AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.4179/2004/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS ISOPRINOSINE 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat conţine inosine dimepranol acedoben (isoprinosină) 500 mg. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Isoprinosine este indicat pentru tratamentul sau managementul depresiei sau disfuncţiei imunitare mediată celular şi simptomatologiei clinice asociate cu: Herpes simplex 1 şi 2 Infecţii respiratorii virale Herpes Zoster Gripă Hepatită virală acută Hepatită B cronică activă Pre-SIDA Molluscum contagiosum Varicelă severă sau complicată Rubeolă severă sau complicată Panencefalită sclerozantă subacută (PESS) Condiloame genitale (condiloma acuminata), leziuni externe (excluzând localizările perianale sau meatale), ca monoterapie sau ca adjuvant la procedeele convenţionale topice sau chirurgicale. Ca tratament adjuvant, în special la pacienţii cu rezistenţă imunitară scăzută, în infecţii cutaneo-mucoase, vulvo-vaginale (subclinice) sau endocervicale provocate de Papillomavirus uman (HPV). 4.2 Doze şi mod de administrare Doza se stabileşte în funcţie de greutatea corporală a pacientului şi de severitatea afecţiunii. În unele cazuri, în timpul fazei acute a infecţiei poate fi necesară pe termen scurt o doză zilnică de până la 100 mg/kg administrată în 6-8 prize egale. Adulţi şi vârstnici: doza recomandată este de 50 mg isoprinosină/kg şi zi, până la maximum 4 g isoprinosină pe zi (de obicei 6-8 comprimate Isoprinosine zilnic) administrate oral în 3-4 prize în timpul zilei. Copii 1 an: doza recomandată este de 50 mg isoprinosină/kg şi zi, administrată oral în 4 prize egale în timpul zilei (de obicei un comprimat Isoprinosine/10 kg) sau după cum urmează: Greutate corporală Doze: doze egale administrate în timpul zilei < 9 kg 1/2 comprimat de 2 ori pe zi 9-14 kg 1/2 comprimat de 4 ori pe zi 14-21 kg 1 comprimat de 2 ori pe zi, urmat de 1/2 comprimat de 2 ori pe zi > 21 kg doza de la adulţi 1
Forma acută: în afecţiunile cu evoluţie de scurtă durată, Isoprinosine trebuie administrat încă 1-2 zile după ameliorarea simptomelor sau mai mult timp în funcţie de decizia medicului. (Durata uzuală a tratamentului în formele acute este de 5-10 zile). În afecţiunile cu evoluţie de lungă durată, Isoprinosine trebuie administrat încă 1-2 săptămâni după ameliorarea simptomelor sau mai mult, în funcţie de decizia medicului. Forma recidivantă: iniţial, dozele şi durata tratamentului sunt aceleaşi cu cele din faza acută. Ulterior, administrarea de Isoprinosine trebuie continuată cu o doză de întreţinere mai mică, de 1-2 comprimate zilnic (pentru copii 1/2 din doză) până la instalarea primelor manifestări de recurenţă. Atunci, dozele pentru faza acută trebuie reintroduse şi administrate 1-2 zile după ameliorarea simptomelor sau mai mult, în funcţie de decizia medicului. Aceste doze trebuie repetate de câte ori este necesar împreună cu efectuare analizelor clinice periodice şi monitorizarea parametrilor de laborator recomandaţi de medic, pentru a evalua starea generală a pacientului şi necesitatea prelungirii tratamentului. Forme cronice: doze de 50 mg/kg şi zi, administrate fracţionat, după cum este prezentat mai jos. Cazuri asimptomatice: 30 zile de tratament, 60 zile de pauză. Simptome uşoare: 60 zile de tratament, 30 zile de pauză. Simptome severe: 90 zile de tratament, 30 zile de pauză. Dacă este necesar, aceste doze pot fi repetate şi pacientul trebuie monitorizat ca pentru formele recidivante. Condiloame genitale externe sau infecţii endocervicale asociate cu HPV: doze de 3 g pe zi, administrate fracţionat în prize egale, timp de: - 14-28 zile la pacienţii imunocompetenţi şi la cei cu risc mic de recidivă sau recurenţă, permiţând ca până la 2 luni sau mai mult de la terminarea tratamentului să se atingă rata maximă de remisiune a condiloamelor fără administrarea altui medicament sau - 5 zile pe săptămână, 2 săptămâni consecutiv pe lună, timp de 3 luni, la pacienţii imunodeficienţi şi la cei cu risc mare *), atingându-se rata maximă de remisiune a condiloamelor la sfârşitul celei de-a 3-a luni de tratament. *) Profilul pacientelor cu risc mare de recurenţă sau displazie cervicală la cele cu condiloame genitale este similar şi pentru alte condiţii şi include: - imunodepresie care rezultă din: - infecţii cronice sau recurente în antecedente sau oricare alte BTS (boli cu transmitere sexuală) - chimioterapie anticanceroasă sau - consum zilnic de alcool în exces - utilizarea contraceptivelor timp îndelungat (2 ani sau mai mult) - concentraţii ale folatului eritrocitar 660 nmol/l - parteneri sexuali multipli sau schimbarea partenerului de lungă durată - contact sexual vaginal frecvent ( 2-6 ori pe săptămână) - sex anal - atopie - diabet zaharat slab controlat - fumat cronic - vârsta - fără antecedente de condiloame cutanate în copilărie - condiloame genitale de > 2 ani sau > 3 eşecuri terapeutice în antecedente. 2
4.3 Contraindicaţii Isoprinosine nu trebuie administrat în caz de hipersensibilitate cunoscută la isoprinosină sau la oricare dintre componenţii produsului sau dacă pacientul prezintă în acel moment gută sau concentraţii plasmatice crescute de acid uric. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale Isoprinosine poate produce o creştere a concentraţiei acidului uric în plasmă şi urină. De aceea, va fi administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu gută în antecedente, hiperuricemie, urolitiază sau la cei cu insuficienţă renală. În timpul tratamentului, concentraţiile plasmatice de acid uric trebuie monitorizate cu regularitate. Creşterea concentraţiilor plasmatice de acid uric se datorează faptului că in vivo inosina din medicament este metabolizată în acid uric. Dacă isoprinosina se administrează continuu timp de 3 luni sau mai mult trebuie verificate regulat concentraţiile de acid uric din plasmă şi urină, funcţiile ficatului, hemoleucograma şi funcţia renală. 4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni În general, Isoprinosine poate fi administrat după dar nu concomitent cu imunosupresoare, deoarece pot fi influenţate farmacocinetic efectele terapeutice dorite ale Isoprinosine şi/sau ale altor medicamente. Concentraţiile de acid uric din urină şi plasmă trebuie monitorizate cu foarte mare atenţie atunci când Isoprinosine este administrat concomitent cu medicamente care cresc concentraţiile acidului uric sau cu medicamente care afectează funcţia renală. Se administrează cu prudenţă concomitent cu inhibitorii xantinoxidazei sau cu uricozurice, incluziv cu diuretice. 4.6 Sarcina şi alăptarea La om, nu sunt disponibile studii controlate care să monitorizeze riscul fetal şi efectele asupra fertilităţii. Nu se cunoaşte dacă Isoprinosine se excretă în laptele uman. De aceea, Isoprinosine nu trebuie administrat în timpul sarcinii şi alăptării, cu excepţia cazului în care beneficiul terapeutic matern depăşeşte riscul potenţial fetal. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Profilul farmacodinamic al Isoprinosine nu este toxic şi este puţin probabil ca acesta să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi şi pct 4.8 Reacţii adverse). 4.8 Reacţii adverse Singura reacţie adversă observată mai frecvent este o creştere tranzitorie (de obicei rămânând în limite normale) a concentraţiilor acidului uric din urină şi plasmă care, de obicei, revin la valorile iniţiale la câteva zile după terminarea tratamentului. Reacţiile adverse raportate în > 1% din studiile clinice cu durata de 3 luni sau mai mult şi semnalate mai puţin frecvent după punerea pe piaţă: Gastro-intestinale: greaţă cu sau fără vărsături, discomfort epigastric; Hepatice: creşterea valorilor transaminazelor, fosfatazei alcaline sau azotului ureic din sânge; Dermatologice: prurit, erupţii cutanate; Sistem nervos: cefalee, vertij, oboseală, indispoziţie; Alte reacţii: artralgii. 3
Reacţiile adverse raportate în < 1% din studiile clinice cu durata de 3 luni sau mai mult şi semnalate rar după punerea pe piaţă: Gastro-intestinale: diaree, constipaţie; Sistem nervos: nervozitate, somnolenţă sau insomnie; Genito-urinare: poliurie. 4.9 Supradozaj Nu există cazuri de supradozaj cu Isoprinosine. În studiile de toxicitate efectuate la animale, cu excepţia creşterii tranzitorii a concentraţiilor de acid uric din organism, pare puţin probabilă apariţia altor reacţii adverse severe. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, cu acţiune directă. Cod ATC: J05A X05. Isoprinosina este un derivat purinic de sinteză cu proprietăţi imunomodulatoare şi antivirale care rezultă in vivo dintr-o creştere aparentă a răspunsurilor imune ale gazdei. În studiile clinice, s-a evidenţiat că isoprinosina normalizează o imunitate deficitară sau o disfuncţie imunitară mediată celular prin evocarea răspunsului de tip Th 1 care iniţiază maturizarea limfocitului T şi prin diferenţierea şi potenţarea răspunsurilor proliferative induse în celulele mitogene sau antigen-activate. În mod similar, s-a evidenţiat faptul că medicamentul modulează citotoxicitatea limfocitului T şi celulelor natural-killer, funcţiile celulelor T 8 supresoare şi T 4 helper, precum şi creşterea numărului de Ig G şi de markeri ai complementului de suprafaţă. Isoprinosina creşte producerea de citokine IL-1 şi accelerează producerea de IL-2, reglând in vitro expresia receptorului IL-2. In vivo, isoprinosina creşte semnificativ secreţia endogenă de γ-ifn şi scade producerea de IL-4. De asemenea, s-a demonstrat că potenţează chemotaxia neutrofilelor, monocitelor şi macrofagelor şi fagocitoza. In vivo, isoprinosina accentuează potenţarea sintezei proteice deprimate a ARNm din limfocite şi a capacităţii de translaţie, în timp ce inhibarea sintezei de ARN viral se realizează la nivele neclarificate încă de: (1) încorporarea acidului orotic inosine-mediat în poliribozomi; (2) inhibarea acidului poliadenilic ataşat ARN m viral şi (3) reorganizarea moleculară a particulelor plasmatice intramembranare (IMP) rezultând o creştere de aproximativ 3 ori a densităţii. In vitro, isoprinosina inhibă fosfodiesteraza GMPc numai la concentraţii mari, iar in vivo la concentraţii neimplicate în efectele imunofarmacologice. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Fiecare jumătate a medicamentului manifestă proprietăţi farmacologice separate. La om, după administrare orală inosine pranobex este absorbit rapid din tractul gastrointestinal şi apare în sângele periferic. Absorbţia celor 2 componente DIP şi PacBA a fost determinată prin calcul virtual procentual a elementelor radioactive derivate din medicament, 3 H şi 14 C, în urină în 8-24 ore de la administrare. În mod similar, după administrarea orală la maimuţele Rhesus, 94-100% din valorile intravenoase ale componentelor marcate radioactiv DIP şi PAcBA sunt regăsite în urină. Atât inosina endogenă (bioprodus al nucleotidelor purinice) cât şi cea derivată din medicament sunt metabolizate pe calea degradării purinice. Absorbţia cantitativă este măsurată prin creşterea acidului uric. Până la aproximativ 70% din inosina administrată oral poate fi regăsită sub formă de acid uric urinar, iar restul sub formă de metaboliţi normali, xantina şi hipoxantina. La om, măsurarea absorbţiei inosinei derivată din 4
medicament (administrată ca inosine pranobex marcat radioactiv) nu este adecvată datorită posibilităţii încorporării ulterioare în ADN pe calea normală de metabolizare purinică, care a fost confirmată în studiile la animale prin apariţia radioactivităţii în fracţiunile nucleotidice. Când medicamentul a fost administrat la maimuţe materialul radiomarcat a fost regăsit în următoarele ţesuturi în ordinea descreşterii activităţii specifice: rinichi, plămân, ficat, inimă, splină, testicule, pancreas, creier şi muşchii scheletici. La subiecţii umani la care s-a administrat o doză orală de 1 g inosine pranobex radiomarcat, au fost găsite următoarele concentraţii plasmatice de DIP şi PAcBA: 3,7 μg/ml (la 2 ore), respectiv 9,4 μg/ml (la 1 oră). În studiile de toleranţă a dozei la om, creşterea maximă a uricemiei post-doză ca măsură a inosinei derivată din medicament nu este lineară şi poate varia cu ±10% în decurs de 1-3 ore. După administrarea a 4 g pe zi, excreţia urinară în 24 ore a PAcBA şi a metabolitului său principal măsurată prin cromatografie a reprezentat aproximativ 85% din doza administrată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore pentru N-Ndimetilamino-2-propanol (DIP) şi 50 minute pentru p-acetamidobenzoat (PAcBA). La om, metaboliţii principali sunt N-oxid pentru DIP şi o-acilglucuronidă pentru PAcBA. Studiile de toleranţă a dozei la om au demonstrat că concentraţiile urinare maxime teoretice ale acidului uric la starea de echilibru sunt echivalente cu 0,147 g acid uric în 24 ore pentru fiecare gram de inosine pranobex ingerat. După atingerea stării de echilibru în ziua 4 de administrare orală, regăsirea urinară a jumătăţii de acid p-acetamidobenzoic şi a metabolitului său a fost 90% din valoarea aşteptată pentru soluţie. Regăsirea dimetilamino-2-propanol şi a metabolitului său a fost 76%. Valorile ariilor de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp determinate în urma recuperărilor din urină au fost 77% pentru DIP şi 87% pentru PAcBA. 5.3 Date preclinice de siguranţă Inosine pranobex a demonstrat un profil mic de toxicitate în studiile de toxicitate acută, subacută şi cronică la şoarece, şobolan, câine, pisică şi maimuţă la doze de până la 1500 mg/kg şi zi şi a prezentat cea mai mică doză orală acută DL 50 (de 50 ori doza terapeutică maximă, 100 mg/kg şi zi). Studiile de toxicitate după administrări repetate la şoarece şi şobolan nu au evidenţiat potenţial carcinogen. Testele standard de mutagenitate şi studiile in vivo la şoarece şi şobolan, precum şi studiile in vitro pe limfocite din sângele uman nu au evidenţiat potenţial mutagen. În studiile cu doze de până la de 20 ori doza terapeutică maximă recomandată la om (100 mg/kg şi zi) efectuate la şoarece, şobolan şi iepure nu s-a evidenţiat toxicitate perinatală, embriotoxicitate, teratogenitate sau afectarea funcţiei de reproducere, în urma administrării parenterale continue (vezi şi pct 4.6 Sarcina şi alăptarea). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol, amidon de grâu, povidonă, stearat de magneziu. 5
6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 5 blistere PVC/PVDC/Al a câte 10 comprimate Cutie cu 2 blistere PVC/PVDC/Al a câte 10 comprimate 6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa Pentru a fi mai uşor înghiţite, comprimatele pot fi zdrobite şi dizolvate în puţin lichid cu gust plăcut chiar în momentul administrării. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EWOPHARMA INTERNATIONAL, s.r.o. Hlavna 17 831 01 Bratislava, Slovacia 8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 4179/2004/01 9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI Reautorizare, Februarie 2004 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie, 2008 6