50 Σύνδρομο παραμονής των δομών του παραμεσονεφρικού πόρου σε αγόρι Ι. Πατουλιάς, Θ. Φειδάντσης, Γ. Κουτσούμης, Μ. Μητρούδη, Κ. Προδρόμου, Κ. Καλλέργης Α κλινική χειρουργικής παίδων Α.Π.Θ., Γ. Ν. "Γ. Γεννηματάς", Θεσσαλονίκη ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ Persistent Mullerian Duct Syndrome: case report Patoulias J, Feidantsis T, Koutsoumis G, Mitroudi M, Prodromou K, Kallergis K. Α Ppediatric Surgery Dept., A.U.Th., "G. Gennimatas" Hospital, Thessaloniki, Greece. Περίληψη: Το σύνδρομο παραμονής των δομών του παραμεσονεφρικού πόρου (του Muller) Persistence of Mullerian Duct Syndrome (PMDS)- αποτελεί μια σπάνια μορφή άρρενος ψευδοερμαφροδιτισμού. Αφορά αγόρια τόσο φαινοτυπικά όσο και γονοτυπικά. Αφορμή για τη διάγνωση αυτού του συνδρόμου μπορεί να αποτελέσει η διενέργεια κηλεκτομής, ορχεοπηξίας, ή σπανιότατα στα πλαίσια αντιμετώπισης διασταυρούμενης ορχικής εκτοπίας. Η περίπτωσή μας αφορά αγόρι 4 ετών με βουβωνοκήλη δεξιά. Στα πλαίσια της διενεργούμενης κηλεκτομής διαπιστώθηκε ότι οι δομές του πόρου του Μuller ήταν το προπίπτον περιεχόμενο του κηλικού σάκου. Μετά από τον ενδεικνυόμενο έλεγχο ακολούθησε επέμβαση αφαίρεσης αυτών των δομών. Η πορεία του μικρού ασθενή ήταν ανεπίπλοκη. Τα συμπεράσματα που μπορεί να εξαχθούν από τη παρούσα μελέτη είναι: 1) στα αγόρια με βουβωνοκήλη να διενεργείται προεγχειρητικά υπερηχογράφημα της βουβωνικής χώρας, 2) να αναζητάται η ύπαρξη του συνδρόμου παραμονής των δομών του πόρου του Muller σε κάθε αγόρι με διασταυρούμενη εκτοπία όρχεων, 3) να γίνεται γενετικός έλεγχος και ακολούθως γενετική καθοδήγηση στις οικογένειες αυτών των αγοριών, 4) να παρακολουθούνται περιοδικά οι όρχεις αυτών των αγοριών λόγω του αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης κακοήθειας. Abstract: The Persistent Mullerian Duct Syndrome (PMDS) is a rare form of male pseudohermaphrodism. It appears only in phenotypic and genotypic males. This syndrome can be diagnosed incidentally during herniorhaphy, orchidopexy or in rare cases- during operation for transverse testicular ectopia. In our case, a 4 year old boy suffers from right inguinal hernia. During hernioraphy, mullerian remnants were identified into the hernia sac. After diagnostic evaluation, mullerian remnants were removed. The postoperative progression was uncomplicated. The conclusions of this study are: 1) in male children with inguinal hernia, use of inguinal canal is nessessary, 2) if transverse testicular ectopia is found, this is a strong indication to search for PMDS, 3) these children who suffer from PMDS have to undergo genetic evaluation and their families should ask for genetic counseling, 4) because of high risk of testicular malignancy, these children have to be examined periodically. Λέξεις-Κλειδιά: παραμεσονεφρικός πόρος, βουβωνοκήλη, κρυψορχία, διασταυρούμενη εκτοπία όρχι, παράγοντας αναστολής της εξέλιξης των παραμεσονεφρικών πόρων Key-words: Muller duct, inguinal hernia, cryptorchidism, transverse testicular ectopia, Mullerian Inhibiting Factor or Anti-Mullerian Hormone (MIF or AMH)
51 Εισαγωγή Το σύνδρομο παραμονής των δομών του παραμεσονεφρικού πόρου (του Muller) Persistence of Mullerian Duct Syndrome (PMDS)- αποτελεί μια σπάνια μορφή άρρενος ψευδοερμαφροδιτισμού. Αφορά αγόρια τόσο φαινοτυπικά όσο και γονοτυπικά. Η πρώτη περιγραφή έγινε το 1939 από τον Nilsen και έκτοτε ανακοινώθηκαν στη διεθνή βιβλιογραφία λιγότερες από 150 περιπτώσεις ενώ τα 3/5 από αυτές αφορούν ενήλικες 1,2. Με την δημοσίευση της παρούσας εργασίας και τη διεξοδική αναφορά στα τρέχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα αυτής της οντότητας στοχεύουμε στην παρουσίαση της σπάνιας οντότητας του PMDS σε ασθενή άρρενος φύλου με βουβωνοκήλη. Περιγραφή περίπτωσης Πρόκειται για αγόρι ηλικίας 4 ετών με βουβωνοκήλη δεξιά που αντιμετωπίσθηκε σε εκλεκτική βάση. Στα πλαίσια της κλινικής εξέτασης δεν διαπιστώθηκε ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου ενώ οι όρχεις ήταν ενδοοσχεϊκοί με φυσιολογικό μέγεθος. Στα πλαίσια της προεγχειρητικής μελέτης δεν διενεργήθηκε υπερηχογραφικός έλεγχος της βουβωνικής χώρας. Κατά την επέμβαση έγινε παρασκευή του κηλικού σάκου από τις δομές του σπερματικού τόνου και ακολούθησε η διάνοιξη. Αντίστοιχα με το ύψος του έσω βουβωνικού στομίου ενδοπεριτοναϊκά- διαπιστώθηκε μη φυσιολογική ανατομική δομή την οποία εξελκήσαμε, δια του αυχένα του κηλικού σάκου, στο ύψος της βουβωνικής χώρας, διαπιστώνοντας πως πρόκειται για μήτρα (εικόνα 1). Στη βάση της παρατηρήθηκαν οι ισθμοί των σαλπίγγων. Στη συνέχεια έγινε ανάταξη της μήτρας, τυπική σύγκλειση του κηλικού σάκου και αποκατάσταση του χειρουργικού τραύματος κατά την ανατομική τάξη. Κατά τη μετεγχειρητική περίοδο έγιναν α) έλεγχος καρυότυπου (46ΧΥ) και β) απεικονιστική μελέτη με διενέργεια υπερηχογραφήματος, μαγνητικής τομογραφίας κάτω κοιλίας και ανιούσας ουρηθρογραφίας, στην οποία δεν διαπιστώθηκε επικοινωνία των δομών του παραμεσονεφρικού πόρου με το εκφορητικό γεννητικό σύστημα ή την οπίσθια ουρήθρα. Μετά τη παρέλευση ενός μήνα διενεργήθηκε προγραμματισμένη επέμβαση για την αφαίρεση των δομών του παραμεσονεφρικού πόρου. H προσπέλαση του κοιλιακού τοιχώματος έγινε με τομή pfannenstiel (εικόνα 2). Αρχικά έγινε προσεκτική παρασκευή των δομών του εκφορητικού συστήματος αντίστοιχα με την οπίσθια επιφάνεια της βάσης της ουροδόχου κύστης. Δεν διαπιστώθηκε επικοινωνία ή παρουσία συμφύσεων του σπερματικού πόρου, της σπερματοδόχου κύστης ή του εκσπερματιστικού πόρου με τις δομές του πόρου του Muller. Αντίστοιχα με την αρχή της οπίσθιας ουρήθρας υπήρχαν χαλαρές συμφύσεις με την άνω μοίρα του κόλπου. Μετά τη λύση αυτών των συμφύσεων χωρίς να ανοιχθεί το ουρηθρικό τοίχωμα έγινε αφαίρεση ευχερώς αυτών των δομών στο σύνολό τους. Η μετεγχειρητική πορεία του μικρού ασθενή ήταν ανεπίπλεχτη. Μετά την ολοκλήρωση της νοσηλείας του μικρού ασθενή, συνεστήθη στους γονείς να αποτανθούν σε παιδίατρο με εξειδίκευση στις κληρονομούμενες παθήσεις για την αναγκαία γενετική καθοδήγηση. Ο μικρός ασθενής συνεχίζει να παρακολουθείται περιοδικά, ανά εξάμηνο. Συζήτηση Υπό φυσιολογικές συνθήκες τα κύτταρα Sertoli των εμβρυικών όρχεων παράγουν την ορμόνη MIF(Mullerian Inhibiting Factor) η οποία αναστέλλει τη διάπλαση των σαλπίγγων, της μήτρας και της άνω μοίρας του κόλπου από τους 2 παραμεσονεφρικούς πόρους. Η κομβική χρονική περίοδος για αυτή την εξέλιξη είναι η 7 η εμβρυική εβδομάδα 3. Οι παραμένουσες δομές μπορεί να είναι υποπλαστικές ή να έχουν αναπτυχθεί πλήρως 4. Οι παραλλαγές του συνδρόμου PMDS είναι 5 : ο συχνότερος τύπος (φαινότυπος άρρενος) παρατηρείται στο 80-90% των περιπτώσεων και χαρακτηρίζεται από μονόπλευρη κρυψορχία με ετερόπλευρη βουβωνοκήλη. Με βάση το περιεχόμενο του κηλικού σάκου αυτός ο τύπος διαχωρίζεται σε 2 υποομάδες: α) παρουσία μήτρας και σάλπιγγας μέσα στον ελυτροπεριτοναϊκό πόρο (περιεχόμενο του κηλικού σάκου) και β) παρουσία διασταυρούμενης εκτοπίας όρχεων και βουβωνοκήλης αμφοτερόπλευρα με περιεχόμενο του κηλικού σάκου τη σύστοιχη σάλπιγγα (στη μία από τις 2 κήλες προσπίπτει και η μήτρα). ο δεύτερος τύπος (φαινότυπος θήλεος) παρατηρείται στο 10-20% και χαρακτηρίζεται από υψηλή αμφοτερόπλευρη κρυψορχία, με τους όρχεις να βρίσκονται εντός του στρογγύλου συνδέσμου. Η μήτρα είναι καθηλωμένη στην ελάσσονα πύελο ενώ οι σπερματικοί πόροι πορεύονται
52 Εικ 1. Μετά τη διάνοιξη του κηλικού σάκου διαπιστώνεται εντός αυτού μόρφωμα που μοιάζει με μήτρα. Εικ 2. Απεικόνιση της μήτρας (πυθμένας), του ισθμού των 2 ωαγωγών. Η αριστερή σάλπιγγα απεικονίζεται στο σύνολό της στο πλάγιο τοίχωμα της μήτρας. Το σύνδρομο παραμονής των δομών του παραμεσονεφρικού πόρου έχει κληρονομικό υπόστρωμα μεταβιβάζεται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και σε μερικές περιπτώσεις έχει παρατηρηθεί οικογενής επίπτωση 6. Είναι σημαντικό σε αυτές τις περιπτώσεις να γίνεται γενετική καθοδήγηση. Από παθοφυσιολογική άποψη τα αίτια μπορεί να είναι 7,8,9 : η μη παραγωγή της MIF (PMDS type I). Αφορά το 45% των περιπτώσεων με το παθολογικό γονίδιο (MIF gene) να εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 19. η ΜΙF παράγεται φυσιολογικά (PMDS type II) αλλά δεν υπάρχει δυνατότητα δράσης της λόγω αδυναμίας σύνδεσής της με τους κυτταρικούς υποδοχείς που εντοπίζονται στους παραμεσονεφρικούς πόρους (anti-mif type II serine-threonine kinase transmembran receptors). Αφορά το 39% των περιπτώσεων με το παθολογικό γονίδιο να εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 12(12q13). στο 16% των περιπτώσεων το αίτιο αφορά την ετεροχρονισμένη παραγωγή της ΜIF, οπότε έχουν ήδη αρχίσει να αναπτύσσονται οι ανατομικές δομές των παραμεσονεφρικών πόρων. Κατά την κλινική εξέταση ενός παιδιού με το σύνδρομο αυτό, βασικό κλινικό εύρημα είναι η κρυψορχία (αμφοτερόπλευρα ή μονόπλευρα με βουβωνοκήλη ετερόπλευρα ή διασταυρούμενη εκτοπία όρχεων ) 9. Οι όρχεις μπορεί να είναι ενδο-
53 κοιλιακοί σε στενή ανατομική σχέση με τη μήτρα. Στη δική μας περίπτωση οι 2 όρχεις ήταν ορθότοποι με την παρουσία των δομών του πόρου του Muller στο κηλικό σάκο ( hernia uterina inguinalis ) παράμετρος που την καθιστά σπανιότατη 4,7,9. Η κρυψορχία μπορεί να αποδοθεί είτε στη δυσγενεσία του όρχι είτε στη παρεμπόδιση της φυσιολογικής καθόδου του από τις δομές του πόρου του Muller 5. Συμβατό με το 1 ο ενδεχόμενο είναι η διαπίστωση ότι συνήθως αυτά τα αγόρια είναι στείρα (Sertoli cell only Syndrome) 7. Να σημειωθεί ότι αναφέρονται σποραδικές περιπτώσεις αγοριών με PMDS που απέκτησαν απογόνους 9. Σε αυτά τα αγόρια πρέπει να επιχειρείται η ορχεοπηξία, ώστε να παρακολουθούνται περιοδικά οι όρχεις για το ενδεχόμενο ανάπτυξης κακοήθειας 10. Εφόσον πρόκειται για δυσγενετικούς ενδοκοιλιακούς όρχεις που δεν μπορεί να κατέλθουν στο όσχεο, τίθεται το ερώτημα της αφαίρεσής των 8. Η πιθανότητα ανάπτυξης κακοήθειας των όρχεων φθάνει στο 15-30% σε αυτές τις περιπτώσεις. Οι ιστολογικοί τύποι του ορχικού καρκίνου που έχουν περιγραφεί είναι ο εμβρυονικός, το σεμίνωμα, το τεράτωμα και ο προερχόμενος από τα κύτταρα του λεκιθικού σάκου 7,10. Η αφαίρεση των δομών του παραμεσονεφρικού πόρου αποτελεί πεδίο διχογνωμίας. Η επιφύλαξη των συγγραφέων που συνιστούν να αφήνονται οι δομές στη θέση τους έγκειται στον κίνδυνο της πρόκλησης κακώσεων κατά την αφαίρεσή τους είτε στην οπίσθια ουρήθρα είτε στην εκφορητική μοίρα του γεννητικού συστήματος είτε στους όρχεις εφόσον είναι ενδοκοιλιακοί (πρόκληση ισχαιμίας ή τραυματισμού του τοιχώματος κατά την λύση των υπαρχουσών συμφύσεων) 2. Στον ασθενή της περίπτωσής μας έγινε προεγχειρητικά διεξοδικός απεικονιστικός έλεγχος στον οποίο δεν διαπιστώθηκε στενή ανατομική συνάφεια αυτών των δομών με την εκφορητική μοίρα του γεννητικού συστήματος ή την ουρήθρα, ενώ οι όρχεις δεν ήταν ενδοκοιλιακοί. Οι συγγραφείς με επιθετικότερη στάση συνιστούν αφαίρεση των δομών του παραμεσονεφρικού πόρου για τους εξής λόγους: οι δομές αυτές μπορεί να παρεμποδίζουν την διενέργεια της ορχεοπηξίας 11 έχουν αναφερθεί 3 περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος σε περιπτώσεις που παρέμειναν αυτές οι δομές μέχρι την ενήλικο ζωή 12 είναι τεχνικά εφικτή η αποφυγή της κάκωσης της ουρήθρας ή των ενδοκοιλιακών όρχεων ή του εκφορητικού συστήματος κατά την αφαίρεση των δομών του πόρου του Muller. Εφόσον κανείς αποφασίσει να αφαιρέσει τις δομές του παραμεσονεφρικού πόρου, πρέπει να αφήσει ένα λεπτό μίσχο από το τοίχωμα της μήτρας ώστε να αποφευχθεί ο τραυματισμός του σπερματικού πόρου. Εναλλακτικά μπορεί να επιχειρηθεί η αφαίρεση του βλεννογόνου αυτών των δομών 1,12,13. Καταλήγοντας θα μπορούσαμε να τονίσουμε : 1. Οτι η διενέργεια υπερηχογραφήματος της βουβωνικής χώρας θα μπορούσε να συμβάλει στην προεγχειρητική διάγνωση αυτής της οντότητας, με την ανάδειξη του ευρέος ελυτροπεριτοναϊκού πόρου στο ύψος του έσω βουβωνικού στομίου και της ηχοδομής των προσπιπτόντων σπλάχνων. 2. Εφόσον οι δομές του παραμεσονεφρικού πόρου δεν έχουν ανατομική συνάφεια με την εκφορητική μοίρα του γεννητικού συστήματος ή την οπίσθια ουρήθρα ενώ παράλληλα οι όρχεις είναι ενδοοσχεϊκοί, προτείνουμε την αφαίρεση αυτών των οργάνων που προκύπτουν από την μη υποστροφή του παραμεσονεφρικού πόρου. Βιβλιογραφία 3. Belville C, Josso N, Picard JY. Persistent of Mullerian derivates in males. Am.J.Med.Genetics.1999 89:218-23. 4. Buchholz NP, Biyabani R, Herzig M. Persistent Mullerian duct syndrome. Eur.Urol. 1998 34:230-2. 5. Josso N. Paediatric applications of anti-mullerian hormone research. Horm.Res.1995 43:243-8. 6. Vandersteem DR, Chaumenton AK, Ireland K. Surgical management of persistent mullerian duct syndrome. Urol. 1997 49:941-5. 7. Dekker HM, J de Jong I, Sanders J, Wolf RFE. Persistent Mullerian duct syndrome. Radiographics 2003 23:309-313. 8. Odi TO, Abdur-Rahman LO, Nasir AA. PMDS :1 case report and review of the literature. Afr. J. Paediatr. Surg. 2010 7:191-3. 9. Prakash N, Khurama A, Narula B. Persistent Mullerian duct syndrome. Indian J. of Pathol. and Microbiol. 2009 52:546-8. 10. Nef S, Parada LF. Hormones in male sexual development. Genes and Dev.2000 14:3075-86. 11. Visser JA, Olaso R, Verhoef-Post M, Kramer P, Themmen A, Ingraham HA. The serine-threonine transmembrane receptor ALK2 mediates Mullerian Inhibiting
54 Substance signaling. Molecular Endocrinology 2001 15:936-45. 12. Jaka RC, Shankar M. Hernia uterine inguinale with transverse testicular ectopia and mixed germ cell tumor. Indian.J.Urol. 2007 23:75-6. 13. Eastham JA, McEvoy K, Sullivan R. A case of simultaneous bilateral nonseminomatous testicular tumors in persistent mullerian duct syndrome. J.Urol.1993 148:407-8. 14. Manjunath BG, Shenoy V, Raj P. Persistent MDS. How to deal with the mullerian duct remnants-a review. Ind.J.Surg.2010 72:16-9. 15. Manassero F, Guttano MG, Salinitri G et al. Mixed germ cell tumor after bilateral orchidopexy in persistent mullerian duct syndrome with tranverse testicular ectopia.urol.int. 2004 73:81-3. Αλληλογραφία Πατουλιάς Ιωάννης Μεγάλου Αλεξάνδρου 3-Β 570 10 Πεύκα Τηλ: 2310 225083, 6977 342118 Corresponding author Patoulias Ioannis 3-B Megalou Alexandrou Str. 570 10 Pefka Greece Τel-fax: +30 2310 225083, +30 6977 342118