Κεφάλαιο 8 (Ιατρική Γενετική) Η Γενετική των Συχνών Νοσημάτων με Πολυπαραγοντική Κληρονόμηση Τομές στεφανιαίας αρτηρίας
Πολυπαραγοντική κληρονόμηση Καρκίνος Διαβήτης Έμφραγμα του μυοκαρδίου Ψυχικές διαταραχές Δεν κληρονομούνται με βάση τα πρότυπα Μεντελικής κληρονόμησης Πολυπαραγοντική/σύνθετη κληρονόμηση Αλληλεπιδράσεις μεταξύ Γονιδίων + Γονιδίων και περιβάλλοντος
Ποιοτικά & ποσοτικά γνωρίσματα Ποιοτικό γνώρισμα: Ενας σύνθετος φαινότυπος μπορεί να είναι απών ή παρών Ποσοτικά γνωρίσματα: βιοχημικές και φυσιολογικές παράμετροι (ύψος, αρτηριακή πίεση, χοληστερίνη κλ.) Γενετική ανάλυση ποιοτικών γνωρισμάτων -Οικογενής εμφάνιση (τυχαία, κοινές πολιτισμικές συνήθειες, συμπεριφορές, διατροφή) -Μελέτες χαρτογράφησης γενετικών τόπων για την ύπαρξη γενετικής συνεισφοράς στο πολυπαραγοντικό νόσημα. Συμπτωτικότητα: δύο συγγενικά άτομα σε μια οικογένεια εμφανίζουν το ίδιο νόσημα Aσυμπτωτικότητα: ένα από τα δύο συγγενικά άτομα σε μια οικογένεια εμφανίζουν το ίδιο νόσημα. Γονοαντίγραφο: συμπτωτικοί ασθενείς με όμοιο γονότυπο Φαινοαντίγραφο: συμπτωτικοί ασθενείς με ανόμοιο γονότυπο
1 Εκτίμηση της οικογενούς επανεμφάνισης ποιοτικών γνωρισμάτων Σχετικός κίνδυνος λ r : Συχνότητα εμφάνισης του νοσήματος στους γονείς ενός προσβεβλημένου ατόμου Συχνότητα εμφάνισης του νοσήματος στο γενικό πληθυσμό = 1 ή >1 Ο δείκτης r του λ αναφέρεται στους συγγενείς και στην πράξη η μέτρηση αφορά συγκεκριμένη κατηγορία συγγενών (r=s για siblings/αδέλφια r=p για parents/γονείς) 2 Χρησιμοποιούμε μελέτες σε ασθενείς-άτομα ελέγχου. Συγκρίνουμε τα άτομα που πάσχουν με άτομα που δεν πάσχουν, με άτομα που μοιράζονται ίδιους χώρους εργασίας, κοινή γεωγραφία, ίδιο επάγγελμα κτλ. Συνήθως σύζυγοι. Παράδειγμα: η συχνότητα εμφάνισης σκλήρυνσης κατά πλάκας (3.5% των αδελφών των πασχόντων εμφανίζουν επίσης σκλήρυνση κατά πλάκας). Μεροληψία διακρίβωσης: η διαφορά στη πιθανότητα ταυτοποίησης των προσβεβλημένων συγγενών των ασθενών σε σχέση με αυτή των προσβεβλημένων συγγενών των ατόμων ελέγχου
Καθορισμός της σχετικής συνεισφοράς των γονιδίων και του περιβάλλοντος στα πολυπαραγοντικά νοσήματα Όσο πιο κοντινά μεταξύ τους είναι 2 συγγενικά άτομα τόσο πιο πολλά κοινά αλληλόμορφα μοιράζονται τα οποία έχουν κληρονομήσει από κοινούς προγόνους. Διαχωρισμός γενετικών και περιβαλλοντικών επιδράσεων: Σύγκριση συμπτωτικότητας μεταξύ των πλησιέστερων και των πιο απομακρυσμένων συγγενών με το άτομο δείκτη. Ακραίο παράδειγμα: μονοζυγωτικά δίδυμα Στα αδέλφια (και τα διζυγωτικά δίδυμα) είναι όμως διαφορετικά: -κάθε αδελφός έχει για κάθε γενετικό τόπο ένα κοινό αλληλόμορφο με κάθε γονέα τους. -2 αδέλφια κληρονομούν δύο ίδια αλληλόμορφα σε ένα γενετικό τόπο στο 25% των περιπτώσεων, κανένα κοινό αλληλόμορφο στο 25% και ένα από κοινού αλληλόμορφο στο 50% των περιπτώσεων. 0.25 (2 αλληλόμορφα) + 0.5 (1 αλληλόμορφο) + 0.25 (0 αλληλόμορφο) = 1 αλληλόμορφο
Καθορισμός της σχετικής συνεισφοράς των γονιδίων και του περιβάλλοντος στα πολυπαραγοντικά νοσήματα Μη συγγενικά άτομα μιας οικογένειας ως άτομα ελέγχου: Ακραίο παράδειγμα: μονοζυγωτικά δίδυμα vs. υιοθετημένος αδελφός Μελέτες διδύμων: Μονοζυγωτικά/διζυγωτικά δίδυμα για το διαχωρισμό περιβάλλοντος και γονιδίων Μονοζυγωτικά: διαίρεση ενός ζυγωτού σε δύο ζυγωτά, ταυτόσημοι γονότυποι, 0.3% όλων των γεννήσεων Διζυγωτικά: ταυτόχρονη γονιμοποίηση δύο ωαρίων από δύο σπερματοζωάρια. Τυπικά αδέλφια που μοιράζονται το 50% των αλληλομόρφων σε ένα γενετικό τόπο.
Καθορισμός της σχετικής συνεισφοράς των γονιδίων και του περιβάλλοντος στα πολυπαραγοντικά νοσήματα Συμπτωτικότητα ενός νοσήματος στους μονοζυγωτικούς δίδυμους: -δρεπανοκυτταρική αναιμία 100% -διαβήτης τύπου 1 40% Συμπτωτικότητα <100% ισχυρή ένδειξη ότι μη γενετικοί παράγοντες παίζουν επίσης ρόλο. Σύγκριση συμπτωτικότητας ενός νοσήματος μεταξύ μόνο- και διζυγωτικών διδύμων. Συμπτωτικότητα ενός νοσήματος στους μόνο- από τους δι-ζυγωτικούς διδύμους ισχυρή ένδειξη ότι γενετικοί παράγοντες παίζουν ρόλο. Μόνο/Διζυγωτικοί δίδυμοι που ανατρέφονται σε διαφορετικό περιβάλλον Μελέτες ψυχιατρικών διαταραχών, αλκοολισμού, προδιάθεση σε εθισμό κτλ. Περιορισμοί: -οι μονοζυγωτικοί δίδυμοι δεν φέρουν ακριβώς τα ίδια γονίδια, την ίδια έκφραση γονιδίων, τυχαία απενεργοποίηση του Χ, περιβαλλοντικές επιδράσεις, διακρίβωση βασισμένη σε εθελοντές, διακρίβωση βασισμένη στο πληθυσμό (πηγή μεροληψίας).
Γενετική ανάλυση των ποσοτικών γνωρισμάτων ενός νοσήματος Τιμές μετρήσιμων παραγόντων κανονική κατανομή (Gauss) με μέση τιμή μ και διακύμανση σ 2. Μέση τιμή αριθμητικός μέσος όρος με τα περισσότερα άτομα να βρίσκονται εκεί Κωδονοειδή καμπύλη. Διακύμανση μέτρο του βαθμού διασποράς εκατέρωθεν της μέσης τιμής. Καλείται συνολική φαινοτυπική διακύμανση
Γενετική ανάλυση των ποσοτικών γνωρισμάτων ενός νοσήματος Εύρος φυσιολογικών τιμών -Οι φυσ. τιμές καθορίζονται ανάλογα με την απόσταση τους από τη μέση τιμή. Τιμές αναστήματος, πίεσης, βιοχημικοί δείκτες. -Σε κανονικές συνθήκες μόνο το 5% του πληθυσμού θα έχει τιμές μεγαλύτερες από δύο τυπικές αποκλίσεις εκατέρωθεν της μέσης τιμής. Αυτά ισχύουν εφόσον η κατανομή είναι κανονική! Οικογενής επανεμφάνιση ποσοτικών γνωρισμάτων -Βαθμός συσχέτισης r για μια μέτρηση ανάμεσα σε συγγενείς. Το φαινόμενο παλινδρόμησης προς τη μέση τιμή!
Γενετική ανάλυση των ποσοτικών γνωρισμάτων ενός νοσήματος Κληρονομησιμότητα h 2 : η ποσοτικοποίηση της συμβολής των γενετικών διαφορών στο καθορισμό της ποικιλίας των τιμών των ποσοτικών γνωρισμάτων. Όσο μεγαλύτερη τόσο μεγαλύτερη η συνεισφορά των γενετικών διαφορών Η τιμή h 2 - από 0 (μηδέν συνεισφορά των γονιδίων) σε 1(τα γονίδια είναι αποκλειστικά υπεύθυνα). - Υπολογίζεται βάσει της συσχέτισης ενός γνωρίσματος στους συγγενείς γνωστού βαθμού συγγένειας. Αλλά οι συγγενείς μοιράζονται περισσότερα από τα γονίδια τους! Εκτίμηση της κληρονομησιμότητας h 2 από μελέτες διδύμων Μετράμε τη διακύμανση των τιμών μια παραμέτρου στα μονοζυγωτικά ως προς τα διζυγωτικά δίδυμα: Διακύμανση στα ζεύγη διζυγωτικών διδύμων - Διακύμανση στα ζεύγη μονοζυγωτικών διδύμων h 2 : --------------------------------------------------------------------- Διακύμανση στα ζεύγη διζυγωτικών διδύμων Ύψος: 0.8 Μάζα σώματος: 0.7
Σύνοψη: Χαρακτηριστικά του προτύπου κληρονόμησης πολυπαραγοντικών νοσημάτων: 1. Τα γονίδια συμβάλλουν στο πολυπαραγοντικό τρόπο κληρονόμησης αλλά τα νοσήματα δεν ακολουθούν μεντελικό τρόπο μονογονιδιακής κληρονόμησης. 2. Τα πολυπαραγοντικά νοσήματα παρουσιάζουν οικογενή επανεμφάνιση (κοινά αλληλόμορφα). 3. Τα συγγενικά άτομα μπορεί να είναι ασυμπτωτικά με χαμηλό ή μηδενικό βαθμό διείσδυσης (περιβάλλον). 4. Το νόσημα εμφανίζεται συχνότερα στους στενούς συγγενείς από ότι στους απομακρυσμένους (λιγότερα κοινά αλληλόμορφα).
Παραδείγματα πολυπαραγοντικών γνωρισμάτων για τα οποία είναι γνωστοί οι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες Διγονιδιακή Μελαγχρωματική Αμφιβληστροειδοπάθεια -2 μεταλλάξεις σε 2 μη συνδεδεμένα γονίδια -πρωτεΐνες του φωτουποδοχέα: περιφερίνη και Rom1 -τα ετερόζυγα άτομα για κάθε γονίδιο δεν εμφανίζουν το νόσημα. Οι σύνθετοι ετεροζυγώτες όμως νοσούν. Επίδραση μεταλλαγμένων αλληλομόρφων 2 διαφορετικών γενετικών τόπων.
Παραδείγματα πολυπαραγοντικών γνωρισμάτων για τα οποία είναι γνωστοί οι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες Φλεβική Θρόμβωση - Υπερπηκτική κατάσταση φλεβικοί και αρτηριακοί θρόμβοι - Υπάρχει και η ιδιοπαθής (δεν έχει γνωστά παθολογικά αίτια) εγκεφαλική φλεβική θρόμβωση - 2 γενετικοί και ένας περιβαλλοντικός παράγοντας μπορούν να οδηγήσουν σε μη φυσιολογική υπεραντίδραση του συστήματος πήξης. 1. Παράγοντας V (Leiden FVL): Α. ετερόζυγοι >7 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο, Β. Ομόζυγοι: >80 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο 2. Γονίδιο προθρομβίνης Α. ετερόζυγοι >3-6 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο, 1 + λήψη αντισυλληπτικών χαπιών: καμία αύξηση κινδύνου στη πήξη. 2 + λήψη αντισυλληπτικών χαπιών: >30-150 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο (λόγω των συνθετικών οιστρογόνων) Δεν παίρνουμε αντισυλληπτικά χάπια αν δεν γνωρίζουμε τη προδιάθεση μας σε υπερπηκτικές καταστάσεις
Παραδείγματα πολυπαραγοντικών γνωρισμάτων για τα οποία είναι γνωστοί οι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες νόσος Hirschprung -Αναπτυξιακή ανωμαλία του εντερικού παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος -απουσία γαγγλιακών κυττάρων του νευρικού πλέγματος στο εντερικό κόλον -1/5000 νεογνά -εκδηλώνεται συνήθως ως μεμονωμένη βλάβη τμήματος του κολέος εντέρου. - Ο λ s είναι υψηλός (200) αλλά τα μονοζυγωτικά δίδυμα δεν είναι τελείως συμπτωτικά. -Το νόσημα εμφανίζεται σε διαδοχικές γενιές (μοιάζει με αυτοσωμικό επικρατές ή υπολειπόμενο τρόπο κληρονόμησης αλλά συχνότητα εμφάνισης<50% ή 25% των περιπτώσεων). -Τα αρσενικά διατρέχουν διπλάσιο κίνδυνο.
Παραδείγματα πολυπαραγοντικών γνωρισμάτων για τα οποία είναι γνωστοί οι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες νόσος Hirschprung Η γενετική είναι σύνθετη: πολλοί γενετικοί τόποι, διαφορετικά γονίδια συχνά με σύνθετη ετεροζυγωτική κληρονόμηση.
Παραδείγματα πολυπαραγοντικών γνωρισμάτων για τα οποία είναι γνωστοί οι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1
Παραδείγματα πολυπαραγοντικών γνωρισμάτων για τα οποία είναι γνωστοί οι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (ΔΤ1) -Και ο 2 τύποι διαβήτη χαρακτηρίζονται από οικογενή επανεμφάνιση -ΔΤ1: 1/500 -Εκδηλώνεται στη παιδική ηλικία -Αυτοάνοση καταστροφή των β-κυττάρων -Αυτοαντισώματα ενάντια σε μια σειρά ενδογενών πρωτεϊνών Η ένδειξη γενετικής βάσης του ΔΤ1 είναι ισχυρή: -Συμπτωτικότητα μεταξύ μονοζυγωτικών δίδυμων = 40% -Συμπτωτικότητα μεταξύ διζυγωτικών δίδυμων = μόνο 5% -Ο γενετικός τόπος MHC κύριος γενετικός παράγοντας στο ΔΤ 1. -Το 95% των ασθενών με ΔΤ1 είναι ετερόζυγοι για ομάδες αλληλομόρφων HLA-DR3 και HLA-DR4 στο γενετικό τόπο DRB1. -Η σχέση των αλληλομόρφων DRB1 με το ΔΤ1 εξαρτώνται από ένα ακόμη γενετικό τόπο: τον DQB1 (80kb μακριά από τον DRB1) -DRB1 + DQB1 = Απλότυπος του γενετικού τόπου MHC που επηρεάζει τη παρουσίαση του πεπτιδικού αντιγόνου στα Τ λεμφοκύτταρα. -Υπάρχουν γονίδια σχετιζόμενα με το ΔΤ1 που δεν σχετίζονται με το γενετικό τόπο MHC (CTL4, PTPN22)
Παραδείγματα πολυπαραγοντικών γνωρισμάτων για τα οποία είναι γνωστοί οι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες Νόσος Alzheimer (AD) -Θανατηφόρος νευροεκφυλιστική νόσος -1-2% του πληθυσμού στις ΗΠΑ -Κύρια αιτία άνοιας στα ηλικιωμένα άτομα -50% των περιπτώσεων άνοιας AD -Ηλικία, φύλο, οικογενειακό ιστορικό κύριοι παράγοντες. -H AD μπορεί να διαγνωστεί οριστικά μόνο μετά το θάνατο (πλάκες αμυλοειδούς + νευροινιδιακά δεμάτια). -Οι πλάκες προέρχονται από την πρωτεόλυση μιας φυσιολογικής πρωτεΐνης των νευρονικών κυττάρων -Τρείς σπάνιες αυτοσωμικές επικρατείς μορφές (ηλικία 30-50). -Μια πιο συχνή που δεν εμφανίζει μεντελικό τρόπο κληρονόμησης (ηλικία >60) αλλά 1. παρουσιάζει οικογενή επανεμφάνιση (λ s =4-5) 2. συμπτωτικότητα μεταξύ μονοζυγωτικών διδύμων 50% vs. διζυγωτικών διδύμων (18%)
Παραδείγματα πολυπαραγοντικών γνωρισμάτων για τα οποία είναι γνωστοί οι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες Νόσος Alzheimer (AD) -Ο γενετικός τόπος της απολιποπρωτεΐνης Ε (apoε) σχετίζεται με την όψιμη AD -Η apoe απομακρύνει τη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας LDL μέσω υποδοχών στο ήπαρ. -Η apoe είναι συστατικό των αμυλοειδών πλακών ε4/ε4 -Έχει 3 αλληλόμορφα (ε2,3,4) -Ο γονότυπος με ένα τουλάχιστον αλληλόμορφο ε4 2-3 φορές πιο συχνός σε ασθενείς με AD ε2/ε3 -ο κίνδυνος αυξάνει αν και τα 2 αλληλόμορφα είναι ε4 + μικραίνει η ηλικία έναρξης της AD -Αρα το ε4 θεωρείται προδιαθεσικός παράγοντας
Παραδείγματα πολυπαραγοντικών γνωρισμάτων για τα οποία είναι γνωστοί οι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες Πολυπαραγοντικές συγγενείς δυσπλασίες Συγγενείς δυσπλασίες που δεν αποτελούν χαρακτηριστικά ενός συνδρόμου αλλά εμφανίζονται μεμονωμένα έχουν τη τάση να επανεμφανίζονται στην ίδια οικογένεια. Η οικογενής επανεμφάνιση και ο υψηλός κίνδυνος προσβολής συγγενών του πάσχοντος ατόμου αποτελούν χαρακτηριστικά των πολυπαραγοντικών διαταραχών. Οι κυριότερες συγγενείς ανωμαλίες με πολυπαραγοντικό τρόπο κληρονόμησης: -Βλάβες του νευρικού σωλήνα -Λαγώχειλο (με ή χωρίς λυκόστομα) -Συγγενείς δυσπλασίες της καρδιάς.
Πολυπαραγοντικές συγγενείς δυσπλασίες Βλάβες του νευρικού σωλήνα 1. Ανεγκεφαλία -νεογνά νεκρά -2/3 θηλυκά 2. Δισχιδής ράχη 1 + 2 Κοινή παθογένεια -Συχνότητα: 0.2-1% -Αντίστροφη σχέση με τα επίπεδα φυλλικού οξέος (Φ.Ο.) -Η ανεπάρκεια Φ.Ο. επιδεινώνεται με μια γενετική παραλλαγή του ενζύμου της αναγωγάσης. -Μητέρες νεογνών με βλάβες του νευρικού σωλήνα ήταν συχνά ομόζυγες για το μεταλλαγμένο ένζυμο -Όχι όμως πάντα (η διατροφή παίζει επίσης ρόλο)
Λαγώχειλο Πολυπαραγοντικές συγγενείς δυσπλασίες -Η μεμονωμένη σχιστία χείλους -Αποτελεί περίπου το 20% των σχιστιών. -Μεγαλύτερη συχνότητα στα αγόρια. -Συνυπάρχει συχνά με σχιστία των ούλων. Λυκόστομα Η μεμονωμένη σχιστία της υπερώας (ουρανίσκος) εμφανίζεται σε ένα στα 2.000 παιδιά αντιπροσωπεύοντας περίπου το 30% των περιπτώσεων, με μεγαλύτερη συχνότητα στα κορίτσια. Λυκόστομα και Λαγώχειλο -1/1000 παιδιά εμφανίζονται παράλληλα και οι δύο μορφές σχιστίας -~50% των περιπτώσεων -Μεγαλύτερη συχνότητα στα αγόρια.
Λαγώχειλο Πολυπαραγοντικές συγγενείς δυσπλασίες -~1.5/1000 γεννήσεις -30% συμπτωτικότητα στους μονοζυγωτικούς δίδυμους. -2% συμπτωτικότητα στους διζυγωτικούς δίδυμους. -Συνδρομικό (περιλαμβάνει άλλες ανωμαλίες) ή μη συνδρομικό (δεν σχετίζεται). -Συνδρομικό (τρισωμία 13, 4ρ, τερατογόνα, ιούς) -Μη συνδρομικό (αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης σε συγγενείς του πάσχοντος) -Μέχρι τώρα: Συνδρομικό μεταλλαγές σε γονίδια μεταγραφικών παραγόντων: 1. TBX1 T-box transcription factor TBX1 (εμβρυογένεση) 2. MSX1 muscle segment homeobox gene (μεταγρ. καταστολέας, εμβρυογένεση) 3. IRF6 interferon regulatory transcription factor 6 (σχηματισμός συνδετικού ιστού) 4. FGFR1 Fibroblast growth factor receptor 1 (Pfeiffer syndrome, Trigonocephaly) Αλλά δεν είναι τα μόνα γονίδια γιατί όλα μαζί εξηγούν το 8-12% των περιπτώσεων!
Πολυπαραγοντικές συγγενείς δυσπλασίες Συγγενείς δυσπλασίες της καρδιάς -4-8/1000 γεννήσεις -Ετερογενή ομάδα -Μονογονιδιακοί ή χρωμοσωμικοί μηχανισμοί ή τερατογόνα. -Άγνωστης πολυπαραγοντικής αιτιολογίας 5 κύριες ομάδες ανωμαλιών: 1. -στη μετανάστευση κυττάρων Ο λs υποστηρίζει ότι υπάρχει 2. -στο κυτταρικό θάνατο οικογενής επανεμφάνιση για το 5. 3. -στην εξωκυττάρια ουσία 4. -στη κατευθυνόμενη ανάπτυξη 5. -στη ροή του αίματος (50% των περιπτώσεων)
Πολυπαραγοντικές συγγενείς δυσπλασίες Ψυχικές διαταραχές -πιο συχνά και πολύπλοκα νοσήματα -4% του πληθυσμού παγκοσμίως -ετήσιο κόστος περίθαλψης στις ΗΠΑ: 150 δις $ Πιο συχνές: 1. σχιζοφρένεια -ανωμαλίες στη σκέψη, το συναίσθημα + διαταραχή της διάθεσης, παραισθήσεις -έναρξη στη πρώιμη εφηβεία/πρώιμη ενήλικο ζωή -Δεν υπάρχει σαφής γενετική βάση αλλά υπάρχει συμπτωτικότητα στους μονοζυγωτικούς διδύμους 40-60% και στους διζυγωτικούς 10-16%. -Εκτός των φορέων χρωμοσωμικού ελλείματος 22q11 δεν υπάρχουν γνωστά γονίδια ή αλληλόμορφα. 2. διπολική διαταραχή (μανιοκατάθλιψη) -περίοδοι ευδιαθεσίας, υπέρμετρης αυτοεκτίμησης και επικίνδυνων συμπεριφορών εναλλάσσονται με περιόδους κατάθλιψης, χαμηλής αυτοεκτίμησης και αυτοκτονικές τάσεις. -συμπτωτικότητα στους μονοζυγωτικούς διδύμους 62% και στους διζυγωτικούς 8%. -ενδοοικογενειακά η διπολική διαταραχή εμφανίζει ποικιλότητα: κάποια μέλη της οικογένειας εμφανίζουν μόνο κατάθλιψή, άλλα τα κλασσικά συμπτώματα της νόσου -άγνωστα γονίδια/γενετικοί τόποι.
Στεφανιαία νόσος Πολυπαραγοντικές συγγενείς δυσπλασίες Αθηρωμάτωση ινώδη πλάκα (μυς + λιπίδια + ινώδη ιστό) στένωση αρτηρίας, αιμορραγία ασβεστοποίηση περιοχής θρόμβωση αιφνίδια απόφραξη Γονίδια και γονιδιακά προϊόντα που συμμετέχουν στη στεφανιαία νόσο: 1. -μεταφορά λιπιδίων στο πλάσμα και το μεταβολισμό τους 2. -συσταλτικότητα των αγγείων (ένζυμο μετατροπής αγγειοτενσίνης) 3. -πήξη του αίματος (Plasminogen activator inhibitor-1), συγκόλληση των αιμοπεταλίων 4. (Glycoproteins IIIA και IIIB) 5. -μονοπάτια φλεγμονής 6. -σύσταση των τοιχωμάτων των αρτηριών