In recent years, significant developments have been made in using water-swollen

Polymerization Quarterly, 2013 Volume 2, Nunber 4 Pages 16-27 ISSN: 2252-0449 Hydrogels as Controlled Drug Delivery Carriers Sepideh Khoee *, Maryam Kardani Faculty of Science, Department of Chemistry, Tehran University, P.O. Box: 14155-6455, Tehran, Iran Abstract. Received: 20 February 2013, Accepted: 12 April 2013 In recent years, significant developments have been made in using water-swollen biomedical polymers as carriers for targeted delivery of drugs, proteins and growth factors. The nature of the networks, pore sizes, sustainability and response to external stimuli are the most important features of these networks. By combatting and eliminating the clinical and pharmacological limitations of hydrogels it is possible to make more specific and appropriate products. Here we discuss recent advances made to overcome these challenges, particularly with regards to effective prolonged release kinetics of drugs from the hydrogels and improving their performance with respect to a specific drug. Key Words hydrogels, drug delivery systems, hydrogel-drug intraction, interpenetrating networks, hydrogels delivery kinetics (*) To whom correspondence should be addressed. E-mail: khoee@khayam.ut.ac.ir

مقاالت بسپارش ترويجي علمي- فصلنامه 4 شماره دوم سال 1391 16-27 صفحه ISSN: 2252-0449 دارورسانی سامانههای در حامل عنوان به هیدروژلها شده کنترل کردانی مریم * خوئی سپیده 14155 6455- پستی صندوق پلیمر شیمی گروه شیمی دانشکده علوم پردیس تهران دانشگاه تهران 1391/12/22 پذيرش: تاريخ 1391/12/2 دريافت: تاريخ. بآ در تورم قابل زیستپزشکی پلیمرهای از استفاده در توجهی قابل پیشرفتهای اخیر سالهای در میان این در است. گرفته انجام رشد عوامل و پروتئین دارو رهایش برای هدفمند حاملهای بهعنوان نیا رفتارهای مهمترین از خارجی محرکهای به آنها پاسخگویی و پایداری حفرهها اندازه ماهیت ثعاب هیدروژلها دارویی و بالینی محدودیتهای بردن بین از و پرداختن میروند. بهشمار شبکهها و چالشها این بررسی به مقاله این در میشود. آنها عملکرد شدن مطلوبتر و شدن اختصاصی همچنین و هیدروژلها از دارو رهایش روند کردن طوالنیتر روشهای براساس آنها با مقابله راههای پردازیم. می دارو ماهیت حسب بر آنها عملکرد توسعه چکیده خوئی سپیده کردانی مریم کلیدی واژگان هیدروژلها دارورسانی سامانههای دارو-هیدروژل برهمکنش کننده نفوذ درهم شبکههای هیدروژلها رهایش سینتیک پیامنگار: مکاتبات مسئول * khoee@khayam.ut.ac.ir

مقاالت 1391 زمستان 4 شماره دوم سال علمي-ترويجي فصلنامه شده کنترل دارورسانی سامانههای در حامل عنوان به هیدروژلها مقدمه هستند آبدوست پلیمرهای از سهبعدی شبکههای هیدروژلها از استفاده ]1-3[. دارند را آب زیادی مقدار جذب قابلیت که یعنی شد آغاز 1960 سال از درمانی کاربردهای برای هیدروژلها پلیهیدروکسی )Wichterle( ویچترل و )Lim( لیم که هنگامی است مدیدی سالهای کردند. سنتز را )PHEMA( متاکریالت میشوند نامیده زیستپلیمرها اغلب که طبیعی پلیمرهای از که آلژینات و کیتوسان میشود. استفاده هیدروژلها توسعه برای شدهاند مطالعه گسترده بهطور اخیرا که هستند زیستپلیمر دو شبکهای شیمیایی یا فیزیکی بهطور میتوان را هیدروژلها ]4[. شبکهای چگالی بهوسیله هیدروژلها پرمنفذ ساختار کرد. زیاد محتوای زیستسازگاری دلیل به میشود. کنترل شدن با ژلها این مشابه مکانیکی خواص و کم سطحی کشش آب و دارورسانی اهداف برای هیدروژلها از میتوان بدن بافتهای فیزیکی بهطور که هیدروژلهایی کرد. استفاده بافت مهندسی شرایط تغییر اثر بر که آباند در محلول حالت به میشوند شبکهای الکتریکی میدان ]9 10[ نور ]7 8[ ph ]5 6[ دما مانند محیطی زنجیرهای بین میشوند. ژل به تبدیل ]12[ یونی قدرت و ]11[ میان اما ندارد. وجود کوواالنسی پیوند هیدروژلها این پلیمری شبکهای شیمیایی حالت به که هیدروژلهایی پلیمری زنجیرهای است. برقرار کوواالنسی اتصال شدهاند دارورسانی و هیدروژلها دارورسانی سامانههای گسترش روی توجه که است سال 40 از بیش کاهش سامانهها این طراحی از هدف ]13-15[. است شده متمرکز آن از ناشی عوارض کاهش و دارو اثر افزایش مصرف تکرار سامانههای عنوان به ]18 19[ لیپیدها و ]16 17[ پلیمرها است. هستند شبکهای پلیمرهای هیدروژلها میروند. بهکار دارورسانی هیدروژلها در موجود منافذ میشوند. استفاده دارورسانی در که به و داد قرار آنها درون بهراحتی را دارو بتوان تا میشود باعث شده استفاده هیدروژلهای برد. بهکار دارورسانی سامانه یک عنوان میکروذرات )slab( قطعه شکل به دارورسانی سامانههای برای هیدروژلها از ]20[. میروند بهکار فیلم یا پوشش نانوذرات میشود. استفاده آبگریز و آبدوست داروی دو هر رهایش برای درون را آبگریز و آبدوست داروی دو هر همزمان بهطور میتوان ph و دما به حساس هیدروژل از مثال عنوان به داد. قرار هیدروژل آبدوست داروی رهایش کنترل برای یورتان( استر اولیگو) β -آمینو با شده شبکهای کیتوسان از ]21[ )Doxorubicin( دکسوروبیسین و ]22[ )Paclitaxel( پاکلیتاکسل آبگریز داروی بارگذاری برای نور پلی)اتیلنگلیکول(-بالک- و گلیکول-کیتوسان پایه بر هیدروژل از هر رهایش برای پلی)پروپیلنگلیکول(-بالک-پلی)اتیلنگلیکول( استفاده زمان هم طور به دوکسوروبسین و پاکلیتاکسل داروی دو ]23[. است شده بافت مهندسی و هیدروژلها اثر بر که میبرند رنج عضوی نقص از نفر میلیونها سال هر پیوند راه از معموال بیماران این میآید. وجود به بیماری یا تصادف این عضو دهنده کمبود بهدلیل اما میشوند. درمان بافت یا عضو سال در آمریکا قلب انجمن گزارش برطبق میشود. محدود روش داشتند قلب پیوند به نیاز آمریکا در نفر 40000 که حالی در 1997 استراتژی دهند. انجام قلب پیوند توانستند مردم از نفر 2300 فقط میشود نامیده بافت مهندسی بیماران این درمان برای جدید )Alexis Carrel( کارل آلکس 1900 سال در بار اولین ]24[. لیندبرگ چارلز همراه به او کرد. مطرح را بافت مهندسی واژه نیویورک در مطالعاتی انستیتوی یک در )Charles Lindbergh( و آزمایشگاهی شرایط در جدید بافتهای نگهداری هدف با و کارل از پس کرد. آغاز را کار زنده موجود بدن در آنها جایگزینی سال در اینکه تا شد. انجام زمینه این در زیادی کارهای لیندبرگ آن از شد. آزمایش بیمار یک روی و ساخته مصنوعی پوست 1980 از جدیدی شاخه یا زمینه یک عنوان به بافت مهندسی بهتدریج پس کرد. گسترش به شروع علم رشد زمینه در تغییر و توسعه معنی به عام بهطور بافت مهندسی ترمیم یا جایگزینی برای عضو یا بافت در سلولها آزمایشگاهی به قادر پیش سالها از دانشمندان است. بدن دیده آسیب قسمت شبکههای رشد فناوری بودند. بدن از خارج در سلولها کشت اخیرا دیده آسیب بافت جایگزینی برای سلولی سهبعدی و پیچیده شیوههای به بافت یک ساخت تعریف اساس بر یافتهاست. توسعه مناسب فیزیکی ساختار با داربست یک طراحی نیازمند مهندسی سلولی تکثیر سلولی مهاجرت آن به سلولها چسبندگی امکان و است. جدید بافت گزینی جای و رشد نهایت در و سلولی تمایز و خارج ماتریس عنوان به متخلخل ماده یک ابتدا بافت مهندسی در عوامل سپس میشود. تهیه سلولها رشد برای داربست یا سلولی فضای در سلولها مناسب رشد از پس میگیرند. قرار آن روی رشد زنده موجود بدن درون به آزمایشگاه محیط از داربست تخلخلها ات میکنند نفوذ داربست به رگها بهتدریج )شکل 1 (. میشود منتقل داربست الزاما بدن نرم بافتهای در کنند. تغذیه را سلولها بتوانند 18

مقاالت ]25[. بافت مهندسی فرایند از نمایی شکل 1 - بافتهای در ولی میشود. آن جایگزین جدید بافت و تخریب نباشند. پذیر تخریب لزوما که گرفت بهره موادی از میتوان سخت از: عبارتند دارند دخالت بافت مهندسی در که اصلی اجزای است شده ساخته زیستمواد از که پلیمری داربست: - و سلول - اتصاالت ایجاد برای را موثر سیگنالهای که رشد عوامل - ]25 26[. میکنند ایجاد سلولی تکثیر نهایتا و سلولی تمایز سلولی بافت مهندسی در هیدروژلها طراحی برای رفته بهکار شرایط از شود. بافت تشکیل پیشرفت باعث که باشد گونهای به باید است. هیدروژل زیستسازگاری گرفت نظر در باید که پارامترهایی است بدن در هیدروژل حضور قابلیت به مربوط زیستسازگاری مکانیکی خواص برساند. آسیب مجاور سلولهای به اینکه بدون مهندسی برای داربست طراحی در دیگری مهم پارامتر هیدروژل و کننده شبکهای مولکول نوع پلیمر زنجیر صلبیت مقدار است. بافت مکانیکی خواص روی میتواند تورم و شدن شبکهای چگالی داربست طراحی در باید که سوم پارامتر ]27[. بگذارد اثر هیدروژل هیدروژل تخریب زمان است. هیدروژل تخریب شود گرفته نظر در همچنان بهعبارتی باشد. داشته مطابقت بافت تشکیل زمان با باید ]24[. میشود تخریب هیدروژل میشود تشکیل بافت که هیدروژلها بندی تقسیم گروههای به آنها گوناگون ویژگیهای اساس بر هیدروژلها برهمکنشهای )الف( فیزیکی: ژلشدن سازوکارهای شکل 2 - هیدروژنی پیوند )ج( و مخالف بارهای بین برهمکنش )ب( آبگریز.]28[ نوع مبنای بر تقسیمبندی میان این در میشوند. تقسیم مختلف است. برخوردار خاصی اهمیت از شدن شبکهای فیزیکی شدن شبکهای بین کوواالنسی پیوند فیزیکی طور به شده شبکهای ژلهای در اتصال نقش زنجیرها بین برهمکنشهای و نیست برقرار زنجیرها و آبگریز بخشهای بین برهمکنش دارند. عهده بر را آنها بین بین هیدروژنی پیوند و مخالف بارهای بین برهمکنش آن بر افزون زنجیرهای بین میتواند که است برهمکنشهایی جمله از زنجیرها 2(. )شکل دهد رخ پلیمر شیمیایی شدن شبکهای است. برقرار زنجیرها بین کوواالنسی پیوند هیدروژلها گونه این در پایداری و است قویتر غیرکوواالنسی پیوند از کوواالنسی پیوند میکند. ایجاد خوبی بسیار مکانیکی کننده شبکهای ریزمولکولهای مجاورت در پلیمر شدن شبکهای هیدروژلهای میتوانند کننده شبکهای کوچک مولکولهای دکستران- هیدروژلهای مثال عنوان به کنند. تولید شبکهای تیرامین اسید- هیالورونیک و ]29[ )Dextran-tyramine( تیرامین ترب پراکسیداز از استفاده با ]30[ )Hyaluronic acid-tyramine( عنوان به پراکسید هیدروژن و )Horseradish peroxidase( کوهی شده کنترل دارورسانی سامانههای در حامل عنوان به هیدروژلها 1391 زمستان 4 شماره دوم سال علمي-ترويجي فصلنامه 19

مقاالت 1391 زمستان 4 شماره دوم سال علمي-ترويجي فصلنامه شده کنترل دارورسانی سامانههای در حامل عنوان به هیدروژلها شکل به آلبومین انسانی سرم میشوند. تهیه کننده شبکهای عامل هیدروژل یک و میشود شبکهای اسید تارتاریک شده فعال استری میتوان نیز دارو از ]31[. میکند تولید دکسوروبیسین رهایش برای کرد. استفاده هیدروژل ساخت برای کننده شبکهای عامل عنوان به است دوآمینی داروی یک ) Primaquine ( که پریماکوئین مثال راه از پریدات بهوسیله شده اکسید عربی صمغ کردن شبکهای برای کار به پلیمر آلدهید گروههای و دارو آمین گروههای بین واکنش دارای حداقل دارو که دارد کاربرد زمانی روش این ]32[. میرود عنوان به ریزمولکولها از استفاده مضرات از باشد. عاملی گروه دو سنتز از پس است ممکن آنهاست. سمیت کننده شبکهای عامل باقی سامانه در نکرده واکنش مولکولهای از مقداری هیدروژل ساختن برای )Glutaraldehyde( آلدهید گلوتار مثال برای بماند. ]33[. میشود استفاده کربوهیدرات پایه بر هیدروژلهای پلیمر دو شدن شبکهای ریزمولکولهای از استفاده به نیاز عدم روش این از استفاده مزیت بهکارگیری محدودیت تنها است. شبکهایکننده عامل عنوان به سمی در آنها از استفاده از پیش پلیمرها کردن عاملدار الزام روش این تشکیل پلیمر زنجیرهای بین است ممکن پیوند نوع چند است. شبکه یا آمین )یک هستهدوست یک بین مایکل افزایشی واکنش شود. به واکنش زیاد سرعت به توجه با وینیل گروه یک و تیول( یک مثال بهعنوان میشود. استفاده هیدروژلها ساخت در طورگستردهای شده عاملدار دکستران کردن شبکهای برای مایکل افزایشی واکنش از استفاده تیول انتهایی گروه دارای PEG گروه یک با سولفون وینیل با شده اصالح اسید هیالورونیک از مخلوطی ]34[. 3( )شکل میشود گلیکول پلیاتیلن با تیول گروه با شده اصالح هپارین و تیول گروه با رد انداختن تاخیر برای که میدهد تشکیل هیدروژلی دیآکریلدار ]35[. میرود بهکار رشد عوامل رهایش هیدروژل آب جذب ار آب نگهداری قابلیت که هستند شبکهای پلیمرهای هیدروژلها است ممکن هیدروژل در موجود آب مقدار دارند. خود درون در زیروژل ]4[. برسد )xerogel( زیروژل وزن برابر هزاران تا 10% از ظرفیت است. نکرده جذب آب که میشود اطالق شبکهای پلیمر به چگالی و آبدوست گروههای تعداد به وابسته هیدروژل آب جذب ظرفیت آبدوست گروههای تعداد افزایش با است. شدن شبکهای افزایش که حالی در میشود. بیشتر آب نگهداری برای هیدروژل آب جذب برای هیدروژل گنجایش کاهش شدن شبکهای چگالی دارد. دنبال به را و آبگریزی خصلت افزایش باعث شدن شبکهای چگالی افزایش جذب آب مقدار میشود. شبکهای پلیمر کششپذیری در کاهش که است هیدروژلهایی از مهمی خاصیت هیدروژل بهوسیله شده و مغذی مواد نفوذ افزایش باعث آب زیاد مقادیر دارند. درمانی کاربرد دیاکسید همراه به آنها کردن خارج و داربست درون به اکسیژن ]36[. میشود بدن از کربن هیدروژلها در دارو بارگذاری از دارو رهایش میشود باعث هیدروژل آب زیاد جذب مقادیر هک آبدوست داروهای باره در بهویژه شود. انجام سریعتر ژلها از دارو رهایش میرود. بهکار هیدروژل از رهایش برای بیشتر میکروسکوپی حاملهای یا میکروذرات با مقایسه در هیدروژلها انجام سریعتر میشود استفاده آبگریز پلیمرهای از آنها در که رهایش انداختن بهتاخیر برای راهبردهایی علت همین به میشود. است. رفته بهکار هیدروژل از دارو وینیل )الف( با: شده عاملدار دکستران تهیه طرحواره 3- شکل مایکل افزایشی واکنش از شده تشکیل هیدروژل )ب( و سولفون ]34[. یادشده دکستران و PEG-4-SH بین هیدروژل دارو- برهمکنش از هیدروژل و دارو بین شیمیایی و فیزیکی برهمکنشهای ایجاد افزایش را دارو رهایش زمان مدت که است راهکارهایی جمله ]37[. )شکل 4 ( میدهد 20

مقاالت و دارو بین برهمکنش افزایش راه از دارو رهایش کاهش شکل 4 - ]37[. شیمیایی )ب( و فیزیکی )الف( روش: به ژل فیزیکی برهمکنش قدرت افزایش باعث باردار داروهای و یونی پلیمرهای برهمکنش رهایش در تاخیر باعث خود نوبه به که میشود دارو و ژل برهمکنش داروی فسفات گروههای حاوی نرم لنزهای در میشود. دارو لنز ساختن برای ]38[. میشود داده قرار )Naphazoline( نفازولین )HEMA( متاکریالت اتیل 2 -هیدروکسی مونومرهای از کوپلیمری )MOEP( فسفات اتیل متاکریلوکسی 2- و )MAm( آمید متاکریل از هیدروژن یون pka = 6/8 در فسفات گروه میشود. استفاده نفازولین داروی با که میدهد تشکیل منفی بار با پلیمر داده دست و دارو و پلیمر ساختار دارد. برهمکنش است مثبت بار دارای که ]38[. است شده داده نشان 5 شکل در یکدیگر با دو آن برهمکنش از کوپلیمری درون که هنگامی مثبت بار دارای لیزوزیم همچنین داده قرار فسفات اتیل متاکریلویلاکسی و ایزوپروپیلآکریلآمید N- برابر 7/4 ph به نسبت کمتری رهایش 1/7 برابر ph در میشود بر پلیمرهای در آنیونی و کاتیونی عاملی گروه دو هر ]39[. دارد نقش مخالف بار با دارو رهایش در میتوانند کربوهیدرات پایه ]40[. کنند ایفا موثری چشمی لنز و نفازولین داروی شیمیایی ساختار )الف( 5- شکل برهمکنش نمای )ب( و poly[hema-co-moep-co-mam[ ]38[. پلیمر و دارو با گلورونات پلیآلدهید به دانومایسین داروی اتصال 6- شکل ]41[. دیهیدرازید آدیپیک از استفاده شیمیایی برهمکنش و شود متصل هیدروژل به کوواالنسی پیوند راه از میتواند دارو بهطور یا آنزیم مجاورت در پیوند گسستن راه از دارو رهایش به )Daunomycin( دانومایسین مثال برای گیرد. انجام شیمیایی مطابق )poly(aldehyde guluronate(( گلورونات پلیآلدهید گسسته پلیمر دارو- پیوند هیدرولیز راه از و میشود متصل 6 شکل میشود آزاد هفته 6 تا روز 2 طی دارو هیدرولیز سرعت طبق و شده.]41[ پلیمر اصلی زنجیر هیدرولیز راه از میتواند دارو رهایش همچنین با متاکریلیک عاملی گروه دارای داروی مثال عنوان به شود. انجام در دارو و متصل متاکریلیک گروه دارای دکسترانهای به UV تابش ]42[. میشود آزاد دکستران تخریب خالل ژلی شبکه مهندسی اصالح راه از هیدروژل از دارو رهایش کنترل برای روش چند هیدروژل سطح در موضعی بهطور یا ژلی شبکه تمام در ساختار درصد افزایش اصالح این برای سادهای روش میگیرد. انجام به ژل که حالتی در است. ژل درون کننده شبکهای مونومرهای محرکهای به آهستهتری واکنش باشد شده شبکهای زیادی مقدار مکانیکی خواص دارای است ممکن و میدهد نشان محیطی آزمود. نیز را دیگری راهکارهای باید بنابراین شود. نامطلوب کننده نفوذ هم در پلیمری شبکه )interpenetrating networks, IPN( درهمنفوذکننده شبکههای شده کنترل دارورسانی سامانههای در حامل عنوان به هیدروژلها 1391 زمستان 4 شماره دوم سال علمي-ترويجي فصلنامه 21

مقاالت 1391 زمستان 4 شماره دوم سال علمي-ترويجي فصلنامه شده کنترل دارورسانی سامانههای در حامل عنوان به هیدروژلها ]37[. IPN تشکیل راه از دارو نفوذ کنترل 7- شکل یک در هیدروژل شبکه دومین که میشوند تشکیل هنگامی با روش این میگیرد. قرار شده ساخته پیش از هیدروژل و آغازگر و مونومر از محلولی در اولیه هیدروژل غوطهورکردن میتواند پلیمرشدن واکنش میگیرد. انجام پلیمرشدن واکنش انجام کامل شبکههای و انجام کننده شبکهای عامل مجاورت در خطی پلیمر و پذیرد انجام آن غیاب در یا شود تشکیل )full- IPN( تولید )semi-ipn( شبهشبکه بهعبارتی یا هیدروژل در افتاده گیر ]37[. )شکل 7 ( کند چگالی هیدروژل یک که است این IPNها از استفاده فایده بیشتر داروی بارگذاری بازده و محکمتر مکانیکی خاصیت با IPN مثال برای میشود. تولید معمولی هیدروژل به نسبت آمید( آکریل پلی) N -ایزوپروپیل و کیتوسان بهوسیله شده تشکیل بارگذاری بازده PNIPAM به نسبت )Chitosan-PNIPAM( ]43[. دارد بیشتری داروی کامپوزیتی هیدروژلهای حامل عنوان به استفاده مورد نانوذرات و لیپوزومها میکروذرات هیدروژل از دارو رهایش زمان افزایش برای دارورسانی در دارو ]37[. 8( )شکل میروند بهکار D 1 دارد: وجود دارو برای نفوذ ضریب دو سامانهها این در میسلها نانوذرات حامل)میکروذرات دومین از دارو نفوذ ضریب معمول بهطور هیدروژل. از دارو نفوذ ضریب D 2 و...( و میکروژل پیوند بهکمک هیدروژل سطح اصالح با دارو نفوذ شکل 9 -کنترل ]37[. محیطی شرایط به حساس پلیمر یک دادن برای شدهاند شبکهای فیزیکی شکل به که هیدروژلهایی از ]44[. میشود استفاده ذرات گیراندازی از میشود. استفاده نیز کامپوزیت تولید برای لیپوزومها از گریسوفولوین و )Calcein( کلسئین رهایش کنترل برای لیپوزومها و )Carbopol( ازدرونهیدروژلهایبرپایهکربوپل )Griseofulvin( که میکروذراتی ]45[. است شده استفاده سلولوز اتیل هیدروکسی )میکروژل( ژل حالت به میتوانند میگیرند قرار هیدروژل درون درون ژالتین میکروذرات مثال برای گیرند. قرار هیدروژل درون بافت ترمیم در TGF-beta 1 رهایش برای فرمات گلیکول پلیاتیلن ]46[. میرود بهکار غضروف سطحی نفوذ کنترل کنترل برای محیطی شرایط به حساس پلیمر از اغلب روش این در پلیمر که هنگامی میشود. استفاده هیدروژل سطح از دارو رهایش هنگامی اما میگیرد. انجام بهسرعت دارو رهایش میشود متورم روی پلیمر میگیرد انجام فاز انتقال محیطی شرایط تغییر اثر بر که روی نفوذناپذیری الیه حالت این در فرومیریزد. هیدروژل سطح میکند. جلوگیری دارو رهایش از که میشود ساخته هیدروژل است. شده داده نشان 9 شکل در کنترل این سازوکار )PHEMA( متاکریالت( پلی)هیدروکسیاتیل هیدروژل روی )PNIPAM( آمید آکریل N -ایزوپروپیل دمای به حساس اولیگومر متورم PNIPAM که هنگامی سامانه این در میشود. داده پیوند هک میشود ساخته هیدروژل حفرههای روی سطحی میشود 34 C دمای از بیش در میشود. هیدروژل از دارو خروج از مانع میکنند فراهم دارو رهایش برای را فضا و میریزند فرو اولیگومرها.]47[ )10 )شکل بافت مهندسی در نانوفناوری کاربرد ]37[. دوم داروی حامل شامل کامپوزیتی هیدروژل شکل 8 - زیستدرشتمولکولها مستقیم انداختن بهدام شد گفته که همانطور 22

مقاالت اولیگومرهای که PEHMA هیدروژل تهیه طرحواره شکل 10 - ]47[ است شده داده پیوند آن روی PNIPAM مستمر رهایش امکان میتواند داربستها در آنها شیمیایی ترکیب یا این از میشود. رهایش کنترل در محدودیت باعث که کند ایجاد را بارگذاری رشد عوامل با پیش از که پلیمری میکرو-نانوذرات رو میگیرند. قرار هیدروژل و توخالی داربستهای ساختار در شدهاند رهایش کنترل به میتوانند که نانو مقیاس در سامانههای سایر نانوحاملهای کنند کمک مصنوعی داربستهای از رشد عوامل نانومواد همچنین و )dendrimers( درختوارهها یا پلیمرها پایه بر در نیز ویژهای قابلیت نانوحاملها این از برخی هستند. غیرآلی بازه در دارو هر رهایش و همزمان بهطور دارو چند داماندازی به رهایش یا لیپید-پلیمرهیبرید( هیبریدی نانوذرات )مثل خاص زمانی مکانیکی فشار و نور دما مانند محیطی محرکهای اثر در دارو کلی ]48[. دارند را خطی پلیمرهای پایه بر نانوحاملهای و آبدوست بخش دو از دارورسانی در استفاده مورد خطی پلیمرهای دهند. تشکیل را میسلها از خاصی دسته تا میشوند ساخته آبگریز دارای میشوند تشکیل دوگانهدوست کوپلیمرهای این از که ذراتی آبدوست بخش طول اگر هستند. آبدوست پوسته و آبگریز هسته یونیمر یا تکمولکولها شکل به آب در کوپلیمر باشد زیاد بسیار آبگریز بخش با مولکول که حالی در میشود. دیده )unimer( را صفحات یا میلهها نظیر غیرمیسلی ساختارهای بزرگ خیلی میکند. تولید قرار با را آبگریز داروهای انحاللپذیری پلیمری میسلهای این این آبدوست بخش میدهند. افزایش مرکزی هسته در آنها دادن آنها آبگریز بخش ولی است. گلیکول پلیاتیلن اغلب کوپلیمرها مثالهایی 1 جدول در شود. تشکیل متنوعی پلیمرهای از میتواند بارگذاری قابلیت که شدهاند معرفی دوگانهدوست میسلهای از دارند. را دارو درختوارهها برپایه نانوحاملهای ساختار با پرشاخه و سهبعدی درشتمولکولهای درختوارهها سنتز مرحلهای روش به درختوارهها هستند. درختمانند شکل اندازه مثل مولکول خواص کنترل امکان بنابراین میشوند. دارد. وجود انحاللپذیری و انعطافپذیری قطبیت چگالی ابعاد داروهای میتوانند و هستند خالی فضای دارای درختوارهها گروههای چگالی این بر افزون دارند. نگه خود در را آبگریز درشتمولکولهای با مقایسه در درختوارهها در سطحی عاملی برای را درختوارهها ویژه خواص این است. بیشتر معمولی سنتز در کلی راهبرد دو است. ساخته مناسب دارورسانی سامانه و )divergent method( واگرا روش دارد: وجود نانودرختوارهها شده کنترل دارورسانی سامانههای در حامل عنوان به هیدروژلها دارورسانی. در استفاده مورد دستهای کوپلیمرهای 1- جدول دستهای کوپلیمرهای )Pluronics( پالرونیکها )PCL-b-mPEG( گلیکول پلیکاپروالکتون-پلیاتیلن )PBA-b-PEG-b-PBA( گلیکول آدیپات(-پلیاتیلن پلی)بوتیلن )PLGA-PEG( گلیکول اسید(-پلیاتیلن -کو-گلیکولیک پلی)الکتیک سطحی فعال مواد با شده پایدار آدیپات( پلی)بوتیلن آهن اکسید نانوذرات حاوی سطحی فعال مواد با شده پایدار PLGA شده بارگذاری داروی دکسوروبیسین) Doxorubicin ( )Indomethacin( ایندومتاسین کوئرستین) Quercetin ( پالتین) Cisplatin ( سیس پالتین سیس )5-FU( یوراسیل 5 -فلوئورو مرجع 49 50 51 52 53 54 1391 زمستان 4 شماره دوم سال علمي-ترويجي فصلنامه 55 شده دار فوالت PLGA-PEG کریستین وین 56 آهن اکسید نانوذرات حاوی PLGA-PEG انسولین 57 شده دار فوالت PLGA-PEG کوئرستین 23

مقاالت.]58[ )11 )شکل )convergent method( همگرا روش 1391 زمستان 4 شماره دوم سال علمي-ترويجي فصلنامه شده کنترل دارورسانی سامانههای در حامل عنوان به هیدروژلها همگرا )ب( و واگرا )الف( روش: به درختوارهها سنتز شکل 11 - حاوی نانوذرات با شده بارگذاری هیدروژلهای دارو و پلیکاپروالکتون سهبخشی کوپلیمر پایه بر نانوذراتی اخیرا نانوژلها کیتوسان روکش با که است شده ساخته گلیکول پلیاتیلن بهکار آبگریز داروهای راحتتر حمل برای و میدهند تشکیل را ]59[. 12( )شکل میروند هیدروژل از دارو رهایش زیادی حجم جذب قابلیت و آبدوستاند هیدروژلها که آنجا از این درون از دارو رهایش سازوکار که میرود انتظار دارند آب باشد. متفاوت آبگریز پلیمرهای از دارو رهایش با کامال حاملها فعال عوامل رهایش بررسی برای مختلفی پیچیده و ساده مدلهای نمودار است شده ثابت است. شده برده کار به هیدروژل درون از و تورم با شده کنترل نفوذ با شده کنترل سازوکار سه از رهایش ]60[. میکند پیروی شیمیایی روش به شده کنترل نفوذ با شده کنترل رهایش سازوکاری گسترده بهطور نفوذ سازوکار راه از دارو رهایش در هیدروژلهاست. از دارو رهایش توضیح برای کاربرد قابل از حفره اندازه که هنگامی هستند حفره دارای که هیدروژلهایی و تخلخل مقدار از تابعی نفوذ ضریب باشد بزرگتر دارو اندازه و پلیکاپروالکتون مبنای بر نانوژلهای تهیه از نمایی 12- شکل ]59[. کیتوسان با یافته پوشش گلیکول پلیاتیلن هیدروژل اگر آنکه حال است. هیدروژل انحناهای و خمیدگیها دارو اندازه با آنها اندازه که باشد حفرههایی حاوی یا حفره بدون کاهش فضایی ممانعتهای دلیل به دارو نفوذ ضریب کند رقابت مییابد. تورم با شده کنترل رهایش دارو مولکولهای آن در که شیشهای حالت از میتوانند هیدروژلها هک الستیکی حالت به افتادهاند گیر هیدروژل در بیحرکت بهحالت رد باشند. داشته فاز تغییر میکنند نفوذ بهسرعت مولکولها آن در بستگی ژل تورم سرعت به مولکول رهایش سرعت شرایطی چنین دارو نفوذ که میافتد اتفاق زمانی تورم با شده کنترل رهایش دارد. پروپیل هیدروکسی از رهایش شود. انجام سریعتر هیدروژل تورم از تورم سازوکار با )hydroxy propyl methylcellulose( سلولوز متیل میگیرد. انجام شیمیایی روش به شده کنترل رهایش میشود آزاد شیمیایی واکنش راه از دارو سازوکار نوع این در که واکنشی معمولترین میافتد. اتفاق هیدروژل درون که در یا هیدرولیز با پلیمر زنجیر در پیوند گسستن میشود انجام فرسایش میشود. پلیمر تخریب باعث که است آنزیم مجاورت ]60[. میشود دارو رهایش باعث نیز هیدروژل سطحی و تودهای نتیجهگیری کوپلیمرهای تشکیل بهنظرمیرسد آمده بهدست نتایج به باتوجه رد هیدروژلها کاربری توسعه برای درختوارهها و دوگانهدوست.]58[ 24

مقاالت مفید میتواند رشد عوامل و پروتئینها داروها از وسیعی گستره آبگریز و آبدوست بخشهای با کوپلیمرها شد مشخص باشد. سازند فراهم را نظر مورد رهایش سرعتهای میتوانند شده کنترل و ph نظیر محیطی محرکهای به حساس سامانههای به اگر بهویژه و سرطان درمان در حاملها از دسته این جالب کاربرد باشند. مجهز دما مورد همواره که شده باعث غضروف و استخوان ترمیم یا دیابت گیرند. قرار خاصی توجه مراجع شده کنترل دارورسانی سامانههای در حامل عنوان به هیدروژلها 1391 زمستان 4 شماره دوم سال علمي-ترويجي فصلنامه 1. Nguyen K.T. and West J.L., Photopolymerizable Hydrogels for Tissue Engineering Applications, Biomaterials, 23, 4307 4314, 2002. 2. Roy I. and Gupta M.N., Smart Polymeric Materials: Emerging Biochemical Applications, Chem. Biol., 10, 1161 1171, 2003. 3. Katime I., Novoa R., de Apodaca E.D., and Rodrıguez E., Release of Theophylline and Aminophylline from Acrylic Acid/n-alkyl Methacrylate Hydrogels, J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem., 42, 2756 65, 2004. 4. Hoffman A.S., Hydrogels for Biomedical Applications, Adv. Drug Del. Rev., 43, 3 12, 2002. 5. Kurkuri M.D., Nussio M.R., Deslandes A., and Voelcker N.H., Thermosensitive Copolymer Coatings with Enhanced Wettability Switching, Langmuir, 24, 4238 4244, 2008. 6. Chen S., Li Y., Guo C., Wang J., Ma J., Liang X., Yang L.R., and Liu H.Z., Temperature-responsive Magnetite/PEO PPO PEO Block Copolymer Nanoparticles for Controlled Drug Targeting Delivery, Langmuir, 23, 12669 12676, 2007. 7. Lee M.H., Lin H.Y., Chen H.C., and Thomas J.L., Ultrasound Mediates the Release of Curcumin from Microemulsions, Langmuir, 24, 1707 1713, 2008. 8. Connal L.A., Li Q., Quinn J.F., Tjipto E., Caruso F., and Qiao G.G., ph-responsive Poly(acrylic acid) Core Cross-linked Star Polymers: Morphology Transitions in Solution and Multilayer Thin Films, Macromolecules, 41, 2620 2626, 2008. 9. Moniruzzaman M., Fernando G.F., and Talbot J.D.R., Synthesis and Characterization of an Azobenzene- and Acrylamidebased Photoresponsive Copolymer and Gel, J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem., 42, 2886 2896, 2004. 10. Nayak S., and Lyon L.A., Photoinduced Phase Transitions In Poly(N-isopropyl acrylamide) Microgels, Chem. Mater., 16, 2623-2627, 2005. 11. Nolkrantz K., Farre C., Brederlau A., Karlsson R.I.D., Brennan C., Eriksson P.S., Weber S.G., Sandberg M., and Orwar O., Electroporation of Single Cells and Tissues with an Electrolyte-filled Capillary, Anal. Chem., 73, 4469 4477, 2001. 12. Shah N.M., Pool M.D., and Metters A.T., Influence of Network Structure on the Degradation of Photo-cross-linked PLA-b-PEG-b-PLA Hydrogels, Biomacromolecules, 7, 3171 3177, 2006. 13. Fundueanu G., Constantin M., and Ascenzi P., Preparation and Characterization of ph- and Temperature-sensitive Pullulan Microspheres for Controlled Release of Drugs, Biomaterials, 29, 2767 2775, 2008. 14. Huynh D.P., Nguyen M.K., Pi B.S., Kim M.S., Chae S.Y., Lee K.C., Kim B.S., Kim S.W., and Lee D.S., Functionalized Injectable Hydrogels for Controlled Insulin Delivery, Biomaterials, 29, 2527 2534, 2008. 15. Wang Y.C., Liu X.Q., Sun T.M., Xiong M.H., and Wang J., Functionalized Micelles from Block Copolymer of Polyphosphoester and Poly(e-caprolactone) for Receptormediated Drug Delivery, J. Control. Release, 128, 32 40, 2008. 16. Kim J., Conway A., and Chauhan A., Extended Delivery of Ophthalmic Drugs by Silicone Hydrogel Contact Lenses, Biomaterials, 29, 2259 2269, 2008. 17. Tang Y. and Singh J., Controlled Delivery of Aspirin: Effect of Aspirin on Polymer Degradation and In Vitro Release from PLGA Based Phase Sensitive Systems, Int. J. Pharm., 357, 119 125, 2008. 18. Watanabe M., Kawano K., Toma K., Hattori Y., and Maitani Y., In Vivo Antitumor Activity of Camptothecin Incorporated in Liposomes Formulated with an Artificial Lipid and Human Serum Albumin, J. Control. Release, 127, 231 238, 2008. 19. Tamilvanan S., Venkateshan N., and Ludwig A., The Potential of Lipid- and Polymerbased Drug Delivery Carriers for Eradicating Biofilm Consortia on Devicerelated Nosocomial Infections, J. Control. Release, 128, 2 22, 2008. 20. Ganji F. and Vasheghani-Farahani E., Hydrogels in Controlled Drug Delivery Systems, Iran. Polym. J., 18, 63-88, 2009. 21. Huynh C.T., Nguyen M.K., and Lee D.S., Biodegradable ph/ 25

مقاالت علمی temperature-sensitive oligo(β-amino ester urethane) Hydrogels for Controlled Release of Doxorubicin, Acta Biomater., 7, 3123 3130, 2011. 22. Obara K., Ishihara M., Ozeki Y., Ishizuka T., Hayashi T., Nakamura S., Saito Y., Yura H., Matsui T., Hattori H., Takase B., Ishihara M., Kikuchi M., and Maehara T., Controlled Release of Paclitaxel from Photocrosslinked Chitosan Hydrogels Andits Subsequent Effect on Subcutaneous Tumor Growth in Mice, J. Control. Release, 110, 79 89, 2005. 23. Zhao L., Zhu L., Liu F., Liu C., Dan S., Wang Q., Zhang C., Li J., Liu J., Qu X., and Yang Z., ph Triggered Injectable Amphiphilic Hydrogel Containing Doxorubicinand Paclitaxel, Int. J. Pharm., 410, 83 91, 2011. 24. Lee K.Y. and Mooney D.J., Hydrogels for Tissue Engineering, Chem. Rev., 101, 1869-1879, 2001. 25. Dvir T., Timko B.P., Kohane D.S., and Langer R., Nanotechnological Strategies for Engineering Complex Tissues, Nature Nanotechnol., 6, 13 22, 2011. 26. Nerem R.M. and Sambanis A., Tissue Engineering: From Biology to Biological Substitutes, Tissue Eng., 1, 3-13, 1995. 27. Lee K.Y., Rowley J.A., Eiselt P., Moy E.M., Bouhadir K.H., and Mooney D.J., Controlling Mechanical and Swelling Properties of Alginate Hydrogels Independently by Cross-linker Type and Cross-linking Density, Macromolecule, 33, 4291-4294, 2000. 28. Deligkaris K., Tadele T.S., W. Olthuis, and Berg van den A., Hydrogel Based Devices for Biomedical Application, Sens. Actuators, B, 147, 765 774, 2010. 29. Jin R., Hiemstra C., Zhong Z., and Feijen J., Enzyme-mediated Fast In Situ Formation of Hydrogel from Dextran-tyramine Conjugates, Biomaterials, 28, 2791-800, 2007. 30. Kurisawa M., Chung J.E., Yang Y.Y., Gao S.J., and Uyama H., Injectable Biodegradable Hydrogels Composed of Hylauronic Acid-tyramine Conjugates for Drug Delivery and Tissue Engineering, Chem. Commun., 34, 4312-4314, 2005. 31. Kakinoki S., Taguchi T., Saito H., Tanaka J., and Tateishi T., Injectable In Situ Forming Drug Delivery System for Cancer Chemotherapy Using a Novel Tissue Adhesive: Characterization and In Vitro Evaluation, Eur. J. Pharm. Biopharm., 66, 383-90, 2007. 32. Nishi K.K. and Jayakrishnan A., Self-gelling Primaquine-gum Arabic Conjugate: An Injectable Controlled Delivery System for Primaquine, Biomacromolecules, 8, 84-90, 2007. 33. Beena M.S., Chandy T., and Sharma C.P., Heparin Immobilized Chitosan-poly ethylene glycol Interpenetrating Network: Antithrombogenicity, Artif. Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol., 23, 175-192, 1995. 34. Hiemstra C., Van der Aa L.J., Zhong Z.Y., Dijkstra P.J., and Feijen J., Novel In Situ Forming, Degradable Dextran Hydrogels by Micheal Addition Chemistry: Synthesis, Rheology and Degradation, Macromolecules, 40, 1165-73, 2007. 35. Cai S.S., Liu Y.C., Shu X.Z., and Prestwich G.D., Injectable Glycosaminoglycan Hydrogels for Controlled Release of Human Basic Fibroblast Growth Factor, Biomaterials, 26, 6054-6067, 2005. 36. Pal K., Banthia A.K., and Majumdar D.K., Polymeric Hydrogels: Characterization and Biomedical Application-A Mini Review, Des. Monomers Polym., 12, 197-220, 2009. 37. Hoare T.R. and Kohane D.S., Hydrogels in Drug Delivery: Progress and Challenges, Polymer, 49, 1993-2007, 2008. 38. Sato T., Uchida R., Tanigawa H., Uno K., and Murakami A., Application of Polymer Gels Containing Side Chain Phosphate Groups to Drug-delivery Contact Lenses, J. Appl. Polym. Sci., 98, 731-735, 2005. 39. Nakamae K., Nishino T., Kato K., Miyata T., and Hoffman A.S., Synthesis and Characterization of Stimuli-sensitive Hydrogels Having a Different Length of Ethylene Glycol Chains Carring Phosphate Group: Loading and Release of Lysozyme, J. Biomater. Sci., Polym. Ed., 15, 1435-1446, 2004. 40. Rodriguez R., Alvarez-Lorenzo C., and Concheiro A., Interactions of Ibuprofen with Cationic Polysaccharides in Aqueous Dispersions and Hydrogels: Rheological and Diffusional Implications, Eur. J. Pharm. Sci., 20, 429-38, 2003. 41. Bouhadir K.H., Kruger G.M., Lee K.Y., and Mooney D.J., Sustained and Controlled Release of Daunomycin from Cross- Linked Poly(aldehyde guluronate) Hydrogels, J. Pharm. Sci., 89, 910 919, 2000. 42. Feeney M., Giannuzzo M., Paolicelli P., and Casadei M.A., Hydrogels of Dextran Containing Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Pendant Agent, Drug Deliv., 14, 87-93, 2007. 43. Alvarez-Lorenzo C., Concheiro A., Dubovik A.S., Grinberg N.V., Burova T.V., and Grinberg V.Y., Temperature-sensitive Chitosan-poly(N-isopropylacrylamide) Interpenetrated Networks with Enhanced Loading Capacity and Controlled Release Properties, J. Control. Release, 102, 629-641, 2005. هیدروژلها به عنوان حامل در سامانههای دارورسانی کنترل شده فصلنامه علمي-ترويجي سال دوم شماره 4 زمستان 1391 26

مقاالت علمی هیدروژلها به عنوان حامل در سامانههای دارورسانی کنترل شده فصلنامه علمي-ترويجي سال دوم شماره 4 زمستان 1391 44. Bae J.W., Go D.H., Park K.D., and Lee S.J., Thermosensitive Chitosan as an Injectable Carrier for Local Drug Delivery, Macromol. Res., 14, 461-465, 2006. 45. Mourtas S., Fotopoulou S., Duraj S., Sfika V., Tsakiroglou C., and Antimisiaris S.G., Liposomal Drugs Dispersed in Hydrogels. Effect of Liposome, Drug and Gel Properties on Drug release Kinetics, Colloid. Surf., B, 55, 212 221, 2007. 46. Park H., Temenoff J.S., Holland T.A., Tabata Y., and Mikos A.G., Delivery of TGF-β1 and Chondrocytes via Injectable, Biodegradable Hydrogels for Cartilage Tissue Engineering Applications, Biomaterials, 26, 7095-103, 2005. 47. Ankareddi I. and Brazel C.S., Synthesis and Characterization of Grafted Thermosensitive Hydrogels for Heating Activated Controlled Release, Int. J. Pharm., 336, 241-247, 2007. 48. Shi J., Votruba A.R., Farokhzad O.C., and Langer R., Nanotechnology in Drug Delivery and Tissue Engineering: From Discovery to Applications, Nano Lett., 10, 3223 3230, 2010. 49. Batrakova E.V., Li S., Brynskikh A.M., Sharma A.K., Li Y., Boska M., Gong N., Mosley R.L., Alakhov V.Y., Gendelman H.E., and Kabanov A.V., Effects of Pluronic and Doxorubicin on Drug Uptake, Cellular Metabolism, Apoptosis and Tumor Inhibition in Animal Models of MDR Cancers, J. Control. Release, 143, 290-301, 2010. 50. Lin W.J., Chen Y.C., Lin C.C., Chen C.F., and Chen J.W., Characterization of Pegylated Copolymeric Micelles and In Vivo Pharmacokinetics and Biodistribution Studies, J. Biomed. Mater. Res., B Appl. Biomater., 77, 188-194, 2006. 51. Khoee S., Hassanzadeh S., and Goliaie B., Effects of Hydrophobic Drug polyesteric Core Interactions on Drug Loading and Release Properties of Poly(ethylene glycol) polyester poly(ethylene glycol) Triblock Core shell Nanoparticles, Nanotechnology, 18, 17, 175-602. 52. Graf N., Bielenberg D.R., Kolishetti N., Muus C., Banyard J., Farokhzad O.C., and Lippard S.J., αvβ3 Integrin-targeted PLGA-PEG Nanoparticles for Enhanced Anti-tumor Efficacy of a Pt(IV) Prodrug, ACS Nano, 6, 4530 4539, 2012. 53. Khoee S., Sattari A., and Atyabi F., Physico-chemical Properties Investigation of Cisplatin Loaded Polybutyladipate (PBA) Nanoparticles Prepared by w/o/w, Mater. Sci. Eng., C, 32, 1078-1086, 2012. 54. Ashjari M., Khoee S., and Mahdavian A.R., A Multiple Emulsion Method for Loading 5-fluorouracil into a Magnetite-loaded Nanocapsule: A Physicochemical Investigation, Polym. Int., 61, 850-859, 2012. 55. Chen J., Li S., Shen Q., He H., and Zhang Y., Enhanced Cellular Uptake of Folic Acid-conjugated PLGA-PEG Nanoparticles Loaded with Vincristine Sulfate in Human Breast Cancer, Drug Dev. Ind. Pharm., 37, 1339-1346, 2011. 56. Ashjari M., Khoee S., Mahdavian A.R., and Rahmatolahzadeh R., Self-assembled Nanomicelles Using PLGA PEG Amphiphilic BLock Copolymer for Insulin Delivery: A Physicochemical Investigation and Determination of CMC Values, J. Mater. Sci. Mater. Med., 23, 943-953, 2012. 57. Khoee S. and Rahmatolahzadeh R., Synthesis and Characterization of ph-responsive and Folated Nanoparticles Based on Self-assembled Brush-like PLGA/PEG/AEMA Copolymer with Targeted Cancer Therapy Properties: A Comprehensive Kinetic Study, Eur. J. Med. Chem., 50, 416-427, 2012. 58. Dufès C., Uchegbu I.F., and Schätzlein A.G., Dendrimers in Gene Delivery, Adv. Drug Deliv. Rev., 57, 2177-2202, 2005. 59. Zamani S. and Khoee S., Preparation of Core-Shell Chitosan/ PCL-PEG Triblock Copolymer Nanoparticles with ABA and BAB Morphologies: Effect of Intraparticle Interactions on Physicochemical Properties, Polymer, 53, 5723-5736, 2012. 60. Lin W.J., Chen Y.C., Lin C.C., Chen C.F., Chen J.W., Lin C.C., and Metters A.T., Hydrogel in Controlled Release Formulations: Network Design and Mathematical Modeling, Adv. Drug Del. Rev., 58, 1379 1408, 2006. 27