Η ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ «ΟΛΙΚΟΥ ΟΓΚΟΥ» ΣΤΟ ΤΟΠΙΚΑ ΕΚΤΕΤΑΜΕΝΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΤΟΥ ΡΙΝΟΦΑΡΥΓΓΑ ΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Χ. ΚΑΡΑΝΙΚΟΛΑ ΙΑΤΡΟΥ ΑΚΤΙΝΟ ΙΑΓΝΩΣΤΗ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ - ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ ΚΑΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΡΕΒΕΛΕΓΚΑΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2010-2011 Αριθμ. 2525 Η ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ «ΟΛΙΚΟΥ ΟΓΚΟΥ» ΣΤΟ ΤΟΠΙΚΑ ΕΚΤΕΤΑΜΕΝΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΤΟΥ ΡΙΝΟΦΑΡΥΓΓΑ ΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Χ. ΚΑΡΑΝΙΚΟΛΑ ΙΑΤΡΟΥ ΑΚΤΙΝΟ ΙΑΓΝΩΣΤΗ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2011

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΓΙΑΒΡΟΓΛΟΥ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΦΟΥΝΤΖΗΛΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΓΙΑΒΡΟΓΛΟΥ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΦΟΥΝΤΖΗΛΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΙΔΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΜΑΡΚΟΥ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΚΟΥΣΚΟΥΡΑΣ ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΚΕΛΕΚΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΛΕΚΤΟΡΑΣ «Η έγκρισης της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως». (Νόμος 5343/32, άρθρο 202 2 και ν. 1268/82, άρθρο 50 8) 2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ

Στη σύζυγό μου Ζαφειρία Στα παιδιά μου Χρήστο, Χρυσή και Φρειδερίκη Στους γονείς μου Χρήστο και Φρειδερίκη

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ.. 9 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Στοιχεία ανατομικής και απεικόνιση των φυσιολογικών δομών του Ρινοφάρυγγα και των Τραχηλικών λεμφαδένων.. 15 1.1. Φάρυγγας.. 15 1.2. Ρινοφάρυγγας.. 15 1.3. Τράχηλος Τραχηλικοί λεμφαδένες. 21 1.4. Τεχνική της εξέτασης του Ρινοφάρυγγα και των Τραχηλικών λεμφαδένων. 26 2. Καρκίνος Ρινοφάρυγγα. 28 2.1. Συμπτώματα Επιδημιολογικά στοιχεία 28 2.2. Ιστοπαθολογικά στοιχεία 29 2.3. Απεικονιστικά ευρήματα Σταδιοποίηση.. 29 2.4. Θεραπευτική αντιμετώπιση 38 3. Ογκομετρία... 39 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 4. Σκοπός... 45 5. Ασθενείς και Μέθοδοι. 45 5.1. Τεχνική Αξονικής τομογραφίας- Ογκομετρία.... 45 5.2. Ασθενείς.... 51 5.3. Στατιστική ανάλυση... 53 6. Αποτελέσματα... 53 7. Συζήτηση. 71 8. Συμπεράσματα.... 80 9. Περίληψη 82 10. Βιβλιογραφία 87 7

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Το καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα είναι ο επιθετικότερος όγκος στην περιοχή της κεφαλής και του τραχήλου, λόγω της συχνής τοπικής περιοχικής διήθησης των παραφαρυγγικών χώρων, της βάσης του κρανίου και των ενδοκράνιων δομών, ενώ στους τραχηλικούς λεμφαδένες παρουσιάζει πολύ υψηλό ποσοστό τοπικοπεριοχικών μεταστάσεων. Σπανιότερα συνοδεύεται από απομακρυσμένες μεταστάσεις κυρίως στα οστά και τους πνεύμονες. Η ανάπτυξη ενός κακοήθους όγκου στην περιοχή του ρινοφάρυγγα μπορεί να παραμείνει σιωπηλή για μεγάλο χρονικό διάστημα, ενώ δεν είναι σπάνιο ως πρώτη εκδήλωση του νεοπλάσματος να εμφανίζεται διόγκωση των τραχηλικών λεμφαδένων. Στην Ελλάδα καθώς και σε άλλες χώρες της λεκάνης της Μεσογείου εμφανίζεται με συχνότητα 3-5 ασθενείς / 100.000 πληθυσμού / έτος. Αντίθετα στην Ασία έχει ενδημική μορφή με συχνότητα 30-80 ασθενείς / 100.000 πληθυσμού / έτος, ενώ είναι πολύ σπάνιο στην Βόρεια Αμερική. Η σχετικά υψηλή συχνότητα του στην Ελλάδα, ο ιστολογικός του τύπος, ο οποίος είναι κυρίως αδιαφοροποίητο καρκίνωμα και η ισχυρή συσχέτιση του με τον ιό Epstein-Barr αποτελούν ισχυρά κίνητρα για την περαιτέρω μελέτη του. Η αναγνώριση προγνωστικών παραγόντων τόσο στους ασθενείς με καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα, όσο και σε όλους τους ογκολογικούς ασθενείς, θεωρείται απαραίτητη για το σχεδιασμό κλινικών μελετών, προκειμένου να διερευνηθεί η δράση νεότερων θεραπευτικών χειρισμών. Ο ρόλος του μεγέθους του όγκου ως προγνωστικός παράγοντας, έχει αμφισβητηθεί κατά καιρούς γεγονός που πιθανό να οφείλεται στις μη ακριβείς μεθόδους εκτίμησής του (μέγιστη διάμετρος, γεωμετρικές διαστάσεις κτλ). Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η μέτρηση του «ολικού όγκου» του τοπικά εκτεταμένου καρκινώματος του ρινοφάρυγγα με χρήση εξειδικευμένων 9

λογισμικών ογκομετρίας και η συσχέτιση αυτού με την κλασσική σταδιοποίηση και την επέκταση του όγκου σε βασικές δομές πέριξ του ρινοφάρυγγα, προκειμένου να καθοριστεί η προγνωστική σημασία της μεθόδου καθώς και των ανωτέρω συσχετίσεων σε ό,τι αφορά την επιβίωση των ασθενών. Επιπλέον έγινε προσπάθεια να εισαχθεί μία νέα μέθοδος, προκειμένου να καταστεί δυνατή η ογκομετρία με χρήση υπολογιστή, σε περιπτώσεις που οι απεικονιστικές εξετάσεις δεν είναι διαθέσιμες σε ηλεκτρονική μορφή. Μια τέτοια μέθοδος θα αποτελέσει πολύτιμο εργαλείο για την εκμετάλλευση του αρχειακού υλικού σε μελλοντικές αναδρομικές μελέτες. Από τη θέση αυτή θεωρώ καθήκον μου να ευχαριστήσω θερμά το δάσκαλό μου Καθηγητή κ. Αθανάσιο ημητριάδη και τέως ιευθυντή του Πανεπιστημιακού Ακτινολογικού Εργαστηρίου για την ανάθεση της εργασίας αυτής καθώς και για το ιδιαίτερο ενδιαφέρον και την βοήθεια που μου προσέφερε κατά τη διάρκεια της πραγματοποίησης της. Θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Καθηγητή κ. Κωνσταντίνο Γιαβρόγλου, ιευθυντή του Αγγειογράφου του Ακτινολογικού Εργαστηρίου του Α.Π.Θ. και μέλος της τριμελούς επιτροπής, για τις συμβουλές και το αμέριστο ενδιαφέρον του κατά τη διάρκεια της εκπόνησης της εργασίας αυτής. Θερμές ευχαριστίες οφείλω στον Καθηγητή κ. Γεώργιο Φούντζηλα, ιευθυντή της Κλινικής Παθολογικής Ογκολογίας του Α.Π.Θ. και μέλος της τριμελούς επιτροπής, για την επιστημονική του καθοδήγηση, την αμέριστη υποστήριξή του σε όλα τα στάδια της εκπόνησης της διατριβής, καθώς και για την εξασφάλιση της υλικοτεχνικής υποδομής που ήταν απαραίτητη για την πραγματοποίηση αυτής της μελέτης. Επίσης θα ήθελα να εκφράσω τη βαθειά μου ευγνωμοσύνη στην Επίκουρη Καθηγήτρια του Ακτινολογικού Εργαστηρίου του Α.Π.Θ. κ. Άννα Καλογερά-Φούντζηλα για την ουσιαστική επιστημονική βοήθεια, την ψυχολογική υποστήριξη και την παρότρυνση της καθ όλη τη διάρκεια της εκπόνησης της μελέτης αυτής. Υποχρέωση μου να ευχαριστήσω τους αγαπητούς συναδέλφους Γιώργο Ηλιάδη, Μαυροπούλου Ξένια και ημαρέλο Βασίλη για την πολύπλευρη και πολύτιμη βοήθεια τους. Ευχαριστώ πολύ την Ελληνική Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα 10

(HECOG), τη γραμματεία της Κλινικής Παθολογικής Ογκολογίας του ΑΠΘ και το προσωπικό του Ακτινολογικού Εργαστηρίου του ΑΠΘ για τη βοήθεια τους. Τέλος, εκφράζω τη βαθειά μου ευγνωμοσύνη στη σύζυγό μου Ζαφειρία Πανταζή για την αμέριστη υποστήριξη της, στα παιδιά μου Χρήστο, Χρυσή και Φρειδερίκη για την υπομονή τους, στους γονείς μου Χρήστο και Φρειδερίκη και τα πεθερικά μου Παναγιώτη και Χρυσή για τη συμπαράστασή τους όλα αυτά τα χρόνια. 11

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

1. Στοιχεία ανατομικής και απεικόνιση των φυσιολογικών δομών του Ρινοφάρυγγα και των Τραχηλικών λεμφαδένων. 1.1. Φάρυγγας. Ο φάρυγγας αποτελεί το τμήμα του γαστρεντερικού σωλήνα, που είναι πίσω από τη ρινική κοιλότητα, τη στοματική κοιλότητα και το λάρυγγα. Αποτελεί μυομεμβρανώδη σωλήνα, που εκτείνεται από την κάτω επιφάνεια της βάσης του κρανίου έως τον κρικοειδή χόνδρο και τον 6ο αυχενικό σπόνδυλο. Η κοιλότητα του φάρυγγα έχει μήκος περίπου 12,5 cm και η εγκάρσια διάμετρός του είναι μικρότερη της προσθιοπίσθιας. Το ευρύτερο σημείο του είναι στο ύψος της βάσης του κρανίου. Στο ύψος αυτό παρατηρούνται εκβαθύνσεις του τοιχώματος εκατέρωθεν, πίσω από τα στόμια των ευσταχιανών σαλπίγγων και σχηματίζονται τα πλάγια φαρυγγικά κολπώματα (βόθροι του Rossenmüller ). Το στενότερο σημείο του βρίσκεται στη συμβολή του με τον οισοφάγο.[1,2] Η κοιλότητα του φάρυγγα χωρίζεται σε 3 τμήματα: το ρινοφάρυγγα, το στοματοφάρυγγα και τον υποφάρυγγα.(σχήμα 1). 1.2. Ρινοφάρυγγας. Είναι το τμήμα της αεροφόρου οδού το οποίο αποτελεί τη συνέχεια των ρινικών χοανών έως το στοματοφάρυγγα, από τον οποίο χωρίζεται με τη μαλθακή υπερώα και τα φαρυγγοϋπερώια μυϊκά τόξα. Η οροφή του σχηματίζεται από το έδαφος του σφηνοειδούς κόλπου και την ανώτερη μοίρα του αποκλίματος. Η φαρυγγική απονεύρωση με τους φαρυγγικούς μυς, μασητήριους και καταποτικούς, αποτελούν τα οπισθιοπλάγια όριά του. Τα πέταλα των πτερυγοειδών αποφύσεων του σφηνοειδούς οστού στηρίζουν το ρινοφάρυγγα προσθιοπλάγια. Τα οπίσθια όρια αποτελούν οι προσπονδυλικοί μύες, η κατώτερη μοίρα του αποκλίματος και η ανώτερη αυχενική μοίρα. Τα στόμια των ευσταχιανών σαλπίγγων, τα σαλπιγγικά ογκώματα, 15

όπως και τα πλάγια φαρυγγικά κολπώματα (βόθροι του Rossenmüller) είναι τα πλέον εμφανή σημεία του ρινοφάρυγγα και του προσδίδουν το χαρακτηριστικό σχήμα στην αξονική τομογραφία, που παίρνει τόσο σε αξονικές όσο και σε στεφανιαίες τομές. Σχήμα 1. Φυσιολογική σχηματική παράσταση της ανώτερης αναπνευστικής και γαστρεντερικής οδού. Οι γραμμοσκιάσεις τη διαχωρίζουν στις κυριότερες υποδιαιρέσεις της. Ρινοφάρυγγας (ΡΦ), Στοματοφάρυγγας (ΣΦ), κοίλον του στόματος (Σ), Υποφάρυγγας (ΥΦ), Λάρυγγας (Λ). Η μέθοδος αυτή διαχωρισμού της ανώτερης αναπνευστικής και γαστρεντερικής οδού, ακολουθεί τις θέσεις των πρωτοπαθών εστιών του καρκίνου εκ πλακώδους επιθηλίου της κεφαλής και του τραχήλου. Τα σαλπιγγικά ογκώματα βρίσκονται πίσω από τα στόμια των ευσταχιανών σαλπίγγων στο πλάγιο τοίχωμα του ρινοφάρυγγα και ακολουθούν το σχήμα και την πορεία του. Είναι πάντοτε ορατά σε φυσιολογικές αξονικές τομές κατά μήκος του ανώτερου και μέσου ρινοφάρυγγα. Είναι ασύμμετρα σε σχήμα και μέγεθος και συνήθως ισόπυκνα ή πιο υποπυκνωτικά από τους παρακείμενους μυς. 16

Στο οπισθιοπλάγιο τοίχωμα του ρινοφάρυγγα, άνω και πίσω από τα σαλπιγγικά ογκώματα, προβάλλουν τα πλάγια φαρυγγικά κολπώματα. Το σχήμα και το μέγεθός τους ποικίλει, ανάλογα με την ποσότητα του λεμφικού ιστού που περιέχουν, καθώς περιβάλλονται μόνο από τη φαρυγγική απονεύρωση. Ο λεμφικός ιστός είναι έκδηλος στην οροφή του ρινοφάρυγγα, όπου κύρια στα παιδιά και στους νεαρούς ενήλικες καταλαμβάνει πλήρως τα πλάγια φαρυγγικά κολπώματα και απεικονίζεται καλύτερα στις στεφανιαίες τομές. Η κοιλότητα του ρινοφάρυγγα καλύπτεται από κροσσωτό κυλινδρικό επιθήλιο, με αδένες στο βλεννογόνο και λεμφικό ιστό υποβλεννογόνια. Ο χώρος, γύρω από την κοιλότητα του ρινοφάρυγγα, καταλαμβάνεται από λιπώδη και μυϊκό ιστό, αγγεία και νεύρα. Ο μυϊκός ιστός αποτελείται από τους μυς της κατάποσης, που είναι ο ανελκτήρας και ο διατείνων το υπερώιο ιστίο μυς, καθώς και από τους μασητήριους μυς, που είναι ο έσω και έξω πτερυγοειδής μυς και ο κροταφίτης μυς. Ο διατείνων και ο ανελκτήρας το υπερώιο ιστίον μύες, εκφύονται από τη βάση του κρανίου. Ο ανελκτήρας καταφύεται αμέσως στη μαλθακή υπερώα, αφού περάσει επί τα εντός της φαρυγγικής απονεύρωσης, ενώ ο διατείνων παραμένει έξω από την απονεύρωση και καταφύεται στη μαλθακή υπερώα αφού αγκιστρωθεί πρώτα στο πτερυγοειδές άγκιστρο του έσω πετάλου της πτερυγοειδούς απόφυσης. Προς τα έξω και επάνω από τους μυς της κατάποσης βρίσκονται οι μασητήριοι μυς. Μεταξύ των μυών των δύο ομάδων περιλαμβάνεται ο παραφαρυγγικός χώρος, ο οποίος αποτελείται από χαλαρό ινολιπώδη ιστό και επιτρέπει την ελεύθερη κίνηση των μυών της μάσησης και της κατάποσης. Στην Ηλεκτρονική Αξονική Τομογραφία (ΗΑΤ) οι παραφαρυγγικοί χώροι, λόγω της ποσότητας λίπους που περιέχουν, είναι πάντοτε ορατοί, ως υπόπυκνες περιοχές και πάντοτε συμμετρικοί, εκατέρωθεν του ρινοφάρυγγα. Πολλοί ερευνητές διαχωρίζουν τον παραφαρυγγικό χώρο σε προβελονοειδή και οπισθοβελονοειδή χώρο. Ο δεύτερος, δηλαδή ο χώρος πίσω από τη βελονοειδή απόφυση και οπισθιοπλάγια των προσπονδυλικών μυών, αναφέρεται και ως καρωτιδικός χώρος ή ως χώρος της καρωτιδικής περιτονίας. Ο χώρος αυτός περιέχει την καρωτίδα και τη σφαγίτιδα, τα κρανιακά νεύρα ΙΧ-ΧΙΙ, πίσω και πλάγια της καρωτίδας και την αυχενική 17

συμπαθητική άλυσο, συνήθως μεταξύ σφαγίτιδας και καρωτίδας. Τα αγγεία εύκολα αναγνωρίζονται στην αξονική τομογραφία με τον έντονο εμπλουτισμό τους μετά την ενδοφλέβια έγχυση σκιαστικού. Επίσης συχνά σημειώνεται η παρουσία φυσιολογικού οπισθοφαρυγγικού λεμφαδένα, στην περιοχή μεταξύ καρωτίδας και προσπονδυλικών μυών, στο ύψος των Α1, Α2 σπονδύλων ή και φυσιολογικού σφαγιτιδοδιγαστορικού λεμφαδένα, έμπροσθεν και πλαγίως της σφαγίτιδας και επί τα εντός της οπίσθιας γαστέρας του διγάστορος μυός. Ο οπισθοφαρυγγικός χώρος βρίσκεται μεταξύ της φαρυγγικής απονεύρωσης και της προσπονδυλικής περιτονίας. Ο υποκροτάφιος βόθρος βρίσκεται πλαγίως του παραφαρυγγικού χώρου. Η φαρυγγική περιτονία είναι η απονεύρωση του άνω σφιγκτήρα μυός, που εκτείνεται προς τα επάνω και καταφύεται στη βάση του κρανίου. Λόγω της στερεάς δομής της, στηρίζει το ρινοφάρυγγα και διατηρεί ανοιχτή την αεροφόρο οδό κατά τη διάρκεια της αναπνοής. Κατά τη διάρκεια της κατάποσης, οι δύο υπερώιοι μύες έλκουν τη μαλθακή υπερώα προς τη συσπασμένη κυκλοτερή πτυχή του άνω σφιγκτήρα μυός, με αποτέλεσμα τη στεγανοποίηση του ρινοφάρυγγα και τη δίοδο του βλωμού δια του στοματοφάρυγγα. Την ίδια στιγμή συσπώνται οι μυϊκές ίνες του ανελκτήρα του υπερώιου ιστίου μυός, που ξεκινούν από την ευσταχιανή σάλπιγγα και ανοίγουν τα στόμια των ευσταχιανών σαλπίγγων. Έτσι διατηρείται η ισορροπία πίεσης μεταξύ της αεροφόρου οδού και του μέσου ωτός. Ο βλεννογόνος και το μυϊκό υπόστρωμα του ρινοφάρυγγα έχουν άμεση σχέση με τη βάση του κρανίου (Εικόνες 1, 2, 3, 4). Ο καρκίνος του ρινοφάρυγγα είναι δυνατόν να εξαπλωθεί και να διηθήσει απομακρυσμένες δομές : α) διαμέσου του βλεννογόνου ή του υποβλεννογόνιου χιτώνα, β) κατά μήκος των μυϊκών δεσμίδων, γ) μέσα από τα λιπώδη στρώματα που περιβάλλουν το ρινοφάρυγγα, δ) κατά μήκος των νευρικών ινών και κυρίως στην περιοχή των τρημάτων από τα οποία διέρχονται, ε) κατά μήκος του περιοστέου και ζ) με διήθηση του μυελού των οστών. 18

Εικόνα 1. Αξονική τομή στον ανώτερο ρινοφάρυγγα. 1. στόμιο ευσταχιανούς σάλπιγγας, 2. σαλπιγγικό όγκωμα, 3. βοθρίο του Rossenmüller (ή πλάγιο φαρυγγικό κόλπωμα), 4. υποκροτάφιος βόθρος, 5. κροταφίτης μυς, 6. έξω πτερυγοειδής μυς, 7. προσπονδυλικοί μύες, 8. παραφαρυγγικοί χώροι, 9. ιγμόρειο άντρο, 10. ρινική κοιλότητα. Εικόνα 2. Αξονική τομή στο ύψος της σκληράς υπερώας. 1. στόμιο ευσταχιανούς σάλπιγγας, 2. σαλπιγγικό όγκωμα, 3. πλάγιο φαρυγγικό κόλπωμα, 4. υποκρατάφιος βόθρος, 5. έξω πτερυγοειδής μυς, 6. έσω πτερυγοειδής μυς, 7.παραφαρυγγικοί χώροι, 8. σκληρά υπερώα, 9. καρωτίδα, 10. σφαγίτιδα. Π: πέταλα (έσω, έξω) πτερυγοειδούς αποφύσεως 19

Οι χόνδροι και η φαρυγγική περιτονία είναι σχετικά ανθεκτικοί στη διήθηση. Τα κρανιακά νεύρα III, IV, V, VI, ΙΧ-ΧΙΙ και η συμπαθητική άλυσος, που διέρχονται από τους ιστούς που περιβάλλουν το ρινοφάρυγγα και από τη βάση του κρανίου, πολύ συχνά διηθούνται από τον καρκίνο του ρινοφάρυγγα. Εικόνα 3. Αξονική τομή στο ύψος της μαλθακής υπερώας. 1. παραφαρυγγικοί χώροι, 2. μαλθακή υπερώα, 3. έσω πτερυγοειδής μυς, 4. καρωτίδα, 5. σφαγίτιδα, 6. Α1 σπόνδυλος, προσπονδυλικοί μυς 7. οδόντας, 8. βελονοειδής απόφυση, ΡΦ. ρινοφάρυγγας. Στην ΗΑΤ του ρινοφάρυγγα πρέπει να ελέγχεται πάντοτε η κοιλότητα του ρινοφάρυγγα, οι παραφαρυγγικοί χώροι από τη βάση του κρανίου έως τη μαλθακή υπερώα, δίδοντας ιδιαίτερη προσοχή και στο απόκλιμα, στο σφαγιτιδικό και καρωτιδικό τρήμα, στους σηραγγώδεις κόλπους, στον πτερυγοϋπερώιο βόθρο, στα ιγμόρεια και στους σφηνοειδείς κόλπους. 20

Εικόνα 4. Στεφανιαία τομή. 1. βοθρίο του Rossenmuller, 2. στόμιο ευσταχιανούς, 3, παραφαρυγγικοι χώροι, 4. υποκροτάφιος βόθρος, 5. μαλθακή υπερώα, 6. σφηνοειδής κόλπος, 7. έξω πέταλα των πτερυγοειδών αποφύσεων. Επίσης πρέπει να ελέγχεται το στρογγύλο τρήμα (2ος κλάδος του τριδύμου), το ωοειδές τρήμα (3ος κλάδος του τριδύμου) και το υπερκόγχιο σχίσμα (1ος κλάδος). Απαραίτητος είναι ο έλεγχος του τραχήλου για πιθανές λεμφαδενικές μεταστάσεις, καθώς και ο εν τω βάθει λοβός της παρωτίδας.[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17] 1.3. Τράχηλος - Τραχηλικοί λεμφαδένες. Η ΗΑΤ προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες σε ό,τι αφορά στη φυσιολογική απεικόνιση και την παθολογία των τραχηλικών λεμφαδένων. Ο τράχηλος εκτείνεται από την είσοδο του θώρακος στο επίπεδο της στερνικής εντομής και του σώματος του Θ1 σπονδύλου έως τη βάση του κρανίου. Για περιγραφικούς λόγους και για διευκόλυνση στη διάγνωση των αξονικών τομών, χρησιμοποιείται ο διαχωρισμός του τραχήλου σε τμήματα από τις περιτονίες του παρ' ότι οι τελευταίες δεν απεικονίζονται στην ΗΑΤ. 21

Η υποδόρια περιτονία περιβάλλει το μυώδες πλάτυσμα και περιέχει την πρόσθια και έξω σφαγίτιδα. Η επιπολής τραχηλική περιτονία περιβάλλει τους μυς του τραχήλου κάτω από το μυώδες πλάτυσμα και προς τα πίσω μεταπίπτει στην τραχηλική περιτονία, αφού σχηματίσει έλυτρο γύρω από το στερνοκλειδομαστοειδή μυ. Η μέση τραχηλική περιτονία αποτελεί τρίγωνο μυώδες πέταλο, που περιβάλλει τους μυς κάτω από το υοειδές οστούν, όπου και προσφύεται. Η εν τω βάθει τραχηλική ή προσπονδυλική, περιτονία, καλύπτει από μπροστά τους προσπονδυλικούς μυς και πλάγια τους σκαληνούς, περικλείει δε το συμπαθητικό στέλεχος. Εκτείνεται από τη βάση του κρανίου έως τον 3ο θωρακικό σπόνδυλο, όπου και μεταπίπτει στην ενδοθωρακική περιτονία. ιαχωρίζει το σπλαχνικό και τα πλάγια τμήματα του τραχήλου από το οπίσθιο τρίγωνο. Το σπλαχνικό τμήμα βρίσκεται μπροστά από την προσπονδυλική περιτονία, στη μέση γραμμή και περιέχει τις δομές της ανώτερης αεροφόρου και γαστρεντερικής οδού, δηλαδή το λάρυγγα, υποφάρυγγα, τραχεία, οισοφάγο και το θυρεοειδή και τους παραθυρεοειδείς αδένες. Ο χώρος αυτός εκτείνεται έως το γναθοϋοειδή μυ (έδαφος του στόματος). Το οπίσθιο τμήμα βρίσκεται πίσω από το σπλαγχνικό τμήμα και την προσπονδυλική περιτονία, έως τη βάση του κρανίου και περιέχει τους σπονδύλους με το νωτιαίο μυελό και τους περιβάλλοντες μυς. Οι στερνοκλειδομαστοειδείς οριοθετούν εκατέρωθεν τα πλάγια τμήματα του τραχήλου, που περιέχουν την καρωτιδική περιτονία, τους εν τω βάθει λεμφαδένες και ινολιπώδη ιστό. Σπλαγχνικό τμήμα: Ο λάρυγγας και ο υποφάρυγγας σχεδόν καλύπτουν το σπλαγχνικό τμήμα. Ο θυρεοειδής αδένας απεικονίζεται υπέρπυκνος, λόγω της αυξημένης περιεκτικότητας σε ιώδιο, κάτω από το επίπεδο του κρικοειδούς χόνδρου. Οι παραθυρεοειδείς αδένες δεν απεικονίζονται. Είναι, όμως, δυνατή η παρακολούθηση της πορείας της κάτω θυρεοειδούς αρτηρίας και φλέβας, μεταξύ των οπισθίων ορίων του θυρεοειδούς αδένα και του επιμήκους τραχηλικού μυός, πλάγια του οισοφάγου, όπου είναι και η θέση των παραθυρεοειδών αδένων και του παλίνδρομου λαρυγγικού νεύρου. Πλάγιο τμήμα: Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η επιπολής τραχηλική περιτονία διαχωρίζεται και περιβάλλει το στερνοκλειδομαστοειδή μυ. Ο μυς αυτός διατρέχει τον τράχηλο από κάτω και πρόσθια, έως πίσω και άνω, όπου 22

προσφύεται στη μαστοειδή απόφυση. Η καρωτιδική περιτονία βρίσκεται μέσα στον ινολιπώδη ιστό, επί τα εντός του στερνοκλειδομαστοειδούς και περιέχει την κοινή και έσω καρωτίδα, την έσω σφαγίτιδα και το πνευμονογαστρικό νεύρο μεταξύ των δύο αγγείων. Οπίσθιο τμήμα: Αυτό καλύπτεται από την προσπονδυλική περιτονία. Αξίζει να σημειωθεί η παρουσία του φρενικού νεύρου, η πορεία του οποίου αναζητείται επάνω από τους σκαληνούς μυς έως τον Α5 σπόνδυλο και στα έσω όρια των σκαληνών έως την είσοδο του στη θωρακική κοιλότητα. Από το ύψος του Α5 σπονδύλου και κάτω, μεταξύ του προσθίου και του μέσου και οπισθίου σκαληνού μυός, απεικονίζεται το βραχιόνιο πλέγμα. Οι λεμφαδένες του τραχήλου. Ο Γάλλος ανατόμος Rouviere το 1938, διαίρεσε τους λεμφαδένες του τραχήλου σε 10 κύριες ομάδες: 1) ινιακούς, 2) μαστοειδείς, 3) παρωτιδικούς, 4) υπογνάθιους, 5) προσωπικούς, 6) υπογενείδιους, 7) υπογλώσσιους, 8) οπισθοφαρυγγικούς, 9) πρόσθιους τραχηλικούς και 10) πλάγιους τραχηλικούς (Σχήμα 2). Οι λεμφαδένες του τραχήλου είναι πολυάριθμοι και αθροίζουν τη λέμφο από το δέρμα και τα σπλάχνα της κεφαλής και του τραχήλου. ιακρίνονται σε περιοχικούς και τελικούς. Οι μεν περιοχικοί αρδεύουν συγκεκριμένες ανατομικές περιοχές, οι δε τελικοί συλλέγουν όλη τη λέμφο από τους προηγούμενους. Οι περιοχικοί λεμφαδένες είναι οι εξής: Οι ινιακοί λεμφαδένες βρίσκονται κάτω από το δέρμα, αντίστοιχα προς την ινιακή έκφυση του τραπεζοειδούς μυός. έχονται τη λέμφο από το δέρμα του οπίσθιου κρανίου και τη διοχετεύουν στους εν τω βάθει τραχηλικούς λεμφαδένες. Οι μαστοειδείς λεμφαδένες βρίσκονται επάνω στη μαστοειδή απόφυση και αρδεύουν το δέρμα του κρανίου και τμήμα του εξωτερικού ωτός. Οι παρωτιδικοί αδένες βρίσκονται μέσα και έξω από τον αδένα της παρωτίδας κοντά στην οπισθογναθιαία φλέβα. έχονται τη λέμφο από το δέρμα της περιοχής, τα βλέφαρα και από το αυτί, διοχετεύοντάς την προς τους επιπολείς και εν τω βάθει τραχηλικούς λεμφαδένες. 23

Σχήμα 2. Το διάγραμμα δείχνει τις κυριότερες λεμφαδενικές ομάδες του τραχήλου. 1. προσωπικοί λ., 2. υπογνάθιοι λ., 3. υπογενείδιοι λ., 4. έξω καρωτίδα αρτ., 5. λεμφαδενική άλυσος της έσω σφαγίτιδας (κοινή καρωτίδα, έσω σφαγίτιδα, πνευμονογαστρικό νεύρο), 6. άλυσος της πρόσθιας σφαγίτιδας, 7. καρωτιδικοί λ., 8. ινιακοί λ., 9. μαστοειδείς λ.,10. σφαγιτιδοδιγαστορικός λ., 11. παραπληρωματικό νεύρο, 12. μείζον ωτιαίο νεύρο, 13. παραπληρωματική λεμφαδενική άλυσος, 14. έξω σφαγίτιδα, 15. εγκάρσια λεμφαδενική άλυσος. Οι υπογνάθιοι αδένες βρίσκονται στο υπογνάθιο τρίγωνο κατά μήκος του κάτω χείλους του σώματος της κάτω γνάθου και κάτω από την επιπολής τραχηλική περιτονία. Είναι συνήθως τρεις και εντοπίζονται στο λίπος, γύρω από τον υπογνάθιο σιελογόνο αδένα, συγκεκριμένα: α) στην πρόσθια γαστέρα του διγάστορα μυός, β) επάνω στην έξω γναθιαία αρτηρία και γ) πίσω από την πρόσθια προσωπική φλέβα. Αρδεύουν μια ευρύτατη περιοχή όπως τη ρίνα και την ομόπλευρη παρειά, το άνω χείλος και τα πλάγια του κάτω χείλους, τα γναθιαία άντρα, το μετωπιαίο και τους ηθμοειδείς κόλπους, τους οδόντες, τα πρόσθια δύο τριτημόρια της 24

γλώσσας, το έδαφος του στόματος και τέλος τα ούλα. Τα απαγωγά λεμφαγγεία οδηγούν στους εν τω βάθει τραχηλικούς λεμφαδένες. Οι προσωπικοί λεμφαδένες εντοπίζονται επάνω στο βυκανητή μυ και αρδεύουν τη λέμφο από το δέρμα του πρόσθιου προσώπου. Οι υπογενείδιοι βρίσκονται στο υπογενείδιο τρίγωνο μεταξύ των προσθίων γαστέρων των δύο διγαστόρων μυών, του εδάφους του στόματος και του υοειδούς οστού. έχονται τη λέμφο από την κορυφή της γλώσσας, το πρόσθιο έδαφος τους στόματος, τους κάτω τομείς οδόντες και τα ούλα αυτών και από το κάτω χείλος. Τα απαγωγά λεμφαγγεία οδηγούν στους υπογνάθιους και τους εν τω βάθει τραχηλικούς λεμφαδένες. Οι οπισθοφαρυγγικοί λεμφαδένες διακρίνονται σε έσω και πλάγιους και βρίσκονται κυρίως στο επίπεδο των Α1 και Α2 σπονδύλων, μεταξύ του οπίσθιου φαρυγγικού τοιχώματος και των προσπονδυλικών μυών, επί τα εντός της έσω καρωτίδας. Υποδέχονται τη λέμφο του ρινοφάρυγγα, της ρινικής κοιλότητας, της ακουστικής σάλπιγγας, της μαλακής υπερώας καθώς και του ανώτερου τμήματος της αυχενικής σπονδυλικής στήλης και την απάγουν στους άνω εν τω βάθει τραχηλικούς λεμφαδένες. Οι πρόσθιοι τραχηλικοί λεμφαδένες βρίσκονται κυρίως στη μέση γραμμή και διαιρούνται σε επιπολείς και εν τω βάθει. Οι επιπολείς πρόσθιοι τραχηλικοί βρίσκονται έξω από την επιπολής περιτονία, ακολουθούν την πρόσθια σφαγίτιδα και αρδεύουν το δέρμα του πρόσθιου τραχήλου. Οι εν τω βάθει πρόσθιοι τραχηλικοί ή περισπλάχνιοι παίρνουν το όνομα τους από παρακείμενες δομές, όπως, προλαρυγγικοί, προθυρεοειδικοί, προτραχειακοί, παρατραχειακοί λεμφαδένες και αρδεύουν τον λάρυγγα, τον φάρυγγα, την τραχεία και τον θυρεοειδή αδένα. Τα απαγωγά λεμφαγγεία αυτών οδηγούν στους εν τω βάθει τραχηλικούς ή στους υπερκλείδιους λεμφαδένες. Οι πλάγιοι τραχηλικοί λεμφαδένες χωρίζονται επίσης σε επιπολείς και εν τω βάθει. Οι επιπολείς πλάγιοι τραχηλικοί ακολουθούν την πορεία της έξω σφαγίτιδας φλέβας. έχονται τη λέμφο από το δέρμα της γωνίας της γνάθου, της παρωτίδας και από το αυτί. Τα απαγωγά λεμφαγγεία καταλήγουν στους εν τω βάθει τραχηλικούς λεμφαδένες. Οι εν τω βάθει πλάγιοι τραχηλικοί χωρίζονται σε τρεις αλύσους, την άλυσο της έσω σφαγίτιδας, την άλυσο του παραπληρωματικού νεύρου και την 25

εγκάρσια τραχηλική άλυσο. Οι λεμφαδένες της έσω σφαγίτιδας βρίσκονται μπροστά, πλάγια και πίσω από την έσω σφαγίτιδα, περικλείονται σε κοινό έλυτρο με την κοινή καρωτίδα και τη 10η εγκεφαλική συζυγία, από τη βάση του κρανίου έως τον υπερκλείδιο βόθρο και χωρίζονται σε τρεις ομάδες, άνω, μέσοι και κάτω. Οι άνω σφαγιτιδικοί βρίσκονται μεταξύ της οπίσθιας γαστέρας του διγάστορα και του υοειδούς οστού, ονομάζονται δε και διγαστορικοί ή σφαγιτιδοδιγαστορικοί. Οι μέσοι σφαγιτιδικοί βρίσκονται μεταξύ του υοειδούς οστού και του κρικοειδούς χόνδρου, ενώ οι κάτω μεταξύ κρικοειδούς χόνδρου και της συμβολής της σφαγίτιδας με την υποκλείδια φλέβα. Οι παραπληρωματικοί λεμφαδένες ακολουθούν την πορεία του XI κρανιακού νεύρου από το οποίο και πήραν το όνομά τους. Βρίσκονται κοντά στους σφαγιτιδικούς ψηλά στον τράχηλο, αλλά αποκλίνουν από αυτούς χαμηλότερα. Η αλυσίδα αυτών των λεμφαδένων ενώνεται προς τα άνω με τους άνω σφαγιτιδικούς και προς τα κάτω με τους εγκάρσιους ή υπερκλείδιους λεμφαδένες. έχονται τη λέμφο από την αμυγδαλική περιοχή, τη βάση της γλώσσας, το ρινοφάρυγγα, το στοματοφάρυγγα και τον υποφάρυγγα. Οι λεμφαδένες της εγκάρσιας τραχηλικής αλύσου βρίσκονται στο επίπεδο που διασταυρώνεται η έσω σφαγίτιδα με τον ωμοϋοειδή μυ. Είναι δύσκολο να τους ξεχωρίσει κανείς σ' αυτό το επίπεδο από τους σφαγιτιδικούς, τους παραπληρωματικούς και τους υπερκλείδιους στις αξονικές τομές. Από τους λεμφαδένες αυτούς είναι σημαντικοί οι σκαληνοί, πού βρίσκονται μπροστά από τους σκαληνούς μυς και θεωρούνται ο "κεντρικός σταθμός" όλου του λεμφικού συστήματος. έχονται τη λέμφο από όλη την περιοχή της κεφαλής και του τραχήλου.[1,2,18,19,20,21,22] 1.4. Τεχνική της εξέτασης του Ρινοφάρυγγα και των τραχηλικών λεμφαδένων. Η θέση του ασθενή πρέπει να είναι ύπτια με την κεφαλή σε υπερέκταση ώστε οι ώμοι να είναι όσο το δυνατόν χαμηλότερα. Η εξέταση περιλαμβάνει το σπλαχνικό κρανίο και τον τράχηλο και γίνεται σε δύο πλάνα με κατάλληλη κλίση της λυχνίας για την αποφυγή αμαλγαμάτων των δοντιών. Το πρώτο πλάνο περιλαμβάνει το σπλαγχνικό κρανίο και το δεύτερο τον τράχηλο 26

(Εικόνα 5). Μετά από ταχεία ενδοφλέβια έγχυση σκιαστικού μέσου, λαμβάνονται αρχικά συνεχείς αξονικές τομές, πάχους 5 mm, με κλίση της λυχνίας ώστε να είναι παράλληλες στην σκληρά υπερώα, από το ύψος της μαλθακής υπερώας έως και τη βάση του κρανίου, περιλαμβάνοντας πάντοτε και τους σηραγγώδεις κόλπους. Ο ασθενής δεν πρέπει να κινείται και να καταπίνει κατά τη λήψη των τομών, για να αποφεύγονται τα παράσιτα. Κατά τη διάρκεια της εξέτασης και σε διφορούμενες διαγνωστικά περιπτώσεις, γίνεται επανάληψη των τομών, με τη βοήθεια της δοκιμασίας Valsalva, με σκοπό να διευρυνθούν τα στόμια των ευσταχιανών σαλπίγγων και οι βόθροι του Rossenmüller. Οι στεφανιαίες τομές είναι απαραίτητες ειδικά για τον έλεγχο του ανώτερου ρινοφάρυγγα και της βάσης του κρανίου. Εικόνα 5. Πλάγιο ηλεκτρονικό τομογράφημα, όπου απεικονίζονται τα δύο πλάνα της εξέτασης, με διαφορετική κλίση της λυχνίας για την αποφυγή των αμαλγαμάτων των δοντιών. Στο δεύτερο πλάνο γίνεται η εξέταση του τραχήλου. Μετά από ταχεία ενδοφλέβια έγχυση σκιαστικού, λαμβάνονται συνεχείς τομές πάχους 5 mm, παράλληλα προς τους μεσοσπονδύλιους δίσκους, από τη βάση του κρανίου (έξω ακουστικός πόρος) μέχρι το άνω θωρακικό στόμιο (άνω τμήμα της λαβής). Στον άρρωστο δίδονται οδηγίες να μην κινείται και να μην καταπίνει 27

κατά τη διάρκεια της λήψης των τομών. Η φωτογράφηση γίνεται με "παράθυρα" ειδικά για τον έλεγχο των μαλακών μορίων και των οστικών δομών. [ 5,6,19] 2. Καρκίνος Ρινοφάρυγγα 2.1. Συμπτώματα Επιδημιολογικά στοιχεία Το καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα είναι ο επιθετικότερος όγκος στην περιοχή της κεφαλής και του τραχήλου, λόγω της συχνής τοπικής περιοχικής διήθησης των παραφαρυγγικών χώρων, της βάσης του κρανίου και των ενδοκράνιων δομών και στους τραχηλικούς λεμφαδένες. Η ανάπτυξη ενός κακοήθους όγκου στην περιοχή του ρινοφάρυγγα μπορεί να παραμείνει σιωπηλή για μεγάλο χρονικό διάστημα, ενώ δεν είναι σπάνιο, ως πρώτη εκδήλωση του νεοπλάσματος να εμφανίζεται διόγκωση των τραχηλικών λεμφαδένων. Τα συμπτώματα των νεοπλασμάτων του ρινοφάρυγγα συχνά απομακρύνουν τη σκέψη από την υπεύθυνη περιοχή καθυστερώντας έτσι τη διάγνωση. Τα συνηθέστερα παράπονα των ασθενών προέρχονται από το μέσο ους, τη ρινική κοιλότητα ή αφορούν στη διόγκωση των τραχηλικών λεμφαδένων. Άτυπη κεφαλαλγία, πόνος στο πρόσωπο και έκπτωση των οφθαλμοκινητικών συζυγιών ακολουθούν σε συχνότητα. Στην Ελλάδα καθώς και σε άλλες μεσογειακές χώρες το καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα αποτελεί μια συχνή νόσο με επίπτωση 3-5 ασθενών ανά 100.000 ανθρώπους ετησίως, ενώ στον ασιατικό πληθυσμό είναι μια ενδημική ασθένεια με επίπτωση 30-80/100.000/έτος. Ο ιστολογικός τύπος είναι το αδιαφοροποίητο καρκίνωμα και από πλακώδες επιθήλιο. Αντίθετα στη Βόρεια Αμερική ο ιστολογικός τύπος είναι συνήθως καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων και η ασθένεια είναι πολύ σπάνια (επίπτωση κάτω από 1/100.000). Υπάρχει μία σαφής υπεροχή των ανδρών. Η σχέση ανδρών : γυναικών κυμαίνεται περίπου στο 3-4 :1 [14,15,16,17,23,24,25] 28

2.2. Ιστοπαθολογικά στοιχεία Τα καρκινώματα του ρινοφάρυγγα από πλακώδες επιθήλιο αποτελούν το 85% και τα λεμφώματα το 10% των κακοηθών νεοπλασμάτων. Από τα καρκινώματα το 30-50% αντιστοιχεί στο αδιαφοροποίητο καρκίνωμα. Το υπόλοιπο 5% των νεοπλασμάτων περιλαμβάνει μια μεγάλη ποικιλία κακοηθών όγκων, όπως σαρκώματα, μελάνωμα, παραγαγλιώματα, το αγγειοίνωμα (όγκος της εφηβικής ηλικίας) κ.α. Ιστολογικώς οι ασθενείς είχαν κατανεμηθεί με την παλιά ταξινόμηση σε δύο τύπους: 1) εκ πλακωδών κυττάρων και 2) αδιαφοροποίητο καρκίνωμα. Πλέον η ταξινόμηση που επικρατεί είναι η προτεινόμενη από την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (WHO) η οποία διακρίνει τρεις ιστολογικούς τύπους [26] : Τύπος Ι : καλά διαφοροποιημένο κερατινοποιημένο καρκίνωμα Τύπος ΙΙ : διαφοροποιημένο μη κερατινοποιημένο καρκίνωμα Τύπος ΙΙΙ : αδιαφοροποίητο καρκίνωμα Οι τύποι (ΙΙ) και (ΙΙΙ) παρουσιάζουν ισχυρότερη συσχέτιση με τον ιό Ebstein-Barr και είναι περισσότερο ακτινοευαίσθητοι. Ο ιός Ebstein-Barr ενοχοποιείται για το καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα ειδικά στον αδιαφοροποίητο τύπο. Υψηλοί τίτλοι αντισωμάτων IgG και IgA κατά του ιού, ανιχνεύονται στον ορρό των περισσοτέρων ασθενών, η δε πτώση των τιμών τους συχνά ακολουθεί τη σμίκρυνση του όγκου. [25,26] Απεικονιστικά ευρήματα Σταδιοποίηση Υπάρχουν δύο κύρια συστήματα σταδιοποίησης για τον καρκίνο του ρινοφάρυγγα. Στην Ευρώπη και την Αμερική χρησιμοποιείται η 6 η έκδοση του συστήματος της «The American Joint Committee on Cancer Staging (AJCC/UICC 2002) [27], ενώ στην Ασία προτιμούν το σύστημα του Ho[28] (πίνακας1). 29

Πίνακας 1. Σταδιοποίηση του καρκίνου του Ρινοφάρυγγα Σταδιοποίηση του καρκίνου του Ρινοφάρυγγα The American Joint Committee on Cancer Staging Ho s Staging Όγκος στο Ρινοφάρυγγα (T) Αρχικός όγκος (T) T1 ο όγκος περιορίζεται στο ρινοφάρυγγα T1 ο όγκος περιορίζεται στο ρινοφάρυγγα (στο χώρο πίσω από τα στόμια των ευσταχιανών σαλπίγγων και το ρινικό διάφραγμα και πάνω από τα όρια στήριξης της μαλακής υπερώας) T2 ο όγκος επεκτείνεται στους μαλακούς ιστούς του T2 ο όγκος επεκτείνεται στη ρινική κοιλότητα, το στοματοφάρυγγα ή/και τη ρινική κοιλότητα στοματοφάρυγγα ή τους παρακείμενους μυς ή τα νεύρα T2a χωρίς παραφαρυγγική επέκταση κάτω από τη βάση του κρανίου T2b με παραφαρυγγική επέκταση T3 ο όγκος εισβάλλει στις οστικές δομές ή/και στους παραρρίνιους κόλπους T4 ενδοκράνια επέκταση του όγκου ή/και συμμετοχή των κρανιακών νεύρων, του υποκροτάφιου βόθρου, του υποφάρυγγα ή του οφθαλμικού κόγχου Περιφερειακοί λεμφαδένες (N) Η κατανομή και η προγνωστική σημασία των διηθημένων λεμφαδένων από το καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα, ειδικά από το αδιαφοροποίητο τύπο, είναι διαφορετική από τα άλλα καρκινώματα της περιοχής της κεφαλής και του τραχήλου και αιτιολογούν τη χρήση μιας διαφορετικής σταδιοποίησης (Ν) NX Οι περιφερειακοί λεμφαδένες δεν μπορούν να αξιολογηθούν N0 Καμία περιφερειακή μετάσταση λεμφαδένων N1 μονόπλευρη μετάσταση σε λεμφαδένα (ες), του οποίου η μεγαλύτερη διάσταση είναι 6 cm ή λιγότερο, πάνω από τον υπερκλείδιο βόθρο N2 αμφοτερόπλευρη μετάσταση σε λεμφαδένα (ες), του οποίου η μεγαλύτερη διάσταση είναι 6 cm ή λιγότερο, πάνω από τον υπερκλείδιο βόθρο T3 ο όγκος επεκτείνεται πέρα από τα όρια του T2 και υποκατηγοριοποιείται ως εξής: T3a συμμετοχή οστικών δομών κάτω από τη βάση του κρανίου (το έδαφος του σφηνοειδούς κόλπου συμπεριλαμβάνεται στην κατηγορία αυτή ) T3b συμμετοχή της βάσης του κρανίου T3c συμμετοχή κρανιακών νεύρων T3d συμμετοχή του οφθαλμικού κόγχου, λάρυγγα (υποφάρυγγα), ή του υποκροτάφιου βόθρου Περιφερειακοί λεμφαδένες (N) N0 λεμφαδένας ψηλαφητός ή καλοήθης N1 λεμφαδένας (ες) μόνο στο ανώτερο αυχενικό επίπεδο, περιορισμένοι κάτω από το δέρμα που επεκτείνεται πλευρικά και προς τα πίσω από ή ακριβώς κάτω από τη θυρεοειδική εντομή N2 λεμφαδένας (ες) ψηλαφητοί μεταξύ της πτυχής και του άνω ορίου της γραμμής που ενώνει τον υπερκλείδιο βόθρο με τα άνω όρια του στέρνου και της κλείδας και της γωνίας που διαμορφώνεται από την πλάγια επιφάνεια του τραχήλου και τα άνω όρια του τραπεζοειδούς μυός N3 μετάσταση σε λεμφαδένα (ες) N3a σε διάσταση μεγαλύτερη από 6 cm N3b επέκταση στον υπερκλείδιο βόθρο Απόμακρη μετάσταση (M) MX Η απόμακρη μετάσταση δεν μπορεί να αξιολογηθεί M0 Καμία απόμακρη μετάσταση M1 Απόμακρη μετάσταση Στάδιο ομαδοποίησης N3 λεμφαδένας (ες) ψηλαφητοί στον υπερκλείδιο βόθρο ή/και δερματική συμμετοχή υπό μορφή καρκινώματος ή δορυφόροι λεμφαδένες πάνω από τις κλείδες Μεταστάσεις (M) M0 Καμία αιματογενής μετάσταση M1 παρουσία αιματογενών μεταστάσεων ή/και λεμφαδενικές μεταστάσεις κάτω από την κλείδα Στάδιο ομαδοποίησης Στάδιο 0 T1s N0 M0 Στάδιο I T1 N0 M0 Στάδιο I T1, N0 Στάδιο IIA T2a N0 M0 Στάδιο II T2 ή/και N1 Στάδιο IIB T1 N1 M0 T2 N1 M0 T2a N1 M0 T2b N0 M0 T2b N1 M0 Στάδιο III T1 N2 M0 Στάδιο III T3 ή/και N2 T2a N2 M0 T2b N2 M0 T3 N0 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 Στάδιο IVA T4 N0 M0 Στάδιο IV N3 (οποιοδήποτε T) T4 N1 M0 T4 N2 M0 Στάδιο IVB Οποιοδήποτε T N3 M0 Στάδιο IVC Οποιοδήποτε T Οποιοδήποτε NM1 Στάδιο V M1 30

Ο καρκίνος του ρινοφάρυγγα εξαπλώνεται διαμέσου όλων των οδών που αναφέρθηκαν. Οι χόνδροι είναι σχετικά ανθεκτικοί στη διήθηση, λόγω πτωχής αγγείωσης. Τα νεοπλάσματα συνήθως εξαπλώνονται γύρω από το σαλπιγγικό όγκωμα. Η φαρυγγική απονεύρωση αποτελεί σχετικά ανθεκτικό φραγμό. Ο όγκος είναι δυνατόν να περιορίζεται επί τα εντός αυτής και να διηθεί το βλεννογόνο και τον τείνοντα τη μαλθακή υπερώα μυ, από το ύψος της μαλθακής υπερώας έως τη βάση του κρανίου, προκαλώντας απλώς ασυμμετρία και σωληνώδη στένωση του φάρυγγα. Ο λανθάνων καρκίνος έχει αυτή τη μορφολογία και πολλές φορές είναι απαραίτητη η βιοψία για να τεθεί η διάγνωση. Εικόνα 6. Καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα που διηθεί το αριστερό πλάγιο φαρυγγικό κόλπωμα (βόθρο του Rossenmuller), [λευκό περίγραμμα βέλους] καθώς και το σύστοιχο παραφαρυγγικό χώρο [μαύρο βέλος]. Το δεξιό πλάγιο φαρυγγικό κόλπωμα [μαύρη αιχμή βέλους] και ο δεξιός παραφαρυγγικός χώρος [λευκό βέλος] είναι φυσιολογικά. Το πλέον αξιόπιστο σημείο στη διάγνωση του καρκίνου του ρινοφάρυγγα, είναι η απεικόνιση διήθησης του παραφαρυγγικού χώρου. Ο όγκος εξαπλώνεται στον παραφαρυγγικό χώρο, είτε αφού διηθήσει τη 31

φαρυγγική απονεύρωση, είτε διηθώντας την ευσταχιανή σάλπιγγα και τον τείνοντα τη μαλθακή υπερώα μύ έως τη βάση του κρανίου και στη συνέχεια τη βάση του κρανίου και τον παραφαρυγγικό χώρο (εικόνα 6,7,8,9). Εικόνα 7. Ασθενής σταδίου Τ2α Εικόνα 8. Aσθενής σταδίου Τ2b Ο όγκος είναι δυνατόν να διηθήσει τον οπισθοβελονοειδή χώρο, άμεσα κατά συνέχεια ιστών ή έμμεσα διηθώντας τους οπισθοφαρυγγικούς λεμφαδένες. Συχνά διηθείται η καρωτιδική περιτονία, με δυνατότητα επέκτασης 32

έτσι του όγκου στο σηραγγώδη κόλπο, που έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση νευρολογικών συμπτωμάτων από τα κρανιακά νεύρα III έως IV ή δύναται να επεκταθεί στο σφαγιτιδικό τρήμα και στον οπίσθιο κρανιακό βόθρο και να διηθήσει τα IX έως XII κρανιακά νεύρα με ανάλογη κλινική συμπτωματολογία (εικόνα 10) Εικόνα 9. Ασθενής σταδίου Τ2b Εικόνα 10. Ασθενής σταδίου Τ3 με οστεόλυση της βάσης του κρανίου (οστικό παράθυρο). Η βάση του κρανίου διηθείται συνήθως στα σημεία έκφυσης και κατάφυσης της φαρυγγικής απονεύρωσης και των μυών, καθώς και στην περιοχή των τρημάτων με συνοδό νευρολογικά συμπτώματα. Εκτεταμένα 33

νεοπλάσματα διηθούν απευθείας το απόκλιμα, το σφηνοειδή κόλπο και τον οφθαλμικό κόγχο. Η προσβολή του οπίσθιου τοιχώματος του οφθαλμικού κόγχου μπορεί να οδηγήσει σε πρόπτωση του βολβού (εικόνες 11,12). Εικόνα 11. Ασθενείς σταδίου Τ4, φωτογράφηση με παράθυρο μαλακών μορίων και με οστικό παράθυρο. Κατά συνέχεια ιστών από τον παραφαρυγγικό χώρο ο όγκος επεκτείνεται και διηθεί τους πτερυγοειδείς μυς και τα πέταλα των πτερυγοειδών αποφύσεων, τον υποκροτάφιο βόθρο (προσβολή του τριδύμου και ιδιαίτερα του κάτω γναθικού κλάδου) και την κάτω γνάθο. Επίσης πολύ εκτεταμένοι όγκοι του ρινοφάρυγγα είναι δυνατόν να διηθήσουν το στοματοφάρυγγα και τον υποφάρυγγα ακόμα, διαμέσου των 34

φαρυγγικών μυών, των μυών που εκφύονται από τη βελονοειδή απόφυση, καθώς και διαμέσου του παραφαρυγγικού χώρου. [29,30,31,32,33,34,35,36, 37,38,39,40,41] Εικόνα 12. Ασθενής σταδίου Τ4, επέκταση στον υποκροτάφιο βόθρο. Ο καρκίνος του ρινοφάρυγγα μεθίσταται τοπικά στους πλάγιους οπισθοφαρυγγικούς λεμφαδένες, στους έσω σφαγιτιδικούς και στους αδένες της παραπληρωματικής αλύσου. Η χαμηλή διαφοροποίηση σε συνδυασμό με το πλούσιο λεμφικό δίκτυο της περιοχής αυτής, ευθύνεται για τις "πρώιμες, αμφοτερόπλευρες και εκτεταμένες λεμφαδενικές μεταστάσεις οι οποίες είναι χαρακτηριστικές για το καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα, ακόμη και όταν αυτό είναι πολύ μικρού μεγέθους (εικόνες 13,14). Εικόνα 13. Ασθενής σταδίου Ν1 (διήθηση οπισθοφαρυγγικού λεμφαδένα) 35

Εικόνα 14. Ασθενής σταδίου Ν2 (διογκωμένοι σφαγιτιδικοί και παραπληρωματικοί λεμφαδένες αμφοτερόπλευρα). Στην ΗΑΤ αξιολογούνται διάφορα μορφολογικά γνωρίσματα των λεμφαδένων, όπως το μέγεθος, που θεωρείται παθολογικό όταν είναι μεγαλύτερο του 1,5 cm. Εξαίρεση αποτελούν οι οπισθοφαρυγγικοί λεμφαδένες, οι οποίοι θεωρούνται παθολογικοί όταν είναι μεγαλύτεροι των 8 mm. (εικόνα 15) Εικόνα 15. ιογκωμένοι οπισθοφαρυγγικοί λεμφαδένες Πολλοί άλλοι μορφολογικοί παράγοντες καθορίζουν το βαθμό κακοήθειας των λεμφαδένων και αποτελούν κριτήρια στη σταδιοποίηση της μετάστασης στους τοπικούς λεμφαδένες. 36

Αυτοί είναι : α). ομοιογενής πυκνότητα, β). η παρουσία νέκρωσης, γ). το περίγραμμα, δ). το σχήμα (αποστρογγύλωση) ε). η διήθηση περιλεμφαδενικών ιστών (εξωλεμφαδενική επέκταση), ζ). η καθήλωση στα παρακείμενα μόρια, η). και τέλος η παρουσία διογκωμένων λεμφαδένων ομόπλευρα, ετερόπλευρα, ή αμφοτερόπλευρα προς την πρωτοπαθή εστία. Επέκταση του πρωτοπαθούς όγκου και η κατά συνέχεια ιστών διήθηση των τοπικών λεμφαδένων θεωρείται λεμφαδενική μετάσταση. ιήθηση άλλων μη τοπικών λεμφαδένων θεωρείται απομακρυσμένη μετάσταση (εικόνα 16, 17). Εικόνα 16. Ασθενής με διηθημένους σφαγιτιδικούς και παραπληρωματικούς λεμφαδένες Όταν η πρωτοπαθής εστία εντοπίζεται στον ρινοφάρυγγα, στο στοματοφάρυγγα, στη βάση της γλώσσας και στον υποφάρυγγα, οι λεμφαδένες που προσβάλλονται πρώτοι, λόγω των κυρίων οδών παροχέτευσης, είναι οι οπισθοφαρυγγικοί, οι έσω σφαγιτιδικοί, οι αδένες της παραπληρωματικής αλύσου και οι υπογνάθιοι. Οι οπισθοφαρυγγικοί λεμφαδένες προσβάλλονται από τον καρκίνο της ρινικής κοιλότητας, του ρινοφάρυγγα, της σκληράς και της μαλθακής υπερώας και του οπίσθιου φαρυγγικού τοιχώματος. Αιματογενής διασπορά συμβαίνει και είναι συχνότερη στα οστά 37

παρά τον πνεύμονα. Ασθενείς με αμφοτερόπλευρες λεμφαδενικές μεταστάσεις έχουν την υψηλότερη πιθανότητα να παρουσιάσουν αιματογενείς μεταστάσεις. Εικόνα 17. Ασθενής σταδίου Ν3b με εκτεταμένη λεμφαδενοπάθεια με επέκταση στους λεμφαδένες του υπερκλειδίου βόθρου. Η πρόγνωση της νόσου έχει σχέση με το στάδιο και τον ιστολογικό τύπο του νεοπλάσματος. Η ύπαρξη ψηλαφητών τραχηλικών λεμφαδένων μειώνει την διετή επιβίωση από 50-75% σε 20-40%. Η συνολική διετής επιβίωση κυμαίνεται μεταξύ 45 και 60%. Επειδή όσο μεγαλώνει το στάδιο τόσο η πρόγνωση χειροτερεύει, η ακριβής σταδιοποίηση παίζει σημαντικό ρόλο για την επιλογή της θεραπείας και την αντιμετώπιση του ασθενούς. [27,31,35,42,43,44,45, 46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56] 2.3. Θεραπευτική αντιμετώπιση Ο καρκίνος του ρινοφάρυγγα δεν αντιμετωπίζεται χειρουργικά. Ο συνδυασμός ακτινοθεραπείας και της χημειοθεραπείας (σισπλατίνη, καρβοπλατίνη ) αποτελεί τη βασική θεραπευτική τακτική. Ο κύριος ρόλος της ακτινολογίας είναι στον καθορισμό του ακριβούς σταδίου, στον καθορισμό των ορίων του όγκου για τον ακτινοθεραπευτή και στην εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της ακτινοθεραπείας ή της χημειοθεραπείας [57,58,59,60]. 38

3. Ογκομετρία Το μέγεθος του όγκου έχει κατά καιρούς αμφισβητηθεί, ως προγνωστικός παράγοντας. Η σταδιοποίηση των όγκων του ρινοφάρυγγα, έως το 1998 που άρχισε να εφαρμόζεται η ταξινόμηση της 5 ης έκδοσης του American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging System, σε σχέση με το μέγεθος (T stage), αναφερόταν στη μέγιστη διάμετρο του όγκου [61]. Αυτή η μέθοδος μέτρησης των όγκων με βάση τη μέγιστη διάμετρό τους, έχει χρησιμοποιηθεί σε ένα μεγάλο αριθμό μελετών [62,63,64]. Παρόλα αυτά, με τη μέθοδο αυτή δεν λαμβάνεται υπόψη ο πραγματικός όγκος της εξεργασίας. Ένα καρκίνωμα του Ρινοφάρυγγα π.χ. διαστάσεων 5 cm 5 cm 5 cm, θεωρείται - με βάση την προαναφερόμενη μέθοδο - ότι έχει ίδιο μέγεθος με αντίστοιχο όγκο διαστάσεων 5 cm 3 cm 3 cm. Οι δύο εξεργασίες του προηγούμενου παραδείγματος όμως έχουν πολύ διαφορετικό όγκο, περίπου τριπλάσιο η πρώτη της δεύτερης. Με τη χρήση της ογκομετρίας, η μεγάλη αυτή διαφορά θα είχε καταγραφεί και οι δύο περιπτώσεις θα είχαν πιθανότατα ταξινομηθεί σε διαφορετικές ομάδες. Αντιλαμβανόμαστε λοιπόν ότι οι δύο μέθοδοι μέτρησης και ταξινόμησης των όγκων με βάση το μέγεθος έχουν πολύ σημαντική διαφορά, ως προς την ομαδοποίηση που τελικά προκύπτει από τη χρήση της μιας ή της άλλης μεθόδου. Λαμβανομένου υπόψη ότι το καρκίνωμα του Ρινοφάρυγγα σπάνια έχει ίσες και τις τρεις του διαστάσεις, γίνεται αντιληπτό ότι η ομαδοποίηση με τη χρήση μόνο της μέγιστης διαμέτρου, δημιουργεί πολλές ανακρίβειες. Πιθανώς, αυτή να είναι και η αιτία της αντιφατικότητας των αποτελεσμάτων αναφορικά με την προγνωστική σημασία του μεγέθους της εξεργασίας στους καρκίνους του Ρινοφάρυγγα. Στην προσπάθεια τους να προσεγγίσουν καλύτερα το πραγματικό μέγεθος του όγκου, πολλοί ερευνητές χρησιμοποίησαν στο παρελθόν διάφορα στερεομετρικά μοντέλα, υποθέτοντας ότι το σχήμα του όγκου είναι σφαιρικό, ελλειπτικό ή ακόμα και ορθογώνιο παραλληλεπίπεδο [65,66,67]. Ούτε όμως αυτή η μέθοδος αποδίδει τον πραγματικό όγκο ενός νεοπλάσματος. Στη σημερινή εποχή με τη σημαντική πρόοδο στον τομέα της απεικόνισης, είναι πολύ πιο εύκολο από ότι παλαιότερα να προσδιορισθεί με 39

αρκετή ακρίβεια ο πραγματικός όγκος μιας εξεργασίας. Για την πραγματοποίηση της ογκομετρίας χρησιμοποιούνται εξειδικευμένα προγράμματα ηλεκτρονικών υπολογιστών, κατάλληλα για απεικόνιση και ψηφιακή επεξεργασία εικόνας. Παρά τη δυνατότητα όμως αυτή, δεν έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές μελέτες που να αποτιμούν τη χρησιμότητα της ογκομετρίας στην κλινική πράξη. Τα τελευταία χρόνια, σε ένα αριθμό μελετών φάνηκε ότι υπάρχει συσχέτιση των ογκομετρικών δεδομένων, συγκεκριμένων εντοπίσεων καρκίνου, με την πρόγνωση. Παρόμοιες μελέτες έχουν γίνει για πρωτοπαθείς όγκους του εγκεφάλου [68,69,70,71], για τον καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου [72,73,74,75], τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [76], το γαστρικό καρκίνο [77] και τον καρκίνο των ωοθηκών [78]. Οι προαναφερόμενοι συγγραφείς κατέληξαν σε συσχέτιση του αρχικού όγκου της νεοπλασίας με την επιβίωση των ασθενών, την πιθανότητα λεμφαδενικών μεταστάσεων ή την επιλογή θεραπευτικής αντιμετώπισης. Έτσι, οι Keles και συν.[68] διαπίστωσαν σημαντική συσχέτιση της επιβίωσης των ασθενών με υποτροπή πολύμορφου γλοιοβλαστώματος από τον υπολειπόμενο όγκο του νεοπλάσματος πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας. Οι Chow και συν.[69] ανέφεραν αντίστοιχη συσχέτιση των αποτελεσμάτων της ογκομετρίας με την επιβίωση, σε ασθενείς με υποτροπή κακοηθών γλοιωμάτων που υποβλήθηκαν σε ενδαρτηριακή χημειοθεραπεία. Οι Simon και συν. [70] δημοσίευσαν ότι σε ασθενείς με υποτροπή πολύμορφου γλοιοβλαστώματος που αντιμετωπίστηκαν με βραχυθεραπεία, τα 30 cm 3 αποτελούν το όριο για την καλή ή κακή πρόγνωση σε σχέση με την επιβίωση. Οι Valery και συν.[71] διαπίστωσαν συνάρτηση της επιβίωσης ασθενών με υποτροπή πολύμορφου γλοιοβλαστώματος, με την προεγχειρητική επιφάνεια του, όχι όμως και με τον όγκο του. Οι Plataniotis και συν.[72] επιβεβαίωσαν την προγνωστική σημασία του συνολικού όγκου της νεοπλασίας και κατέληξαν σε συγκεκριμένο όγκο, ως όριο για την καλή ή κακή πρόγνωση, ασθενών με προχωρημένο καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, ενώ οι Kurek και συν.[73] συσχετίζοντας τα ογκομετρικά δεδομένα με την επιβίωση ασθενών με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου που έλαβαν ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία, διαπίστωσαν αρνητική συνάρτηση μεταξύ αυτών και μάλιστα, αύξηση του 40

σχετικού κινδύνου κατά 6% για κάθε 10 cm 3 αύξηση του συνολικού όγκου της νεοπλασίας. Οι Burghardt και συν.[76] από την άλλη, διαπίστωσαν ότι η ογκομετρία στον καρκίνο του τραχήλου μήτρας, επιτρέπει μια πιο ακριβή εκτίμηση της μετεγχειρητικής πρόγνωσης, σε σχέση με τη συνήθως χρησιμοποιούμενη σταδιοποίηση του International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Τέλος, οι Andreopoulou και συν.[78] κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η ογκομετρία έχει προγνωστική αξία για τις ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο ωοθηκών, αναφορικά με την ανταπόκριση τους στη χημειοθεραπεία με σχήματα που περιλαμβάνουν πλατίνα. 41

ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

4. Σκοπός Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η μέτρηση του «ολικού όγκου» του τοπικά εκτεταμένου καρκινώματος του ρινοφάρυγγα με τη χρήση εξειδικευμένων λογισμικών ογκομετρίας και η συσχέτιση αυτού με την κλασσική σταδιοποίηση και την επέκταση του όγκου σε βασικές δομές πέριξ του ρινοφάρυγγα, προκειμένου να καθοριστεί η προγνωστική σημασία της μεθόδου καθώς και των ανωτέρω συσχετίσεων σε ότι αφορά την επιβίωση των ασθενών. Επιπλέον έγινε προσπάθεια να εισαχθεί μία νέα μέθοδος, προκειμένου να καταστεί δυνατή η ογκομετρία με χρήση υπολογιστή, σε περιπτώσεις που οι απεικονιστικές εξετάσεις δεν είναι διαθέσιμες σε ηλεκτρονική μορφή. Μια τέτοια μέθοδος θα αποτελέσει πολύτιμο εργαλείο για την εκμετάλλευση του αρχειακού υλικού σε μελλοντικές αναδρομικές μελέτες. 5. Ασθενείς και Μέθοδοι 5.1. Τεχνική Αξονικής τομογραφίας Ογκομετρίας Η Ηλεκτρονική Αξονική Τομογραφία διενεργήθηκε πριν την έναρξη της θεραπείας. Ο ασθενής τοποθετείται ύπτια με την κεφαλή σε υπερέκταση ώστε οι ώμοι να είναι όσο το δυνατόν χαμηλότερα. Λαμβάνεται πλάγιο ηλεκτρονικό τομογράφημα από το ύψος των μετωπιαίων κόλπων έως το άνω θωρακικό στόμιο και σχεδιάζεται η εξέταση σε δύο πλάνα με κατάλληλη κλίση της λυχνίας για την αποφυγή των αμαλγαμάτων των δοντιών. Το πρώτο πλάνο περιλαμβάνει το σπλαγχνικό κρανίο, για τον έλεγχο του ρινοφάρυγγα και των παρακείμενων δομών και το δεύτερο τον τράχηλο, για τον έλεγχο των λεμφαδένων (Εικόνα 5). Στο πρώτο πλάνο η κλίση της λυχνίας είναι παράλληλη στην σκληρά υπερώα. Μετά από ταχεία ενδοφλέβια έγχυση σκιαστικού μέσου (100 ml), λαμβάνονται αρχικά συνεχείς αξονικές τομές, πάχους 5 mm, από το ύψος της υπερεφιππιακής δεξαμενής έως τον τρίτο αυχενικό σπόνδυλο. Πριν την έναρξη της εξέτασης διευκρινίζεται στον ασθενή ότι δεν πρέπει να κινείται, να καταπίνει και να αναπνέει κατά τη λήψη των τομών, για να αποφεύγονται τα παράσιτα. 45

Κατά τη διάρκεια της εξέτασης και σε διφορούμενες διαγνωστικά περιπτώσεις, γίνεται επανάληψη των τομών, με τη βοήθεια της δοκιμασίας Valsalva, με σκοπό να διευρυνθούν τα στόμια των ευσταχιανών σαλπίγγων και οι βόθροι του Rossenmüller. Οι στεφανιαίες τομές είναι απαραίτητες ειδικά για τον έλεγχο του ανώτερου ρινοφάρυγγα και της βάσης του κρανίου. Στο δεύτερο πλάνο γίνεται η εξέταση του τραχήλου. Μετά από ταχεία ενδοφλέβια έγχυση σκιαστικού, λαμβάνονται συνεχείς τομές πάχους 5 mm, παράλληλα προς τους μεσοσπονδύλιους δίσκους, από τη βάση του κρανίου (έξω ακουστικός πόρος) μέχρι το άνω θωρακικό στόμιο (άνω τμήμα της λαβής). Στον άρρωστο δίδονται οδηγίες να μην κινείται, να μην καταπίνει και να μην αναπνέει κατά τη διάρκεια της λήψης των τομών. Η φωτογράφηση γίνεται με ειδικά «παράθυρα» τόσο για τον έλεγχο των μαλακών μορίων όσο και των οστικών δομών.[5,6,19] Τεχνική ογκομετρίας Η μέτρηση του «ολικού όγκου» του καρκινώματος του ρινοφάρυγγα καθώς και του «ολικού όγκου» των διηθημένων λεμφαδένων στο τράχηλο έγινε με δύο τρόπους: α) χρησιμοποιώντας ηλεκτρονικό ψηφιοποιητή εικόνας (digitizer Graphtec KL 4300) από τα φιλμ των εξετάσεων με την Ηλεκτρονική Αξονική Τομογραφία (εικόνα 18) και β) με τη χρήση ειδικού λογισμικού ηλεκτρονικών υπολογιστών, ονομαζόμενου Volumio (MedCom, Darmstadt, Γερμανία), τα οποία διαθέτει η Κλινική Παθολογικής Ογκολογίας του ΑΠΘ. α) Σε κάθε περίπτωση τα όρια του καρκινώματος του ρινοφάρυγγα και των διηθημένων λεμφαδένων ιχνογραφήθηκαν πάνω στα φιλμ της εξέτασης με την Ηλεκτρονική Αξονική Τομογραφία σε κάθε μια τομή όπου απεικονίζονταν. Κατόπιν ψηφιοποιήθηκαν με τον ειδικό ψηφιοποιητή (digitizer) σημείο προς σημείο της περιφέρειας του ιχνηλατημένου όγκου. Ο ψηφιοποιητής μετέφερε τα δεδομένα σε ηλεκτρονικό υπολογιστή εξοπλισμένο με ειδικά σχεδιασμένο λογισμικό. Με τη χρήση του λογισμικού, στο οποίο δίδονται παράμετροι της μεγέθυνσης και του πάχους υπολογίζεται ο εκάστοτε όγκος του καρκινώματος και των διηθημένων λεμφαδένων σε κυβικά εκατοστά (cm 3 ). 46

Εικόνα 18.Ο ηλεκτρονικός ψηφιοποιητής εικόνας (digitizer Graphtec KL 4300) β) Οι ψηφιακές εικόνες των αξονικών τομογραφιών που χρησιμοποιήθηκαν, προέρχονταν από τα films των εξετάσεων κατόπιν ψηφιοποίησης με ψηφιοποιητή εικόνας (scanner) που διαθέτει η Κλινική Παθολογικής Ογκολογίας του Α.Π.Θ. και αποθήκευσης των αρχείων σε μορφή tiff. Λόγω του μεγαλύτερου μεγέθους των films από την επιφάνεια ψηφιοποίησης, η σάρωση του κάθε film έγινε σε δύο φάσεις και αποθηκεύτηκε σε δυο χωριστά αρχεία tiff. Κατά τη διάρκεια της ψηφιοποίησης, λόγω του χειροκίνητου μέρους της διαδικασίας (τοποθέτηση του film στον ψηφιοποιητή εικόνας), αναπόφευκτα προέκυπτε έστω και μικρή περιστροφή των εικόνων. Στη συνέχεια με τη χρήση ειδικού λογισμικού, ονομαζόμενου dmed (pi- Medical, Αθήνα) (εικόνα 19), που επίσης διαθέτει η Κλινική Παθολογικής Ογκολογίας του ΑΠΘ, πραγματοποιήθηκε ηλεκτρονικά ευθειασμός των τμημάτων της κάθε αξονικής τομογραφίας μεταξύ τους, καθώς και ως σύνολο, με γραμμές οδηγούς του συγκεκριμένου προγράμματος. Το προαναφερόμενο λογισμικό διαθέτει δυνατότητα περιστροφής της εικόνας κατά δέκατα της μοίρας. Μετά τον ευθειασμό λάμβανε χώρα η ηλεκτρονική «κοπή» του ψηφιοποιημένου film με το ίδιο λογισμικό, προκειμένου το κάθε αρχείο-εικόνα 47

Εικόνα 19: Επιφάνεια εργασίας του dmed να περιλαμβάνει μία τομή από το συγκεκριμένο film, και το οποίο αποθηκευόταν σε μορφή dicom (εικόνα 20). Στη συνέχεια, χρησιμοποιώντας τα εργαλεία που διαθέτει το dmed σε συνδυασμό με την κλίμακα μεγέθους του κάθε film, υπολογίζονταν οι πραγματικές διαστάσεις του pixel (x,y) και η πληροφορία καταχωρούνταν στην επικεφαλίδα (header) των αρχείων dicom. Το πάχος τομής (z) καταχωρούνταν στην επικεφαλίδα χειροκίνητα, αφού πρώτα υπολογίζονταν με βάση τις πληροφορίες που αναγράφονται σε κάθε film. Τέλος, τα αρχεία dicom ομαδοποιούνταν σε ομάδες εικόνων κάθε μία από τις οποίες περιείχε όλες τις τομές μίας αξονικής τομογραφίας. 48

Εικόνα 20: Επιφάνεια εργασίας dmed : ηλεκτρονική «κοπή» του ψηφιοποιημένου film, προκειμένου το κάθε αρχείο-εικόνα να περιλαμβάνει μία τομή από το συγκεκριμένο film, και το οποίο αποθηκεύονταν σε μορφή dicom. Η κάθε ομάδα εικόνων - αρχείων dicom εισάγονταν ακολούθως στο λογισμικό ογκομετρίας Volumio (εικόνα 21). Εικόνα 21: Επιφάνεια εργασίας του Volumio. 49

Κατά τη διαδικασία της ογκομετρίας, σχεδιαζόταν σε ηλεκτρονικό υπολογιστή η περίμετρος του μετρούμενου, κατά περίπτωση, όγκου σε κάθε τομή της αξονικής τομογραφίας (εικόνα 22) και με τη χρήση του Volumio υπολογιζόταν ο συνολικός όγκος (volume). Εικόνα 22: Παράδειγμα ογκομετρίας. Σχεδιασμός της περιμέτρου του όγκου του καρκινώματος του ρινοφάρυγγα ασθενούς μας, σε κάθε τομή της αξονικής τομογραφίας. Το Volumio δίνει τη δυνατότητα στον ερευνητή να τροποποιήσει την αντίθεση και τη φωτεινότητα της εικόνας μεταβάλλοντας το εύρος (window width - WW) και το κέντρο (window level WL) του παραθύρου αντίστοιχα, διευκολύνοντας το σχεδιασμό του όγκου. Επιπρόσθετα, επιτρέπει στον ερευνητή τη διόρθωση του σχεδιασμένου όγκου αυξάνοντας έτσι την ακρίβεια του σχεδιασμού. Το λογισμικό υπολογίζει το συνολικό όγκο λαμβάνοντας υπόψη τις σχεδιαζόμενες ανά τομή δομές και το πάχος των τομών. Πιο συγκεκριμένα, το μέγεθος της επιφάνειας που περικλείεται από τη σχεδιαζόμενη περίμετρο, πολλαπλασιάζεται με το πάχος 50

της τομής το οποίο ορίζεται ως ίσο με την απόσταση μεταξύ των τομών και υπολογίζεται το μέγεθος του όγκου (Tumor Volume) για τη συγκεκριμένη τομή. Το ίδιο επαναλαμβάνεται από το πρόγραμμα για όλες τις τομές και το άθροισμα των επιμέρους κατά τομή όγκων ισοδυναμεί με το συνολικό μέγεθος του όγκου (εικόνα 23). Ο υπολογισμός λοιπόν γίνεται με βάση τον τύπο: V = S 1 *z + S 2 *z + S 3 *z +. όπου, V είναι ο όγκος του μετρούμενου κατά περίπτωση όγκου, S 1,2,3 η επιφάνεια που περικλείεται από τη σχεδιαζόμενη περίμετρο σε κάθε τομή και z το πάχος τομής. Εικόνα23: Παράδειγμα ογκομετρίας. Μέτρηση του όγκου καρκινώματος του ρινοφάρυγγα ασθενούς μας Τρισδιάστατη αναδόμηση των εικόνων του, όπου στην αριστερή κάτω γωνία της επιφάνειας εργασίας απεικονίζεται ο όγκος της μετρούμενης δομής. Η ογκομετρία πραγματοποιήθηκε για τον «ολικό όγκο» του καρκινώματος του ρινοφάρυγγα (V T ) καθώς και τον «ολικό όγκο» των διηθημένων λεμφαδένων (V N ) στο τράχηλο με δύο τρόπους σε κάθε ασθενή στην αρχική αξονική τομογραφία, πριν την έναρξη της θεραπείας. 5.2. Ασθενείς Μελετήθηκαν αναδρομικά 162 ασθενείς, από το 1988 έως 2002, με διαγνωσμένο τοπικά εκτεταμένο καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα. Αξιολογήθηκε η διήθηση των παρακείμενων δομών του ρινοφάρυγγα 51

ιδιαίτερα η βάση του κρανίου, οι παραφαρυγγικοί χώροι και οι μεταστατικοί λεμφαδένες και επανασταδιοποιήθηκαν οι ασθενείς σύμφωνα με την 6 η έκδοση του AJCC 2002 [27]. Επίσης έγινε σύγκριση των παραπάνω παραγόντων με στατιστική ανάλυση σε μονοπαραγοντικό και πολυπαραγοντικό προγνωστικό μοντέλο προκειμένου να καθορισθεί η προγνωστική σημασία των χαρακτηριστικών των ασθενών και του σταδίου σε σχέση με τη συνολική επιβίωση. Η μελέτη αυτή έχει δημοσιευθεί στο περιοδικό Strahlentherapie und Onkologie (2006 Aug;182(8):458-66) με τίτλο : «Προγνωστικοί παράγοντες και η σημασία της αναθεωρημένης 6 ης ταξινομήσεως του AJCC 2002 στους ασθενείς με τοπικά εκτεταμένο καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα»[79]. Σε 69 από τους παραπάνω ασθενείς (τυχαίο δείγμα) έγινε ογκομέτρηση του «ολικού όγκου» του καρκινώματος του ρινοφάρυγγα (V T ) καθώς και του «ολικού όγκου» των διηθημένων λεμφαδένων (V N ) στο τράχηλο με τους δύο τρόπους όπως αναφέρθηκε παραπάνω. Πριν την έναρξη της θεραπείας οι ασθενείς είχαν ολοκληρωμένο ιστορικό, κλινική εξέταση συμπεριλαμβανομένης και ενδοσκόπησης με εύκαμπτο ενδοσκόπιο, πλήρη αιματολογικό - βιοχημικό έλεγχο και απεικονιστικό έλεγχο που περιλάμβανε ακτινογραφία θώρακα, αξονική τομογραφία ρινοφάρυγγα και τραχήλου καθώς και σπινθηρογράφημα οστών και αξονική τομογραφία κοιλίας όπου απαιτούνταν. Οι 162 ασθενείς της παραπάνω μελέτης, από τους οποίους 122 (75%) ήταν άνδρες και 40 (25%) γυναίκες είχαν διαγνωσμένο τοπικά εκτεταμένο καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις. Η ιστολογική εξέταση μετά από βιοψία κατέδειξε σε 118 (73%) ασθενείς αδιαφοροποίητο καρκίνωμα, ενώ σε 44 (27%) εκ πλακωδών κυττάρων. Στους 69 ασθενείς που έγινε ογκομέτρηση 49 (71%) ήταν άνδρες και 20 (29%) γυναίκες με μέσο όρο ηλικίας τα 53 έτη και με αδιαφοροποίητο καρκίνωμα 57 (82,6%) ασθενείς, ενώ σε 12 (17,4%) εκ πλακωδών κυττάρων. Η θεραπεία περιλαμβάνει συνδυασμό χημειοθεραπείας (πλατίνα, καρβοπλατίνη) και ακτινοθεραπείας. Η δόση ακτινοβολίας στον αρχικό όγκο με συμμετοχή αυχενικών λεμφαδένων είναι 70 Gy, όταν υπάρχουν υπερκλείδιοι λεμφαδένες δίδεται προφυλακτικά δόση 45 Gy. 52

5.3. Στατιστική ανάλυση Ως ολική επιβίωση ορίστηκε το χρονικό διάστημα από την ημέρα της ιστολογικής εξέτασης έως την τελευταία ημέρα παρακολούθησης ή το θάνατο του ασθενούς. Στη στατιστική ανάλυση για τους 162 ασθενείς χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος των Kaplan-Meier για τον υπολογισμό των καμπυλών επιβίωσης, ενώ για την ανάλυση των προγνωστικών παραγόντων η μέθοδος κατά Cox. Όσον αφορά τη στατιστική ανάλυση για τους 69 ασθενείς μελετήθηκαν οι διάφορες παράμετροι με Pearson s χ 2 test ή Fisher s exact test και Mann- Whitney test. Οι χρόνοι επιβίωσης υπολογίστηκαν με τη μέθοδο Kaplan- Meier και η σύγκριση των χρόνων με τα επίπεδα των ογκομετρικών παραμέτρων έγινε με τη δοκιμασία Log-Rank. Για τη σχέση των χαρακτηριστικών του όγκου με την συνολική επιβίωση χρησιμοποιήθηκε μονομεταβλητή και πολυμεταβλητή κατά Cox ανάλυση παλινδρόμησης. Στο πολυμεταβλητό μοντέλο χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος της ανάστροφης βήμα προς βήμα επιλογής (stepwise regression with backward elimination) με κριτήριο αφαίρεσης p>0.10, προκειμένου να βρεθούν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες μεταξύ των: ηλικία ( 55 vs <55), φύλο (γυναίκα vs άνδρας), ιστολογικός τύπος (αδιαφοροποίητο vs Εκ πλακωδών κυττάρων), στάδιο AJCC (IV vs II-III), ενδοκράνια επέκταση (yes vs no) κλπ. Για όλα τα επίπεδα σημαντικότητας η σύγκριση έγινε στο α=0,05 και τα δεδομένα αναλυθήκαν με το στατιστικό πακέτο SPSS για windows (version 15. SPSS Inc. Chicago. IL. USA). 6. Αποτελέσματα Η απευθείας επέκταση του όγκου στο παραφαρυγγικό χώρο διαμέσου της φαρυγγική περιτονίας και ο βαθμός αυτής της επέκτασης, είναι πολύ δύσκολο να αναγνωριστεί στην αξονική τομογραφία. Η μαγνητική τομογραφία είναι εξαιρετική στην αποσαφήνιση της επέκτασης της νόσου, αλλά είναι πολύ πιο δαπανηρή και όχι πάντα διαθέσιμη. Στους ασθενείς που δεν είχαν τη δυνατότητα διενέργειας μαγνητικής τομογραφίας, πριν και μετά τη θεραπεία, για την εκτίμηση της παραφαρυγγικής επέκτασης της νόσου, χρησιμοποιήθηκε η ποιοτική μέθοδος Sham et al [80] στην αξονική 53

τομογραφία. Βάση της παραπάνω μεθόδου ο παραφαρυγγικός χώρος χωρίστηκε με τρεις γραμμές σε τρία «διαμερίσματα». Η πρώτη γραμμή εκτείνεται από την απόληξη της έσω πτερυγοειδούς αποφύσεως στα έξω όρια της έσω καρωτίδας, περιλαμβάνοντας τη φαρυγγική περιτονία. Η δεύτερη γραμμή εκτείνεται από τη βάση της έσω πτερυγοειδούς απόφυσης έως τη βελονοειδή απόφυση. Τέλος η τρίτη γραμμή εκτείνεται από την απόληξη της έξω πτερυγοειδούς απόφυσης μέχρι τα οπίσθια όρια του κλάδου της κάτω γνάθου. Εάν ο όγκος επεκτεινόταν μέχρι την πρώτη γραμμή θεωρούνταν στα όρια του ρινοφάρυγγα χωρίς παραφαρυγγική επέκταση. Στην περίπτωση που ο όγκος επεκτεινόταν στους παραφαρυγγικούς χώρους πέραν των γραμμών 1, 2, 3 βαθμολογούνταν ως Α, Β, C βαθμός επέκτασης (πινάκας 2, εικόνα 13) Πίνακας 2. Βαθμοί παραφαρυγγικής επέκτασης* Γραμμή 1: από την απόληξη της έσω πτερυγοειδούς αποφύσεως στα έξω όρια της έσω καρωτίδας Γραμμή 2: από τη βάση της έσω πτερυγοειδούς απόφυσης στη βελονοειδή απόφυση Γραμμή 3: από την απόληξη της έξω πτερυγοειδούς απόφυσης στα οπίσθια όρια του κλάδου της κάτω γνάθου A Βαθμοί παραφαρυγγικής επέκτασης του όγκου B C *(σύμφωνα με τους Sham's et al )[80] Α Β C Εικόνα 13. Βαθμοί παραφαρυγγικής επέκτασης Οι παραφαρυγγικοί χώροι βρέθηκαν διηθημένοι σε 159 (98%) ασθενείς. 54