την έναρξη των εφαρμογών χορηγήθηκε αντιβιοτική θεραπεία. Όλοι οι ασθενείς είχαν πλήρη κλινική ανταπόκριση με επούλωση όλων των βλαβών, δεν αναφέρθηκε καμία ανεπιθύμητη ενέργεια και δεν παρατηρήθηκαν αντικειμενικά ή υποκειμενικά συμπτώματα δυσανεξίας στις εφαρμογές του εναιωρήματος, πέραν της δυσάρεστης γεύσης και οσμής του. Αυτή η θεραπεία στοχεύει στην αύξηση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων του όζοντος και στη μείωση του κινδύνου εισπνοής ή μόλυνσης της στοματικής κοιλότητας. Το σπουδαιότερο στοιχείο είναι ότι οι ασθενείς δεν υποβλήθηκαν σε κανενός είδους επεμβατική οδοντιατρική διαδικασία ή χειρουργείο, με εξαίρεση την αφαίρεση του δημιουργούμενου απολύματος. Ωστόσο, ο σημαντικότερος περιορισμός της μελέτης είναι ότι πρόκειται για μη ελεγχόμενη μελέτη (χωρίς ομάδα ελέγχου) σε ένα αντικείμενο που χρήζει περαιτέρω διερεύνησης 32. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗ [rhpth9(1-34)] Η πρωταρχική ένδειξη, για θεραπεία με χαμηλή δόση παραθορμόνης αφορούσε στην ο- στεοπόρωση σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και σε άνδρες με αυξημένο κίνδυνο για κάταγμα 33-38. Πρόσφατα, η τεριπαρατίδη έχει αναφερθεί ως συμπληρωματική θεραπευτική προσέγγιση της οστεονέκρωσης, σε γνάθους ασθενών που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με διφωσφονικά για αντιμετώπιση ή πρόληψη της οστεοπόρωσης. Οι ασθενείς αυτοί είναι υποψήφιοι για θεραπεία με τεριπαρατίδη [rhpth(1-34)], διότι έχει αποδειχθεί ότι η διαλείπουσα χορήγησή της έχει θεραπευτική επίδραση στην αποκατάσταση του οστίτη ιστού της στοματικής κοιλότητας 33. Η τεριπαρατίδη [rhpth9(1-34)] αποτελεί το συνθετικό Ν-αμινοτελικό (δραστικό) τμήμα (1-34) της ενδογενούς ανθρώπινης παραθορμόνης 35,38. Αν και η παραθορμόνη έχει καταβολική δράση, γιατί κινητοποιεί ασβέστιο από τα οστά, εντούτοις η διαλείπουσα χορήγηση του ανασυνδυασμένου πεπτιδίου σε χαμηλή δόση έχει αναβολική δράση στα οστά 33,34,39,40. H τεριπαρατίδη προάγει τη διαφοροποίηση και τη δραστηριότητα των οστεοβλαστών σε ασθενείς μετά τη διακοπή της λήψης διφωσφονικών, συνεπώς μπορεί να βοηθά στην αποκατάσταση του οστίτη ιστού των γνάθων των α- σθενών αυτών 35,38. Σε έρευνα των Raο και συν., όπου μελετήθηκε η επίδραση της βραχυπρόθεσμης χορήγησης (1h) παραθορμόνης στις οστεοβλάστες ασθενούς που λάμβανε ζολενδρονάτη και δεν είχε οστεονέκρωση, βρέθηκε ότι προάγει τη βιωσιμότητά τους, τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίησή τους 41. Έρευνα των Bashutski και συν. δείχνει ότι η τεριπαρατίδη προάγει την αποκατάσταση οστικών ελλειμμάτων και επιταχύνει την οστική επούλωση στη στοματική κοιλότητα 40. εδομένου ότι η οστεονέκρωση από διφωσφονικά προκαλείται από ισχυρή καταστολή του οστικού μεταβολισμού, η τεριπαρατίδη θα ήταν ωφέλιμη, δεδομένου ότι διεγείρει την οστική αναδιαμόρφωση και ενισχύει την επούλωση και την απομάκρυνση του κατεστραμμένου ο- στού 35,36,42. H οστική νέκρωση και μόλυνση ε- νεργοποιεί τα Τ-κύτταρα, οπότε προωθείται η έκκριση του Wnt10b και ο Wnt-μεσολαβούμενος σχηματισμός οστού τοπικά 42. Η τεριπαρατίδη ε- νισχύει αυτή την επανορθωτική διαδικασία αφενός με την ενεργοποίηση των CD8+ T-κυττάρων του μυελού των οστών τα οποία παράγουν Wnt10b και προωθούν την Wnt-σηματοδότηση των προγονικών κυττάρων των οστεοβλαστών 43 και αφετέρου με τη μείωση της έκφρασης της sclerostin (ανταγωνιστής του Wnt) που εκκρίνεται από τα οστεοκύτταρα 38. Επιπλέον, σύμφωνα με τους Subramanian και συν., η τεριπαρατίδη είναι δυνατό να ενισχύει την προσέλκυση και ενεργοποίηση των οστεοκλαστών από την κυκλοφορία, οι οποίοι θα απομακρύνουν το νεκρωτικό οστό 38. Η τεριπαρατίδη έχει την ικανότητα να αναστρέφει τις ανασταλτικές επιδράσεις των αντιαπορροφητικών παραγόντων, όπως η αλενδρο-

74 Χ. ΠΑΠΑ ΟΠΟΥΛΟΥ, Ε. ΠΑΡΧΑ, Β. ΠΟΛΥΖΩΙ ΟΥ Χ. ΟΡΦΑΝΟΥ, Φ. ΤΖΕΡΜΠΟΣ ΣΤΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2012,69 νάτη 33,36. Τα αναβολικά οφέλη της τεριπαρατίδης κατά κάποιον τρόπο ελαχιστοποιούνται από τη συγχορήγηση φαρμάκων με αντιαπορροφητική δράση. Η παραθορμόνη (οστεοπαραγωγική δράση) και η αλενδρονάτη (αντιοστεοκλαστική δράση) δεν έχουν συνεργική δράση. Προτείνεται συνεπώς η διακοπή των διφωσφονικών πριν την έναρξη της θεραπείας με τεριπαρατίδη, διότι η τελευταία διεγείρει τον οστικό σχηματισμό και μπορεί να βοηθήσει στην αποκατάσταση του ο- στίτη ιστού, χωρίς όμως να υπάρχουν αποδείξεις της ευεργετικής αυτής επίδρασής της 33,35. Η τεριπαρατίδη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργείς οστεολυτικές νόσους, ε- ξαιτίας πρωτοπαθούς ή μεταστατικού νεοπλάσματος (οστεοσάρκωμα ή οστικές μεταστάσεις νεοπλασμάτων) 33,42, και σε άλλες νόσους ή καταστάσεις, όπως υπερασβεστιαιμία, νόσος Paget των οστών, σοβαρή νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια, εγκυμοσύνη, ακτινοθεραπεία στο οστό ή σε μαλακούς ιστούς με εκτεθειμένο τμήμα οστού 36. Στους υπόλοιπους ασθενείς οι ανεπιθύμητες ε- νέργειες είναι συνήθως ήπιες, οπότε η θεραπεία με τεριπαρατίδη είναι καλά ανεκτή. Η συνιστώμενη δόση της είναι 20μg εφάπαξ ημερησίως για διάστημα που να μην ξεπερνά τα δύο χρόνια, χορηγούμενη με υποδόρια ένεση στους μηρούς ή στην κοιλιακή χώρα 33-37,42,44. Ο περιορισμός στη χρονική διάρκεια χορήγησης οφείλεται στην παρατήρηση ανάπτυξης οστεοσαρκώματος σε πειραματόζωο 33. Η αναβολική απάντηση του οστού στη διακοπή των διφωσφονικών και στην έναρξη της rhpth(1-34), α- ναμένεται σε 6 μήνες έως ένα χρόνο, ωστόσο σημεία επούλωσης των μαλακών ιστών της στοματικής κοιλότητας ασθενών με οστεονέκρωση μπορεί να εμφανιστούν στους ένα έως δύο μήνες 33,44,36. Το θεραπευτικό πρωτόκολλο για ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά και εμφανίζουν οστεονέκρωση στις γνάθους, σύμφωνα με την εργασία των Harper και Fung περιλαμβάνει 33 : ιενέργεια των απαραίτητων απεικονιστικών τεχνικών και παρακλινικών εξετάσεων: - Πανοραμική ακτινογραφία, CT scan με ή χωρίς αντίθεση, MRI με ή χωρίς αντίθεση, 99m-Tc. - Πλήρης αιματολογικός έλεγχος (συμπεριλαμβανομένου του ασβεστίου), 25-OHβιταμίνη D, δείκτες οστικού σχηματισμού (BAP, OC, P1CP/P1NP). ιακοπή των διφωσφονικών. Έναρξη της χορήγησης της παραθορμόνης rhpth(1-34) ως εξής: 20μg 1 φορά την ημέρα υποδορίως (όχι για περισσότερο από δύο χρόνια). Συνέχιση της θεραπείας του ασθενή με διαλύματα χλωρεξιδίνης, αφαίρεση των απολυμάτων, αντιβιοτικά εάν απαιτούνται. Έλεγχος του ασβεστίου μετά από 30 ημέρες και κάθε 6 μήνες μετά την έναρξη. Μέχρι τώρα στη βιβλιογραφία έχουν αναφερθεί ορισμένες περιπτώσεις ανταπόκρισης της οστεονέκρωσης ασθενών που λάμβαναν διφωσφονικά μετά από θεραπεία με τεριπαρατίδη 33-37,42,44. Οι περιπτώσεις αφορούσαν σε εκδήλωση οστεονέκρωσης από διφωσφονικά σε ασθενείς (56-88 ετών) που λόγω οστεοπόρωσης ή ιστορικού κατάγματος λάμβαναν διφωσφονικά (στις περισσότερες περιπτώσεις per os). Οι βλάβες δεν ανταποκρίθηκαν σε διακοπή των διφωσφονικών και σε συμπτωματική συντηρητική και χειρουργική αντιμετώπιση, οπότε αποφασίστηκε έναρξη θεραπείας με τεριπαρατίδη 20μg καθημερινά. Παρατηρήθηκε σταδιακή βελτίωση της κλινικής εικόνας και των συμπτωμάτων, καθώς και επούλωση του βλεννογόνου και οστική πλήρωση των μετεξακτικών φατνίων, αν και από πολλούς υποστηρίζεται ότι η επούλωση είναι αυτόματη και οφείλεται στη διακοπή της λήψης των διφωσφονικών. ΑΥΞΗΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ (PDGF) Ο αυξητικός παράγοντας των αιμοπεταλίων (Platelet Derived Growth Factor - PDGF), από τη στιγμή που απομονώθηκε και ταυτοποιήθηκε στα μέσα του 1970, συγκέντρωσε το ενδιαφέρον, λόγω των αυξανόμενων εφαρμογών του σε ποικίλους τομείς της ιατρικής και της οδοντιατρικής 45. Στην ιατρική, αρχικά, το πλάσμα πλούσιο σε αιμοπετάλια (PRP), που αποτελεί κύρια πηγή του PDGF, εφαρμόστηκε για τη θεραπεία χρόνιων ελκών στα κάτω άκρα σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη 46,47. Ακολούθως, χρησιμοποιήθηκε για επιτάχυνση της αποκατάστασης των μυοσκελετικών ιστών 48, για θεραπεία της ξηροφθαλμίας 46,48,49, στη θεραπεία παθήσεων του καρδιαγγειακού συστήματος κ.ά. Πρόσφατες έρευνες αναφέρουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα από την εφαρμογή πλάσματος πλούσιου σε αιμοπετάλια για την αναγέννηση περιφερικών νεύρων σε πειραματόζωα 46.

ΣΤΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2012,69 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗΣ 75 Στην οδοντιατρική, ο PDGF χρησιμοποιείται στη χειρουργική για ενίσχυση της επουλωτικής διαδικασίας και της ανάπλασης των μαλακών και σκληρών ιστών 48. Επιπλέον, εφαρμόζεται στην περιοδοντολογία 50 και στην εμφυτευματολογία 46,48. Τα τελευταία χρόνια συζητείται η χρήση του PDGF στη θεραπεία της οστεονέκρωσης των γνάθων προκαλούμενης από διφωσφονικά. Πρόκειται για θεραπεία υποβοηθητική της χειρουργικής, εκμεταλλευόμενη τις επουλωτικές ιδιότητες του συγκεκριμένου αυξητικού παράγοντα. Από χημικής άποψης, ο PDGF είναι διμερές (30kDa) αποτελούμενο από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες (Α, Β) που συνδέονται μεταξύ τους με δισουλφιδικούς δεσμούς. ρα σε πολλά μεσεγχυματικά κύτταρα, όπως ινοβλάστες, περικύτταρα, λεία μυ κά κύτταρα και νευρογλοιακά κύτταρα, μέσω των υποδοχέων PDGFRa, PDGFRb (τύπου τυροσινικής κινάσης). Η σύνδεση του προσδέτη με τον υποδοχέα οδηγεί σε αυτοφωσφορυλίωση του τελευταίου και αλυσιδωτές αντιδράσεις, οι οποίες τροποποιούν τις λειτουργίες του κυττάρου 45,51. Ο PDGF ενισχύει την επουλωτική διαδικασία με τους εξής τρόπους: Έχει χημειοτακτική επίδραση στα φλεγμονώδη κύτταρα (ουδετερόφιλα, μακροφάγα), στους ινοβλάστες και στους οστεοβλάστες. Σε συνεργασία με άλλους αυξητικούς παράγοντες επαυξάνει τη μιτωτική διαδικασία των ινοβλαστών, των οστεοβλαστών και άλλων μεσεγχυματικών κυττάρων. Προάγει την αγγειογένεση. Ενεργοποιεί την παραγωγή ουσιών απαραίτητων για τη δημιουργία της θεμέλιας ουσίας, όπως οι γλυκοζαμινογλυκάνες και οι πρωτεογλυκάνες. ιεγείρει την παραγωγή κολλαγόνου τύπου I. Συμβάλει στην ενεργοποίηση άλλων αυξητικών παραγόντων 52,53. Αρχικά, κύρια πηγή του PDGF ήταν το πλάσμα πλούσιο σε αιμοπετάλια (PRP) το οποίο, ό- μως εμφανίζει ορισμένα μειονεκτήματα 48. Έτσι, το 1999 ο Eduardo Anitua ανέπτυξε την τεχνολογία του πλάσματος πλούσιου σε αυξητικούς παράγοντες (Plasma Rich in Growth Factors - PRGF / PRGF-Endoret) 48. Πρόκειται για 100% αυτόλογο και βιοσυμβατό προ όν, που παρασκευάζεται με φυγοκέντριση ενός σταδίου και χρήση κιτρικού νατρίου και χλωριούχου ασβεστίου ως αντιπηκτικού παράγοντα και ενεργοποιητή, α- ντίστοιχα 54. Η χρήση χλωριούχου ασβεστίου ο- δηγεί σε πιο παρατεταμένη απελευθέρωση αυξητικών παραγόντων ενώ παράλληλα, δεν διεγείρεται η ανοσολογική άμυνα. Ο PRGF έχει μέτρια συγκέντρωση αιμοπεταλίων (γεγονός που έχει συσχετιστεί με βιολογικά οφέλη) και παρουσιάζει, πιθανώς, αντιβακτηριακές ιδιότητες εναντίον των S. Aureus και Ε.Coli 46. Επιπλέον, το περιεχόμενο σε λευκοκύτταρα ελαχιστοποιείται, με αποτέλεσμα την αποφυγή πρόκλησης προφλεγμονωδών αντιδράσεων από πρωτεάσες και όξινες υδρολάσες που περιέχονται στα λευκά αιμοσφαίρια (ιδιαίτερη σημασία σε χειρουργικές, «άσηπτες» τομές) 54. Τέλος, υπάρχει η δυνατότητα παρασκευής τεσσάρων διαφορετικών σκευασμάτων (ανάλογα με την πήξη και το βαθμό ε- νεργοποίησης του δείγματος) με θεραπευτικές ιδιότητες. Πρόκειται για καθαρό υγρό (μη ενεργοποιημένο), υγρό PRGF (ενεργοποιημένο), υπόσκληρη αιμοστατική ελαστική μεμβράνη ινικής και βιολογική μεμβράνη ινικής 49. Η τελευταία μορφή προάγει την πλήρη επιθηλιοποίηση των μαλακών ιστών 46. Μετά την ενεργοποίηση του PRGF, απελευθερώνονται πρωτε νες και αυξητικοί παράγοντες τοπικά στο σημείο εφαρμογής 48. Στους παράγοντες αυτούς, εκτός από τον PDGF, περιλαμβάνονται μεταξύ άλλων και οι: αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού TGF-β (διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των προγονικών κυττάρων του οστίτη ιστού), ινσουλινομιμητικός αυξητικός παράγοντας IGF-I (προάγει το τελικό στάδιο διαφοροποίησης των οστεοβλαστών) και αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας VEGF (προάγει τον πολλαπλασιασμό και μετανάστευση ενδοθηλιακών κυττάρων και τελικά την αγγειογένεση) 46. Για την αντιμετώπιση της οστεονέκρωσης των γνάθων σχετιζόμενης με διφωσφονικά, η χρήση PDGF σε συνδυασμό με οριακή γναθεκτομή και απορροφήσιμες μεμβράνες παρουσιάζει ενθαρρυντικά αποτελέσματα, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις με προχωρημένα στάδια οστεονέκρωσης όπου η συντηρητική θεραπεία αποδεικνύεται αναποτελεσματική. Στις περιπτώσεις αυτές, επιχειρείται χειρουργική αφαίρεση του νεκρωτικού οστού, αφήνοντας ανέπαφο το οστό που φαίνεται υγιές. Τα όρια της εκτομής μπορούν να προσδιοριστούν από την κλινική εικόνα του αιμορραγούντος οστού διεγχειρητικά, καθώς και ακτινογραφικά, αλλά η εμπειρία του επεμβαίνοντος παίζει σημαντικό ρόλο 55,56. Μετά την ολοκλήρωση της εκτομής, o PDGF εφαρμόζεται τοπικά στην ελλειμματική περιοχή για υποβοήθηση της επούλωσης.

76 Χ. ΠΑΠΑ ΟΠΟΥΛΟΥ, Ε. ΠΑΡΧΑ, Β. ΠΟΛΥΖΩΙ ΟΥ Χ. ΟΡΦΑΝΟΥ, Φ. ΤΖΕΡΜΠΟΣ ΣΤΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2012,69 Αξίζει να αναφερθεί ότι σε έρευνα της επίδρασης του PDGF στους οστεοβλάστες που απομονώθηκαν από το φατνιακό οστό ασθενών με καρκίνο υπό μακροχρόνια θεραπεία με διφωσφονικά, παρατηρήθηκε αύξηση της δραστηριότητας της αλκαλικής φωσφατάσης (ALP) και ενίσχυση του πολλαπλασιασμού των οστεοβλαστών. Με παρόμοιο τρόπο ανταποκρίθηκαν ο- στεοβλάστες από υγιή, μη εκτεθειμένα σε διφωσφονικά, άτομα 41. Καταλήγοντας, παρόλο που η παθογένεια της οστεονέκρωσης των γνάθων από διφωσφονικά δεν έχει πλήρως αποσαφηνιστεί, συγκεκριμένες κυτοκίνες και κυτταρικοί πληθυσμοί (όπως ενδοθηλιακά κύτταρα, ινοβλάστες και μεσεγχυματικά κύτταρα) πιθανώς επηρεάζονται από τα διφωσφονικά 52. Μελέτες αναφέρουν ότι διφωσφονικά, όπως η παμιδρονάτη και η ζολεδρονάτη, που χορηγούνται σε ασθενείς με καρκίνο πριν τη χημειοθεραπεία, μπορούν να προκαλέσουν σημαντική μείωση αγγειογενετικών παραγόντων όπως ο VEGF και ο PDGF. Ωστόσο, όπως είναι γνωστό, οι παράγοντες αυτοί έχουν σημαντικές επιδράσεις στη λειτουργία των ο- στεοβλαστών και οστεοκλαστών και, επομένως, μείωση της συγκέντρωσής τους μπορεί να έχει αντίκτυπο στον οστικό ανασχηματισμό 41. Τα μέχρι τώρα ερευνητικά δεδομένα από τη χρήση του PDGF σε συνδυασμό με οριακή γναθεκτομή, αν και περιορισμένα είναι ενθαρρυντικά, αφού παρατηρείται πλήρης ιστική επούλωση στους περισσότερους ασθενείς, μείωση του χρόνου θεραπείας και βελτίωση της ποιότητας ζωής, μειώνοντας τον πόνο 56. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Σύμφωνα με την Αμερικανική Εταιρεία Στοματικών και Γναθοπροσωπικών Χειρουργών (AAOMS), η οστεονέκρωση από διφωσφονικά, αφού σταδιοποιηθεί, αντιμετωπίζεται ανάλογα με τη σοβαρότητά της. Η θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών αυτών είναι πολύπλευρη και στο φάσμα της περιλαμβάνονται η καλή στοματική υγιεινή, διαλύματα χλωρεξιδίνης 0,12% 2,19,22, αναλγητικά 20, αντιβιοτικά και χειρουργική αντιμετώπιση των βλαβών. Τα νεότερα δεδομένα στην αντιμετώπιση ασθενών με οστεονέκρωση σχετιζόμενη με διφωσφονικά, περιλαμβάνουν τη χρήση του υπερβαρικού οξυγόνου, των laser, του όζοντος, της παραθορμόνης και των αυξητικών παραγόντων. Το υπερβαρικό οξυγόνο έχει προταθεί ως συμπληρωματική της χειρουργικής αντιμετώπισης των οστεονεκρωτικών βλαβών θεραπεία, αφού προάγει επανορθωτικές διαδικασίες αποκατάστασης της περιοχής της βλάβης και οδηγεί σε βελτίωση της κλινικής εικόνας των βλαβών και των συμπτωμάτων του ασθενούς 16. Η χρήση του ως μόνη μορφή θεραπείας για την οστεονέκρωση από διφωσφονικά δεν μπορεί προς το παρόν να υποστηριχθεί, σύμφωνα με την ΑΑΟΜS 1,12. Απαιτούνται περισσότερες τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες, ώστε να διαπιστωθούν οι παράγοντες κινδύνου και τα βιολογικά μονοπάτια που οδηγούν στην οστεονέκρωση και να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα της συγκεκριμένης θεραπείας. H αποτελεσματικότητα των laser στη χειρουργική έχει διαπιστωθεί από πλήθος ερευνών που αφορούν είτε στην οστεονέκρωση από διφωσφονικά είτε όχι, καθώς και από την εφαρμογή τους στην καθ ημέρα πράξη. Στην αντιμετώπιση της οστεονέκρωσης από διφωσφονικά μπορούν να συμβάλλουν τα Er:YAG laser, τα ο- ποία δίνουν τη δυνατότητα αφαίρεσης του νεκρωμένου οστού ή αποκοπής του οστού της γνάθου χωρίς κοπτικά εργαλεία, ελαχιστοποιώντας έτσι το τραύμα στους ιστούς και προάγοντας την επούλωση. Καλά αποτελέσματα όσον αφορά στη βελτίωση της κλινικής εικόνας και στην επούλωση της βλάβης των σκληρών και μαλακών ιστών, δίνει και ο συνδυασμός των laser χαμηλής ισχύος (LLLT) με φαρμακευτική ή χειρουργική θεραπεία. Έτσι, μία έγκαιρη χειρουργική προσέγγιση με Er:YAG laser και εφαρμογή LLLT μαζί, έχει δειχθεί περισσότερο επαρκής σε σχέση με τη φαρμακευτική θεραπεία ή τη χειρουργική αντιμετώπιση 19,21,22. Η οζονοθεραπεία φαίνεται να επαυξάνει σημαντικά τα οφέλη και τα αποτελέσματα της χειρουργικής και φαρμακευτικής αντιμετώπισης της οστεονέκρωσης από διφωσφονικά 31,32, καθώς υποβοηθά την πλήρη επούλωση των βλαβών με την απάλειψη των συμπτωμάτων. Επιπλέον, α- ναφέρεται ότι η εφαρμογή της οζονοθεραπείας μπορεί να χρησιμοποιείται για πρόληψη της ανάπτυξης οστεονέκρωσης των γνάθων σε ασθενείς που λαμβάνουν διφωσφονικά, σε περίπτωση επιβεβλημένης χειρουργικής επέμβασης στη στοματική κοιλότητα 30. Ωστόσο, ο αριθμός των εργασιών που έχουν μελετήσει το συγκεκριμένο θέμα είναι αρκετά μικρός και δεν μπορεί να στηρίξει με ασφάλεια την αποτελεσματικότητα αυτής της μεθόδου.

ΣΤΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2012,69 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗΣ 77 Άλλη προτεινόμενη θεραπευτική προσέγγιση αποτελεί η εφαρμογή του ανασυνδυασμένου πεπτιδίου τεριπαρατίδη [rhpth9(1-34)] 33-36,39,42,43. Στη βιβλιογραφία αναφέρονται περιπτώσεις αποτυχημένης αντιμετώπισης οστεονεκρωτικών βλαβών με τις γνωστές συμβατικές μεθόδους, οι οποίες όμως κατόπιν θεραπείας με τεριπαρατίδη ανταποκρίθηκαν πλήρως. Ενδεχομένως αυτό αποτελεί τυχαίο γεγονός, διότι η αποτελεσματικότητα της θεραπείας της οστεονέκρωσης από διφωσφονικά με τεριπαρατίδη παραμένει αναπόδεικτη. Ωστόσο, λόγω της αντίθετης δράσης των διφωσφονικών και της τεριπαρατίδης σε επίπεδο κυττάρων και ιστών και λόγω της ταχείας σχετικά (μετά το δίμηνο) απάντησης (στη θεραπεία με τεριπαρατίδη), προτείνεται περαιτέρω έρευνα για να διαπιστωθεί η χρησιμότητά της στην αντιμετώπιση της οστεονέκρωσης. Όσον αφορά στον αυξητικό παράγοντα των αιμοπεταλίων PDGF, τα μέχρι τώρα ερευνητικά δεδομένα από τη χρήση του σε συνδυασμό με οριακή γναθεκτομή, αν και περιορισμένα, είναι ενθαρρυντικά, αφού παρατηρείται πλήρης ιστική επούλωση στους περισσότερους ασθενείς, μείωση του χρόνου θεραπείας και βελτίωση της ποιότητας ζωής, μειώνοντας τον πόνο 3. Σύμφωνα με την ΑΑΟΜS η αποτελεσματικότητα αυτής της μορφής θεραπείας πρέπει να τεκμηριωθεί μέσω επιπρόσθετης έρευνας και ελεγχόμενων μελετών. Νέες έρευνες γίνονται στον τομέα της ο- στεονέκρωσης των γνάθων από διφωσφονικά, με στόχο την πλήρη κατανόηση της παθοφυσιολογίας της. Αυτό θα συμβάλλει στην αποσαφήνιση της αιτιολογίας της οστεονέκρωσης από διφωσφονικά και συνεπώς σε μία πιο στοχευμένη θεραπεία. Επειδή δεν υπάρχει ομοφωνία όσον αφορά στη χειρουργική ή μη χειρουργική αντιμετώπιση των βλαβών και στην εφαρμογή ή όχι των νεότερων θεραπευτικών προσεγγίσεων, καθώς και επειδή τα προληπτικά μέτρα έχουν τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα στη μείωση της εμφάνισης οστεονέκρωσης και είναι οικονομικώς πιο αποδεκτά, η πρόληψη αποτελεί την καλύτερη προσέγγιση 1-14. H πρόληψη συνίσταται στον πλήρη οδοντοστοματολογικό έλεγχο και στοματική αποκατάσταση πριν την έναρξη θεραπείας με διφωσφονικά, ενώ κατά τη διάρκεια της θεραπείας η στοματική υγεία των ασθενών πρέπει να είναι κατά το δυνατό άψογη και να αποφεύγονται παράγοντες κινδύνου (αλκοόλ, κάπνισμα). Προτιμώνται οι συντηρητικές οδοντιατρικές παρεμβάσεις, ενώ α- ποφεύγονται οι χειρουργικές επεμβάσεις. Τέλος, οι ασθενείς υποβάλλονται σε αυστηρό πρόγραμμα επανελέγχου ανά τρίμηνο ή ανά εξάμηνο. Στo πλαίσιο της πρόληψης, στο πρωτόκολλο της AAOMS αναφέρεται πως, σε περίπτωση επιβεβλημένης ενδοστοματικής επέμβασης η διακοπή των διφωσφονικών (drug holidays) για τουλάχιστον τρεις μήνες πριν τη στοματική ε- πέμβαση και η έναρξή τους όταν ολοκληρωθεί η οστική επούλωση, σε ασθενή που λαμβάνει ενδοφλέβια διφωσφονικά, αποτελεί αμφιλεγόμενο θέμα. Η FDA στις ΗΠΑ, συνιστά τη διακοπή των από του στόματος διφωσφονικών μετά από 5 έτη (drug holiday). Σε ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος διφωσφονικά για λιγότερο από τρία χρόνια και δεν συνυπάρχουν προδιαθεσικοί παράγοντες, μπορούν να πραγματοποιηθούν οποιεσδήποτε στοματικές ή γναθοπροσωπικές επεμβάσεις, χωρίς τροποποίηση ή καθυστέρηση με σχεδόν μηδενικό κίνδυνο. Σε ασθενείς όμως που λάμβαναν διφωσφονικά για λιγότερο από τρία 3 χρόνια και ταυτοχρόνως παίρνουν κορτικοστεροειδή ή για ασθενείς που έπαιρναν διφωσφονικά για περισσότερο από τρία 3 χρόνια, σε συνδυασμό ή όχι με κορτικοστεροειδή, για την καλύτερη αντιμετώπισή τους έχει προταθεί η διακοπή του φαρμάκου για τρεις μήνες πριν και τρεις μήνες μετά την επέμβαση, κατόπιν επικοινωνίας με τον ιατρό του ασθενούς. Οι συμπληρωματικές θεραπευτικές πρακτικές, οι οποίες αναλύθηκαν στην παρούσα εργασία, δίνουν κάθε μία ξεχωριστά αισιόδοξα μηνύματα για τη θεραπεία της οστεονέκρωσης. Ω- στόσο, η αποτελεσματικότητά τους -όπως αναφέρθηκε- δεν είναι ακόμα αποδεδειγμένη. Συνεπώς, προκειμένου να εξαχθούν ασφαλέστερα συμπεράσματα και να γίνουν αποδεκτές οι πρακτικές από την επιστημονική κοινότητα, απαιτείται περαιτέρω έρευνα. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Τα διφωσφονικά είναι φάρμακα με μεγάλη θεραπευτική αξία για νόσους των οστών, δύσκολα μπορούν να αντικατασταθούν από άλλα και η διακοπή τους έχει σημαντικές επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής και στην πορεία της νόσου. Η οστεονέκρωση των γνάθων αποτελεί την κύρια ανεπιθύμητη δράση των διφωσφονικών, η οποία είναι δυνατό να αποφευχθεί με την ευαισθητοποίηση του ιατρικού και οδοντιατρικού κόσμου, την ενημέρωση του ασθενή και την πρόληψη. Η σημασία της πρόληψης ενισχύεται

78 Χ. ΠΑΠΑ ΟΠΟΥΛΟΥ, Ε. ΠΑΡΧΑ, Β. ΠΟΛΥΖΩΙ ΟΥ Χ. ΟΡΦΑΝΟΥ, Φ. ΤΖΕΡΜΠΟΣ ΣΤΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2012,69 από το γεγονός ότι τα μέχρι σήμερα δεδομένα δεν αποτελούν οριστικά συμπεράσματα και υπόκεινται σε διαρκή αναθεώρηση, καθώς οι παρατηρήσεις και η έρευνα συνεχίζονται. Απαιτείται επιπλέον έρευνα για τη διατύπωση ασφαλέστερων συμπερασμάτων, αναφορικά με την εφαρμογή νεότερων θεραπευτικών μέσων. SUMMARY C. PAPADOPOULOU, E. PARCHA, V. POLYZO DOU, C. ORFANOU, F. TZERBOS RECENT THERAPIES FOR BISPHOSPHONATE-RELATED OSTEONECROSIS OF THE JAW STOMATOLOGIA 2012,69(3): 69-80 Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) is a side effect of bisphosphonate treatment and the last decade it represents a severe and frequent problem. The purpose of this literature review, is to report different therapeutic approaches for BRONJ, such as, hyperbaric oxygen, laser, ozonotherapy, parathyroid hormone (PTH) and platelet derived growth factor (PDGF). The mechanism of action and the potential effectiveness in BRONJ management of each one is described. Recent therapies offer an optimistic perspective relatively to the treatment of osteonecrosis. However, their effectiveness has not yet been proven. Further research is required, in order to reach safer conclusions regarding the application of new therapeutic approaches. KEY WORDS: Bisphosphonates, Hyperbaric oxygen, Ozone therapy, Laser, Teriparatide [rhpth(1-34)], Platelet derived growth factor (PDGF). ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. AMERICAN ASSOCIATION OF ORAL AND MAXILLOFACIAL SURGEONS. Position Paper on Bisphosphonate - Related Osteonecrosis of the Jaw. 2009, Update 2. KOBAYASHI Y, HIRAGA T, UEDA A, WANG L, MATSUMOTO-NAKANO M, HATA K et al. Zoledronic acid delays wound healing of the tooth extraction socket, inhibits oral epithelial cell migration and promotes proliferation and adhesion to hydroxyapatite of oral bacteria, without causing osteonecrosis of the jaw, in mice. J Bone Miner Metab 2010,28: 165-175 3. KATZUNG B. Βασική και Κλινική Φαρμακολογία. Β Τόμος. Έκδοση 9η. Πασχαλίδης, Αθήνα, 2009: 917-920 4. LOUREIRO CCS, LEANDRO LFL. Advantages and disadvantages of the use of bisphosphonates in oral and maxillofacial surgery. Int Dent J 2010,60: 263-268 5. EDWARDS M. Hyperbaric oxygen therapy. Part 1: history and principles. J Vet Emerg Crit Care 2010,20: 284-288 6. EDWARDS Μ. Hyperbaric oxygen therapy. Part 2: application in disease. J Vet Emerg Crit Care 2010,20: 289-297 7. SHIMURA K, SHIMAZAKI CH, TANIGUCHI K, AKAMATSU S, OKAMOTO M, UCHIDA R et al. Hyperbaric oxygen in addition to antibiotic therapy is effective for bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw in a patient with multiple myeloma. Int J Hema 2006,84: 343-345 8. TOSHIYUKI Y, HIROSHI H, TOSHITSUGU S, HIROAKI O, SHUNJI T, SATOSHI S et al. Bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaw: position paper from the Allied Task Force Committee of Japanese Society for Bone and Mineral Rerearch, Japan Osteoporosis Society, Japanese Society of Periodontology, Japanese Society for Oral and Maxillofacial Radiology, and Japanese Society of Oral and Maxillofacial Surgeons. J Bone Miner Metab 2010,28: 365-383 9. SIDDIQI A, PAYNE A, ZAFAR S. Bisphosphonateinduced osteonecrosis of the jaw: a medical enigma? Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2009,108: e1-e8 10. STANTON DC, BALASANIAN E. Outcome of surgical management of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: review of 33 surgical cases. J Oral Maxillofac Surg 2009,67: 943-950 11. ΑΓΓΕΛΟΠΟΥΛΟΣ ΑΠ, ΑΛΕΞΑΝ ΡΙ ΗΣ Κ, ΚΑΤΣΙΚΕΡΗΣ Ν. Σύγχρονη Στοματική και Γναθοπροσωπική Χειρουργική. Β Τόμος. Έκδοση 2η. Λίτσας, Αθήνα, 2010: 488-489, 908-915 12. FREIBERGER J. Utility of hyperbaric oxygen in treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 2009,67, suppl 5: 96-106

ΣΤΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2012,69 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΝΕΚΡΩΣΗΣ 79 13. BOOTH PW, SCHENDEL SA, HAUSAMEN JE. Maxillofacial Surgery. Vol. 1. 2nd edition. Churchill Livingstone, Elsevier, 2007: 789-791 14. FONSECA R, WALKER R, BETTS N, BARBER D, POWERS M. Oral and Maxillofacial Trauma. Vol. 2. 3rd edition. Saunders, Elsevier, 2005: 1045-1047 15. BOOTH PW, SCHENDEL SA, HAUSAMEN JE. Maxillofacial Surgery. Vol. 2. 2nd edition. Churchill Livingstone, Elsevier, 2007: 1577-1578 16. ANTONINI F, PEREIRA C, PARENTE E, AZAMBUJA F. Management of osteonecrosis of the jaws in patient with history of bisphosphonates therapy. J Craniofac Surg 2010,21: 1962-1966 17. FREIBERGER JJ, PADILLA-BURGOS R, CHHOEU AH, KRAFT KH, BONETA O, MOON RE et al. Hyperbaric oxygen treatment and bisphosphonateinduced osteonecrosis of the jaw: a case series. J Oral Maxillofac Surg 2007,65: 1321-1327 18. WALSH LJ. The current status of laser applications in dentistry. Review. Aust Dent J 2003,48: 146-155 19. VESCOVI P, MANFREDI M, MERIGO E, MELETI M, FORNAINI C, ROCCA JP et al. Surgical approach with Er:YAG laser on osteonecrosis of the jaws (ONJ) in patients under bisphosphonate therapy (BPT). Lasers Med Sci 2010,25: 101-113 20. CONVISSAR R. Principles and Practice of Laser Dentistry. 1st edition. Mosby Elsevier, St. Louis, 2011: 12-25, 28-30, 83, 263-268 21. RUGANI P, ACHAM S, TRUSCHNEGG A, OBERMAYER- PIETSCH B, JAKSE N. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws: surgical treatment with ErCrYSGG-laser, case report. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2010,110: e1-6 22. STUBINGER S, DISSMANN JP, PINHO NC, SALDAMLI B, SEITZ O, SADER R. A preliminary report about treatment of bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw with Er:YAG laser ablation. Lasers Surg Med 2009,41: 26-30 23. ANGIERO F, SANNINO C, BORLONI R, CRIPPA R, BENEDICENTI S, ROMANOS GE. Osteonecrosis of the jaws caused by bisphosphonates: evaluation of a new therapeutic approach using the Er:YAG laser. Lasers Med Sci 2009,24: 849-856 24. AGRILLO A, SASSANO P, RINNA C, PRIORE P, IANNETTI G. Ozone therapy in extractive surgery on patients treated with bisphosphonates. J Craniofac Surg 2007,18: 1068-1070 25. AGRILLO A, PETRUCCI MT, TEDALDI M, MUSTAZZA MC, MARINO SMF, GALLUCCI C et al. New therapeutic protocol in the treatment of avascular necrosis of the jaws. J Craniofacial Surg 2006,17: 1080-1083 26. NOGALES CG, FERRARI PH, KANTOROVICH EO, LAGE- MARQUES JL. Ozone therapy in medicine and dentistry. J Contemp Dent Pract 2008,9: 75-84 27. BOCCI V. Ozone as Janus: this controversial gas can be either toxic or medically useful. Mediators Inflamm 2004,13: 3-11 28. AZARPAZHOOH A, LIMEBACK H. The application of ozone in dentistry: a systematic review of literature. J Dent 2008,36: 104-116 29. STÜBINGER S, SADER R, FILIPPI A. The use of ozone in dentistry and maxillofacial surgery: a review. Quintessence Int 2006,37: 353-359 30. PETRUCCI MT, GALLUCCI C, AGRILLO A, MUSTAZZA MC, FOÀ R. Role of ozone therapy in the treatment of osteonecrosis of the jaws in multiple myeloma patients. Haematologica 2007,92: 1289-1290 31. AGRILLO A, UNGARI C, FILIACI F, PRIORE P, IANNETTI G. Ozone therapy in the treatment of avascular bisphosphonate-related jaw osteonecrosis. J Craniofac Surg 2007,18: 1071-1075 32. RIPAMONTIA CI, CISLAGHIB E, MARIANIC L, MANIEZZOB M. Efficacy and safety of medical ozone (O3) delivered in oil suspension applications for the treatment of osteonecrosis of the jaw in patients with bone metastases treated with bisphosphonates: preliminary results of a phase I-II study. Oral Oncol 2011,47: 185-190 33. HARPER R, FUNG E. Resolution of bisphosphonateassociated osteonecrosis of the mandible: possible application for intermittent low-dose parathyroid hormone [rhpth(1-34)]. J Oral Maxillofac Surg 2007,65: 573-580 34. LAU AN, ADACHI JD. Resolution of osteonecrosis of the jaw after teriparatide [recombinant human PTH-(1-34)] therapy. J Rheumatol 2009,36: 1835-1837 35. NARONGROEKNAWIN P, DANILA M, HUMPHREYS L, BARASCH A, CURTIS J. Bisphosphonateassociated osteonecrosis of jaw, with healing after teriparatide: a review of the literature and a case report. Spec Care Dent 2010,30: 77-82 36. LEE J-J, CHENG S-J, JENG J-H, CHIANG C-P, LAU H-P, KOK S-H. Successful treatment of advanced bisphosphonate-related osteonecrosis of the mandible with adjunctive teriparatide therapy. Head Neck 2011,33: 1366-1371

80 Χ. ΠΑΠΑ ΟΠΟΥΛΟΥ, Ε. ΠΑΡΧΑ, Β. ΠΟΛΥΖΩΙ ΟΥ Χ. ΟΡΦΑΝΟΥ, Φ. ΤΖΕΡΜΠΟΣ ΣΤΟΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2012,69 37. TSAI K-Y, HUANG C-S, HUANG G-M, YU C-T. Μore on the resolution of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw. J Rheumatol 2010,37: 675 38. SUBRAMANIAN G, COHEN H, QUEK S. A model for the pathogenesis of bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaw and teriparatide s potential role in its resolution. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2011,112: 744-753 39. BORON W, BOULPAEP E. Ιατρική Φυσιολογία. Updated Edition. Πασχαλίδης, Αθήνα, 2006: 1411-1431 40. BASHUTSKI J, EBER R, KINNEY J, BENAVIDES E, MAITRA S, BRAUN Τ et al. Teriparatide and osseous regeneration in the oral cavity. N Engl J Med 2010,363: 2396-2405 41. RAO MV, BERK J, ALMOJALY SA, GOODLOE III S, MARGARONE III J, SULLIVAN M et al. Effects of platelet-derived growth factor, vitamin D and parathyroid hormone on osteoblasts derived from cancer patients on chronic bisphosphonate therapy. Int J Mol Med 2009,23: 407-413 42. CHEUNG A, SEEMAN E. Teriparatide therapy for alenderonate-associated osteonecrosis of the jaw. N Engl J Med 2010,363: 2473-2474 43. TERAUCHI M, LI J-Y, BEDI B, BAEK K-H, TAWFEEK H, GALLEY S et al. T Lymphocytes amplify the anabolic activity of rarathyroid hormone through Wnt10b signaling. Cell Metab 2009,10: 229-240 44. SONG K-E, MIN Y-K, LEE J-K, LEE KB, JOO HJ, KWACK K-S et al. A probable case of oral bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw and recovery with parathyroid hormone treatment. Curr Ther Res 2008,69: 356-362 45. RAICA M, CIMPEAN A. Platelet-derived growth factor (PDGF)/PDGF reseptors (PDGFR) axis as target for antitumor and antiagiogenic therapy. Pharmaceuticals 2010,3: 572-599 46. ANITUA E, SÁNCHEZ M, ORIVE G, ANDIA I. The potential impact of the preparation rich in growth factors (PRGF) in different medical fields. Biomaterials 2007,28: 4551-4560 47. ORCAJO B, MURUZABAL F, ISASMENDI M, GUTIERREZ N, SÁNCHEZ M, ORIVE G et al. The use of plasma rich in growth factors (PRGF-Endoret) in the treatment of a severe mal perforant ulcer in the foot of a person with diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2011,93: e65-e67 48. ANITUA E, ALKHRAISAT M, ORIVE G. Perspectives and challenges in regenerative medicine using plasma rich in growth factors. J Control Release. 2012,157: 29-38 49. ANITUA E, SÁNCHEZ M, ORIVE G, ANDIA I. Delivering growth factors for therapeutics. Trends Pharmacol Sci 2008,29: 37-41 50. CARLSON N, ROACH R. Platelet-rich plasma clinical applications in dentistry. JADA 2002,133: 1383-1386 51. ANDRAE J, GALLINI R, BETSHOLTZ C. Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine. Genes & Dev 2008,22: 1276-1312 52. LEE C, DAVID T, NISHIME M. Use of platelet-rich plasma in the management of oral bisphosphonate-assosiated osteonecrosis of the jaw: a report of 2 cases. J Oral Implantol 2007,33: 371-382 53. ΑΓΓΕΛΟΠΟΥΛΟΣ ΑΠ, ΑΛΕΞΑΝ ΡΙ ΗΣ Κ, ΚΑΤΣΙΚΕΡΗΣ Ν. Σύγχρονη Στοματική και Γναθοπροσωπική Χειρουργική, Α Τόμος. Έκδοση 2η. Λίτσας, Αθήνα, 2007: 217-219 54. ANITUA E, SÁNCHEZ M, ORIVE G, ANDIA I. Shedding light in the controversial terminology for platelet rich products. J Biomed Mater Res A 2009,90: 1262-1263 55. CURI M, COSSOLIN G, KOGA D, ZARDETTO C, CHRISTIANINI S, FEHER O et al. Bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaw - an initial case series report of treatment combining partial bone resection and autologous plateletrich plasma. J Oral Maxillofac Surg 2011,69: 2465-2472 56. ADORNATO M, MORCOS I, ROZANSKI J. The treatment of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws with bone resection and autologous platelet-derived growth factors. JADA 2007,138: 971-977 ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑΣ: Τζέρμπος Φώτιος Ηρώων Πολυτεχνίου 61 185 35 ΠΕΙΡΑΙΑΣ