ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΤΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ

ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΤΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ Φάρµακα χορηγούνται στο αναπνευστικό σύστηµα κυρίως για την θεραπεία ή προφύλαξη από ασθένειες του αναπνευστικού, όπως το βρογχικό άσθµα και η κυστική ίνωση. Η τοπική χορήγηση στους πνεύµονες έχει ως αποτέλεσµα την ταχεία έναρξη δράσης, την µείωση των χορηγούµενων δόσεων και την ελάττωση των παρενεργειών των φαρµάκων. Μέσω των πνευµόνων χορηγούνται όµως και φάρµακα για συστηµατική δράση (π.χ. χορήγηση εργοταµίνης κατά της ηµικρανίας) ενώ µέσω των αεραγωγών είναι δυνατή και η χορήγηση πεπτιδίων και πρωτεϊνών (π.χ. ινσουλίνης). τραχεία κύριος βρόγχος πρωτεύων βρόγχος περιφερειακός βρόγχος βρογχιόλιο τελικό βρογχιόλιο αναπνευστικό βρογχιόλιο κυψελιδικός πόρος σάκος κυψελίδα Εικ. 1. Σχηµατική παράσταση του ανθρώπινου αναπνευστικού δέντρου. Ανατοµία των πνευµόνων Οι πνεύµονες έχουν κατάλληλη δοµή για την εκπλήρωση της κύριας αποστολής τους, που είναι η ανταλλαγή αερίων µεταξύ του αίµατος και του εισπνεόµενου αέρα, αλλά και για την αποµάκρυνση ξένων σωµατιδίων (συµπεριλαµβανοµένων και µικροβίων) που τυχόν εισέρχονται στους πνεύµονες µε την εισπνοή. Το αναπνευστικό σύστηµα (Εικ. 1) µπορεί να χωρισθεί στις αεραγωγές περιοχές, στις οποίες περιλαµβάνονται η τραχεία, οι βρόγχοι, τα βρογχιόλια και τα τελικά βρογχιόλια, και στις αναπνευστικές περιοχές στις οποίες ανήκουν τα αναπνευστικά βρογχιόλια και οι κυψελίδες, χωρίς όµως τα όρια των δύο περιοχών να είναι σαφή (τα αναπνευστικά βρογχιόλια µπορεί να θεωρηθεί ότι ανήκουν και στις δύο περιοχές). Επίσης στο ανώτερο τµήµα του αναπνευστικού συστήµατος ανήκουν η µύτη, ο φάρυγγας και ο λάρυγγας και στο κατώτερο τµήµα ανήκουν η τραχεία, οι βρόγχοι, τα βρογχιόλια και οι κυψελίδες. Τα αναπνευστικά βρογχιόλια συνδέονται µέσω των κυψελιδικών αγωγών µε τους κυψελιδικούς σάκους. Οι σάκοι φέρουν περίπου 2-6 x 10 8 κυψελίδες, δηµιουργώντας µία µεγάλη επιφάνεια (περίπου 70-80 m 2 στον ενήλικα άρρενα) για 1

την ανταλλαγή των αερίων. Οι αεραγωγές περιοχές επικαλύπτονται από κροσσωτό επιθήλιο. Τα (µη-διαλυτά) σωµατίδια που κατακάθονται στις περιοχές αυτές παγιδεύονται από την βλέννα, αποµακρύνονται προς τα πάνω µε την κίνηση των βλεφαρίδων και τελικά καταπίνονται. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΑΕΡΟΛΥΜΑΤΑ Τα αερολύµατα (aerosols) είναι διασπορές στερεών ή υγρών σωµατιδίων σε µία συνεχή αέριο φάση. Τα αναπνευστικά αερολύµατα είναι µία φαρµακοµορφή µε µοναδικές ιδιότητες: 1) εξασφαλίζουν βολικό (χωρίς πόνο) τρόπο χορήγησης απ ευθείας στον τόπο δράσης (για φάρµακα αναπνευστικού) 2) εξασφαλίζουν επίσης βολικό τρόπο χορήγησης φαρµάκων για συστηµατική δράση 3) εξασφαλίζουν µειωµένο κίνδυνο µόλυνσης κατά την διάρκεια ή µεταξύ των χορηγήσεων 4) στα αερολύµατα µετρούµενης δόσεως τα φάρµακα είναι κλεισµένα σε σφραγισµένους περιέκτες αποµονωµ ένα από το περιβάλλον, συνεπώς έχουν αυξηµένη χηµική και µικροβιολογική σταθερότητα 5) τα αερολύµατα αποτελούν καλή εναλλακτική λύση µορφοποίησης φαρµάκων που υφίστανται εκτενή µεταβολισµό πρώτης διόδου από το ήπαρ Η εναπόθεση των σωµατιδίων των αερολυµάτων στους αεραγωγούς καθορίζεται από τέσσερις παράγοντες: α) τις φυσικοχηµικές ιδιότητες του φαρµάκου, β) την µορφοποίηση του αερολύµατος, γ) την συσκευή χορήγησης του αερολύµατος και δ) τον τρόπο εισπνοής του αερολύµατος από τον ασθενή. Η πιο σηµαντική ιδιότητα του αερολύµατος για την θέση εναπόθεσης των σωµατιδίων µέσα στο αναπνευστικό σύστηµα είναι το µέγεθος των σωµατιδίων. 1. Σηµαντικές φυσικοχηµικές ιδιότητες αερολυµάτων 1) Μέγεθος σωµατιδίων και κατανοµή µεγέθους των σωµατιδίων Το µέσο µέγεθος των σωµατιδίων αερολύµατος είναι καλύτερα να εκφράζεται ως µέση αεροδυναµική διάµετρος. Η αεροδυναµική διάµετρος εξαρτάται από το µέγεθος, το σχήµα και την πυκνότητα των σωµατιδίων. Ισχύει: D a =D(ρ/ρ ο ) 1/2 (1) όπου D a είναι η αεροδυναµική διάµετρος, D η φυσική διάµετρος, ρ η πυκνότητα (Kg/dm -3 ) και ρ ο =1 Kg/dm -3 2

Για λογαριθµο-κανονική κατανοµή µεγέθους των σωµατιδίων ισχύει: NMAD=AD g =antiln(lnad) m (2) όπου NMAD είναι η κατά αριθµό ενδιάµεση αεροδυναµική διάµετρος, AD g είναι η γεωµετρική µέση αεροδυναµική διάµετρος και (lnad) m είναι η µέση τιµή των λογαρίθµων των αεροδυναµικών διαµέτρων. 2) Αστάθεια των αερολυµάτων Μετά την δηµιουργία του αερολύµατος λαµβάνει χώρα ανταλλαγή µάζαςενέργειας µεταξύ των σωµατιδίων και του περιβάλλοντος. Αυτό οδηγεί σε µεταβολή του µεγέθους των σωµατιδίων. Στον αναπνευστικό σωλήνα, στον οποίο επικρατούν συνθήκες υψηλής σχετικής υγρασίας (περίπου 99%), συµβαίνει συµπύκνωση υγρασίας στα σωµατίδια µέχρι η µερική πίεση του νερού στα σωµατίδια να γίνει ίση µε αυτήν του αναπνευστικού σωλήνα. Αυτό οδηγεί σε αύξηση του µεγέθους (κατά 2-3 φορές) των υδρόφιλων σωµατιδίων, σύµφωνα µε την σχέση: D 2 =D 1 [ρ 1 /ρ 2 (1 + 1000/ΜΒm 2 )] 1/3 (3) όπου D 2 η διάµετρος σωµατιδίου που περιέχει ισότονο διάλυµα του φαρµάκου, D 1 η διάµετρος του ξηρού σωµατιδίου, ρ 1 η πυκνότητα του ξηρού σωµατιδίου, ρ 2 η πυκνότητα ισότονου διαλύµατος φαρµάκου, m 2 η µοριακότητα (mols/kg νερού) ισότονου διαλύµατος φαρµάκου, ΜΒ το µοριακό βάρος φαρµάκου. Η αύξηση αυτή του µεγέθους επηρεάζει την εναπόθεση των σωµατιδίων, η οποία θα συµβαίνει ψηλότερα στον αναπνευστικό σωλήνα απ ότι θα αναµένετο µε βάση το αρχικό µέγεθος των σωµατιδίων. 2. Εναπόθεση σωµατιδίων στους αεραγωγούς Η αποτελεσµατικότητα ενός φαρµακευτικού αερολύµατος εξαρτάται από την ικανότητα των σωµατιδίων να φθάσουν στην αναπνευστική περιοχή του αναπνευστικού συστήµατος. Για να φθάσου ν στην περιοχή των κυψελίδων τα σωµατίδια πρέπει να έχουν µέγεθος µικρότερο από περίπου 3 µm. Μεγαλύτερα σωµατίδια κατακάθονται στο ανώτερο αναπνευστικό και αποµακρύνονται από τους πνεύµονες µε την βλεννοβλεφαριδική δράση, µε αποτέλεσµα κάποιο ποσοστό της χορηγούµενης δόσης του φαρµάκου να γίνεται συστηµατικά διαθέσιµη και να προκαλεί παρενέργειες. Αερολύµατα στεροειδών µε σχετικά µεγάλο µέγεθος σωµατιδίων κατακάθονται στο στόµα και στο λαιµό, µε κίνδυνο να προκαλέσουν µυκητιάσεις του στόµατος. Υπάρχουν τρεις κύριοι µηχανισµοί εναπόθεσης των σωµατιδίων στους πνεύµονες: 1) Αδρανής πρόσπτωση στο τοίχωµα των αεραγωγών (inertial impaction) Ο εισπνεόµενος αέρας σε κάθε διακλάδωση του βρογχικού δέντρου αλλά ζει κατεύθυνση. Τα σωµατίδια µέσα στο ρεύµα του αέρα ανάλογα µε την ορµή (και άρα το µέγεθος) τους ακολουθούν τον αέρα στην αλλαγή της κατεύθυνσης (µικρότρα σωµατίδια) ή προσπίπτουν στο τοίχωµα των αεραγωγών. Αυτός ο µηχανισµός εναπόθεσης είναι ιδιαίτερα σηµαντικός για σωµατίδια µεγαλύτερα από 5 µm και είναι ο κύριος µηχανισµός εναπόθεσης σωµατιδίων στα ανώτερα τµήµατα του 3

αναπνευστικού δέντρου. Αυξανοµένου του αριθµ ού των διακλαδώσεων των αεραγωγών ελαττώνεται η ταχύτητα του αέρα και µαζί ελαττώνεται και η σηµ ασία της αδρανούς πρόσπτωσης στην εναπόθεση των σωµατιδίων. Η πιθανότητα αδρανούς πρόσπτωσης είναι ανάλογη µε UtUsinθ/gr, όπου U t η τελική ταχύτητα κατακάθισης του σωµατιδίου, U η ταχύτητα του αέρα θ η αλλαγή κατεύθυνσης του αεραγωγού και r η ακτίνα του αεραγωγού. 2) Κατακάθιση λόγω βαρύτητας (gravitational sedimentation) Με βάση τον νόµο του Stokes τα σωµατίδια που κατακάθονται κάτω από την επίδραση της βαρύτητας αποκτούν τελική ταχύτητα κατακάθισης U t : U t = ρgd 2 /18η (4) όπου ρ η πυκνότητα του σωµατιδίου, g η επιτάχυνση της βαρύτητας, d η διάµετρος του σωµατιδίου και η το ιξώδες του αέρα. Συνεπώς, η κατακάθιση των σωµατιδίων στους αεραγωγούς εξαρτάται από το µέγεθος και την πυκνότητα τους (εξίσωση 4) αλλά και από τον χρόνο παραµονής αυτών στους αεραγωγούς. Η κατακάθιση εξ αιτίας της βαρύτητας είναι σηµαντικός µηχανισµός εναπόθεσης σωµατιδίων βαθειά στους πνεύµονες για σωµατίδια µεγέθους 0.5-3 µm. 3) ιάχυση ( κίνηση Brownian) Οι συγκρούσεις και ο βοµ βαρδισµός µικρών σωµατιδίων από µόρια στον αναπνευστικό σωλήνα εξαναγκάζει τα σωµατίδια αυτά σε κίνηση Brownian από τις περιοχές µεγάλης συγκέντρωσης («νέφος» αερολύµατος) προς τις περιοχές µικρής συγκέντρωσης (τοίχωµα αεραγωγών). Η ταχύτητα διάχυσης είναι αντιστρόφως ανάλογη του µεγέθους των σωµατιδίων, και συνεπώς η διάχυση είναι ο κύριος µηχανισµός εναπόθεσης σωµατιδίων µικρότερων από 0.5 µm. Τα σωµατίδια που είναι µεγαλύτερα από 5 µm εναποτίθενται κυρίως λόγω αδρανούς πρόσπτωσης στο ανώτερο αναπνευστικό. Τα σωµατίδια µε µέγεθος 1-5 µm κατακάθονται λόγω της βαρύτητας στο κατώτερο αναπνευστικό, ιδιαίτερα µετά από αργή και βαθειά εισπνοή, και εκείνα µε µέγεθος µικρότερο από 1 µm εναποτίθενται µέσω διάχυσης στο κατώτερο αναπνευστικό. Τα σωµατίδια µε µέγεθος περίπου 0.5 µm είναι πολύ µικρά για να εναποτεθούν µε πρόσπτωση ή κατακάθιση και πολύ µεγάλα για να εναποτεθούν µε διάχυση και δεν εναποτίθενται αποτελεσµατικά στους αεραγωγούς (συνήθως εκπνέονται αµέσως). Με βάση τα παραπάνω ως άριστο πρακτικά µέγεθος σωµατιδίων για αποτελεσµατική εναπόθεση στους πνεύµονες (αναπνευστικά βρογχιόλια και κυψελίδες) είναι 2-3 µm. 3. Αποµάκρυνση εισπνεόµενων σωµατιδίων και απορρόφηση φαρµάκων Τα σωµατίδια που εναποτίθενται στις περιοχές του αναπνευστικού δέντρου που φέρουν κροσσωτό επιθήλιο αποµακρύνονται µέσω της βλεννοβλεφαριδικής δραστηριότητας εντό ς 24 ωρών και τελικά καταπίνονται. Τα αδιάλυτα σωµατίδια που φτάνουν στην περιοχή των κυψελίδων αποµακρύνονται πιο αργά. Τα σωµατίδια αυτά προσλαµβάνονται από τα µακροφάγα και µεταφέρονται στις περιοχές µε κροσσωτό επιθήλιο ή αποµακρύνονται µέσω των λεµφαδένων. 4

4. Τύποι φαρµακευτικών αερολυµάτων Υπάρχουν τρεις τύποι φαρµακευτικών αερολυµάτων: τα αερολύµατα µετ ρούµενης δόσεως (metered dose inhalers), οι εισπνευστήρες ξηράς κόνεως (dry powder inhalers) και οι ψεκαστήρες (nebulizers). 4.1 Αερολύµατα µετρούµενης δόσεως (MDIs) Είναι η συχνότερα χρησιµοποιούµενη µορφή αερολυµάτων. Στα αερολύµατα µετρούµενης δόσεως το φάρµακο διαλύεται ή διασπείρεται σε µίγµα υγρών προωθητικών ουσιών, στο οποίο έχουν προστεθεί βοηθητικές ουσίες (π.χ. επιφανειοδραστικές ουσίες). To µίγµ α εισάγεται υπό πίεση σε κάνιστρο το οποίο φέρει βαλβίδα µετρούµενης δόσεως (Εικ. 2). κάνιστρο διάλυµα φαρµάκου ενεργοποιητής βαλβίδα θέση υποδοχής άξονα βαλβίδας οπή ενεργοποιητή Εικ. 2. Αερόλυµα µετρούµενης δόσεως. Συστατικά τµήµατα ενός αερολύµατος µετρούµενης δόσεως 1) Περιέκτης Τα φαρµακευτικά αερολύµατα µπορούν να συσκευαστούν σε περιέκτες από χάλυβα επικαλλυµένο µε κασσίτερο, γιαλί επικαλυµµένο µε πλαστικό ή από αλουµίνιο. Στην πράξη, τα MDIs συσκευάζονται σε κάνιστρα (10-30 ml) από 5

αλουµίνιο τα οποία κατασκευάζονται µε εξώθηση και δεν φέρουν ραφές. Αν τα κάνιστρα αλουµινίου διαβρώνονται από τα υλικά του αερολύµατος τότε το αερόλυµα µπορεί να συσκευαστεί σε κάνιστρο από αλουµίνιο επικαλυµµένο µε ανθεκτικό στα χηµικά οργανικό υλικό όπως η εποξυ-ρητίνη. 2) Προωθητικές ουσίες Οι προωθητικές ουσίες δηµιουργούν πίεση στον περιέκτη (κάνιστρο) και εξωθούν το περιεχόµενο έξω από τον περιέκτη όταν ανοίξει η βαλβίδα. Επίσης βοηθούν στην διασπορά του περιεχοµένου σε σταγονίδια. Τα εισπνεόµενα αερολύµατα χρησιµοποιούν ως προωθητικ ά χλωρο-φθορο-υδρογονάνθρακες (CFCs), όπως τριχλωροµονοφθοροµεθάνιο, διχλωροδιφθοροµεθάνιο και διχλωροτετραφθοροαιθάνιο, ή φθορο-υδρογονάνθρακε ς (HFAs), όπως τριφθοροµονοφθοροαιθάνιο και επταφθοροπροπάνιο (Πίνακας 1). Στα τοπικώς εφαρµοζόµενα αερολύµατα χρησιµοποιούνται υγροποιηµένοι υδρογονάνθρακες (προπάνιο, βουτάνιο, ισοβουτάνιο) ή αέρια υπό πίεση (άζωτο, διοξείδιο του άνθρακα, τριοξείδιο του αζώτου). Οι χλωρο-φθορο-υδρογονάνθρακες (CFCs) και οι φθορο-υδρογονάνθρακες (HFAs) είναι αέρια σε θερµοκρασία δωµατίου, τα οποία υγροποιούνται εύκολα µε ελάττωση της θερµοκρασίας ή αύξηση της πίεσης. Πάνω από το υγρό µίγµα στο κάνιστρο ο χώρος γεµίζει µε ατµό από τα προωθητικά δηµιουργώντας πίεση κορεσµού στην συγκεκριµένη θερµοκρασία που βρίσκεται το σύστηµα. Μετά την εκτόξευση µίας δόσης ο χώρος πάνω από το υγρό µεγαλώνει. Για να διατηρηθεί η πίεση ίση µε την πίεση ισορροπίας ποσότητα υγρού εξαεριώνεται και συνεπώς µέσα στο κάνιστρο διατηρείται σταθερή πίεση (µέχρις πλήρους εξαεριώσεως του υγρού µίγµατος των προωθητικών) που επιτρέπει την απόδοση σταθερής δόσης σε κάθε ενεργοποίηση της βαλβίδας και σταθερά χαρακτηριστικά ψεκάσµατος. Οι CFCs και HFAs αναφέρονται µε έναν αριθµό στον οποίο το πρώτο ψηφίο είναι ο αριθµός των ατόµων άνθρακα του µορίου αυτών πλην 1 (αν ίσο µε µηδέν παραλείπεται), το δεύτερο ψηφίο είναι ο αριθµός των ατόµων υδρογόνου συν 1 και το τρίτο ψηφίο είναι ο αριθµός των ατόµων φθορίου στο µόριο αυτών (Πίνακας 1). Τα υπόλοιπα άτοµα µέχρι τον κορεσµό του µορίου είναι άτοµα χλωρίου. Οι χλωρο-φθορο-υδρογονάνθρακες είναι πλήρως αναµίξιµοι µεταξύ τους και στα αερολύµατα µετρούµενης δόσεως χρησιµοποιούνται µίγµατα αυτών που δίνουν πιέσεις γύρω στα 450 kpa. Η πίεση ατµών ενός µίγµατος προωθητικών από δύο συστατικά P δίνεται από τον νόµο του Raoult: P = p a + p b = x a p a o + x b p b o (5) όπου p a, p b είναι οι µερικές πιέσεις των συστατικών Α και Β, αντίστοιχα και x a, x b τα γραµµοµοριακά κλάσµατα των δύο συστατικών. Οι συνθέσεις µε CFCs περιέχουν και επιφανειοδραστικές ουσίες, όπως εστέρες σορβιτάνης, ελαϊκό οξύ ή λεκιθίνη, που δρούν ως παράγοντες διασποράς και λιπαίνουν την βαλβίδα. Οι CFCs καταστρέφουν το όζον της ατµόσφαιρας (παρουσία υπεριώδους ακτινοβολίας απελευθερώνουν χλώριο που αντιδρά µε το όζον) και η 6

χρήση τους σε όλα τα προϊόντα εκτός από τα φάρµακα έχει απαγορευτεί (στα φάρµακα η χρήση τους επανεξετάζεται κάθε χρόνο). Αέρια υπό πίεση δεν µπορούν να χρησιµοποιηθούν στα αναπνευστικά αερολύµατα, καθώς η πίεση στο κάνιστρο ελαττώνεται µε την χρήση, ενώ οι υγροποιηµένοι υδρογονάνθρακες δεν θεωρούνται καλή εναλλακτική λύση των CFCs καθώς χαρακτηρίζονται από τοξικότητα και ευφλεκτότητα. Οι HFAs δεν καταστρέφουν το όζον ούτε είναι εύφλεκτοι, όµως συνεισφέρουν στην αύξηση της θερµοκρασίας του πλανήτη. Επιπλέον οι HFAs δεν είναι καλοί διαλύτες των επιφανειοδραστικών που συνήθως χρησιµοποιούνται στα αερολύµατα µετρούµενης δόσεως. Για την διάλυση του επιφανειοδραστικού σε αερολύµατα µε HFAs προστίθεται αιθανόλη, η οποία όµως έχει µικρή πτητικότητα και µπορεί να οδηγεί σε αυξηµένο µέγεθος των σταγονιδίων του εξερχόµενου από το κάνιστρο αερολύµατος. Πίνακας 1. Χλωρο-φθορουδρογονάνθρακες και φθορουδρογονάνθρακες που χρησιµοποιούνται συχνά σε αερολύµατα µετρούµενη ς δόσεως. Αριθµός Χηµική δοµή Θερµοκρασία Πίεση ατµών Πυκνότητα βρασµού ( ο C) ( kpa στους 20 ο C) (g/ml στους 20 ο C) 11 CCl 3 F 23.7 89 1.49 12 CCl 2 F 2-29.8 568 1.33 114 C 2 Cl 2 F 4 3.6 183 1.47 134a C 2 F 4 H 2-26.5 660 1.23 227 C 3 F 7 H -17.3 398 1.41 3) Βαλβίδα µετρούµενης δόσεως (metering valve) Η βαλβίδα µετρούµενης δόσεως επιτρέπει την χορήγηση συγκεκριµένης σταθερής ποσότητας του προϊόντος (25-100 µl) σε κάθε ενεργοποίηση. Πίεση στην βελόνη (stem) της βαλβίδας επιτρέπει την έξοδο (υπό µορφή αερολύµατος) της αποθηκευµένης στο διαµ έρισµα υποδοχής δόσεως ποσότητας τ ου υγρού (Εικ. 3). Μετά την ενεργοποίηση το διαµέρισµα υποδοχής δόσεως ξαναγεµίζει µε υγρό και η συσκευή είναι έτοιµη για την χορήγηση της επόµενης δόσεως. 4) Ενεργοποιητής (actuator) H βελόνη της βαλβίδας προσαρµόζεται µέσα στον ενεργοποιητή (Εικ. 2). Ο ενεργοποιητής κατασκευάζεται από πολυαιθυλένιο ή πολυπροπυλένιο και είναι το τµήµα του προϊόντος που επιτρέπει το άνοιγµα και κλείσιµο της βαλβίδας. Επιπλέον φέρει το τµήµα (σωληνοειδές άκρο) που προσαρµόζεται στο στόµα του ασθενούς. Οι διαστάσεις της οπής εξόδου στον ενεργοποιητή καθορίζουν, µαζί µε την πίεση ατµών του προωθητικού, το σχήµα και την ταχύτητα του εξερχόµενου αερολύµατος. 7

βαλβίδα πιεσµένη µερικώς-πιεσµένη βαλβίδα αρχική θέση βαλβίδας Εικ. 3. Βαλβίδα µετρούµενης δόσεως. Μερική πίεση της βαλβίδας αποµονώνει τον θάλαµο υποδοχής δόσεως της βαλβίδας από το κάνιστρο. Πλήρης πίεση της βαλβίδας επιτρέπει την έξοδο της δόσεως από τον θάλαµο µέσω της οπής της βελόνης της βαλβίδας. Μορφοποίηση αερολυµάτων µετρούµενης δόσεως Τα φαρµακευτικά αερολύµατα αποτελούνται από το φάρµακο, τα έκδοχα (διαλύτες, επιφανειοδραστικά, αντιοξειωτικά) και το προωθητικό. Το φάρµακο µπορεί να είναι διαλυµένο ή απαιωρηµένο στην υγρή φάση. a) αερολύµατα διαλύµατα Το φάρµακο διαλύεται στο προωθητικό ή σε µίγµα προωθητικού µε οργανικό διαλύτη (αιθανόλη, προπυλενογλυκόλη). Κατά την χορήγηση, εξατµίζεται το προωθητικό και διασπείρει το φάρµακο σε πολύ µικρά σταγινίδια. Το µέγεθος των σωµατιδίων του νέφους που εκπέµπεται από την συσκευή εξαρτάται από το προωθητικό (τάση ατµών και ποσότητα αυτού), το είδος και την ποσότητα του συνδιαλύτη, και τα χαρακτηριστικά της συσκευής που δηµιουργεί το αερόλυµα. Η σύνθεση ενός προϊόντος αερολύµατος της ισοπροτερενόλης είναι η ακόλουθη: Συστατικό % κατά βάρος υδροχλωρική ισοπροτερενόλη 0.25 ασκορβικό οξύ 0.10 αιθανόλη 35.75 διχλωροδιφθοροµεθάνιο 63.90 8

Σε ορισµένες συνθέσεις ο διαλύτης του φαρµάκου είναι το νερό (γενικά υδατικό µέσο) το οποίο έχει γαλακτωµατοποιηθεί µε συνεχή φάση το προωθητικό. Οι συνθέσεις αυτές είναι γνωστές ως «συστήµατα τριών φάσεων». β) αερολύµατα αιωρήµατα Σε αυτά το φάρµακο υπό µορφή λεπτής κόνεως (µέγεθος σωµατιδίων 2-5 µm) διασπείρεται στο προωθητικό υγρό. Στην σύνθεση προστίθενται επιφανειοδραστικά (λεκιθίνη, ολεϊκό οξύ, τριολεϊκή σορβιτάνη) ως παράγοντες διασποράς, δηλαδή για να βοηθήσουν στην διασπορά των σωµατιδίων του φαρµάκου στο προωθητικό υγρό και να παρεµποδίσουν την συσσωµάτωση και κατακάθιση των σωµατιδίων. Γενικώς τα αερολύµατα-αιωρήµατα εµφανίζουν µεγαλύτερες δυσκολίες στην µορφοποίηση από τα αερολύµατα-διαλύµατα. Όλα τα προβλήµατα των εναιωρηµάτων ως φαρµακοµορφή (π.χ. συσσωµάτωση σωµατιδίων, σχηµατισµός µη-επαναιωρούµενου ιζήµατος, αύξηση του µεγέθους των σωµατιδίων) πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά κατά την ανάπτυξη των αερολυµάτων-αιωρηµάτων. Οι επιφανειοδραστικές ουσίες που χρησιµοποιούνται συνήθως στα αερολύµατα-αιωρήµατα είναι πολύ λίγο διαλυτές (λιγότερο από 0.02%) στα HFAs προωθητικά. Στις συνθέσεις συνεπώς που χρησιµοποιούνται HFAs πρέπει να εισαχθεί αιθανόλη ως συνδιαλύτης ή να χρησιµοποιηθούν εναλλακτικές επιφανειοδραστικές ουσίες, όπως φθοριωµένα πολυµερή. Η σύνθεση ενός προϊόντος αερολύµατος της επινεφρίνης είναι η ακόλουθη: Συστατικό % κατά βάρος διτρυγική επινεφρίνη (1-5 µm) 0.50 τριολεϊκή σορβιτάνη 0.50 CCl 2 F 2 + C 2 Cl 2 F 4 (1:1) 99.00 Πλεονεκτήµατα και µειονεκτήµατα αερολυµάτων µετρούµενης δόσεως Τα σηµαντικότερα πλεονεκτήµατα των αερολυµάτων µετρούµενης δόσεως (MDIs) είναι η ευκολία µεταφοράς τους, το χαµηλό κόστος και η δυνατότητα χορήγησης πολλών δόσεων (µέχρι 200). Επιπλέον το αδρανές περιβάλλον εντός του κανίστρου και η τέλεια αποµόνωση του περιεχοµένου του κανίστρου από το περιβάλλον προστατεύουν το φάρµακο από οξειδωτική αποικοδόµηση ή µικροβιακή επιµόλυνση. Παρ ολα αυτά τα MDIs εµφανίζουν και σηµαντικά µειονεκτήµατα. Λόγω του µεγάλου αρχικά µεγέθους (µεγαλύτερο από 40 µm), τα σωµατίδια του εκπεµπόµενου «νέφους» δεν προλαβαίνουν να µικρύνουν εγκαίρως ώστε να πάρουν το κατάλληλο µέγεθος για εναπόθεση βαθειά µέσα στους πνεύµονες. Ακόµα και αν η χορήγηση συνοδευθεί από σωστή τεχνική εισπνοής (αργή και βαθειά εισπνοή, κράτηµα αναπνοής), µόνο 10-20% της εξερχόµενης δόσης φθάνει τελικά στον τόπο δράσης του φαρµάκου, συνεπώς τα MDIs είναι µη-αποτελεσµατικά συστήµατα χορήγησης φαρµάκων. Επιπλέον πρόβληµα των MDIs είναι η λανθασµένη χρήση από τους ασθενείς (δυσκολία συγχρονισµού της χορήγησης µε την εισπνοή, λανθασµένη τεχνική εισπνοής κ.α.). Ορισµένα από τα προβλήµατα των MDIs, όπως η πρώιµη εναπόθεση των σωµατιδίων του αερολύµατος ψηλά στους αεραγωγούς και η αδυναµία ορισµένων ασθενών (π.χ. παιδιών) για συγχρονισµό της χορήγησης µε την εισπνοή, µπορούν να ξεπεραστούν µε την προσθήκη προέκτασης της συσκευής 9

(spacer) και µάσκας προσώπου (Εικ. 4). Η δόση εκπέµπεται µέσα στην επέκταση µε αποτέλεσµα να µην είναι πλέον απαραίτητος ο συγχρονισµός χορήγησης/εισπνοής. Επιπλέον, όταν τα σωµατίδια φθάσουν στον ασθενή (στην άλλη άκρη της επέκτασης) έχει ελαττωθεί σηµαντικά η ταχύτητα και το µέγεθος τους και αποτρέπεται η πρώιµη εναπόθεση τους ψηλά στους αεραγωγούς. προέκταση µάσκα προσώπου Εικ. 4. Προέκταση (spacer) και µάσκα προσώπου. βαλβίδα βαλβίδα µονής µονής κατεύθυνσης Παραγωγή των αερολυµάτων µετρούµενης δόσεως Η παραγωγή των MDIs έχει την ιδιαιτερότητα σε σχέση µε τις άλλες φαρµακοµορφές ότι περιλαµβάνει ταυτόχρονα και την συσκευασία του προϊόντος. Η παραγωγή περιλαµβάνει την παρασκευή του διαλύµατος/εναιωρήµατος του φαρµάκου (drug concentrate) το οποίο αποτελείται από το φάρµακο, τον διαλύτη του φαρµάκου και τα έκδοχα (αντιοξειδωτικά, επιφανειοδραστικές ουσίες), την εισαγωγή του διαλύµατος/εναιωρήµατος του φαρµάκου στον περιέκτη (κάνιστρο) και την προσθήκη του προωθητικού. Η πλήρωση του κάνιστρου µπορεί να γίνει µε υγροποίηση του προωθητικού µε ψύξη ή υπό πίεση: Α) πλήρωση µετά από ψύξη (cold filling) 1. Ψύξη του διαλύµατος/εναιωρήµατος του φαρµάκου και του προωθητικού στους 30 o C. 2. Εισαγωγή του διαλύµατος/εναιωρήµατος του φαρµάκου στο κάνιστρο 3. Εισαγωγή του προωθητικού στο κάνιστρο 4. Τοποθέτηση της βαλβίδας στο κάνιστρο (κλείσιµο του κάνιστρου) Η µέθοδος πλήρωσης αυτή είναι κατάλληλη µόνο για µη-υδατικά συστήµατα φαρµακου και κατά την διάρκεια της συµβαίνει απώλεια προωθητικού λόγω εξάτµισης. Β) πλήρωση υπό πίεση (pressure filling) 1. Μικρή ψύξη του διαλύµατος/εναιωρήµατος του φαρµάκου και του προωθητικού CFC-11 (θερµοκρασία βρασµού 23.7 o C) κάτω από τους 20 o C και εισαγωγή τους στο κάνιστρο. 2. Τοποθέτηση της βαλβίδας στο κάνιστρο (κλείσιµο του κάνιστρου). 10

3. Εισαγωγή υπό πίεση επιπλέον υγροποιηµένου προωθητικού (π.χ. CFC-12) µέσω της βαλβίδας. Η πλήρωση υπό πίεση είναι η συχνότερα εφαρµοζόµενη µέθοδος παραγωγής MDIs όµως απαιτεί την χρήση ειδικών δοσοµετρικών βαλβίδων που επιτρέπουν την πλήρωση των περιεκτών υπό πίεση ( pressure-fillable metered valves). Πρόβληµα για τους παραγωγούς MDIs αποτελεί το ότι δεν υπάρχει εναλλακτικό του CFC-11 προωθητικό που να έχει υψηλό σηµείο ζέσεως τέτοιο που να επιτρέπει την πλήρωση των περιεκτών µε αυτό σε θερµοκρασία δωµατίου, και το CFC-11 καταστρέφει το όζον της ατµόσφαιρας. 4.2 Εισπνευστήρες ξηράς κόνεως (DPIs) Με τους εισπνευστήρες ξηράς κόνεως το φάρµακο εισπνέεται ως ένα νέφος λεπτών στερεών σωµατιδίων. Οι DPIs πλεονεκτούν σε σύγκριση µε τους MDIs στα εξής: α) δεν χρειάζονται προωθητικά, β) δεν περιέχουν έκδοχα µε εξαίρεση τον φορέα, γ) καθώς ενεργοποιούνται µε την εισπνοή δεν υπάρχει θέµα συγχρονισµού της χορήγησης µε την εισπνοή και δ) µε τους DPIs µπορούν να χορηγηθούν µεγαλύτερες δόσεις από ότι µε τους MDIs. Όµως έχουν και µεινεκτήµατα: α) η απελευθέρωση της κόνεως από την συσκευή και η αποσσυσωµάτωση των σωµατιδίων εξαρτώνται από την ικανότητα εισπνοής του ασθενούς, η οποία είναι ελαττωµένη στους ασθενείς µε παθήσεις του αναπνευστικού, β) καθώς οι συσκευές είναι εκτεθειµένες στις ατµοσφαιρικές συνθήκες, µπορεί να δηµιουργηθούν προβλήµατα σταθερότητας της σύνθεσης (π.χ. αυξηµένη σχετική υγρασία του περιβάλλοντος µπορεί να οδηγήσει σε συσσωµάτωση της κόνεως) και γ) οι DPIs είναι λιγότερο αποτελεσµατικά συστήµατα χορήγησης από τους MDIs και απαιτείται η χορήγηση διπλάσιας δόσης µε τους DPIs για να έχουµε το ίδιο αποτέλεσµα µε τους MDIs. Μορφοποίηση κόνεων για χορήγηση µε DPIs Τα σωµατίδια του φαρµάκου που πρόκειται να χορηγηθεί µε εισπνευστήρα ξηράς κόνεως πρέπει να είναι µικρότερα από 5 µm. Τόσο µικρά σωµατίδια δηµιουργούν συνεκτικές κόνεις µε πτωχή ικανότητα ροής. Με σκοπό την βελτίωση των ιδοτήτων ροής, τα σωµατίδια του φαρµάκου αναµιγνύονται µε µεγαλύτερα σωµατίδια (30-60 µm) ενός αδρανούς εκδόχου (φορέας). Ο φορέας που χρησιµοποιείται στους DPIs είναι συνήθως η λακτόζη. Αυτό όχι µόνο βελτιώνει την ικνότητα ροής της κόνεως αλλά επιτρέπει και την οµοιόµορφη πλήρωση της συσκευής. Όταν το µίγµα φορέα/φαρµάκου απελευθερωθεί από την συσκευή, η στροβιλώδης ροή του αέρα που δηµιουργείται εντός της συκευής προκαλεί τον αποχωρισµό των σωµατιδίων του φαρµάκου από τα σωµατίδια του φορέα. Τα (µεγάλα) σωµατίδια του φορέα εναποτίθενται στον λαιµό ενώ τα (µικρά) σωµατίδια του φαρµάκου παρασύρονται από τον εισπνεόµενο αέρα βαθειά µέσα στους πνεύµονες. Η επιτυχία των συνθέσεων που πρόκειται να χορηγηθούν µε DPIs εξαρτάται από τις δυνάµεις συνοχής που αναπτύσσονται µεταξύ των σωµατιδίων του φαρµάκου και του φορέα. Οι δυνάµεις αυτές πρέπει να είναι τέτοιες ώστε τα σωµατίδια φαρµάκου/φορέα να είναι ενωµένα κατά την πλήρωση της συσκευής (τα σωµατίδια του φαρµάκου να διατηρούνται προσροφηµένα στα σωµατίδια του φορέα) και να 11

διαχωρίζονται κατά την εισπνοή. Οι δυνάµεις αυτές καθορίζονται από την χηµική φύση των υλικών και την µορφολογία των επιφανειών. Συνεπώς πέρα από την κατασκευή της συσκευής και την τεχνική της εισπνοής, η απόδοση των DPIs εξαρτάται ισχυρά και από παράγοντες µορφοποίησης. Συσκευές DPIs Ο πρώτος εισπνευστήρας ξηράς κόνεως που ήλθε στην αγορά ήταν η συσκευή Spinhaler (Rhone-Poulenc Rorer) για την χορήγηση χρωµογλυκικού νατρίου (Εικ. 5). Κάθε δόση, συσκευασµένη σε καψάκι σκληράς ζελατίνης, εισάγεται ξεχωριστά στην συσκευή. Πριν την εισπνοή, το κέλυφος του καψακίου τρυπιέται σε δύο απέναντι σηµεία από δύο µεταλλικές βελόνες. Κατά την εισπνοή, ο αέρας προκαλεί την ταχεία περιστροφή του ρότορα πάνω στον οποίο «κάθεται» το καψάκι και την απαιώρηση του περιεχοµένου του καψακίου το οποίο διέρχεται από τις οπές του κελύφους του καψακίου και εισάγεται στο ρεύµα του αέρα που εισπνέεται. Άλλη συσκευή µιας δόσεως είναι η Rotahaler (Glaxo Smith Kline), η οποία αποτελείται από δύο τµήµατα (Εικ. 5). Το καψάκι που περιέχει µία δόση του φαρµάκου εισάγεται σε ειδική υποδοχή στο πισω τµήµα της συσκευής. Με περιστροφή του ενός τµήµατος της συσκευής ως προς το άλλο, τα δύο τµήµατα του κελύφους του καψακίου διαχωρίζονται. Κατά την εισπνοή το ελεύθερο τµήµα του κελύφους περιστρέφεται ταχέως µε αποτέλεσµα το περιεχόµενο του να απαιωρείται και να παρασύρεται από το ρεύµα του αέρα. καψάκι τµήµα για το στόµα βελόνα καψάκι ρότορας πλαστικό δικτυωτό τµήµα για το στόµα Εικ. 5. Συσκευή Spinhaler (αριστερά) και συσκευή Rotahaler (δεξιά). Η εισαγωγή κάθε δόσεως ξεχωριστά δεν είναι πρακτική γι αυτό και αναπτύχθησαν DPIs πολαπλών δόσεων. Στην συσκευή Disklaler (Glaxo SmithKline), κάθε δόση συσκευάζεται εντός υποδοχέος («τσέπης») από πλαστικό/αλουµίνιο 12

(aluminium foil blister) και οι υποδοχείς (συνήθως 8), που σχηµατίζουν δίσκο, τοποθετούνται στον υποστηρηκτικό δίσκο της συσκευής (Εικ. 6). Πριν την χορήγηση, ο πρώτος στη σειρά γεµάτος υποδοχέας δόσεως τρυπιέται από βελόνα µε ανασήκωµα του καπακιού της συσκευής. Με την εισπνοή, το περιεχόµενο του υποδοχέα απαιωρείται και παρασύρεται εντός του ρεύµατος του αέρα. Οι υποδοχείς είναι αριθµηµένοι ώστε ο ασθενής να γνωρίζει τον αριθµό των δόσεων που αποµένουν. Μία εξελιγµένη µορφή του Diskhaler είναι η συσκευή Accuhaler ή Diskus Inhaler (Glaxo SmithKline) στην οποία εισάγονται 60 υποδοχείς µίας δόσεως. Μία εναλλακτική µορφή συσκευής πολλαπλών δόσεων είναι οι συσκευές τύπου δεξαµενής (reservoir DPIs) στους οποίους η δόση λαµβάνεται από δεξαµενή φαρµάκου που υπάρχει στην συσκευή. καπάκι υποστηρηκτικός τροχός σώµα δίσκος κάλυµµα τµήµατος για το στόµα Εικ. 6. Συσκευή Diskhaler. H συσκευή Turbohaler (Astra Zeneca) (Εικ. 7) φέρει δεξαµενή που περιέχει µεγάλο αριθµό δόσεων (µέχρι 200) από χαλαρά συσσωµατωµένη λεπτή σκόνη του φαρµάκου (χωρίς φορέα). Από την δεξαµενή η κόνις ρέει στην µονάδα χορήγησης των δόσεων η οποία φέρει µικρούς υποδοχείς. Οι υποδοχείς γεµίζουν µε φάρµακο και µε περιστροφή µπρος και πίσω της περιστρεφόµενης βάσης της συσκευής ένας υποδοχέας εισέρχεται στο κανάλι εισπνοής. Η περιεχόµενη στον υποδοχέα δόση του φαρµάκου εισπνέεται κατά την εισπνοή. Η συσκευή φέρει ένδειξη για τον αριθµό των δόσεων που αποµένουν. Η συσκευή Turbohaler απαιτεί µεγαλύτερη προσπάθεια κατά την εισπνοή, καθώς παρουσιάζει µεγαλύτερη αντίσταση στη ροή του αέρα, από την συσκευή Diskhaler και είναι πιο ευαίσθητη στην σχετική υγρασία του περιβάλλοντος (πρέπει να κλείνεται αµέσως µετά την χρήση). 13

είσοδος αέρα υποδοχέας µίας δόσης δοσοµετρική µονάδα κανάλι εισπνοής τµήµα για το στόµα περιστρεφόµενη βάση µονάδα αποθήκευσης φαρµάκου Εικ. 7. Συσκευή Turbohaler. 4.3 Ψεκαστήρες (nebulizers) Οι ψεκαστήρες είναι κατάλληλοι για την χορήγηση µεγάλων δόσεων και βρίσκουν εφαρµογή για την χορήγηση φαρµάκων των οποίων η θεραπευτική δόση είναι µ εγάλη ή φαρµάκων τα οποία δύσκολα µορφοποιούνται σε MDIs ή DPIs. Οι ψεκαστήρες πλεονεκτούν σε σύγκριση µε τους MDIs ή DPIs στο ότι το φάρµακο (υπό µορφή αερολύµατος) είναι δυνατόν να εισπνέεται κατά την κανονική αναπνοή µέσω ενός εξάρτηµατος στόµατος ή µίας µάσκας προσώπου. Στους αεροδυναµικούς ψεκαστήρες (jet nebulizers) χρησιµοποιείται αέριο (αέρας ή οξυγόνο) υπό πίεση για την µετατροπή του διαλύµατος του φαρµάκου σε αερ όλυµα. Ο αέρας εισάγεται υπό πίεση σε στενό σωλήνα βυθισµένο στο διάλυµα του φαρµάκου (Εικ. 8). Καθώς ο αέρας εξέρχεται από τον σωλήνα διαστέλλεται προκαλώντας τοπικά πτώση της πίεσης η οποία αναγκάζει το υγρό να εισέλθει στο ρεύµα του αέρα. Το υγρό «θραύεται» σε σταγονίδια το µέγεθος των οποίων εξαρτάται από την ταχύτητα του αέρα και από την πυκνότητα, ιξώδες και επιφανειακή τάση του υγρού. Είναι δυνατόν να ψεκαστούν και αιωρήµατα φαρµάκων µε τους αεροδυναµικούς ψεκαστήρες, όµως το αιώρηµα πρέπει να είναι αραιό αν το µέγεθος των σταγονιδίων του αερολύµατος πρέπει να είναι ίδιο µε αυτό των τεµαχιδίων του φαρµάκου. Στους υπερηχητικούς ψεκαστήρες η απαραίτητη για την θραύση του υγρού σε σταγονίδια ενέργεια προέρχεται από πιεζοηλεκτρικό κρύσταλλο που δονείται µε υψηλή συχνότητα (π.χ. 1 ΜHz) (Εικ. 8). Το µέγεθος των σταγονιδίων του παραγόµενου αερολύµατος ελαττώνεται µε αύξηση της συχνότητας δόνησης του κρυστάλλου και της πυκνότητας του υγρού ενώ αυξάνεται µε αύξηση της επιφανειακής τάσεως του υγρού. 14

έξοδος αερολύµατος είσοδος εισπνεόµενου αέρα αερόλυµα πιεζοηλεκτρικό ς κρύσταλλος πηγή υψηλής συχνότητας είσοδος υγρού σωλήνας Venturi είσοδος αέρα υπό πίεση Εικ. 8. Σχηµατικά διαγράµµατα αεροδυναµικού ψεκαστήρα (αριστερά) και υπερηχητικού ψεκαστήρα (δεξιά). Μορφοποίηση φαρµάκων για χορήγηση µε ψεκαστήρες Συνήθως τα φάρµακα διαλύονται στο νερό, µε την προσθήκη συνδιαλυτών (αιθανόλης, προπυλενογλυκόλης). Επειδή υπερ- ή υπο-οσµωτικά διαλύµατα ή διαλύµατα µε υψηλή συγκέντρωση ιόντων υδρογόνου µπορεί να προκαλέσουν βρογχόσπασµο, τα διαλύµατα καθίστανται ισο-οσµωτικά και το ph τους ρυθµίζεται σε τιµές µεγαλύτερες από 5. Η σύνθεση µπορεί να συµπεριλαµβάνει και αντιοξειδωτικά και συντηρητικά (οι συνθέσεις για συσκευασίες πολλαπλών δόσεων). Οι συνθέσεις για χορήγηση µε ψεκαστήρες συσκευάζονται συνήθως σε συσκευασίες µίας δόσεως (1-2.5 ml) ως ισότονα στείρα διαλύµατα του φαρµάκου. Οι περισσότερες συνθέσεις για χορήγηση µε ψεκαστήρες είναι διαλύµατα αν και διατίθενται συνθέσεις υπό µορφή εναιωρηµάτων. Οι συνθέσεις αυτές περιέχουν επιφανειοδραστικά για σταθεροποίηση της διασποράς των τεµαχιδίων του φαρµάκου. Οι συνθέσε ις εναιωρήµατα χο ρηγούνται δύσκολα µέ τους υπερηχητικούς ψεκαστήρες ενώ η αποτελεσµατικότητα της χορήγηση τους µε αεροδυναµικούς ψεκαστήρες αυξάνεται µε ελάττωση του µεγέθους των σωµατιδίων του φαρµάκου. 15

Οι ιδιότητες του προς ψεκασµό υγρού επηρεάζουν την απόδοση του ψεκαστήρα. Γενικά, το µέγεθος των σταγονιδίων του παραγόµενου αερολύµατος είναι αντιστρόφως ανάλογο µ ε το ιξώδες του υγρού στους αεροδυν αµικούς ψεκαστήρες και ανάλογο µε το ιξώδες στην περίπτωση των υπερηχητικών ψεκαστήρων. Επίσης, η ελάττωση της επιφανειακής τάσεως του υγρού συνήθως συνοδεύεται από ελάττωση του µεγέθους των σταγονιδίων του αερολύµατος. Ανεξάρτητα από την διάρκεια του ψεκασµού (συνήθως µέχρι «ξηρού», π.χ. µέχρι να παύσει η παραγωγή αερολύµατος), παραµένει πάντοτε ποσότητα υπολειπόµενου υγρού (περίπου 1 ml) στον ψεκαστήρα. Αυτός ο «νεκρός» όγκος είναι ως ποσοστό τόσο σηµαντικότερος όσο µικρότερος είναι ο αρχικός όγκος του προς ψεκασµό υγρού. Έχει παρατηρηθεί µεγάλη µεταβλητότητα στα χαρακτηριστικά του αερολύµατος που παράγεται (πχ. µέγεθος σταγονιδίων, χορηγούµενη δόση) από εµπορικά διαθέσιµους ψεκαστήρες ακόµη και του ίδιου τύπου αλλά και από τον ίδιο ψεκαστήρα µε την πάροδο του χρόνου λόγω φθοράς των εξαρτηµάτων του. 5. οκιµασίες Φαρµακευτικών αερολυµάτων Τα φαρµακευτικά αερολύµατα είναι συσκευασίες υπό πίεση και πρέπει να περάσουν από πολλές δοκιµασίες (ελέγχους) για να εξασφαλισθεί η ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα αυτών. Στις δοκιµασίες αυτές περιλαµβάνονται: Α) Αναφλεξιµότητα Η δοκιµασία αναφλεξιµότητας περιλαµβάνει τον έλεγχο της θερµοκρασίας ανάφλεξης (flash point) και της επέκτασης φλόγας (flame extension). Β) Φυσικοχηµικές ιδιότητες Οι φυσικοχηµικές ιδιότητες των αερολυµάτων που ελέγχονται είναι η τάση ατµ ών, η πυκνότητα, η περιεκτικότητα σε υγρασία και η αναλογία διαλύµατος φαρµάκου/προωθητικού. Ελέγχεται επίσης η ταυτότητα των προωθητικών. Γ) Απόδοση Ελέγχονται µεταξύ άλλων το µέγεθος των σταγονιδίων του αερολύµατος (βλ. παρακάτω), η εκπεµπόµενη δόση, το πρότυπο ψεκασµού (spray pattern), η ποσότητα υλικού που περιέχεται στο κάνιστρο και η απουσία διαρροής του υλικού. ) Βιολογικοί έλεγχοι Στην τελική φάση ανάπτυξης ενός προϊόντος µε την µορφή αερολύµατος γίνονται και βιολογικοί έλεγχοι της θεραπευτικής αποτελεσµατικότητας και απουσίας τοξικότητας του προϊόντος. 16

5.1 Μέθοδοι προσδιορισµού του µεγέθους των σωµατιδίων αερολύµατος Οι κυριότερες µέθοδοι ελέγχου του µεγέθους των σωµατιδίων ενός αερολύµατος είναι η µικροσκοπία, ο σκεδασµός laser φωτός, και η µέθοδος καταρρακτώδους προσκρούσεως (cascade impaction). Οι δύο πρώτες µειονεκτούν από την τελευταία, µεταξύ άλλων, στο ότι δεν δίνουν πληροφορίες για την πιθανή θέση εναπόθεσης των σωµατιδίων του αερολύµατος στους αεραγωγούς. Οι συσκευές καταρρακτώδους προσκρούσεως (cascade impactors) αποτελούνται από µία σειρά σωλήνες (nozzles) και πλακίδια συλλογής σε κάθετη διάταξη, µε την διάµετρο των σωλήνων και των πλακιδίων να ελαττώνεται από πάνω προς τα κάτω (Εικ. 9). Το αερόλυµα παρασύρεται µ έ σα στην συσκευή (µε κατεύθυνση από πάνω προς τα κάτω) από ρεύµα αέρα σταθερής ροής (L/min). Τα σωµατίδια ανάλογα µε το µέγεθος τους εναποτίθενται υψηλά (τα µεγάλα σωµατίδια) ή χαµηλά στα κατώτερα πλακίδια συλλογής της συσκευής (τα µικρά σωµατίδια). Στο τέλος της διαδικασίας, προσδιορίζεται η ποσότητα του φαρµάκου που έχει εναποτεθεί σε κάθε πλακίδιο συλλογής και γνωρίζοντας το µέγεθος των σωµατιδίων που εναποτίθενται σε κάθε πλακίδιο (σε κάθε επίπεδο της συσκευής) κατασκευάζεται η καµπύλη κατανοµής µεγέθους των σωµατιδίων του αερολύµατος και υπολογίζεται η κατά βάρος ενδιάµεση αεροδυναµική διάµετρο ς. Στάδιο 1 Στάδιο 2 Στάδιο ν προς αντλία κενού Εικ. 9. Συσκευή καταρρακτώδους προσκρούσεως (cascade impactor). Οι συσκευές καταρρακτώδους προσκρούσεως κατασκευάζονται συνήθως από µέταλλο, περιλαµβάνουν οκτώ επίπεδα και στο τέλος φέρουν ηθµό για παγίδευση 17

όσων σωµατιδίων δεν εναποτεθούν στα πλακίδια συλλογής. Πριν από το πρώτο επίπεδο τοποθετείται µεταλλικό ή υάλινο τµήµα σε γωνία 90 ο για αποµίµηση του ανθρώπινου λαιµού. Εναλλακτικές των συσκευών καταρρακτώδους προσκρούσεως είναι οι πολυεπίπεδες συσκευές πρόσπτωσης σε υγρό (multistage liquid impingers). Λειτουργούν πάνω στην ίδια αρχή µε τις συσκευές καταρρακτώδους προσκρούσεως, κατασκευάζονται από ύαλο ή ύαλο και µέταλλο και περιλαµβάνουν τρία εως πέντε επίπεδα µε διυγραµένα πλακίδια συλλογής από πεφρυγµένη ύαλο και ένα τελικό ηθµό. Παρά το ότι η µέθοδος καταρρακτώδους προσκρούσεως είναι η µόνη µέθοδος προσδιορισµού των χαρακτηριστικών µεγέθους (µέσο µέγεθος και διασπορά µεγέθους) των αερολυµάτων της οποίας τα αποτελέσµατα συσχετίζονται άµεσα µε την θέση εναπόθεσης των σωµατιδίων στους αεραγωγούς έχει ορισµένα µειονεκτήµατα. Είναι καταστροφική µέθοδος και παίρνει πολύ χρόνο. Επιπλέον, η υψηλή ταχύτητα του αέρα (30-60 L/min) προκαλεί ταχύτατη εξάτµισ η του διαλύτη µε αποτέλεσµα τα σταγονίδια να επαν-εισέρχονται στο ρεύµα του αέρα ή τα σωµατίδια του φαρµάκου να ανασηκώνονται από τα µεταλλικά πλακίδια συλλογής (αν και το τελευταίο µπορεί να ελαττωθεί µε επικάλυψη της επιφάνειας του πλακιδίου µε γλυκερόλη ή υγρή σιλικόνη). Τα παραπάνω οδηγούν στην µέτρηση µικρότερου από το πραγµατικό µεγέθους σωµατιδίων του αερολύµατος. προς αντλία κενού Εικ. 10. Συσκευή πρόσπτωσης δύο επιπέδων (twin impinger). 18

Για να εξασφαλισθεί η κλινική αποτελεσµατικότητα των εισπνεόµενων προϊόντων (υπό µορφή αερολύµατος) κατά τον ποιοτικό έλεγχο προσδιορίζεται συχνά η «χρήσιµη» ή «εισπνεόµενη» δόση (respirable dose) που είναι το ποσοστό της εκπεµπόµενης από το προϊόν δόσης που αποτελείται από σωµατίδια µικρότερα από ε να συγκεκριµένο µέγεθος (συνήθως 5 ή 6.4 µm). Για το σκοπό αυτό περγράφεται σην Βερεττανική φαρµακοποιΐα µία απλή συσκευή πρόσπτωσης δύο επιπέδων (twin impinger) (Εικ. 10). Το κλάσµα (ποσοστό) της δόσης που εναποτίθεται στο επίπεδο 1 και ψηλότερα θεωρείται «µη-εισπνεόµενο» ενώ εκείνο που συλλέγεται στο επίπεδο 2 της συσκευής (κλάσµα δόσης αποτελούµενο από σωµατίδια µε αεροδυναµική διάµετρο µικρότερη από 6.4 µm) θεωρείται «εισπνεόµενο» (χρήσιµο) κλάσµα. 19

. 20