ΕΚΤΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ

ΕΚΤΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ Γίνονται μόνο στο γενετικό υλικό των κυττάρων, δηλαδή στο DNA και έχουν μόνιμο χαρακτήρα. Δεν θεωρούνται μεταλλάξεις, μεταβολές των προϊόντων της έκφρασης του γενετικού υλικού Σε RNA-ιούς, μπορεί να συμβούν μεταλλάξεις στο γενετικό τους υλικό, δηλαδή γίνονται στο RNA του ιού.

Τι είναι μετάλλαξη Μετάλλαξη : κάθε μεταβολή στην αλληλουχία του DNA του κυττάρου. Όταν η αλλαγή αυτή έχει επίδραση στο γονιδιακό προϊόν ( στην πρωτεΐνη ), τότε ενδεχομένως, να εμφανισθεί διαφοροποίηση του φαινοτύπου.

είδη μεταλλάξεων Ανάλογα με την έκταση της μετάλλαξης Γονιδιακές μεταλλάξεις αντικατάσταση, προσθήκη, έλλειψη μικρού αριθμού βάσεων Χρωμοσωμικές ανωμαλίες μεταβολή μεγαλύτερου τμήματος χρωμοσώματος

Αποτελέσματα μεταλλάξεων Δημιουργία γενετικής ποικιλομορφίας Κληρονομικές ασθένειες Αρκετές περιπτώσεις καρκίνου

σε ποια κύτταρα συμβαίνουν μεταλλάξεις Στα σωματικά κύτταρα είναι η πλειονότητα των μεταλλάξεων δεν μεταβιβάζονται στους απογόνους μερικές φορές είναι σημαντικές για την υγεία Στα γενετικά κύτταρα μόνο αυτές μεταβιβάζονται από τα μια γενιά στην επόμενη

Δρεπανοκυτταρική αναιμία Η πρώτη γενετική ασθένεια που βρέθηκε ότι οφείλεται σε μετάλλαξη του γενετικού υλικού Στα άτομα που πάσχουν, η αιμοσφαιρίνη HbA είναι διαφορετική από την αιμοσφαιρίνη των φυσιολογικών ατόμων. Πρωτεϊνική μεταβολή αντικατάσταση γλουταμινικού οξέος με βαλίνη αποτέλεσμα μεταβολή της στερεοδιάταξης της αιμοσφαιρίνης HbA με αποτέλεσμα τη μεταβολή του σχήματος των ερυθροκυττάρων.

Διαφορά στη δομή της β-αλυσίδας της αιμοσφαιρίνης Αντικατάσταση μιας και μόνο βάσης. Στο έκτο κωδικόνιο της κωδικής αλυσίδας του γονιδίου, που κωδικοποιεί την β αλυσίδα της αιμοσφαιρίνης, αντικαθίσταται μια Α με Τ. GAG GTG η συγκεκριμένη αντικατάσταση έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση ενός μόνο από τα αμινοξέα της πολυπεπτιδικής αλυσίδας από κάποιο άλλο.

Ο χαρακτήρας της ασθένειας συμβολισμός γονιδίων Πρόκειται για αυτοσωμικική υπολειπόμενη ασθένεια. Το μεταλλαγμένο γονίδιο συμβολίζεται με β s ενώ το φυσιολογικό με B. B β s ο γονότυπος του φορέα β s β s ο γονότυπος του ασθενή B B ο γονότυπος του υγιούς

Διαφοροποίηση φορέων - ασθενών Οι ασθενείς δεν παράγουν καθόλου τη φυσιολογική αιμοσφαιρίνη HbA αλλά μόνο τη μεταλλαγμένη HbS. Οι φορείς δεν εμφανίζουν συμπτώματα της ασθένειας παρά μόνο σε συνθήκες μεγάλης έλλειψης οξυγόνου.

Φαινοτυπικές μεταβολές 1. Αλλαγή της μορφής των ερυθροκυττάρων σε συνθήκες έλλειψης οξυγόνου. ( δρεπανοειδές σχήμα ) 2. Παρεμπόδιση της κυκλοφορίας του αίματος στα τριχοειδή αιμοφόρα αγγεία με αποτέλεσμα την εμφάνιση προβλημάτων σε όργανα, όπως ο σπλήνας και οι πνεύμονες. 3. Ταχύτερη καταστροφή δρεπανοκυττάρων με αποτέλεσμα την εμφάνιση αναιμίας

Τύποι μεταλλάξεων Αντικατάσταση βάσης Χαρακτηριστική περίπτωση, η δρεπανοκυτταρική αναιμία, Πιθανά αποτελέσματα στο πρωτεϊνικό προϊόν που παράγει το γονίδιο Συνώνυμο κωδικόνιο, που δεν τροποποιεί το πρωτεϊνικό προϊόν και τον φαινότυπο. Τροποποιημένη πρωτεΐνη, κατά ένα αμινοξύ, με ενδεχόμενες μεταβολές στην λειτουργικότητα της πρωτεΐνης Μεταβολές στο κωδικόνιο έναρξης ή στο κωδικόνιο λήξης με διαφορετικά κάθε φορά αποτελέσματα Προσθήκη βάσης Προσθήκη τριπλέτας βάσεων : προσθήκη ενός ή περισσότερων αμινοξέων με ενδεχόμενες αλλαγές στη λειτουργικότητα της πρωτεΐνης. Προσθήκη αριθμού βάσεων που δεν είναι πολλαπλάσιο του 3 Έλλειψη βάσης

ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΕΣ Αιμοσφαιρίνη Α HbA α2β2 κανονική αιμοσφαιρίνη ενηλίκων Αιμοσφαιρίνη F HbF α2γ2 εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη ( κύρια πρωτεΐνη των εμβρύων) αυξάνεται σε ομόζυγη β-θαλασσαιμία Αιμοσφαιρίνη Α2 HbA2 α2δ2 δευτερεύουσα αιμοσφαιρίνη ενηλίκων αυξάνεται σε φορείς β-θαλασσαιμίας αποτελεί διαγνωστικό δείκτη τα ετερόζυγα εμφανίζουν αυξημένη ποσότητα HbA2. Αιμοσφαιρίνη S HbS α2β2 S προκαλεί δρεπάνωση στα ερυθροκύτταρα

Παράγοντες που προκαλούν μεταλλάξεις τα αίτια που προκαλούν τις μεταλλάξεις Λάθη κατά την αντιγραφή του DNA ή το διαχωρισμό των χρωμοσωμάτων ( αυτόματες ) Μεταλλαξογόνοι παράγοντες ακτινοβολίες χημικές ουσίες ακτινοβολία -Χ φορμαλδεΰδη γ-ακτινοβολίες αρωματικοί υδρογονάνθρακες κοσμική ακτινοβολία υπεριώδης ακτινοβολία κ.α.

δομή και λειτουργία των πρωτεϊνών Σχέση δομής και λειτουργίας : Η τρισδιάστατη δομή ( στερεοδιάταξη ) της πρωτεΐνης καθορίζει και τη λειτουργία που αυτή εκτελεί. Μια μετάλλαξη που επηρεάζει τη τρισδιάστατη δομή της πρωτεΐνης, επηρεάζει και την λειτουργικότητα της Οι ενζυμικές πρωτεΐνες Τα ένζυμα καταλύουν αντιδράσεις που θα μπορούσαν να γίνουν και χωρίς τη παρουσία τους. Με τη παρουσία του ενζύμου η αντίδραση γίνεται σε πολύ λιγότερο χρόνο. Το ενεργό κέντρο του ενζύμου είναι μια μικρή περιοχή του ενζύμου, στο οποίο γίνεται ο κατάλληλος προσανατολισμός των αντιδρώντων μορίων και τα οποία αντιδρώντα, λέγονται μόρια-υποστρώματα.

η σημασία του ενεργού κέντρου του ενζύμου Κάθε μετάλλαξη η οποία γίνεται κοντά στο ενεργό κέντρο του ενζύμου επηρεάζει την ενεργότητα του ενζύμου.

Μεταλλάξεις και ασθένειες Οι περισσότερες ασθένειες που οφείλονται σε μεταλλάξεις, δεν είναι αποτέλεσμα ενός μόνο τύπου μετάλλαξης, για το λόγο αυτό εμφανίζουν μεγάλη ετερογένεια. Τα γονίδια που κωδικοποιούν τις αλυσίδες της αιμοσφαιρίνης είναι η χαρακτηριστική περίπτωση για το πλήθος των μεταλλάξεων. Η αιμοσφαιρίνη είναι πρωτεΐνη που παράγεται από τα πρόδρομα ερυθρά αιμοσφαίρια και έχει σφαιρικό σχήμα. Αποτελείται από 4 αλυσίδες, 2 βαριές αλυσίδες α και 2 ελαφρές αλυσίδες β που η καθεμιά έχει από μια θέση σύνδεσης με την αίμη. Επομένως υπάρχουν 2 είδη γονιδίων για τις αλυσίδες α και β. Οι αιμοσφαιρινοπάθειες οφείλονται σε μεταλλάξεις των παραπάνω γονιδίων. Ειδικά στα γονίδια που κωδικοποιούν τις β αλυσίδες, έχει διαπιστωθεί ένα τεράστιο πλήθος διαφορετικών μεταλλάξεων που προκαλούν διαφορετικά αποτελέσματα, όπως η δρεπανοκυτταρική αναιμία και η β-θαλασσαιμία. Πολλές αντικαταστάσεις, ελλείψεις ή προσθήκες βάσεων, προκαλούν β-θαλασσαιμία διαφορετικής βαρύτητας. Για το λόγο αυτό επισημαίνουμε ότι η ασθένεια οφείλεται σε πολλαπλά αλληλόμορφα.

ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΠΑΘΕΙΕΣ α. δρεπανοκυτταρική αναιμία Οφείλεται σε γονιδιακή μετάλλαξη δηλαδή σε αντικατάσταση βάσης που κωδικοποιεί το 6 ο αμινοξύ της β -πολυπεπτιδικής αλυσίδας ( από GAG σε GTG ) με αποτέλεσμα την αντικατάσταση του γλουταμινικού οξέος από τη βαλίνη. H μετάλλαξη τροποποιεί τη στρεοδιάταξη της πρωτεΐνης, με αποτέλεσμα μεταβολή του σχήματος των ερυθροκυττάρων. Κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας. β. β θαλασσαιμία Προκύπτει από πολλές μεταλλάξεις. Ο ανθρώπινος οργανισμός συνθέτει ελαττωμένη ποσότητα β-αλυσίδας ή δεν συνθέτει καθόλου τη β-αλυσίδα. Κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας Τα ομόζυγα άτομα έχουν αυξημένη ποσότητα HbF, ενώ τα ετερόζυγα εμφανίζουν αυξημένη ποσότητα HbA 2. Η συχνότητα φορέων δρεπανοκυτταρικής αναιμίας και β-θαλασσαιμίας στις χώρες της Μεσογείου οφείλεται σε μετάλλαξη που προστατεύει εμφανίζουν αυξημένη ανθεκτικότητα στη προσβολή από πλασμώδιο, λόγω μετάλλαξης ως προς την ελονοσία. γ. α θαλασσαιμία Οφείλεται, σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις, σε έλλειψη ολόκληρου του γονιδίου που κωδικοποιεί την α- αλυσίδα. Υπάρχουν τέσσερα γονίδια στα χρωμοσώματα. Όσα περισσότερα γονίδια λείπουν τόσο βαρύτερη είναι η ασθένεια. Επηρεάζονται από την έλλειψη της όλα τα είδη αιμοσφαιρίνης.

Μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν ένζυμα του μεταβολισμού Υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός μεταλλάξεων των γονιδίων που ελέγχουν τα ένζυμα του μεταβολισμού Η κάθε μετάλλαξη αυτού του είδους, έχει ως αποτέλεσμα και μια διαφορετική διαταραχή του μεταβολισμού, λόγω της διαφοροποίησης της λειτουργικότητας του παραγόμενου ενζύμου. Ασθένειες αυτού του είδους είναι η φαινυλκετονουρία ( PKU ) και ο αλφισμός, ασθένειες που κληρονομούνται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα.

φαινυλκετονουρία - αλφισμός φαινυλκετονουρία (PKU ) Λόγω μετάλλαξης στο γονίδιο δεν συντίθεται το ένζυμο που καταλύει την αντίδραση μετατροπής του αμινοξέος με αποτέλεσμα τη συσσώρευση φαινυλαλανίνης. φαινυλαλανίνη σε τυροσίνη Η ασθένεια μπορεί να προκαλέσει βλάβες στα κύτταρα του εγκεφάλου, με αποτέλεσμα την διανοητική καθυστέρηση και μπορεί να αποφευχθεί με αποφυγή κατανάλωσης τροφών που περιέχουν φαινυλαλανίνη. Η ασθένεια PKU, μπορεί να ανιχνευθεί σε εμβρυική, ή σε νεογνική ηλικία και να υπάρχει η σχετική μέριμνα. αλφισμός Έλλειψη ενζύμου που είναι απαραίτητο για το σχηματισμό της μελανίνης. Στους ασθενείς υπάρχει έλλειψη της χρωστικής : στο δέρμα στα μαλλιά στην ίριδα των ματιών Η ασθένεια εμφανίζει μεγάλη ετερογένεια, λόγω ολικής έλλειψης του ενζύμου ή περιορισμένης ενεργότητας του.

ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ Πρόκειται για μεταλλάξεις μεγάλης έκτασης, με σοβαρές κατά κανόνα συνέπειες. Α. ΑΡΙΘΜΗΤΙΚΕΣ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ Ο αριθμός των χρωμοσωμάτων είναι διαφορετικός από το φυσιολογικό αριθμό χρωμοσωμάτων. ( ανευπλοειδία ) Β. ΔΟΜΙΚΕΣ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ Η δομή των χρωμοσωμάτων είναι διαφορετική από την φυσιολογική.

Α. ΑΡΙΘΜΗΤΙΚΕΣ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ μη διαχωρισμός χρωμοσωμάτων ή χρωματίδων δημιουργία γαμετών με διαφορετικό αριθμό χρωμοσωμάτων από το φυσιολογικό δημιουργία ζυγωτού με λανθασμένη ποσότητα γενετικού υλικού

Ο μη διαχωρισμός των χρωμοσωμάτων αν ο μη διαχωρισμός συμβεί στη πρώτη μειωτική διαίρεση οι παραγόμενοι γαμέτες έχουν αν ο μη διαχωρισμός συμβεί στη δεύτερη μειωτική διαίρεση οι παραγόμενοι γαμέτες έχουν ένα επιπλέον ένα λιγότερο ένα επιπλέον ένα λιγότερο φυσιολογικοί χρωμόσωμα χρωμόσωμα χρωμόσωμα χρωμόσωμα γαμέτες εμφανίζεται ζεύγος χρωμοσωμάτων με διαφορετική προέλευση εμφανίζεται ζεύγος πανομοιότυπων χρωμοσωμάτων τρισωμία : ύπαρξη ενός επιπλέον χρωμοσώματος μονοσωμία : ύπαρξη ενός μόνο χρωμοσώματος από τα δύο που αποτελούν το ομόλογο ζεύγος. Η μονοσωμία είναι συνήθως θανατηφόρα, με εξαίρεση το ζεύγος των φυλετικών χρωμοσωμάτων.

Οι συχνότερα εμφανιζόμενες περιπτώσεις αριθμητικών χρωμοσωμικών ανωμαλιών σύνδρομο Down (τρισωμία 21 ) : αίτιο : μη διαχωρισμός των χρωμοσωμάτων κατά τη μείωση συμπτώματα : καθυστέρηση στην ανάπτυξη χαρακτηριστικές δυσμορφίες στο πρόσωπο διανοητική καθυστέρηση τρισωμία 13 - τρισωμία 18 συμπτώματα : βαρύτερα από το σύνδρομο Down, πιθανόν λόγω μεγαλύτερου μεγέθους των χρωμοσωμάτων 13 και 18 σύνδρομο Klinefelter ( τρισωμία φυλετικών χρωμοσωμάτων ΧΧΥ ) : εμφάνιση : εξωτερικά χαρακτηριστικά αρσενικού, στειρότητα. Τα χαρακτηριστικά εμφανίζονται μετά την εφηβεία. σύνδρομο Turner ( μονοσωμία, μοναδικό φυλετικό χρωμόσωμα το Χ ) : εμφάνιση : φαινότυπος θηλυκού, απουσία δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου, στειρότητα.

Β. ΔΟΜΙΚΕΣ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ Αίτιο : η δράση μεταλλαξογόνων παραγόντων Αποτέλεσμα : αλλαγή της ποσότητας ή της διάταξης της γενετικής πληροφορίας στα χρωμοσώματα Είδη δομικών χρωμοσωμικών ανωμαλιών α. έλλειψη : απώλεια γενετικού υλικού ( παράδειγμα σύνδρομο φωνή της γάτας, έλλειψη τμήματος του χρωμοσώματος 5 ) β. διπλασιασμός : επανάληψη χρωμοσωμικού τμήματος στο χρωμόσωμα γ. αναστροφή : επανένωση ενός τμήματος που προήλθε από δύο θραύσεις, αφού έχει προηγηθεί αναστροφή δ. μετατόπιση : επανένωση ενός θραύσματος σε άλλο μη ομόλογο χρωμόσωμα. Στις αμοιβαίες μετατοπίσεις, δεν χάνεται γενετικό υλικό και ο φαινότυπος είναι φυσιολογικός, υπάρχει όμως ο κίνδυνος απόκτησης απογόνων με χρωμοσωμικές ανωμαλίες.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΓΕΝΕΤΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ Ο σκοπός : Α ) έγκαιρος εντοπισμός γενετικών ανωμαλιών Β ) εντοπισμός φορέων Γ ) υπολογισμός πιθανότητας εμφάνισης ασθένειας σε απογόνους παραδείγματα φαινυλκαιτονουρία PKU : έγκαιρη διάγνωση για αποφυγή φαινυλαλανίνης στη διατροφή ΔΡΕΠΑΝΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ : εντοπισμός φορέων υπολογισμός πιθανότητας

Παραδείγματα φαινυλκαιτονουρία PKU : έγκαιρη διάγνωση για αποφυγή φαινυλαλανίνης στη διατροφή ΔΡΕΠΑΝΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ : εντοπισμός φορέων υπολογισμός πιθανότητας

Δρεπανοκυτταρική αναιμία Διάγνωση δρεπανοκυτταρικής αναιμίας Παρατήρηση μορφολογίας ερυθροκυττάρων σε συνθήκες έλλειψης οξυγόνου (δοκιμασία δρεπάνωσης) Προσδιορισμός αιμοσφαιρίνης στα ερυθροκύτταρα Εντοπισμός μεταλλαγμένου γονιδίου β s

Μέθοδοι πραγματοποίησης διάγνωσης γενετικών ασθενειών χρωμοσωμικές ανωμαλίες : ανάλυση καρυότυπου γονιδιακές μεταλλάξεις : ανάλυση DNA ( PCR ) φαινυλκετονουρία : βιοχημική ανάλυση

Γενετική καθοδήγηση Στις ομάδες ατόμων που πρέπει να ζητήσουν γενετική καθοδήγηση πριν την απόκτηση απογόνων περιλαμβάνονται : Άτομα φορείς γενετικών ασθενειών Άτομα με οικογενειακό ιστορικό γενετικών ασθενειών Γυναίκες άνω των 35 ετών Γυναίκες με πολλαπλές αποβολές

Προγεννητικός έλεγχος αμνιοπαρακέντηση - Λήψη χοριακών λαχνών αμνιοπαρακέντηση χρόνος πραγματοποίησης 12 η 16 η εβδομάδα τρόπος πραγματοποίησης Λήψη υγρού από τον αμνιακού υγρού που περιέχει εμβρυικά κύτταρα. Απομόνωση των κυττάρων ( με φυγοκέντρηση ) Βιοχημική ανάλυση πρωτεϊνών ή ενζύμων Καλλιέργεια και δημιουργία του καρυότυπου

αμνιοπαρακέντηση λήψη χοριακών λαχνών

Λήψη χοριακών λαχνών Χρόνος πραγματοποίησης Πραγματοποιείται την 9 η - 12 η εβδομάδα. Τρόπος πραγματοποίησης Λήψη λαχνών από τα εμβρυικά κύτταρα του χορίου της μήτρας. Χρήση καρυότυπος βιοχημικές αναλύσεις

Σύγκριση μεθόδων προγεννητικού ελέγχου αμνιοπαρακέντηση καλύτερη ποιότητα χρωμοσωμάτων λήψη χοριακών λαχνών πιο έγκαιρη διάγνωση

καρκίνος Ο καρκίνος : ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός κυττάρων ενός ιστού. Αίτιο : μεταλλάξεις γονιδίων σωματικών κυττάρων Γονίδια σχετικά με την καρκινογένεση : ογκογονίδια ογκοκατασταλτικά

Σε γενετικό επίπεδο ο καρκίνος είναι αποτέλεσμα : μετατροπής πρωτο-ογκογονιδίων σε ογκογονίδια αίτιο : γονιδιακή μετάλλαξη ή χρωμοσωμική ανωμαλία απουσίας λειτουργικότητας ογκοκατασταλτικών γονιδίων αίτιο : μετάλλαξη, συνήθως έλλειψη γονιδίου αδρανοποίηση μηχανισμών επιδιόρθωσης του DNA αποτέλεσμα : αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου πρωτο-ογκογονίδια γονιδιακή μετάλλαξη χρωμοσωμική ανωμαλία ( συνήθως μετατόπιση ) ογκογονίδια

Ο ρόλος των γονιδίων στον καρκίνο ογκοκατασταλτικά γονίδια: ελέγχουν τη κυτταρική διαίρεση και την καταστέλλουν όταν είναι απαραίτητο παράδειγμα καρκίνος αμφιβληστροειδούς βλάβες μηχανισμών επιδιόρθωσης DNA έλλειψη ογκοκατασταλτικού γονιδίου μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν επιδιορθωτικά ένζυμα παράδειγμα μελαχρωματική ξηροδερμία μετάλλαξη γονιδίου που παράγει επιδιορθωτικό ένζυμο βλαβών UV

που οφείλεται η πολυπλοκότητα του καρκίνου o καρκίνος είναι: αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων η πολυπλοκότητα του έχει σχέση : με τη συσσώρευση γενετικών αλλαγών εξαιτίας μεταλλαξογόνων παραγόντων με τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά γονίδια. Παράδειγμα : καρκίνος παχέος εντέρου