ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ << Κλινικές-Κλινικοεργαστηριακές Ιατρικές Ειδικότητες>> Ενδοκρινολογικό Τμήμα, Παθολογική Κλινική Διευθυντής: Καθηγητής Θεόδωρος Αλεξανδρίδης Συγκριτική μελέτη της γαστρικής παράκαμψης πρός την γαστρική παράκαμψη συνοδευόμενη από εκτομή του θόλου του στομάχου σε ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία Διδακτορική Διατριβή Αικατερίνη Β. Χροναίου Ενδοκρινολόγος Πάτρα 2013 1

2

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ << Κλινικές-Κλινικοεργαστηριακές Ιατρικές Ειδικότητες>> Ενδοκρινολογικό Τμήμα, Παθολογική Κλινική Διευθυντής: Καθηγητής Θεόδωρος Αλεξανδρίδης Διδακτορική Διατριβή << Συγκριτική μελέτη της γαστρικής παράκαμψης πρός την γαστρική παράκαμψη συνοδευόμενη από εκτομή του θόλου του στομάχου σε ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία >> Αικατερίνη Β. Χροναίου Ενδοκρινολόγος Πάτρα 2013 3

4

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Αλεξανδρίδης Θεόδωρος, Καθηγητής (Επιβλέπων) Καλφαρέντζος Φώτιος, Καθηγητής Κεχαγιάς Ιωάννης, Επίκουρος Καθηγητής ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Αλεξανδρίδης Θεόδωρος, Καθηγητής (Επιβλέπων) Καλφαρέντζος Φώτιος, Καθηγητής Κεχαγιάς Ιωάννης, Επίκουρος Καθηγητής Γκρέκα-Σπηλιώτη Βασιλική, Καθηγήτρια Μάρκου Κωνσταντίνος, Αναπληρωτής Καθηγητής Γεωργόπουλος Νεοκλής, Επίκουρος Καθηγητής Σκρουμπής Γεώργιος, Επίκουρος Καθηγητής 5

6

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Πρόλογος 9 Γενικό Μέρος 1.1 Εισαγωγή 13 1.2 Ορισμός της παχυσαρκίας 14 1.3 Θνησιμότητα-Συνοδά νοσήματα της παχυσαρκίας 16 1.3.1 Θνησιμότητα 1.3.2 Νοσηρότητα 1.4 Φυσιολογία της παχυσαρκίας 26 1.4.1 Ενεργειακή ομοιοστασία 1.4.2 Παράγοντες κατανάλωσης ενέργειας 1.4.3 Παράγοντες πρόσληψης της τροφής 1.4.4 Σύστημα ελέγχου 1.5 Παθογένεια της παχυσαρκίας 32 1.5.1 Πολυγονιδιακά αίτια παχυσαρκίας 1.5.2 Μονογονιδιακά αίτια παχυσαρκίας 1.5.3 Γονίδια και περιβάλλον 1.6 Αιτιολογικοί παράγοντες της παχυσαρκίας 38 1.7 Ορμόνες του γαστρεντερικού που σχετίζονται με την ενεργειακή 40 ομοιόσταση 1.7.1 Γκρελίνη 1.7.2 Πεπτίδιο ΥΥ (PYY) 1.7.3 Πεπτίδιο τύπου Γλυκαγόνης-1 (GLP-1) 1.7.4 Γλυκοζοεξαρτώμενο Πεπτίδιο (Γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο) 1.7.5 Χολοκυστοκινίνη 1.7.6 Οξυντομοντουλίνη 1.8 Θεραπεία της παχυσαρκίας 50 1.8.1 Δίαιτα 1.8.2 Άσκηση 1.8.3 Φάρμακα 1.8.4 Χειρουργική αντιμετώπιση 7

1.9 Βαριατρικές επεμβάσεις 57 1.9.1 Χειρουργικές τεχνικές 1.9.2 Αποτελέσματα 1.9.3 Μηχανισμοί απώλειας βάρους και βελτίωσης της ομοιόστασης της γλυκόζης μετά από βαριατρικές επεμβάσεις 1.9.4 Τροποποίηση της έκκρισης των ορμονών του γαστρεντερικού μετά από βαριατρικές επεμβάσεις Ειδικό μέρος 2.1Υπόθεση, Σκοπός 87 2.2 Υλικό και Μέθοδος 88 2.2.1 Ασθενείς 2.2.2 Προεγχειρητικός έλεγχος 2.2.3 Ορμονικές μετρήσεις 2.2.4 Στατιστική ανάλυση 2.3 Αποτελέσματα 94 2.3.1 Προεγχειρητικά χαρακτηριστικά ασθενών 2.3.2 Απώλεια βάρους 2.3.3 Μεταβολές των βιοχημικών παραμέτρων 2.3.4 Μεταβολές των γαστρεντερικών ορμονών 2.3.5 Μεταβολές των βασικών και μεταγευματικών τιμών γλυκόζης και ινσουλίνης 2.3.6 Μεταβολές στην όρεξη, την ναυτία, τον κορεσμό και την αποστροφή για το φαγητό 2.4 Συζήτηση 110 2.5 Συμπεράσματα 116 Περίληψη 118 Summary 120 Βιβλιογραφία 122 8

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η παρούσα διδακτορική διατριβή εκπονήθηκε στη Μονάδα Τεχνητής διατροφής και Νοσογόνου παχυσαρκίας καθώς και στο ενδοκρινολογικό εργαστήριο του Πανεπιστημίου Πατρών. Το αντικείμενο της μου το ανέθεσε ο Καθηγητής Παθολογίας του Πανεπιστημίου Πατρών κ. Θεόδωρος Αλεξανδρίδης. Το αντικείμενο της παχυσαρκίας είναι τόσο παλιό όσο και η ανθρώπινη ζωή. Πάντα όμως αποτελεί μία πρόκληση εγκεφαλική για τους ερευνητές, διαγνωστική και θεραπευτική για τους κλινικούς συναισθηματική για τους ασθενείς που έχουν επωμισθεί να την βιώνουν. Για τους λόγους αυτούς η αναζήτηση των παθογενετικών μηχανισμών πρόκλησης της και η προοπτική θεραπευτικής παρέμβασης αποτελούν μία μοναδική εμπειρία. Θέλω θερμά να ευχαριστήσω τον καθηγητή κ. Θεόδωρο Αλεξανδρίδη για την ευκαιρία που μου έδωσε, τον χρόνο που διέθεσε, τις πολύτιμες παρατηρήσεις και συμβουλές του, τις αλάνθαστες κατευθύνσεις του καθώς και την ανελλιπή υποστηριξή του σε όλη την διάρκεια αυτής της προσπάθειας. Ευχαριστώ τα μέλη της τριμελούς μου επιτροπής, τον καθηγητή χειρουργικής Φώτη Καλφαρέντζο και τον επίκουρο καθηγητή χειρουργικής Ιωάννη Κεχαγιά για την ουσιαστική συμβολή τους στην πραγματοποίηση της παρούσας διατριβής. Ευχαριστώ τα μέλη της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής για την βοήθεια τους στην τελική διαμόρφωση της. Ευχαριστώ την υπεύθυνη του ενδοκρινολογικού εργαστηρίου κ. Μαρία Μακρή για την βοήθεια της στην ανάλυση των αποτελεσμάτων και τις πολύτιμες συμβουλές της. Ιδιαίτερα τέλος θέλω να ευχαριστήσω, τους γονείς μου για την υποστήριξη τους σε όλη τη διάρκεια της συγγραφής της παρούσας διατριβής και τον Κώστα για την κατανόηση και την συνεχή ενθάρρυνση του σε όλες τις στιγμές της ζωής μας. 9

10

Στην οικογένειά μου 11

12

1.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Η παχυσαρκία είναι μια χρόνια νόσος που την τελευταία εικοσαετία παρουσιάζει ολοένα αυξανόμενη επίπτωση σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά και πλέον έχει πάρει διαστάσεις παγκόσμιας επιδημίας (1). H αύξηση της παχυσαρκίας συνοδεύεται από αυξημένη θνητότητα και νοσηρότητα, πληροφορία γνωστή ήδη από την εποχή του Ιπποκράτη εδώ και 2500 χιλιάδες χρόνια (2). Υπάρχουν μεγάλες διακυμάνσεις στον επιπολασμό της και τα ποσοστά παχυσαρκίας ποικίλουν από χώρα σε χώρα και αφορούν το 10% των ανδρών και το 11% των γυναικών στο Βέλγιο (1989 έως 1996), το 23% των γυναικών και των ανδρών στην μεγάλη Βρετανία (1989 έως 1995), το 11% των ανδρών και το 23% των γυναικών στο Μεξικό (1995)(3). Στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής (ΗΠΑ), ένας στους τέσσερις ενηλίκους (25%) παρουσιάζει αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης παχυσαρκίας κατά τη διάρκεια της ζωής του (1). Με βάση τα στοιχεία της μελέτης ΝΗΑΝΕS (National health and nutrition examination survey), ο επιπολασμός της παχυσαρκίας αυξήθηκε στο 32.2 % μεταξύ 2003 και 2004 και είναι πολύ μεγαλύτερος στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ όπου ανέρχεται στο 54,8% (1999 έως 2002)(4). Επιπλέον, η επίπτωση της νοσογόνου παχυσαρκίας έχει αυξηθεί από 0.78 % το 1990 στο 2.2% το 2000 (5) με επιπλέον αύξηση τα επόμενα χρόνια (6). Ο επιπολασμός της αυξάνεται ταχύτατα και στα παιδιά όπου με βάση στοιχεία της ίδιας μελέτης (National health and nutrition examination survey, ΝΗΑΝΕS) το ποσοστό των υπέρβαρων παιδιών [δείκτης μάζας σώματος 95 εκατοστιαία θέση για την ηλικία και το φύλο] αυξήθηκε από 13.9% σε 17.1% μεταξύ 1999 και 2000 (7). 13

Στην Ελλάδα από μία πρώτη επιδημιολογική μελέτη από την Ελληνική Εταιρεία Παχυσαρκίας σε 17.341 άνδρες και γυναίκες από 20 έως 70 ετών προέκυψε ότι ο δείκτης μάζας σώματος στο γενικό πληθυσμό είναι κατά μέσο όρο 26,5 ( 27.3 στους άνδρες και 25.7 στις γυναίκες), ο επιπολασμός της παχυσαρκίας είναι 22.5% (26% στους άνδρες και 18.2% στις γυναίκες) και ότι το ποσοστό των υπέρβαρων ατόμων είναι 35.2% (41.1% στους άνδρες και 29.9% στις γυναίκες). Τα ποσοστά των παχυσάρκων και υπέρβαρων ανδρών είναι σταθερά σε όλες τις ηλικιακές ομάδες ενώ στις γυναίκες αυξάνουν σταδιακά με την ηλικία (8). 1.2 ΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ Ως παχυσαρκία ορίζεται η παρουσία πλεονάζοντος σωματικού λίπους, η οποία συνήθως οδηγεί σε αυξημένο σωματικό βάρος. Στην καθημερινή πρακτική, μέθοδοι που οδηγούν σε απευθείας υπολογισμό του σωματικού λίπους δεν είναι διαθέσιμοι (9) και προς το παρόν ένα κοινά καθιερωμένο κρίτηριο κατάταξης της είναι ο δείκτης μάζας σώματος (10). Είναι εύκολα μετρήσιμος, αξιόπιστος και στενά συνδεδεμένος με το ποσοστό του σωματικού λίπους και την λιπώδη μάζα του σώματος (11) (10). Προκύπτει από την διαίρεση του σωματικού βάρους σε κιλά (kgr) με το τετράγωνο του ύψους σε μέτρα. Ο ΔΜΣ αποτελεί προς το παρόν την συνιστώμενη βάση για την κατάταξη των υπέρβαρων και παχύσαρκων ασθενών με βάση τον Παγκόσμιο οργανισμό Υγείας (WHO) και το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας ( National istitute of health, NIH) των Ηνωμένων πολιτειών (Πίνακας 1). 14

Πίνακας 1. Κατάταξη υπέρβαρων και παχύσαρκων ασθενών βάση του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) Λιποβαρής Φυσιολογικού βάρους Υπέρβαρος Παχυσαρκία Κατηγορία Ι Κατηγορία ΙΙ Κατηγορία ΙΙΙ <18. 5 kg/m² 18.5-24.9 kg/m² 25.0-29.9 kg/m² 30 Kg/m² 30.0-34.9 kg/m² 35.0-39.9 kg/m² 40 kg/m² ΔΜΣ=Βάρος (Κg)/Ύψος (m²) Η τελευταία κατηγορία (ΙΙΙ) αναφέρεται ως κλινικά σοβαρή ή νοσογόνος παχυσαρκία και σχετίζεται με διάφορες συνοδές παθήσεις που αφορούν σχεδόν όλα τα συστήματα του οργανισμού όπως σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ, καρδιαγγειακή νόσος, υπερλιπιδαιμία, σύνδρομο υποαερισμού, άσθμα, αρθρίτιδα, αρκετοί τύποι καρκίνου, ακράτεια ούρων, χολολιθίαση και κατάθλιψη (12, 13). Mία άλλη σημαντική παράμετρος στην εκτίμηση της παχυσαρκίας είναι η κατανομή του σωματικού λίπους. Η σπλαχνική-κοιλιακή ή κεντρικού τύπου παχυσαρκία σχετίζεται με διαφορετικό λιπιδαιμικό προφίλ καθώς και με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα. Οι ασθενείς με κεντρικού τύπου παχυσαρκία έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη, καρδιαγγειακής νόσου, υπέρτασης και δυσλιπιδαιμίας(14). Η εκτίμηση της κοιλιακής παχυσαρκίας γίνεται εύκολα με την μέτρηση της περίμετρου μέσης (15) (14). 15

Για τους ασθενείς με ΔΜΣ μεταξύ 25-34.9Kg/m², περίμετρος μέσης μεγαλύτερη από 102 cm για τους άνδρες και 88 cm για τις γυναίκες συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο συνοσηρότητας (14). Σε ασθενείς με ΔΜΣ>35 kg/m² η μετρησή της προσφέρει μικρή βοήθεια σχετικά με τον προβλεπόμενο κίνδυνο ανάπτυξης συνοδών νοσημάτων και δεν έχει ιδιαίτερο νόημα γιατί όλοι σχεδόν οι ασθενείς έχουν παθολογική περίμετρο μέσης. O καθορισμός του συνολικού κινδύνου για τον ασθενή περιλαμβάνει την μέτρηση του υπερβάλλοντος βάρους, την παρουσία κοιλιακής παχυσαρκίας, την παρουσία καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου καθώς και συνοδών νοσημάτων. Η παρουσία καρδιαγγειακής ή άλλης αθηροσκληρωτικής νόσου, σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ και άπνοιας ύπνου αποτελεί παράγοντα κινδύνου για αυξημένη θνητσιμότητα (16) και επιβάλλει την επιθετική τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου σε συνδυασμό με την απώλεια βάρους. 1.3 ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ-ΣΥΝΟΔΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ 1.3.1 ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ Υπάρχουν στοιχεία από πολλές μελέτες που επισημαίνουν σημαντική επιβάρυνση της υγείας και αύξηση της θνησιμότητας με την αύξηση του σωματικού βάρους και την παρουσία παχυσαρκίας (17, 18). Η ύπαρξη υπερβάλλοντος βάρους αλλά κυρίως η νοσογόνος παχυσαρκία (19) συνδέονται με μειωμένη επιβίωση (18)(Εικόνα 1). Στις Ηνωμένες Πολιτείες οι θάνατοι που οφείλονται στην παχυσαρκία υπολογίζονται από 111.909 έως 365.000 ετησίως (20). 16

Εικόνα 1. Θνησιμότητα και δείκτης μάζας σώματος. Δείκτης μάζας σώματος <20 Kg/m² και >25 Kg/m² συνδέονται με αυξημένη θνησιμότητα τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. (Data from Lew, EA. Ann Intern Med 1985; 103:1024.) 1.3.2. ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ Η παχυσαρκία και η κεντρική εναπόθεση λίπους συνδέονται με ένα μεγάλο αριθμό σοβαρών ιατρικών καταστάσεων που οδηγούν σε αυξημένη νοσηρότητα (21)(Εικόνα 2) και παρατίθενται στη συνέχεια. 17

Εικόνα 2. Συσχέτιση της αύξησης του σωματικού βάρους με την αύξηση του κινδύνου εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη, στεφανιαίας νόσου, υπέρτασης και χολολιθίασης σε γυναίκες (Α) και άντρες (Β). (Data from Willett, WC, Dietz, WH, Colditz, GA. Guidelines for healthy weight. N Engl J Med 1999; 341:427.) 1.3.2.1 EΝΔΟΚΡΙΝΙΚΕΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Αντίσταση στην ινσουλίνη Οι πρώτες παρατηρούμενες αλλαγές με την εμφάνιση της παχυσαρκίας είναι η μειωμένη ικανότητα των ιστών να προσλάβουν την γλυκόζη και η αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη με την συνοδό υπερινσουλιναιμία. Η υπερινσουλιναιμία 18

αυξάνει την ηπατική σύνθεση των τριγλυκεριδίων, την δραστηριότητα του συμπαθητικού συστήματος και την απορρόφηση νατρίου. Οι αλλαγές αυτές οδηγούν σε υπερλιπιδαιμία και υπέρταση τους παχύσαρκους ασθενείς (22) με αποτέλεσμα την κλινική εμφάνιση του μεταβολικού συνδρόμου. Μεταβολικό σύνδρομο Η παχυσαρκία συνδέεται άμεσα με την εμφάνιση μεταβολικού συνδρόμου. Με βάση τις συστάσεις της εθνικής επιτροπής για την επιμόρφωση και θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής, το μεταβολικό σύνδρομο ορίζεται από την παρουσία τριών ή περισσοτέρων από τα εξής κριτήρια (23) κοιλιακή παχυσαρκία (περίμετρος μέσης >102cm στους στους άνδρες και >88cm στις γυναίκες) υπερτριγλυκεριδαιμία ( >150 mg/dl) HDL χοληστερόλη <40mg/dl στους άνδρες και <50mg/dl στις γυναίκες Αρτηριακή υπέρταση ( 130/85mmHg) Tιμές γλυκόζης νηστείας 100mg/dl Σακχαρώδης διαβήτης Η ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ συνδέεται ισχυρά με την παχυσαρκία σε όλες τις ομάδες πληθυσμών. Το 80% των περιπτώσεων του σακχαρώδη διαβήτη ΙΙ οφείλονται στην παχυσαρκία (24). Με βάση στοιχεία της μελέτης NHANES (National health and nutrition survey), ο κίνδυνος εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη σε παχύσαρκα άτομα με ΔΜΣ 30Kgr/m² είναι περίπου 50% ενώ ξεπερνά το 90% σε άτομα με ΔΜΣ>40Kgr/m². 19

Δυσλιπιδαιμία Η παχυσαρκία συνοδεύεται από σοβαρές μεταβολές στον μεταβολισμό των λιπιδίων οι οποίες οφείλονται σε ένα μεγαλό ποσοστό στην κεντρική κατανομή του λίπους. Συγκεκριμένα παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτείνών (low density lipoprotein, LDL), πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτείνών (very low density lipoprotein, VLDL) και τριγλυκεριδίων αλλά και μείωση της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτείνών (high density lipoprotein, ΗDL) (25). Με βάση στοιχεία του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας και Διατροφής των ΗΠΑ (National health and nutrition survey, ΝΗΑΝΕS III), κάθε αύξηση του ΔΜΣ κατά μία μονάδα οδηγεί σε μείωση της HDL κατά 1.1 mg/dl στους άνδρες και κατά 0.7mg/dl στις γυναίκες. Στους άνδρες, υπάρχει θετική συσχέτιση του ΔΜΣ με τα επίπεδα χοληστερόλης, ενώ στις γυναίκες η συσχέτιση αυτή παρατηρείται για ΔΜΣ μεταξύ 25 και 27 (26, 27). 1.3.2.2 ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Αρτηριακή υπέρταση Η αρτηριακή υπέρταση είναι συχνά αυξημένη στους παχύσαρκους (28) και υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της υπέρτασης και του δείκτη μάζας σώματος (29). Με βάση στοιχεία της μελέτης ΝΗΑΝΕS III (National health and nutrition survey), ο επιπολασμός της υπέρτασης (διορθωμένος για την ηλικία) σε παχύσαρκους άνδρες και γυναίκες είναι 42% και 38% αντίστοιχα και είναι τουλάχιστον διπλάσιος σε σχέση με αυτόν των αδύνατων ανδρών και γυναικών όπου τα ποσοστά κυμαίνονται περίπου στο 15% (26). 20

Η μείωση του σωματικού βάρους συνδέεται με μείωση της αρτηριακής πίεσης (30). Για κάθε χιλιόγραμμο απώλειας βάρους, η συστολική και διαστολική πίεση μειώνεται κατά 1mmHg (31). Αγγειοσκληρυντική καρδιακή νόσος Πολλές μελέτες παρατήρησης όπως η Framingham και η Nurse s Health Study έχουν αναδείξει αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου και θνησιμότητας από καρδιαγγειακά αίτια σε παχύσαρκους ασθενείς καθώς και αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου με την αύξηση του σωματικού βάρους ακόμα και σε φυσιολογικά άτομα (32, 33). Η παχυσαρκία σχετίζεται ισχυρά με την εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας. Στα αποτελέσματα της Framingham Heart study φαίνεται ότι ο κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας είναι σχεδόν διπλάσσιος σε άτομα με ΔΜΣ 30 σε σχέση με τους μη παχύσαρκους και ότι αυξάνεται κατά 5% για τους άνδρες και κατά 7% για τις γυναίκες για κάθε αύξηση του ΔΜΣ κατά μία μονάδα. Κατά προσέγγιση, το 11% των περιπτώσεων της καρδιακής ανεπάρκειας στους άνδρες και το 14% στις γυναίκες οφείλεται αποκλειστικά στην παχυσαρκία (34). Η αυξημένη καρδιακή λειτουργία (35), η αύξηση του βάρους του καρδιακού μυός, η εκκεντρική υπερτροφία με συνοδό διαστολική δυσλειτουργία (35) καθώς και η αντίσταση στην ινσουλίνη (36) είναι οι κύριοι μηχανισμοί με τους οποίους η παχυσαρκία οδηγεί στην καρδιακή ανεπάρκεια. Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και θρομβοεμβολική νόσος Η παχυσαρκία συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο για ισχαιμικά και αιμορραγικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (37). Ο κίνδυνος για ισχαιμικά θανατηφόρα και μη, 21

αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια είναι σχεδόν διπλάσσιος στους παχύσαρκους και αυξάνει προοδευτικά με την αύξηση του δείκτη μάζας σώματος (38). Ο κίνδυνος φλεβικής στάσης, εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής είναι αυξημένος κυρίως στα άτομα με κοιλιακού τύπου παχυσαρκία (39). Η φλεβική νόσος των κάτω άκρων οφείλεται στην αυξημένη ενδοκοιλιακή πίεση, στην διαταραγμένη ινωδόλυση αλλά και στην αύξηση των μεσολαβητών της φλεγμονής (40). 1.3.2.3 ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ Χολολιθίαση Ο αυξημένος κίνδυνος χολολιθίασης στους παχυσάρκους οφείλεται στην αυξημένη παραγωγή και έκκριση της χοληστερόλης στην χολή. Η παραγωγή χοληστερόλης συνδέεται γραμμικά με το ποσό του σωματικού λίπους. Κατά προσέγγιση για κάθε κιλό πλεονάζοντος σωματικού λίπους συντίθεται 20mg χοληστερόλης επιπλέον. Η πλεονάζουσα ποσότητα εκκρίνεται στην χολή. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις της χοληστερόλης σε σχέση με τα χολικά άλατα και τα φωσφολιπίδια αυξάνουν την πιθανότητα καθίζησης της χοληστερόλης εντός της χοληδόχου κύστεως (41). Στεατοηπατίτιδα Η παχυσαρκία συνδέεται με διάφορες ηπατικές διαταραχές που περιλαμβάνουν την ηπατομεγαλία, την διαταραχή της ηπατικής βιοχημείας, την στεατοηπατίτιδα και την κίρρωση. Η στεατοηπατίτιδα είναι συχνό εύρημα στην βιοψία ήπατος στους παχύσαρκους ασθενείς. Οφείλεται σε διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων όπως αυξημένη περιφερική λιπόλυση με αυξημένη εναπόθεση ελεύθερων λιπαρών 22

οξέων στα ηπατοκύτταρα (42), αυξημένη de novo λιπογένεση, διαταραγμένη οξείδωση των λιπαρών οξέων στο ήπαρ καθώς και σε άμεση κυτταρική βλάβη, φλεγμονή και ίνωση μέσω των κυτταροκινών (43). Παθήσεις του οισοφάγου Αυξημένα ποσοστά γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, οισοφαγίτιδας και καρκίνου του οισοφάγου έχουν παρατηρηθεί σε παχύσαρκους ασθενείς (44). 1.3.2.4 ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟΥ Οστεοαρθρίτιδα Οι εκφυλιστικές αλλοιώσεις κυρίως γονάτων και ισχίων που παρατηρούνται στην παχυσαρκία σχετίζονται κυρίως με μηχανική καταπόνηση των αρθρώσεων λόγω του υπερβάλλοντος βάρους. Παρόλα αυτά, αρθρώσεις που δεν υπόκεινται σε μηχανική καταπόνηση λόγω θέσης, μπορούν να προσβληθούν πιθανόν μέσω αλλοίωσης του υποκείμενου χόνδρου και του οστικού μεταβολισμού με ανεξάρτητους μηχανισμούς (45). Υπερουριχαιμία και ουρική αρθρίτιδα Ο κίνδυνος ανάπτυξης ουρικής αρθρίτιδας αυξάνει με την αύξηση του σωματικού βάρους και την ηλικία (46). 23

1.3.2.5 ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ Διαταραχές περριοριστικού τύπου Οφείλονται σε: αυξημένο αναπνευστικό έργο λόγω αυξημένης προσπάθειας για την κίνηση του θωρακικού τοιχώματος και του διαφράγματος αλλά και σε μειωμένη πνευμονική ενδοτικότητα (σύγκλειση των μικρών αεραγωγών, αυξημένος όγκος αίματος στον πνεύμονα) (47) επηρεασμένη λειτουργία των αναπνευστικών μυών λόγω μείωσης της δύναμης και της αντοχής τους (47) διαταραχή αερισμού και αιμάτωσης λόγω σύμπτωσης των κυψελίδων στα κατώτερα πνευμονικά πεδία πρίν το τέλος της εκπνοής και αυξημένης αιμάτωσης των κατωτέρων λοβών λόγω του αυξημένου όγκου αίματος (47) Σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας ύπνου Χαρακτηρίζεται από επεισόδια άπνοιας οφειλόμενα σε επαναλαμβανόμενη ολική ή μερική απόφραξη των ανώτερων αεραγωγών κατά την διάρκεια του ύπνου. Ο συνδυασμός μειωμένων νευρωνικών σημάτων στους μύες του ανώτερου αναπνευστικού κατά την διάρκεια του ύπνου σε συνδυασμό με το μειωμένο μέγεθος των ανώτερων αεραγωγών λόγω περίσειας περιβαλλόντων μαλακών ιστών, οδηγούν σε σύγκλειση ανώτερων αεραγωγών (48). Κατά την διάρκεια της άπνοιας υπάρχει αύξηση του CO2 που δεν μπορεί να επανέλθει στα φυσιολογικά επίπεδα μεταξύ των επεισοδίων με αποτέλεσμα την σταδιακή αύξηση του κατά την διάρκεια της νύχτας και την σταδιακή μείωση του ph αίματος (49). Η σταδιακή αντισταθμιστική αύξηση των διττανθρακικών οδηγεί σε χρόνιο υποερισμό και υπερκαπνία και μειωμένη 24

κεντρική αναπνευστική απάντηση σε ερεθίσματα όπως η υποξία και η υπερκαπνία (50, 51). Σύνδρομο υποαερισμού της παχυσαρκίας ή σύνδρομο Pickwick Το σύνδρομο υποαερισμού της παχυσαρκίας ή σύνδρομο Pickwick, χαρακτηρίζεται από παχυσαρκία (ΔΜΣ 30) και χρόνιο κυψελιδικό υποαερισμό κατά την διάρκεια της ημέρας. Είναι αποτέλεσμα της παχυσαρκίας και δεν οφείλεται στην παρουσία άλλων καταστάσεων που δημιουργούν υποαερισμό (52). Φαίνεται πως η αυξημένη ενδοκοιλιακή πίεση στα πλαίσια της παχυσαρκίας προκαλεί ανύψωση του διαφράγματος και αύξηση της ενδοθωρακικής πίεσης, η οποία σε συνδυασμό με την μειωμένη ενδοτικότητα του θωρακικού τοιχώματος οδηγεί σε χρόνια υποξαιμία. 1.3.2.6 ΚΑΡΚΙΝΟΣ Κάποιες μορφές καρκίνου εμφανίζονται με μεγαλύτερη συχνότητα σε παχύσαρκους άνδρες και γυναίκες (53). Νεότερες μελέτες αναφέρουν ότι άνδρες και γυναίκες με ΔΜΣ 40 έχουν αυξημένο κίνδυνο θανάτου από κάποιες μορφές καρκίνου σε σχέση με τους φυσιολογικού βάρους ενήλικες, όπως καρκίνους του οισοφάγου, παχέος εντέρου, ήπατος, χοληδόχου κύστεως, παγκρέατος, νεφρού, πολλαπλό μυέλωμα και non- Hogkin λέμφωμα. Οι άνδρες έχουν επιπλέον αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου και του προστάτου, ενώ οι γυναίκες για καρκίνο του μαστού, της μήτρας, του κόλπου και των ωοθηκών (54, 55). Πρόσφατα δεδομένα αναφέρουν ότι το 14% των θανάτων από καρκίνο στους άνδρες και το 20% στις γυναίκες οφείλονται αποκλειστικά στην παχυσαρκία και την ύπαρξη πλεονάζοντος βάρους (56). 25

1.3.2.7 ΨΥΧΟΚΟΙΝΩΝΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Οι παχύσαρκοι βιώνουν αποδοκιμασία από το περιβάλλον, προβλήματα στην εκπαίδευση, την απασχόληση, την υγειονομική περίθαλψη και εμφανίζουν μεγαλύτερα ποσοστά κατάθλιψης σε νεώτερες ηλικίες (57). 1.4 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ 1.4.1 ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΗ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ Στον πυρήνα της, η παχυσαρκία αποτελεί διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ πρόσληψης και κατανάλωσης ενέργειας. Στην περίπτωση αυτή παρατηρείται διαταραχή του ισοζυγίου ανάμεσα στην προσλαμβανόμενη ενέργεια και στις ενεργειακές ανάγκες των ιστών. Η επακόλουθη αποθήκευση της πλεονάζουσας ενέργειας στα λιποκύτταρα δεν μπορεί να προκαλέσει μία αποτελεσματική παλίνδρομη προσαρμογή ώστε να εξαλειφθούν αυτά τα αυξημένα αποθέματα. Μεγάλες αυξήσεις του σωματικού βάρους μπορούν να προκύψουν ακόμη και από μικρές αλλά χρόνιες διαφορές μεταξύ της πρόσληψης της τροφής και της ενεργειακής κατανάλωσης. Σε ένα έτος, η αύξηση της πρόσληψης θερμίδων κατά 5% οδηγεί σε αύξηση του λιπώδους ιστού κατά 5 περίπου Kgr (58). 26

1.4.2 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ Η μειωμένη ενεργειακή κατανάλωση οδηγεί στην παχυσαρκία (59). Το 70% περίπου της ενεργειακής κατανάλωσης χρησιμοποιείται για τον βασικό μεταβολισμό. Αυτός περιλαμβάνει την διατήρηση της θερμοκρασίας του σώματος, την μεταφορά ιόντων από τις κυτταρικές μεμβράνες, την καρδιακή και αναπνευστική λειτουργία, την κινητικότητα του γαστρεντερικού συστήματος καθώς και άλλες μεταβολικές λειτουργίες. O κύριος παράγοντας που καθορίζει την κατανάλωση ενέργειας στην ηρεμία (REE-resting energy expenditure) είναι ο ελεύθερος λίπους μεταβολικά δραστικός ιστός (FFM). Διαφορές στην ενεργειακή κατανάλωση μεταξύ διαφορετικών ατόμων που αγγίζουν το 80%, οφείλονται σε διαφορές στον ελεύθερο λίπους ιστό (60). Το 10% της ενεργειακής κατανάλωσης οφείλεται στην θερμική επίδραση της τροφής. Η χαμηλή θερμική επίδραση της τροφής και η αντίσταση στην ινσουλίνη σχετίζονται με την ανάπτυξη παχυσαρκίας (61). Το υπόλοιπο κομμάτι της ενεργειακής κατανάλωσης συνδέεται με την δραστηριότητα (activity thermogenesis) και περιλαμβάνει την ακούσια δραστηριότητα (spontaneous physical activity-fidgeting) αλλά και την φυσική άσκηση. Η ακούσια δραστηριότητα με την επίδραση γενετικών παραγόντων οδηγεί σε διαφορές της ενεργειακής κατανάλωσης σε άτομα με παρόμοια ποσότητα μεταβολικά δραστικού ιστού (62). 1.4.3 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΤΗΣ ΤΡΟΦΗΣ Η πρόσληψη της τροφής φυσιολογικά τροποποιείται καθημερινά προκειμένου να διατηρηθεί ένα σταθερό σωματικό βάρος και μία πλημμελής προσαρμογή οδηγεί σε παχυσαρκία ή αδυναμία. Η πρόσληψη της τροφής αυξάνει νωρίς στην ζωή, φθάνει σε μία κορύφωση κατά την δεύτερη δεκαετία και μετά αρχίζει σταδιακά να μειώνεται. Οι άνδρες προσλαμβάνουν μεγαλύτερη ποσότητα τροφής από τις γυναίκες λόγω της 27

μεγαλύτερης ελεύθερης λίπους μάζας σώματος. Φυσιολογικά με την πρόοδο της ηλικίας ακολουθεί μείωση της πρόσληψης της τροφής αλλά και μείωση της ενεργειακής κατανάλωσης. Στην μέση ηλικία η μείωση της ενεργειακής κατανάλωσης συμβαίνει πρωιμότερα από τη μείωση της πρόσληψης της τροφής με αποτέλεσμα την σταδιακή αύξηση του ΔΜΣ (63). Η εκτίμηση της πρόσληψης της τροφής από τους ασθενείς δεν είναι αξιόπιστη. Τα φυσιολογικού βάρους άτομα τείνουν να υποεκτιμούν την πρόσληψη κατά 10-20% ενώ οι παχύσαρκοι τουλάχιστον κατά 30% (64). 1.4.4 ΣΥΣΤΗΜΑ ΕΛΕΓΧΟΥ H ενεργειακή ομοιόσταση μακροπρόθεσμα συντονίζεται από διάφορα κέντρα του εγκεφάλου (Εικόνα 3). Ο υποθάλαμος αλλά και άλλες περιoχές του κεντρικού νευρικού συστήματος (ο πυρήνας της μονήρους δεσμίδας και η οπίσθια περιοχή της τετάρτης κοιλίας) διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στον έλεγχο της όρεξης. Είναι αποδέκτες περιφερικών και κεντρικών σημάτων και ασκούν ομοιοστατικό έλεγχο στην πρόσληψη της τροφής, στα επίπεδα της φυσικής δραστηριότητας, στον βασικό μεταβολισμό αλλά και στο ενδοκρινικό σύστημα. Βραχυπρόθεσμα αλλά και μακροπρόθεσμα περιφερικά ορμονικά σήματα επηρεάζουν την διατροφική συμπεριφορά αλλά και την πρόσληψη της τροφής. Τα μακροπρόθεσμα σήματα επηρεάζουν την απάντηση σε βραχυπρόθεσμα διατροφικά ερεθίσματα. Ορμονικά και νευρωνικά σήματα αλληλεπιδρούν προκειμένου να συντονίσουν την διατροφική συμπεριφορά αλλά και την ενεργειακή ομοιόσταση. Οι ρυθμιστές της μακροπρόθεσμης ενεργειακής ομοιόστασης είναι η ινσουλίνη και η λεπτίνη που δίνουν πληροφορίες σχετικά με την γενική και την ορμονική κατάσταση του οργανισμού αλλά και τα συνολικά ενεργειακά αποθέματα (Εικόνα 3). Η 28

ινσουλίνη ασκεί σημαντική δράση στην αποθήκευση των απορροφουμένων θρεπτικών συστατικών διασφαλίζοντας επιπλέον και την επικοινωνία μεταξύ λιπώδους ιστού και εγκεφάλου για την ρύθμιση της ενεργειακής ομοιόστασης. Οι υποδοχείς της ινσουλίνης εκφράζονται σε εγκεφαλικά κέντρα ελέγχου της όρεξης ενώ η κεντρική χορήγηση της σε τρωκτικά μειώνει την όρεξη και ενισχύει την δράση άλλων ανορεξιογόνων παραγόντων όπως π.χ. η χολοκυστοκινίνη. Βραχυπρόθεσμοι ρυθμιστές της ενεργειακής ομοιόστασης είναι οι ορμόνες του γαστρεντερικού σύστηματος αλλά και νευρωνικά σήματα από τα κέντρα ελέγχου της όρεξης του εγκεφάλου που καθορίζουν την έναρξη και την λήξη των γευμάτων (65). Τα νευρωνικά σήματα, κυρίως μέσω του πνευμονογαστρικού νεύρου, μεταφέρουν πληροφορίες σχετικά με την διάταση του στομάχου, την χημική και ορμονική σύνθεση από το ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου προς τον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας. O εντεροεγκεφαλικός (εντεροκίνες και εντερονευρωνικά σήματα του πνευμονογαστρικού) και ο λιπο-εγκεφαλικός άξονας (ορμόνες από τον λιπώδη ιστό -λιποκίνες)(66, 67), αποτελούν φυσικούς μηχανισμούς παλίνδρομης ανατροφοδότησης που συμμετέχουν στον έλεγχο της ενεργειακής ομοιόστασης. Η διαταραγμένη ενεργειακή ισορροπία και η αυξημένη πρόσληψη τροφής οδηγούν σε παχυσαρκία λόγω μεταβολής των ενεργειακών ουδών του εγκεφάλου (68) (Εικόνα 3). Ο γαστρεντερικός σωλήνας, τα συναφή σπλαχνικά όργανα, το πάγκρεας, το ήπαρ, συστατικά της πυλαίας κυκλοφορίας αλλά και ο σπλαχνικός λιπώδης ιστός επικοινωνούν με τα ρυθμιστικά κέντρα του εγκεφάλου μέσω των ανωτέρω νευρωνικών και ενδοκρινικών μονοπατιών και ασκούν σημαντική δράση στην ρύθμιση της ενεργειακής ομοιόστασης (Εικόνα 3). 29

Εικόνα 3. Ορμόνες που ελέγχουν την πρόσληψη της τροφής (DVC:dorsal vagal complex, GLP-1: πεπτίδιο τύπου γλυκαγόνης-1, GIP: γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο, PP: παγκρεατικό πολυπεπτίδιο) (ΜΚ Badman and JS Flier Science 307: 1909, 2005) Οι ορμόνες του γαστρεντερικού ασκούν την δράση τους στον υποθάλαμο κυρίως στο τοξοειδή πυρήνα μέσω ενός χαλαρού αιματοεγκεφαλικού φραγμού (Εικόνα 4). Οι πρώτης τάξης νευρώνες του υποθαλάμου περιέχουν πολλαπλά νευρορυθμιστικά πεπτίδια. Αυτοί που αναστέλλουν την όρεξη περιέχουν την α-διεγερτική ορμόνη των μελανοκυττάρων (α-μsh) και το πεπτίδιο CART (cocaine-amphetamine related transcript). H α-διεγερτική ορμόνη των μελανοκυττάρων (α-msh), προέρχεται από την προοποιομελανοκορτίνη (POMC) και δρα στον υποδοχέα MC4R της μελανοκορτίνης ασκώντας ανορεξιογόνο δράση. 30

Οι νευρώνες που διεγείρουν την όρεξη περιέχουν το ΝPY το οποίο δρά στους Υ1 και Υ5 υποδοχείς και Αgouti-related peptide. Το NPY μειώνει την έκφραση του γονιδίου της POMC ενώ το Αgouti-related peptide εμποδίζει την σύνδεση της a-msh στον υποδοχέα της MC4R. Η απαρτίωση των περιφερικών σημάτων στον εγκέφαλο επιτελείται με την αλληλεπίδραση μεταξύ του υποθαλάμου και του οπίσθιου εγκεφάλου στον οποίο φτάνουν όλα τα προσαγωγά σήματα του πνευμονογαστρικού. Ο φλοιός, η αμυγδαλή αλλά και οι πυρήνες του εγκεφαλικού στελέχους βρίσκονται σε συνέργεια μεταξύ τους και επιδρούν στο μέγεθος, την συχνότητα των γευμάτων καθώς και την κατανάλωση ενέργειας (Εικόνα 4). 31

Εικόνα 4. Απλοποιημένη αναπαράσταση της δράσης των ορμονών του γαστρεντερικού στον υποθάλαμο. (GLP-1: πεπτίδιο τύπου γλυκαγόνης-1, GIP: γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο, PP: παγκρεατικό πολυπεπτίδιο, NPY: νευροπεπτίδιο Υ, ΑgRP : Agouti related peptide, CART: cocaine-amphetamine related transcript, a-msh: α-διεγερτική ορμόνη των μελανοκυττάρων, POMC: προοπιομελανοκορτίνη, OXM: οξυντομοντουλίνη) (ΜΚ Βadman and JS Flier Science 307: 1909, 2005) 1.5 ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ Η αυξημένη κατανάλωση τροφής και η καθιστική ζωή οδηγούν σε παχυσαρκία, όμως άτομα που εκτίθενται στους ίδιους περιβαλλοντικούς παράγοντες δεν αναπτύσσουν παχυσαρκία στον ίδιο βαθμό. Μελέτες σε διδύμους, υιοθετημένα παιδιά και οικογένειες αναδεικνύουν την παρουσία γενετικών παραγόντων στην παθογένεια της 32

παχυσαρκίας. Σε υιοθετημένα παιδιά, ο δείκτης μάζας σώματος συσχετίζεται με αυτόν των βιολογικών γονέων ενώ παρόμοια ποσοστά παχυσαρκίας παρατηρούνται σε μονοζυγωτικούς διδύμους (69, 70). To σωματικό βάρος, ο μεταβολικός ρυθμός, η καύση της τροφής, η ακούσια φυσική δραστηριότητα και όλα τα μεταβολικά μονοπάτια που οδηγούν σε αύξηση του σωματικού βάρους είναι έως ένα βαθμό κληρονομούμενα. Το συνολικό σωματικό λίπος, η κατανομή του μεταξύ σπλαχνικών και υποδορίων διαμερισμάτων αλλά και η κατανομή μεταξύ των διαφορετικών περιοχών του υποδορίου έχουν σημαντικές γενετικές επιρροές (71). Η ηλικία, τα στεροειδή του φύλου και η έκκριση της αυξητικής ορμόνης παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην κατανομή του. Στους γενετικούς παράγοντες οφείλονται οι μεγάλες διαφορές (40-70%) στον ΔΜΣ στον γενικό πληθυσμό και μάλιστα η κληρονομικότητα της παχυσαρκίας αυξάνει όσο αυξάνει η σοβαρότητα της. Έχουν περιγραφεί, κοινές γενετικές παραλλαγές (common genetic variants) με μικρή επιδράση στον ΔΜΣ στον γενικό πληθυσμό καθώς και μονογονιδιακά αίτια παχυσαρκίας που αποτελούν τις Μενδελικού τύπου κληρονομικές μορφές παχυσαρκίας και αναλύονται στη συνέχεια. 1.5.1 ΠΟΛΥΓΟΝΙΔΙΑΚΑ ΑΙΤΙΑ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ-COMMON GENETIC VARIANTS Η αλληλεπίδραση μεταξύ πολλαπλών γονιδίων δεικτών, χρωμοσωμικών περιοχών (συχνές γενετικές παραλλαγές) αλλά και περιβάλλοντος οδηγούν ενδεχομένως στον φαινότυπο της παχυσαρκίας. Συνολικά τα γονίδια που αφορούν στην κοινή παχυσαρκία είναι δύσκολο να καθοριστούν επακριβώς. Οι συχνές γενετικές παραλλαγές (common genetic variants) που παρατηρούνται στην κοινή παχυσαρκία εδράζονται κοντά σε γονίδια που εκφράζονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα 33

υποδεικνύοντας κάποιο ρόλο τους στην διαταραχή κεντρικών ρυθμιστικών μονοπατιών. Ο ακριβής όμως μηχανισμός με τον οποίο προδιαθέτουν στην ανάπτυξη παχυσαρκίας πρέπει να διευκρινιστεί, αφού ερμηνεύουν μόνο ένα μικρό ποσοστό της κληρονομούμενης παχυσαρκίας (10-20%). Σε μελέτες γονιδιώματος μεγάλων πληθυσμών έχουν ταυτοποιηθεί κάποιες από αυτές τις συνήθεις γενετικές παραλλαγές (common genetic variants) που εδράζονται κοντά σε συγκεκριμένα γονίδια όπως : - INSIG2 γονίδιο (72) - FTO γονίδιο (fat mass and obesity associated) στο χρωμόσωμα 16(73) - γονιδίο PCSK1 (prohormone convertase 1/3)(74) - BDNF (Brain derived neurotropic factor) γονίδιο - γονιδίο που κωδικοποιεί για τον β-3 αδρενεργικό υποδοχέα. 1.5.2 ΜΟΝΟΓΟΝΙΔΙΑΚΑ ΑΙΤΙΑ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ Η παχυσαρκία συνδέεται με ένα μεγάλο αριθμό μονογονιδιακών διαταραχών. Τα περισσότερα μονογονιδιακά αίτια παχυσαρκίας είναι αυτά που αφορούν στο σύστημα λεπτίνης-μελανοκορτίνης και αφορούν στην μενδελικού τύπου μορφή της παχυσαρκίας. Υπάρχουν όμως και άλλες μεταλλαγές σε γονίδια που οδηγούν σε παχυσαρκία και που αποτελούν μέρος ένος σύνθετου γενετικού συνδρόμου με συγκεκριμένα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά. 34

1.5.2.1. ΣΥΣΤΗΜΑ ΛΕΠΤΙΝΗΣ-ΜΕΛΑΝΟΚΟΡΤΙΝΗΣ Μεταλλαγές του γονίδιου της λεπτίνης Το γονίδιο που κωδικοποιεί την λεπτίνη ονομάζεται ob ή Lep γονίδιο(75). Η λεπτίνη παράγεται από τα λιπώδη κύτταρα, το γαστρεντερικό σωλήνα και τον πλακούντα και σηματοδοτεί τον εγκέφαλο σχετικά με την ποσότητα του αποθηκευμένου λίπους. Με την αύξηση του σωματικού λίπους η λεπτίνη με ένα μηχανισμό αρνητικής παλίνδρομης τροφοδότησης σηματοδοτεί τον εγκέφαλο προκειμένου να μειώσει την πρόσληψη της τροφής. Δρά σε εξειδικευμένους υποδοχείς κυρίως στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου μειώνοντας την παραγωγή του νευροπεπτιδίου ΝPY που είναι ένας από τους πιο ισχυρούς ορεξιογόνους παράγοντες (76). Από τα μέχρι τώρα δεδομένα φαίνεται ότι ο κύριος ρόλος της λεπτίνης είναι να σηματοδοτήσει στον εγκεφάλο σχετικά με την επάρκεια του λίπους που είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη και την αναπαραγωγή του οργανισμού. Τα τρωκτικά στα οποία υπάρχει έλλειψη της λεπτίνης πάσχουν από υπερφαγία, αντίσταση στην ινσουλίνη, υπερινσουλιναιμία και υπογονιμότητα και η χορήγηση της σε αυτές τις περιπτώσεις υποστρέφει όλα τα χαρακτηριστικά του συνδρόμου. Η παχυσαρκία που οφείλεται σε έλλειψη λεπτίνης έχει αναφερθεί και στους ανθρώπους και η θεραπεία με φυσιολογικές δόσεις λεπτίνης οδήγησε σε απώλεια βάρους και μείωση της πρόσληψης της τροφής όπως ακριβώς στα τρωκτικά (77). Στις πλειοψηφία όμως των περιπτώσεων παχυσαρκίας δεν υπάρχουν διαταραχές στο γονίδιο της λεπτίνης, αλλά αυξημένες συγκεντρώσεις αυτής γεγονός που αναδεικνύει κάποιου είδους αντίστασης στην δράση της (78). 35

Μεταλλαγές του γονιδίου του υποδοχέα της λεπτίνης Διαταραχές του γονίδιου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα της λεπτίνης έχουν ανευρεθεί σε διαβητικά και παχύσαρκα τρωκτικά. Αντίστοιχες μορφές παχυσαρκίας που οφείλονται σε μεταλλαγές του γονιδίου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα της λεπτίνης και οδηγεί σε έλλειψη του διαμεμβρανικού και ενδοκυττάριου τμήματος του υποδοχέα έχουν περιγραφεί και στους ανθρώπους (79). Μεταλλαγές του γονιδίου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα 4 της μελανοκορτίνης (MC4R) Αναφέρεται ως η πιο κοινή μονογονιδιακή αιτία νοσογόνου παχυσαρκίας στην παιδική ηλικία. Υπάρχουν ενδείξεις ότι μέσω του υποδοχέα της μελανοκορτίνης ασκείται η ανορεξιογόνος δράση της λεπτίνης νωρίς κατά την παιδική ηλικία (80). Κληρονομείται με υπολειπόμενο αλλά και επικρατούντα χαρακτήρα και τα άτομα που φέρουν μεταλλαγές του γονιδίου φαινοτυπικά χαρακτηρίζονται μόνο από παχυσαρκία χωρίς άλλου είδους συνοδές ανωμαλίες. 1.5.2.2 ΓΕΝΕΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ Στην ανθρώπινη παχυσαρκία συμπεριλαμβάνονται τουλάχιστον 24 διαφορετικά γενετικά σύνδρομα. Τα εννέα από αυτά κληρονομούνται με επικρατούντα αυτοσωμικό τρόπο, δέκα με αυτοσωμικό υπολειπόμενο και πέντε είναι φυλοσύνδετα (Χ- linked). To σύδρομο Prader Willi και το Bardet-Biedl είναι τα πιο αντιπροσωπευτικά παραδείγματα αυτών των συνδρόμων. 36

Σύνδρομο Prader Willi Είναι μία νευροεκφυλιστική νόσος που οφείλεται σε γενετικές ανωμαλίες στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 15. Τα παιδιά αυτά πάσχουν από παχυσαρκία, υπερβολική όρεξη, νοητική στέρηση, προβλήματα συμπεριφοράς και υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό (81). Βardet-Biedl syndrome Κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και συνοδεύεται από παχυσαρκία, υπογοναδισμό, πολυδακτυλία, δυστροφία αμφιβληστροειδούς και νεφρικές ανωμαλίες. Toυλάχιστον δέκα διαφορετικοί γενετικοί τόποι έχουν ταυτοποιηθεί σε ασθενείς με αυτό το γενετικό σύνδρομο (82). 1.5.3 ΓΟΝΙΔΙΑ ΚΑΙ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ Το σωματικό βάρος εξαρτάται από την σύνθετη αλληλεπίδραση μεταξύ γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Η μεγάλη αύξηση της επίπτωσης της παχυσαρκίας τα τελευταία είκοσι χρόνια οφείλεται στην επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων που οδηγούν σε αύξηση της πρόσληψης της τροφής και μείωση της κατανάλωσης της ενέργειας (83). Παραδείγματα επιρροής του περιβάλλοντος στο σωματικό βάρος έχουν αναφερθεί παγκοσμίως και αναδεικνύουν ότι άτομα με συγκεκριμένο γενετικό υπόστρωμα όταν εκτεθούν στον σύγχρονο τρόπο ζωής έχουν την τάση να αναπτύξουν παχυσαρκία αλλά και τις συνοδές σε αυτήν παθήσεις. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι η αλλαγή του τρόπου ζωής των ινδιάνων Pima στην Αριζόνα τα τελευταία πενήντα χρόνια, που έχει οδηγήσει σε επιδημία παχυσαρκίας και σακχαρώδη διαβήτη 37

(84). O κίνδυνος ανάπτυξης παχυσαρκίας στην ενήλικη ζωή εξαρτάται από την ύπαρξη παχυσαρκίας κατά την παιδική ηλικία αλλά και από την ύπαρξη ενός ή περισσοτέρων παχύσαρκων συγγενών. Ο κίνδυνος αυξάνει με την πρόοδο της ηλικίας αλλά και με την σοβαρότητα της παχυσαρκίας κατά την παιδική ηλικία (85). 1.6. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ Όπως έχει ήδη αναφερθεί παραπάνω, η παχυσαρκία είναι μία σύνθετη και πολυπαραγοντική νόσος που στις περισσότερες περιπτώσεις δεν σχετίζεται με ιατρικές καταστάσεις αλλά με την καθιστική ζωή και την αυξημένη διαιτική πρόσληψη. Για να καθοριστεί η αιτιολογία της παχυσαρκίας και να σχεδιαστούν οι κατάλληλες θεραπευτικές στρατηγικές, θα πρέπει να λαμβάνεται πλήρες ιατρικό ιστορικό που θα περιλαμβάνει την ηλικία έναρξης της παχυσαρκίας, τις προηγούμενες προσπάθειες απώλειας βάρους, τις διατροφικές συνήθειες, την παρουσία άσκησης, την λήψη φαρμάκων καθώς και την παρουσία ιστορικού διακοπής καπνίσματος. Οι κυριότεροι αιτιολογικοί παράγοντες που σχετίζονται με την εμφάνιση της είναι οι εξής: 1) Ηλικία εμφάνισης της παχυσαρκίας Οι επιρροές κατά την ενδομήτριο ζωή (αυξημένη διαιτητική πρόσληψη από την μητέρα κατά την διάρκεια της κύησης, το κάπνισμα καθώς και η ύπαρξη σακχαρώδη 38

διαβήτη), το χαμηλό βάρος γέννησης (86), η παχυσαρκία κατά την παιδική και εφηβική ηλικία (87), η κύηση και η εμμηνόπαυση (88) συσχετίζονται με την ανάπτυξη παχυσαρκίας. 2) Τρόπος ζωής-lifestyle Ανάμεσα στους κύριους παράγοντες τρόπου ζωής που εμπλέκονται στην ανάπτυξη παχυσαρκίας η καθιστική ζωή (89), η έλλειψη ύπνου (90), η διακοπή καπνίσματος (91), οι κοινωνικές συναναστροφές με παχύσαρκα άτομα (92), φαίνεται να παίζουν προεξάρχοντα ρόλο. 3) Δίαιτα Οι κύριοι διατητικοί παράγοντες που σχετίζονται με την παχυσαρκία είναι η πρόσληψη τροφής με μεγάλη περιεκτικότητα λίπους (93), η συχνή κατανάλωση έτοιμων φαγητών (fast food)(94), η κατανάλωση μεγάλης ποσότητας τροφής κατά την διάρκεια της νύχτας (>25% της συνολικής ημερήσιας πρόσληψης). Επιπλέον, ψυχιατρικές διαταραχές πρόσληψης της τροφής (παρορμητική υπερφαγία) έχουν συσχετισθεί με την ανάπτυξη της παχυσαρκίας. 4) Φάρμακα Οι κύριες κατηγορίες φαρμάκων που συνδέονται με την ανάπτυξη παχυσαρκίας είναι τα αντιψυχωσικά (95), τα αντικαταθλιπτικά (96), τα αντιεπιληπτικά, τα αντισυλληπτικά, τα αντιδιαβητικά (σουλφονυλουρίες, θειαζολιδινεδιόνες, ινσουλίνη) και τα γλυκοκορτικοειδή (97). 39

5) Νευροενδοκρινικά αίτια Τα κύρια νευροενδοκρινικά αίτια περιλαμβάνουν την υποθαλαμική παχυσαρκία (98) λόγω βλάβης του υποθαλάμου από τραύμα, χωροκατακτητικές εξεργασίες, φλεγμονώδεις νόσους και χειρουργικές επεμβάσεις, το σύνδρομο Cushing (99), τον υποθυρεοειδισμό (100), το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, την ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης και τον υπογοναδισμό. 6) Γενετικοί παράγοντες και σύνδρομα Έχουν ήδη αναφερθεί παραπάνω. 7) Κοινωνικοί-οικονομικοί παράγοντες Η παχυσαρκία εμφανίζεται συχνότερα σε χαμηλά οικονομικά στρώματα. 8) Εθνικότητα Οι γυναίκες της μαύρης φυλής εμφανίζουν παχυσαρκία συχνότερα από αυτές της λευκής. 1.7 ΟΡΜΟΝΕΣ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΗ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ Ο γαστρεντερικός σωλήνας είναι το μεγαλύτερο ενδοκρινικό όργανο του σώματος (101). Είναι πηγή πολλών γαστρεντερικών ορμονών που διεγείρουν ή καταστέλλουν την όρεξη μέσω του εντερο-εγκεφαλικού άξονα που είναι ο κύριος ρυθμιστής της 40

πρόσληψης της τροφής. Στη συνέχεια θα αναφερθούμε στις κυριότερες ορμόνες του γαστρεντερικού συστήματος. 1.7.1 ΓΚΡΕΛΙΝΗ Η γκρελίνη -πεπτίδιο αποτελούμενο από 28 αμινοξέα- (Εικόνα 5) παράγεται κυρίως από διακριτά ενδοκρινικά κύτταρα γνωστά ως P/D1(102) του θόλου του στομάχου (103), ενώ μικρότερες ποσότητες παράγονται από το λεπτό έντερο, το πάγκρεας, την υπόφυση, τον νεφρό και τον πλακούντα. Η περιφερική και η κεντρική (στο κεντρικό νευρικό σύστημα) χορήγηση της γκρελίνης διεγείρει την έκκριση της αυξητικής ορμόνης, αυξάνει την πρόσληψη της τροφής και ευνοεί την αύξηση του σωματικού βάρους (104, 105). Προκειμένου η γκρελίνη να μετατραπεί στην δραστική της μορφή και να συνδεθεί στον υποδοχέα της (GHSR) απαιτείται μια μετα-μεταφραστική ακετυλίωση της σερίνης στην θέση 3 (106). Ο υποδοχέας της γκρελίνης (GHSR) ανήκει στη οικογένεια των υποδοχέων που συνδέονται με πρωτείνες G και υπάρχει σε δύο μορφές GHS-R1a και GHS-R1b. Ο υποδοχέας GHS-R1a εκφράζεται τόσο στο κεντρικό νευρικό σύστημα (κυρίως στον υποθάλαμο) όσο και στους περιφερικούς ιστούς όπως υπόφυση, πάγκρεας, θυρεοειδής, επινεφρίδιο και καρδιά. Ο υποδοχέας GHS-R1b παρ ότι είναι ευρέως κατανεμημένος στον ανθρώπινο οργανισμό δεν έχει διακριτό βιολογικό ρόλο. Η γκρελίνη είναι ενδογενής συνδέτης για τον υποδοχέα της αυξητικής ορμόνης και διεγείρει την έκκριση της αυξητικής ορμόνης είτε με απευθείας δράση στα σωματοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης είτε με την διέγερση της έκκρισης της GHRH στο επίπεδο του υποθαλάμου. 41

Η πρόσληψη της τροφής φαίνεται να είναι ο κύριος ρυθμιστής των επιπέδων της γκρελίνης. Τα επίπεδα αυξάνουν κατά τη διάρκεια της νηστείας, με αιχμές πριν από τα γεύματα και πέφτουν γρήγορα (εντός μίας ώρας) μετά την πρόσληψη της τροφής (107, 108). H αύξηση της γκρελίνης κατά την νηστεία είναι σημαντική για την έναρξη του γεύματος (109). Παρόλ αυτά οι ακριβείς μηχανισμοί που ευνοούν την απελευθέρωση της δεν είναι απολύτως ξεκαθαρισμένοι (110). Τα επίπεδα της είναι αντιστρόφως ανάλογα με το ΔΜΣ και είναι μειωμένα στην παχυσαρκία και σε καταστάσεις όπου υπάρχει θετικό ενεργειακό ισοζύγιο (111, 112) ενώ αυξάνουν μετά από απώλεια βάρους (108). Η κεντρική έγχυση γκρελίνης ασκεί απευθείας ορεξιογόνο δράση στον υποθάλαμο. Οι δράσεις της στην διέγερση της όρεξης μεσολαβούνται μέσω του τοξοειδούς πυρήνα του υποθαλάμου με την διέγερση των νευρώνων που εκφράζουν το νευροπεπτίδιο ΝPY και το agouti related peptide. Επιπλέον επηρεάζει την διατροφική συμπεριφορά με την δράση της στο επίπεδο της τρίτης κοιλίας και των γειτονικών νευρώνων (106). Η περιφερική χορήγηση γκρελίνης διεγείρει ισχυρά όχι μόνο την έκκριση της αυξητικής ορμόνης αλλά και την πρόσληψη της τροφής μέσω του εντεροεγκεφαλικού άξονα. Αυτό πιθανά συμβαίνει μέσω διέγερσης του πνευμονογαστρικού το οποίο θα πρέπει να είναι ακέραιο για την απρόσκοπτη δράση της καθώς έχει δειχθεί ότι μετά από εκτομή του παρατηρείται σημαντική μείωση της όρεξης (66). Η χρόνια περιφερική χορήγηση της οδηγεί σε σημαντική αύξηση της πρόσληψης της τροφής και σε αύξηση του σωματικού βάρους που οφείλεται κυρίως στην εναπόθεση λίπους αλλά και σε μειωμένη κατανάλωση ενέργειας (113). Επιπλέον, η γκρελίνη επηρεάζει την ομοιόσταση της γλυκόζης με διαβητογόνες ιδιότητες, τον μεταβολισμό των λιποκυττάρων (114, 115) και μακροπρόθεσμα την 42

ρύθμιση της σωματικής μάζας. Διεγείρει τις ανταγωνιστικές της ινσουλίνης ορμόνες (counter-regulatory), μειώνει την έκκριση της λιπονεκτίνης και την δράση της ινσουλίνης ενώ αυξάνει την πρόσληψη της γλυκόζης στα λιποκύτταρα (114). Εικόνα 5. Γκρελίνη 1.7.2 ΠΕΠΤΙΔΙΟ ΥΥ (PYY) Το πεπτιδιο ΥΥ αποτελείται από 36 αμινοξέα και απελευθερώνεται μετά την πρόσληψη της τροφής. Παράγεται από τα L κύτταρα του άπω τμήματος του γαστρεντερικού σωλήνα και κυρίως από τον τελικό ειλεό, όπου και αποθηκεύεται μαζί με το GLP-1. Σε μικρότερες ποσότητες παράγεται από το κόλον, το ορθό αλλά και το εγγύς τμήμα του γαστρεντερικού σωλήνα (116) (117). Εμφανίζει δομική ομολογία με το νευροπεπτίδιο Υ (ΝΡΥ) και το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ) με τα οποία σχηματίζουν την οικογένεια των πεπτιδίων που σχετίζονται με το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (pancreatic polypeptide family) (118). Μετά την απελευθέρωση του, η διπεπτιδυλδιπεπτιδάση ΙV(DPPIV) αφαιρεί το αμινοτελικό άκρο του πεπτιδίου 43

PYY(1-36) δημιουργώντας το PYY(3-36). Έτσι οι βιολογικά δραστικές μορφές είναι το PYY( 1-36) που αποτελεί το 60% και το PYY (3-36) που αποτελεί το 40% των κυκλοφορούντων επιπέδων του PYY αντίστοιχα(119). Το PYY επιβραδύνει την γαστρική κένωση, μειώνει τις γαστρικές εκκρίσεις, και συμμετέχει στο φαινόμενο <<φρένο του ειλεού>> κατά το οποίο μετά την πρόσληψη της τροφής, το άπω τμήμα του γαστρεντερικού σωλήνα στέλνει μηνύματα προς το εγγύς τμήμα του προκειμένου να καθυστερήσει την γαστρική κένωση αλλά και την κινητικότητα του ανώτερου πεπτικού (120) (Εικόνα 6). Επιπλέον παίζει σημαντικό ρόλο στον έλεγχο της όρεξης και του σωματικού βάρους (121). Η περιφερική χορήγηση του PYY στους ανθρώπους αλλά και σε άλλα θηλαστικά προκαλεί μείωση της πρόσληψης της τροφής (122, 123). Εικόνα 6. Πεπτίδιο PYY και φρένο του ειλεού (ileal brake) φαινόμενο. Modified from Mannon, P, Taylor, IL. The Pancreatic Polypeptide Family. In: Gut Peptides, Biochemistry and Physiology, Walsh, JH, Dockray, JG (Eds), Raven Press Ltd, New York 1994. p.341. 44

Και οι δύο μορφές του PYY διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και με την δράση τους στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου επηρεάζουν την διατροφική συμπεριφορά (124, 125), δρώντας σε διαφορετικά είδη υποδοχέων. Το PYY (1-36) δρά κεντρικά μέσω των υποδοχέων Υ1 και Υ5 διεγείρoντας την όρεξη και την αύξηση του σωματικού βάρους, ενώ το PYY (3-36) συνδέεται με τους Υ2 υποδοχείς, που εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό στους NPY νευρώνες του τοξοειδούς πυρήνα, όπου ασκεί ανορεξιογόνο δράση και ευνοεί την απώλεια βάρους (126). Oι πρoσυναπτικοί Υ2 υποδοχείς στους οποίους συνδέεται το PYY(3-36) μειώνουν την όρεξη εμποδίζοντας την απελευθέρωση του ΝPY και αυξάνοντας την δράση της α-msh στον τοξοειδή πυρήνα (124, 127). Η δράση του ενδέχεται να μεσολαβείται από το πνευμονογαστρικό καθώς οι Υ2 υποδοχείς εκφράζονται κυρίως στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας αλλά και στο οζώδες γάγγλιο του πνευμονογαστρικού (128). Στην παχυσαρκία τα μεταγευματικά επίπεδα του PYY (3-36) είναι χαμηλότερα σε σχέση με αυτά των φυσιολογικών μαρτύρων υποδεικνύοντας τον πιθανό αιτιολογικό τους ρόλο (118, 129). Η χορήγηση PYY σε παχύσαρκους εθελοντές μπορεί να ελαττώσει την πρόσληψη της τροφής γεγονός που υποδηλώνει πως δεν υπάρχει αντίσταση στην δράση του (118). Σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις το PYY(3-36) μειώνει την πρόσληψη της τροφής χωρίς να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες (123) ενώ σε υψηλές φαρμακολογικές δόσεις προκαλεί ναυτία (130). Τα επίπεδα νηστείας του PYY(3-36) είναι χρονίως ανεβασμένα σε αρκετές παθήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα που συνδυάζονται με απώλεια της όρεξης (131). Η καθυστερημένη γαστρική κένωση, η ναυτία και ο παρατεταμένος χρόνος διέλευσης της τροφής που παρατηρείται με την χόρηγηση του PYY(3-36) είναι προσαρμοστικός μηχανισμός 45

προκειμένου να ελαττωθεί το τροφικό φορτίο στο πάσχον έντερο σε αυτές τις παθολογικές καταστάσεις (116, 132, 133). 1.7.3 ΠΕΠΤΙΔΙΟ ΤΥΠΟΥ ΓΛΥΚΑΓΟΝΗΣ-1 (GLP-1) Είναι μια από τις ορμόνες του γαστρεντερικού σωλήνα αλλά ταυτόχρονα και νευροπεπτίδιο που παραγεται μετά από μεταμεταγραφική επεξεργασία του γονιδίου της προπρογλυκαγόνης. Εκκρίνεται από τα L-κύτταρα του άπω τμήματος του γαστρεντερικού σωλήνα μαζί με το PYY και την οξυντομοντουλίνη (134). Tα επίπεδα αυξάνουν γρήγορα μετά το γεύμα και ο χρόνος ημίσειας ζωής του είναι μικρότερος από 5 λεπτά λόγω της αποδόμησης του από την διπεπτιδυλ-διπεπτιδάση IV(DPP-IV) (135). Το GLP-1 μειώνει την γαστρική έκκριση (Εικόνα 7) ενώ η χορήγηση του σε τρωκτικά (κεντρική) (136) αλλά και στους ανθρώπους (137) μειώνει οξέως την πρόσληψη της τροφής αυξάνοντας τον κορεσμό και ελαττώνοντας την όρεξη. Σε συνέργεια με το PYY συμμετέχουν στο φαινόμενο << φρένο του ειλεού>> αλλά και την κινητικότητα του ανώτερου πεπτικού (120). Μελέτες έχουν δείξει ότι η παχυσαρκία συνοδεύεται από μειωμένη έκκριση του PYY και του GLP-1 μεταγευματικά με αποτέλεσμα τη δημιουργία μειωμένου αισθήματος κορεσμού (118, 138, 139). Η κεντρική δράση του GLP-1 διενεργείται μέσω: -ενεργοποίησης των G-coupled υποδοχέων του στον υποθάλαμο όπου ρυθμίζει την πρόσληψη της τροφής. 46

-ενεργοποίησης των υποδοχέων του στην αμυγδαλή όπου ενδέχεται να δημιουργεί ναυτία και αίσθημα αποστροφής προς το φαγητό (140) -ενεργοποίησης των υποδοχέων του στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας μέσω μηνυμάτων κορεσμού από τον στόμαχο (141) για την μετάδοση των οποίων είναι απαραίτητη η ακεραιότητα του πνευμονογαστρικού (128) Η περιφερική χορήγηση του GLP-1 προκαλεί κορεσμό. Ο κυριότερος μηχανισμός μείωσης της πρόληψης της τροφής μετά από την περιφερική χορήγηση του είναι η καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης (142), γιατί μόνο ένα μικρό ποσοστό αυτού θα καταφέρει να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να ασκήσει τις διάφορες δράσεις του κεντρικά (143) λόγω του πολύ μικρού χρόνου ημίσειας ζωής του. Μία άλλη σημαντική δράση του GLP-1 είναι αυτή της ινκρετίνης γιατί αυξάνει την μεταγευματική έκκριση της ινσουλίνης και βελτιώνει σημαντικά την μεταγευματική γλυκαιμία. Επιπλέον βοηθά την σύνθεση της ινσουλίνης (αυξάνει την έκφραση των γονιδίων των β-παγκρεατικών κυττάρων), μειώνει την έκκριση της γλυκαγόνης, εμποδίζει την απόπτωση των β-κυττάρων και ευνοεί τον πολλαπλασιασμό τους (144). Έχει επίσης δειχθεί ότι ασκεί σημαντικό ρόλο στην λιπόλυση και στην αύξηση της ενεργειακής κατανάλωσης μέσω της αύξησης της θερμοκρασίας του σώματος (145, 146). To GLP-1 και το GIP (γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο) ανήκουν στην οικογένεια των πεπτιδίων της γλυκαγόνης και παρουσιάζουν στενή ομολογία αμινοξέων. Παρόλ αυτά καθένα δρα στους δικούς του αλλά δομικά παραπλήσιους υποδοχείς (147). 47

Εικόνα 7. Δράσεις του GLP-1 1.7.4 ΓΛΥΚΟΖΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΟ ΠΕΠΤΙΔΙΟ Η ΓΑΣΤΡΙΚΟ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟ ΠΕΠΤΙΔΙΟ (GIP) Είναι ένα πεπτίδιο που αποτελείται από 42 αμινοξέα και εκκρίνεται από τα κύτταρα Κ του δωδεκαδακτύλου και του εγγύς τμήματος της νήστιδας κυρίως μετά από χορήγηση υδατανθράκων και λιπών (148). Ρυθμίζει τον μεταβολισμό των λιποκυττάρων, την δραστηριότητα της λιποπρωτεινικής κινάσης, την σύνθεση των λιπαρών οξέων, τον σχηματισμό των τριγλυκεριδίων ευνοώντας την συσσώρευση ενέργειας (149). Σε πειραματικά μοντέλα στα οποία έχει αφαιρεθεί το γονίδιο του GIP (GIP knockout mice) παρατηρήθηκε μειωμένη λιπώδης μάζα και αντίσταση στην επαγόμενη από σίτιση 48

παχυσαρκία (150). Κατ αναλογία με το GLP-1, το GIP έχει δράση ινκρετίνης, διεγείρει τον πολλαπλασιασμό και εμποδίζει την απόπτωση των β κυττάρων (151). 1.7.5 ΧΟΛΟΚΥΣΤΟΚΙΝΙΝΗ Είναι η πρώτη ορμόνη του γαστρεντερικού που μελετήθηκε σε σχέση με τους μηχανισμούς όρεξης. Εκκρίνεται από τα κύτταρα Ι του δωδεκαδακτύλου και της νήστιδας μετά την πρόσληψη της τροφής. Είναι επίσης ένα νευροπεπτίδιο, ίσως από τα πιο άφθονα του ΚΝΣ (152). Επηρεάζει την κινητικότητα της χοληδόχου κύστεως αλλά και την κινητικότητα και την έκκριση του γαστρεντερικού σωλήνα. Οι δράσεις της ασκούνται κυρίως μέσω του CCK-1 και σε μικρότερο βαθμό του CCK-2 υποδοχέα. Η περιφερική χορήγηση της στα τρωκτικά αλλά και στους ανθρώπους μειώνει την πρόσληψη της τροφής με δοσοεξαρτώμενο τρόπο (153). 1.7.6 ΟΞΥΝΤΟΜΟΝΤΟΥΛΙΝΗ Είναι και αυτή προιόν της μεταμεταφραστικής επεξεργασίας του γονιδίου της προπρογλυκαγόνης και εκκρίνεται μεταγευματικά, ασκώντας ισχυρή δράση στην ρύθμιση της όρεξης και της γαστρικής κένωσης. Τόσο η περιφερική όσο και η κεντρική της χορήγηση μειώνει την πρόσληψη της τροφής μέσω σύνδεσης με τον υποδοχέα του GLP-1, ενώ η χορήγηση του ανταγωνιστή του GLP-1, exendin (9-39) καταργεί την ανορεξιογόνο δράση της. Η χρόνια χορήγηση της μειώνει την πρόσληψη της τροφής και ευνοεί την ενεργειακή κατανάλωση (154, 155). 49