ELS & ELATES 3 C ethyl acetoacetate ακτοξικός αιθυλστέρας 3 C For pure neat ethyl acetoacetate Για καθαρό ακτοξικό αιθυλστέρα atio Keto:Enol 12:1 Αναλογία κτόνη:νόλη 12:1 Separate by distillation! ιαχωρισµός µ απόσταξη! Acid / base free Χωρίς οξύ/βάση CA035 Both pure forms equilibrate on standing Υπάρχουν και οι δυο µορφές στην ισορροπία Enol Ενόλη Keto κτόνη bright red colour with ferric chloride (Typical test for Ar) λαµπρό κόκκινο χρώµα µ Φρρικό χλωρίδιο (Τυπικός έλγχος για Ar) colour change only on standing αργή αλλάγή χρώµατος Enol reacts fast with 2 Ενόλη αντιδρά γρήγορα µ 2 monobromo product προϊόν µονοβρωµίωσης Keto Κτόνη reacts only on standing αντιδρά πολύ αργά Conjugate base of any acid in table will react with any compound above it Η συζυγής βάση οποιουδήποτ οξέος στον πίνακα αντιδρά µ οποιαδήποτ ένωση πάνω από αυτό All C-C= can enolise, ratio depends on pk a Όλς οι C-C= µπορούν να νολιστούν, η αναλογία ξαρτάται από το pk a a / a C 3 C 2 C 3 CC 2 CC 3 C 3 CC 2 C 2 C 2 (C 2 ) 2 2, C 3 CCl C 3 C Bu t C 3 CC 3 C 3 C 2 3 C 3, 2 5 9 10 11 13 15 16-18 16 17 19 20 25 33 35 3 C With Μ ethyl acetoacetate ακτοξικός αιθυλστέρας a / Stronger base needed eg LDA Χριάζται ισχυρότρη βάση LDA / TF 3 C a Li trace! ίχνη! 100 % Take Care Προσοχή C 3 CCl a / C 2 CCl???
ELS & ELATES Simple Enol & Enolate xns Απλές αντιδράσις Ενόλης & Ενολικών ιόντων CA036 C-C bond forming rxns V. Important in synthesis αντ. σχηµατισµού δσµού C-C πολύ σηµαντικές στη σύνθση xn with Electrophiles, E, eg, D, 2 etc Αντ. µ Ηλκτρονιόφιλα acemization & Epimerization of Chiral Ketones Ρακµοποίηση & Επιµρισµός Χιρικών Κτόνων ' ' a b a b ' ' acemate Ρακµικά planar enolate gives 50 : 50 ratio of keto forms το πίπδο νολικό ιόν δίνι 50:50 αναλογία κτονικών µορφών If not equal in energy then ratio of products reflects relative stabilities Αν δν ίναι νργιακά ισοδύναµα τότ η αναλογία των προϊόντων ξαρτάται από τισ σχτικές σταθρότητς acid - base cat. κατ. οξύ-βάση cis decalin cis δκαλίνη trans-decalin less strained trans-δκαλίνη λιγότρη παρµπόδιση Deuterium Exchange D 2 Ανταλλαγή δυτρίου C 3 C 2 CC(C 3 ) 2 acid-base cat. all α-c & exchange rates proportional to pk a όλα τα α-c & πυθµοί ανταλλαγής ανάλογοι µ το pk a omination Βρωµίωση κατ. οξύ-βάση C 3 CD 2 CCD(C 3 ) 2 3 C C 3 base rds acid rds 3 C 3 C C 2 C 2 3 C C 2
ELS & ELATES CA037 2 omination Βρωµίωση CC 3 Ac CC 2 Basic conditions: aloformxn Βασικές συνθήκς: Αλογονοφορµική Αντ. Iodoform classic test for methyl ketones Ιωδοφόρµιο κλασσικός έλγχος για µθυλοκτόνς C 3 al 2 Cal 3 Cal 3 C 2 Cal 3 C 2 Cal 3 C 2, C 2 ', & C 2 do T suffer halogenation under acidic or basic conditions ν µποδίζται η αλογόνωση σ όξινς ή βασικές συνθήκς required enolates do T readily form τα απαιτούµνα νολικά ιόντα δν σχηµατίζονται ύκολα i) P, 2 But ell-volhard-zelinsky xn 2 CC 2 2 CC 2 ii) 3 via C acid bromide βρωµίδιο οξέως P 2 P 3 generated in situ but can also be added stoichiometricaly δηµιουργίται in situ αλλά µπορί πίσης να προσθθί στοιχιοµτρικά red phosphorus κόκκινος φωσφόρος PCl 3 gives 2 CCCl δίνι acid chloride χλωρίδιο οξέως Except under forcing conditions only E introduced Αναµένται σ ισχυρές συνθήκς µόνο ΕΝΑ ισάγται 3 Variations: C 2 C 2 i) SCl 2 CC 2 Αποκλίσις ii) 2 α-omoester α-βρωµοστέρας iii)
ELS & ELATES xns with itrogen Electrophiles Αντ. µ ηλκτρονιόφιλα αζώτου C 3 CC 2 C 2 Also itrous Acid (= ) Επίσης Νιτρικό Οξύ aac buffer 2 Cl aryl diazonium cation άρυλοδιαζωνιακό κατιόν C 3 CC 2 C 3 i) a 2 / 3 ii) 3 / 3 C 3 C C 2 C 3 More substituted enol Πιο υποκατστηµένη νόλη Enol Alkylations with Alkyl alides Ενολική Αλκυλίωση µ Αλκυλοαλογονίδια C-Alkylation Irreversible Usually with Soft (polarizable) E C-Αλκυλίωση Αναντιστρπτή Συνήθως µ Μαλακά (πολώσιµα) Ε 3 C 3 C C 2 Tautomerization Ταυτοµρισµός C 3 Tautomerization Ταυτοµρισµός 3 C CA038 ydrazone Υδραζόνη 3 C xime Οξίµη C 2 C 3 I I S 2 mechanism µηχανισµός thyl Iodide Μθυλοϊωδίδιο eed sterically hindered base Χριάζται Στρικά παρµποδισµένη βάση Product contains additional α-c Προϊόντα που πριέχουν πιπλέον α-c KBu t I Bu t Major Κύριο Minor υτρύον Trace Ίχνη!! Williamsons her synthesis preculdes use of a as base Williamsons σύνθση αιθέρα χρήση a σαν βάση pk a 16-19 / α-c 20 a I ai Usually large [base] gives low [enolate] Συνήθως µγάλη [βάση] δίνι µικρή [νολικό ιόν] Solve problem with 1 equiv. V.Strong Base eg LDA Λύση προβλήµατος µ 1 equiv. πολύ ισχυρής βάσης πχ. LDA
Enol Alkylations with Alkyl alides Ενολική Αλκυλώση µ Αλκυλοαλογονίδια CA039 egioselective problems of unsymmetrical ketones Τοποκλκτικά προβλήµατα σ ασύµµτρς κτόνς 3 / DMF / LDA / DME / 0 o C Thermodynamic enolate (more substituted C=C) Θρµοδυναµικό νολικό ιόν (πιο υποκατστηµένος C=C) Kinetic enolate (Less sterically hindered α-c) Κινητικό νολικό ιόν (λιγότρο στρικά παρµποδισµένο α-c) 3 SiCl 3 SiCl = 3 Si AD electrophile! ΣΚΛΗΡΟ ηλκτρονιόφιλο! 3 SiCl TMS Silylated Enolates Σιλυλικά Ενολικά Ιόντα Trapped enolates, can be isolated & distilled & stored Παγίδυση νολικού ιόντος, µπορί να αποµονωθί & αποσταχθί & φυλαχθί TMS Deprotect with 4 F or with Li Αποπροστατύται µ 4 F - ή µ Li Ambident ucleophiles Αµφίφιλο Πυρηνοφιλο Eg Li Likes AD E eg TMSCl Όπως ΣΚΛΗΡΟ E πχ. TMSCl Likes SFT polarisable E Όπως ΜΑΛΑΚΟ πολώσιµο E Si 3 Stereochemical Problems Στροχηµικά προβλήµατα F 4 base/x Si 3 acemic mixture Ρακµικό µίγµα
Enol Alkylations with Alkyl alides CA040 Stereochemical Alkylations using SAMP & AMP derivatization reagents Στροχηµική αλκυλίωση χρησιµοποιώντας SAMP & AMP ανάλογα αντιδραστήρια 97 % enantiomeric excess 97 % πρίσσια ναντιοµρούς 60 % overall yield 60 % ολική απόδωση Pr 2 SAMP 60 o C, 12 h (S)-1-amino-2-methoxypyrrolidine (S)-1-αµινο-2-µθοξυπυρρολιδίνη Chelation controlled stereospecific deprotonation ακτυλοιδής έλγχος στροιδικής αποπρωτονίωσης 3 / -78 o C / DCM Enolates from simple esters less acidic require stronger bases Ενολικά ιόντα από απλούς στέρς Λιγότρο όξινα απαιτούνται ισχυρότρς βάσις i) LDA / 2 / 0 o C ii) -110 o C / PrI Pr C 2 C 2 i) LDA / -78 o C / TF ii) I / TF-MPA / -78 o C 2 CC 2 Enolates from 1,3-dicarbonyl compounds higher acidity easy alkylation Ενολικά ιόντα από 1,3 δικαρβονυλικές νώσις µγαλύτρη οξύτητα ύκολη αλκυλίωση Alkylation - ydrolysis - Decarboxylation Sequence Ακολουθία Αλκυλίωσης - Υδρόλυσης- Αποκαρβοξυλίωση Decarboxylation Sequence ' C 2 a / al / ' a / 'al / ' i) dil. a ii)dil 2 S 4 2nd Alkylation harder! Πιο δύσκολη η 2η αλκυλίωση Side rxns possible during base hydrolysis Πιθανές ανπιθύµητς αντιδράσις κατά την υδρόλυση µ βάση Acid hydrolysis may be preferred Μπορί να προτιµάται η όξινη υδρόλυση -Alkylation other side rxn, encouraged with use of aprotic polar solvents DMF, DMS, MPA with Cl Ο-Αλκυλίωση άλλς ανπιθύµητς αντ., νθαρρύνονται µ χρήση απρωτικών πολικών διαλυτών DMF, DMS, MPA µ Cl Avoid by using Softer E eg -I Αποφύγονται µ χρήση µαλακότρων E πχ -I
Enol Alkylations with Alkyl alides CA041 Diethyl Malonate (Malonic ester) USEFUL SYTETIC EAGET ιαιθυλοµαλονικός στέρας (µαλονικός στέρας) ΧΡΗΣΙΜΟ ΣΥΝΘΕΤΙΚΟ ΑΝΤΙ ΡΑΣΤΗΡΙΟ a / Eg Cyclobutane synthesis Πχ. Σύνθση Κυκλοβουτανίου C 2 (C 2 ) 2 al / Base C 2 C 2 C 2 a / 'al / i) aq. a ii) aq. 3 ' 3 ' Substituted acetic acid Υποκατστηµένο οξικό οξύ = C 2 Eg α-amino acid synthesis Πχ. Σύνθση α-αµινοξέων C 3 a / X / C 3 3 2 C 3 diethyl acetamidomalonate ιαιθυλοµαλονικό ακταµίδιο α-amino acid α-αµινοξύ Dianions ιανιόντα 2 eq. K 2 / liq. 3 3 C C 3 eed strong base for dianion Χριάζται ισχυρή βάση για διανιόντα 3 C C 2 etc. 1 equiv. i) Bu ii) 3 3 C C 2 Bu Most acidic α-c Πιο όξινα α-c Most reactive site Πιο δραστική πλυρά Unsymmetrical Examples Ασύµµτρο παράδιγµα Usually one side prefers to enolise Συνήθως προτιµάται µια πλυρά για να νολιστί C 3 2 eq. K 2 / liq. 3 C 2 1 equiv. i) C 2 Cl ii) 3 3 C i) 2 eq. LDA / TF / -20 o C ii) MPA / 50 o C / 2 h 2 C 2 C i) Bu ii) 3 Bu Anion of LEAST acidic site MST reactive Το ανιόν στη ΛΙΓΟΤΕΡΟ όξινη πλυρά ίναι το ΠΙΟ δραστικό