21. Κύτταρα Περιοχής

21. Κύτταρα Περιοχής Σύνοψη Κύτταρα περιοχής καλούνται οι πυραμιδικοί νευρώνες του ιππόκαμπου οι οποίοι πυροδοτούν, όταν το ζώο βρίσκεται σε μία συγκεκριμένη περιοχή στον χώρο. Διαφορετικά κύτταρα πυροδοτούν σε διαφορετικές περιοχές του περιβάλλοντος χώρου και έτσι η δραστηριότητα ενός συγκεκριμένου κυτταρικού συναθροίσματος, ένας πληθυσμός δηλαδή κυττάρων, μπορεί να αντιπροσωπεύσει, να «χαρτογραφήσει» μια μεγαλύτερη περιοχή του χώρου. Η δραστηριότητα των κυττάρων περιοχής αντανακλά και άλλες πτυχές της βιωματικής εμπειρίας και θεωρείται ότι μπορεί να αποτελεί ενός είδους γνωσιακή λειτουργία σχετιζόμενη με την αντίληψη γεγονότων που συμβαίνουν σε συγκεκριμένο περιβάλλον. Επαναδραστηριοποίηση ενός κυτταρικού συναθροίσματος σε περιόδους κατοπινές της βιωματικής εμπειρίας (όπως κατά τη διάρκεια του ύπνου) θεωρείται ότι συμβάλλει καθοριστικά στη δημιουργία μακρόχρονου μνημονικού αποτυπώματος για τη συγκεκριμένη εμπειρία, μέσω συναπτικής πλαστικότητας, μια διεργασία που καλείται μνημονική παγίωση. Προαπαιτούμενη γνώση Το περιεχόμενο του παρόντος κεφαλαίου σχετίζεται με αυτά των κεφαλαίων «Ιππόκαμπος», «Βιωματική Μνήμη», «Μνημονικό Αποτύπωμα», «Παγίωση» και «Οξύαιχμα Κύματα Ριπιδισμοί», από τα οποία μπορούν να αντληθούν περισσότερα στοιχεία. 21.1 Ορισμός και Ιστορικά Στοιχεία Κύτταρα περιοχής (place cells) είναι μία επονομασία ενός υποσυνόλου των πυραμιδικών κυττάρων του ιππόκαμπου λόγω της ιδιότητάς τους να πυροδοτούν (δηλαδή να δημιουργούν δυναμικά ενέργειας) σε συγκεκριμένες περιοχές του περιβάλλοντος χώρου, όπου κινείται ελεύθερα το υποκείμενο. Η ανακάλυψη και, συνεπώς, ο λειτουργικός προσδιορισμός των κυττάρων περιοχής στον ιππόκαμπο έγινε από τους ερευνητές John O Keefe και Jonathan Dostrovsky (O Keefe & Dostrovsky, 1971) σε ελεύθερα κινούμενους επίμυες με εξωκυττάριες καταγραφές μεμονωμένων νευρώνων του ιππόκαμπου του CA1 πεδίου. Με τα πειράματα αυτά κατάφεραν να αποδείξουν συνεπείς και αξιόπιστους συσχετισμούς μεταξύ της νευρωνικής δραστηριότητας και της συμπεριφοράς των πειραματόζωων. Συγκεκριμένα απέδειξαν ότι τα βασικά κύτταρα του ιππόκαμπου (πυραμιδικά κύτταρα) πυροδοτούσαν επιλεκτικά, όταν το ζώο βρισκόταν σε μια τρέχουσα θέση, μια περιοχή του χώρου. Για τον λόγο αυτό, τα ονόμασαν κύτταρα περιοχής. Διαφορετικά κύτταρα περιοχής πυροδοτούν σε διαφορετικές χωρικές περιοχές, οι οποίες ονομάστηκαν πεδία περιοχής (place fields) με τέτοιον τρόπο, ώστε τα κύτταρα περιοχής ως πληθυσμός να δημιουργούν έναν ακριβή χάρτη του πού ακριβώς είναι το ζώο σε κάθε συγκεκριμένη χρονική στιγμή (Εικόνα 21.1). Βέβαια, δεν υφίστατο τοπογραφική σχέση των διαφορετικών πεδίων περιοχής με τα αντίστοιχα κύτταρα περιοχής που κωδικοποιούν αυτές τις περιοχές, δηλαδή, τα πεδία περιοχής κοντινών κυττάρων περιοχής δεν μοιάζουν μεταξύ τους, αλλά είναι παρόμοια με τα πεδία περιοχής απομακρυσμένων κυττάρων περιοχής (O Keefe, 1976). Ωστόσο, κάθε περιοχή αντιπροσωπευόταν από έναν μοναδικό συνδυασμό πυροδοτούντων κυττάρων, μία συγκεκριμένη κυτταρική συνάθροιση. Αυτή ήταν η πρώτη παρατήρηση που συνέδεε την εγκεφαλική δραστηριότητα στο επίπεδο ενός κυττάρου με τη σχέση του οργανισμού με το περιβάλλον του και συνεπώς το νευρωνικό δίκτυο του ιππόκαμπου θεωρήθηκε ως το νευροβιολογικό υπόβαθρο ενός είδους εγκεφαλικού χάρτη, τον οποίο ο οργανισμός συγκροτεί για το χωρικό του περιβάλλον, ότι δηλαδή ο ιππόκαμπος αποτελεί ένα είδος γνωσιακού χάρτη (O Keefe & Nadel, 1978). Την παρατήρηση αυτή ακολούθησαν πάρα πολλές μελέτες τις επόμενες δεκαετίες λόγω του μεγάλου ενδιαφέροντος που αναπτύχθηκε από ακριβώς αυτή την αποκάλυψη της άμεσης σύνδεσης της νευρωνικής δραστηριότητας με τη συμπεριφορά. Αξιολογώντας την δε ως εξαιρετικά σημαντική στην προσπάθειά μας να κατανοήσουμε το πώς πραγματώνεται η αντιπροσώπευση, η αναπαράσταση του περιβάλλοντος στον εγκέφαλο, ο κύριος ερευνητής της αρχικής αυτής προσπάθειας βραβεύτηκε πρόσφατα (2014) με το βραβείο Nobel για τη Φυσιολογία ή την Ιατρική. - 174 -

Εικόνα 21.1 Σχηματικό παράδειγμα χωρικά εξαρτώμενης δραστηριοποίησης των κυττάρων περιοχής του πεδίου CA1 του ιππόκαμπου ενός επίμυ ο οποίος διένυσε αμφίδρομα μία διαδρομή στο χώρο (https://en.wikipedia.org/wiki/ Hippocampus). Οι κουκίδες αναπαριστούν τις θέσεις στο χώρο όπου υπήρξε δημιουργία δυναμικών ενέργειας από διαφορετικά κύτταρα τα οποία υποδηλώνονται με διαφορετικά χρώματα. Παρατηρήστε ότι κάθε κύτταρο πυροδοτούσε επιλεκτικά σε συγκεκριμένες περιοχές του χώρου κατά μήκος της διαδρομής, ανεξάρτητα της κατεύθυνσης κατά την οποία προχωρούσε το ζώο. 21.2 Ιδιότητες και Λειτουργικός Ρόλος Το πρότυπο πυροδότησης ενός κυττάρου περιοχής και, κατά συνέπεια, το πεδίο περιοχής δεν είναι απόλυτο, δηλαδή δεν εξαρτάται από την απόλυτη θέση του ζώου στον χώρο, αλλά εξαρτάται από την αντίληψη του ζώου για συγκεκριμένα οπτικά σημεία, στοιχεία, δείκτες, τα οποία χαρακτηρίζουν τον χώρο. Αυτό φαίνεται από το ότι η θέση του πεδίου περιοχής μεταβάλλεται ανάλογα με τη μετακίνηση των οπτικών στοιχείων και όχι με τη μετακίνηση όλου του συστήματος χώρου, περιλαμβανομένων των οπτικών σημείων, μετακίνηση η οποία και θα μεταβάλλει την απόλυτη θέση του ζώου στον χώρο, όπως γίνεται για παράδειγμα με την μετακίνηση όλου του λαβυρίνθου (πειραματικής συσκευής) που χρησιμοποιείται για τη μαθησιακή αξιολόγηση του υποκειμένου. Έτσι, η σχέση του πεδίου περιοχής με τα οπτικά σημεία παραμένει σταθερή. Άρα, η σχέση μεταξύ της περιοχής του ζώου και των οπτικών σημείων είναι αυτή που χαρακτηρίζει το πεδίο περιοχής και τα πεδία περιοχής εκδηλώνονται με την αλλαγή της πυροδότησης των αντίστοιχων κυττάρων περιοχής ως έκφραση ουσιαστικά αυτού που το ζώο αντιλαμβάνεται ως μία συγκεκριμένη θέση στον χώρο. Ένα άλλο χαρακτηριστικό των κυττάρων περιοχής είναι η επιλεκτικότητά τους ως προς την κατεύθυνση στην οποία κινείται το ζώο, δηλαδή ένα συγκεκριμένο κύτταρο πυροδοτεί κυρίως, όταν το ζώο κινείται προς μία συγκεκριμένη κατεύθυνση στον χώρο (McNaughton, Chen, & Markus, 1991). Είναι σημαντικό ότι εκτός από την απόκριση σε συγκεκριμένες περιοχές του χώρου, τα κύτταρα περιοχής ενεργοποιούνται και από άλλες, μη χωρικές πτυχές του περιβάλλοντος, όπως είναι οι οσμές (Eichenbaum, Kuperstein, Fagan & Nagode, 1987) και ο χρόνος (Hampson, Heyser & Deadwyler, 1993). Πράγματι, τουλάχιστον όπως αποδεικνύεται σε πολλές καταστάσεις, τα κύτταρα περιοχής αναπαριστούν πολλά περισσότερα στοιχεία από την απλή χωρική πληροφορία. Φαίνεται, λοιπόν, ότι η δραστηριότητα των κυττάρων περιοχής εκφράζει την περιοχή του χώρου στην οποία βρίσκεται το ζώο, σε συνδυασμό με πληροφορίες γύρω από γεγονότα που συμβαίνουν σε αυτή την περιοχή (E. I. Moser, Kropff & Moser, 2008). Σχεδόν αναπόφευκτα, η σχέση αυτή παραπέμπει σε γνωσιακές λειτουργίες, αφού συνδέει συγκεκριμένη κυτταρική δραστηριότητα με την αντίληψη του περιβάλλοντος, με την αντιλαμβανόμενη δηλαδή θέση του οργανισμού στο περιβάλλον του, μια διεργασία που απαιτεί «ερμηνεία» των οπτικών αλλά και άλλων στοιχείων που υφίστανται στο περιβάλλον, άρα παραπέμπει σε περίπλοκες γνωσιακές λειτουργίες, δημιουργώντας ένα είδος αφηρημένης σκέψης, όπου υποτίθεται η αντίληψη οδηγεί στην διαμόρφωση του προτύπου κυτταρικής δραστηριότητας. Δηλαδή, η απόδοση γνωσιακού ρόλου στα κύτταρα περιοχής μπορεί να υποστηριχτεί από το γεγονός ότι ενεργοποιούνται με συγκεκριμένο τρόπο, ο οποίος εξαρτάται από τη συγκεκριμένη αντίληψη που έχει το ζώο για το περιβάλλον του. Θα μπορούσε, λοιπόν, να θεωρηθεί ότι το πεδίο περιοχής αποτελεί κατά κάποιο τρόπο τη σύνοψη μιας συγκεκριμένης εμπειρίας, ένα είδος συνοπτικής αναπαράστασης του περιβάλλοντος. Ωστόσο, θα πρέπει να διευκρινιστεί ότι οι ενδείξεις για τη σχέση του προτύπου πυροδότησης των κυττάρων περιοχής με την (πειραματική) πραγματικότητα βασίζονται σε συσχετισμούς και δεν αποδεικνύουν συγκεκριμένη αιτιακή σχέση μεταξύ συμπεριφοράς (δηλαδή της θεωρούμενης αντίληψης που έχει το ζώο) και κυτταρικής δραστηριότητας. Έτσι, δεν μπορεί ακόμα να αποδειχτεί κατά πόσο - 175 -

η κυτταρική δραστηριότητα είναι αυτή που οδηγεί το ζώο στο να έχει μία συγκεκριμένη εμπειρία αντίληψης του περιβάλλοντός του ή αποτελεί απλώς το επακόλουθο της εισόδου του ζώου σε ένα νέο περιβάλλον, εκφράζοντας το γεγονός της αντίληψης. 21.3 Σχέση με τη Μνήμη Παρόλο που οι αρχικές αλλά και οι κατοπινές μελέτες απεδείκνυαν ένα σημαντικό παράδειγμα αναπαράστασης του εξωτερικού κόσμου εντός του εγκεφαλικού νευρωνικού δικτύου, δεν υπήρχε κάποια ένδειξη που να οδηγεί στην ιδέα κάποιου ρόλου που μπορεί να έχει η δραστηριότητα των κυττάρων πεδίου στις μνημονικές λειτουργίες, αφού η δραστηριότητα αυτή συσχετίζονταν με την τρέχουσα θέση του ζώου στον χώρο. Βέβαια, όπως φαίνεται στα ελεύθερα κινούμενα ζώα, η εξειδικευμένη πυροδότηση των κυττάρων περιοχής είναι το πιο χαρακτηριστικό και άμεσα παρατηρούμενο πρότυπο δραστηριοποίησης των πυραμιδικών νευρώνων του ιππόκαμπου, μιας δομής με κεντρικό ρόλο σε μαθησιακές και μνημονικές διεργασίες. Αυτή η απλή και συνεπής παρατήρηση σε συνδυασμό με την παρατήρηση ότι τα πεδία περιοχής αλλάζουν έντονα, όταν τα υποκείμενα εμπλέκονται σε δοκιμασίες που απαιτούν μάθηση εξαρτώμενη από τον ιππόκαμπο, είναι αυτές που ουσιαστικά οδήγησαν στην παραδοχή ότι τα κύτταρα περιοχής όντως σχετίζονται με τις διεργασίες μάθησης και μνήμης. Εδώ, είναι σκόπιμο να σημειωθεί ότι η προσπάθεια κατανόησης της σχέσης των κυττάρων περιοχής με τη μάθηση και τη μνήμη επηρεάζεται και από τις συνεχώς εξελισσόμενες θεωρίες για τον ρόλο τον οποίο έχει ο ιππόκαμπος στις λειτουργίες μάθησης και μνήμης. Δηλαδή, η αντίληψή μας για τον λειτουργικό ρόλο των κυττάρων περιοχής βρίσκεται σε δυναμική σχέση με τις γενικότερες θεωρίες για τον ρόλο του ιππόκαμπου στη μάθηση και τη μνήμη. Όμως, παρ όλη την έλλειψη αρχικών αποδείξεων για μνημονικό ρόλο των κυττάρων περιοχής είναι αλήθεια ότι ήδη από τις αρχικές πειραματικές μελέτες είχε φανεί ένα τέτοιο ενδεχόμενο, καθώς τα συμπλέγματα, τα συναθροίσματα κυττάρων περιοχής αντιπροσώπευαν όχι μόνο την τρέχουσα θέση του ζώου στο χώρο αλλά επίσης θέσεις από τις οποίες είχε περάσει προηγούμενα. Ωστόσο, πιο άμεσες και πιο σαφείς ενδείξεις για τον πιθανό μνημονικό ρόλο της δραστηριότητας των κυττάρων περιοχής αποκτήθηκαν αρκετά χρόνια αργότερα από την περίοδο των αρχικών μελετών. Συγκεκριμένα, μια τέτοια σχέση τεκμηριώθηκε με παρατηρήσεις που έδειχναν ότι το πρότυπο της δραστηριότητας αυτής για ένα συγκεκριμένο σύμπλεγμα κυττάρων επανεμφανίζονταν με χρονικά συμπιεσμένο τρόπο σε περιόδους κατοπινές αυτής στην οποία πραγματοποιήθηκε η εμπειρία, περίοδοι οι οποίες εντοπίστηκαν κυρίως κατά το στάδιο του ύπνου βραδέων κυμάτων (Pavlides & Winson, 1989 Wilson & McNaughton, 1994) καθώς και σε στάδια εγρήγορσης (Foster & Wilson, 2006 O Neill, Senior & Csicsvari, 2006). Οι παρατηρήσεις αυτές οδήγησαν στην ιδέα ότι η επαναλαμβανόμενη επανενεργοποίηση ενός συγκεκριμένου συμπλέγματος κυττάρων περιοχής σε περιόδους κατοπινές της βιωματικής εμπειρίας, κατά τις οποίες δεν υφίσταται αισθητική είσοδος, πιθανόν αποτελεί έκφραση ανάκτησης του βιώματος και ταυτόχρονα μια διεργασία μέσω της οποίας το βίωμα μπορεί να συγκρατηθεί μακρόχρονα δημιουργώντας έτσι μια μακρόχρονη μνήμη για τη συγκεκριμένη εμπειρία. Η διεργασία σύμφωνα με την οποία δημιουργείται μια τέτοια μακρόχρονη μνήμη μέσω της επαναλαμβανόμενης επαναδραστηριοποίησης του ιπποκάμπειου κυτταρικού συναθροίσματος, περιγράφεται ως μνημονική παγίωση. Το γεγονός ότι η επανενεργοποίηση του προτύπου δραστηριότητας των κυττάρων περιοχής συμβαίνει κυρίως κατά την εμφάνιση της σύμπλοκης δικτυακής δραστηριότητας των οξύαιχμων κυμάτων-ριπιδισμών του ιππόκαμπου (Kudrimoti, Barnes, & McNaughton, 1999) σε συνδυασμό με τον θεωρούμενο μνημονικό ρόλο της δικτυακής αυτής δραστηριότητας έχει κατά κάποιο τρόπο διευκολύνει και επεκτείνει την έρευνα γύρω από το νευροβιολογικό υπόβαθρο του ρόλου του ιππόκαμπου στις μνημονικές διεργασίες. Άλλες παρατηρήσεις που οδηγούν σε σύνδεση της δραστηριότητας των κυττάρων περιοχής με τη μνήμη σχετίζονται με μεταβολές στη δραστηριότητα αυτή που υφίστανται στον χρόνο. Για παράδειγμα, το πρότυπο δραστηριότητας δημιουργείται ταχύτατα κατά την εισαγωγή του ζώου σε ένα νέο περιβάλλον, εντός μερικών λεπτών ή στο διάστημα μιας ή δύο ωρών. Επίσης, όταν το ζώο εισέρχεται επαναλαμβανόμενα σε ένα συγκεκριμένο πεδίο περιοχής υφίστανται σημαντικές αλλαγές στο πρότυπο δραστηριοποίησης υποδεικνύοντας ότι οι αλλαγές αυτές εξαρτώνται από την εμπειρία και αποτελεί παράδειγμα χρονο-εξαρτώμενης επεξεργασίας της πληροφορίας στον ιππόκαμπο. Επίσης, η ύπαρξη του προτύπου δραστηριότητας το οποίο αντανακλά προηγούμενη εμπειρία καθώς και το γεγονός της ταχείας δημιουργίας των πεδίων περιοχής προκαλούν το ερώτημα κατά πόσο η οργάνωση αυτής της δραστηριότητας συμβαίνει εξ αρχής (δηλαδή από μηδενικής βάσης) κάθε φορά που υφίσταται μια νέα εμπειρία ή μπορεί να οργανώνεται στη βάση ενός προκαθορισμένου προτύπου, ενός κατά κάποιο τρόπο χάρτη κυττάρων περιοχής που προϋπάρχει στο δίκτυο του ιππόκαμπου. Σχετικά με αυτό, είναι ιδιαιτέρως ενδιαφέρον ότι ορισμένες φορές η δραστηριότητα των κυττάρων θέσης - 176 -

καθώς και αλληλουχίες της σχετιζόμενης σύμπλοκης δραστηριότητας των οξύαιχμων κυμάτων-ριπιδισμών φαίνεται να συνδέονται όχι μόνο με την αντίληψη της τρέχουσας περιοχής στην οποία βρίσκεται και διασχίζει το υποκείμενο, αλλά να αντανακλούν και διαδρομές για τις οποίες το ζώο έχει οπτική αντίληψη και πιθανόν πρόθεση να επισκεφτεί (Davidson, Kloosterman & Wilson, 2009 Ferbinteanu & Shapiro, 2003 Gupta, van der Meer, Touretzky & Redish, 2010), οδηγώντας στην υπόθεση ότι η δραστηριότητα αυτή μπορεί να σχετίζεται και με εμπειρίες τις οποίες το υποκείμενο δεν έχει ακόμη βιώσει. Προεκτείνοντας τις ιδέες αυτές και με δεδομένο ότι απομονωμένα παρασκευάσματα ιππόκαμπου έχουν τη δυνατότητα να οργανώνουν οξύαιχμα κύματα-ριπιδισμούς, και μάλιστα συχνά δημιουργούν αυτή την δραστηριότητα υπό μορφή αλληλουχιών (Papatheodoropoulos, 2010), όπως δηλαδή συμβαίνει και στον άθικτο οργανισμό, έχει προταθεί η υπόθεση ότι η δραστηριότητα αυτή του ιπποκάμπειου δικτύου εκφράζει την ύπαρξη μιας ενδογενούς ιδιότητας, μιας δυνατότητας δηλαδή του νευρωνικού δικτύου του ιππόκαμπου, βάσει της δομής του, η οποία συνίσταται σε μία πρότυπη δραστηριότητα, πάνω στην οποία προσαρμόζεται η δραστηριότητα που συνδέεται με την τρέχουσα εμπειρία που βιώνει το υποκείμενο (Papatheodoropoulos & Koniaris, 2011). Με αυτόν τον τρόπο δεν απαιτείται να δημιουργείται και να οργανώνεται από μηδενικής βάσης δραστηριότητα των ιπποκάμπειων συναθροισμάτων κάθε φορά που το υποκείμενο βιώνει μια νέα εμπειρία, αλλά είναι αρκετό να υπάρχουν προσαρμογές ξεκινώντας από ένα προϋπάρχον πρότυπο. Η ύπαρξη ενός τέτοιου προτύπου προσφέρει επίσης την δυνατότητα οργάνωσης νέων διαμορφώσεων δραστηριότητας ανεξάρτητα από την τρέχουσα εμπειρία. Σύμφωνα με τις ιδέες αυτές, το πρότυπο αυτό μπορεί να συμβάλλει σε διεργασίες μελλοντικού προγραμματισμού. Η δραστηριότητα των κυττάρων περιοχής και η σχετική δραστηριότητα των οξύαιχμων κυμάτων ριπιδισμών αποτελεί τα τελευταία χρόνια την αιχμή της έρευνας γύρω από τους νευροβιολογικούς μηχανισμούς που υφίστανται κατά το φαινόμενο της βιωματικής μνήμης. Πιο αναλυτικά στοιχεία για τους μηχανισμούς οργάνωσης της δραστηριότητας των κυττάρων περιοχής του ιππόκαμπου καθώς και τους πιθανούς ρόλους που μπορεί να έχει στις μαθησιακές και μνημονικές διεργασίες, στο πλαίσιο της σύγχρονης έρευνας, μπορούν να αντληθούν από (Buhry, Azizi, & Cheng, 2011 Carr, Jadhav, & Frank, 2011 de Hoz & Wood, 2006 Kentros, 2006 Knierim, Lee, & Hargreaves, 2006 Mizumori, 2008 Mizumori, Smith, & Puryear, 2007 M. B. Moser, Rowland, & Moser, 2015). - 177 -

Βιβλιογραφικές Αναφορές Buhry, L., Azizi, A. H., & Cheng, S. (2011). Reactivation, replay, and preplay: how it might all fit together. Neural Plast, 2011, 203462. doi: 10.1155/2011/203462 Carr, M. F., Jadhav, S. P., & Frank, L. M. (2011). Hippocampal replay in the awake state: a potential substrate for memory consolidation and retrieval. Nat Neurosci, 14(2), 147-153. doi: 10.1038/nn.2732 Davidson, T. J., Kloosterman, F., & Wilson, M. A. (2009). Hippocampal replay of extended experience. Neuron, 63(4), 497-507. doi: S0896-6273(09)00582-0 [pii] 10.1016/j.neuron.2009.07.027 de Hoz, L., & Wood, E. R. (2006). Dissociating the past from the present in the activity of place cells. Hippocampus, 16(9), 704-715. doi: 10.1002/hipo.20207 Eichenbaum, H., Kuperstein, M., Fagan, A., & Nagode, J. (1987). Cue-sampling and goal-approach correlates of hippocampal unit activity in rats performing an odor-discrimination task. J Neurosci, 7(3), 716-732. Ferbinteanu, J., & Shapiro, M. L. (2003). Prospective and retrospective memory coding in the hippocampus. Neuron, 40(6), 1227-1239. Foster, D. J., & Wilson, M. A. (2006). Reverse replay of behavioural sequences in hippocampal place cells during the awake state. Nature, 440(7084), 680-683. Gupta, A. S., van der Meer, M. A., Touretzky, D. S., & Redish, A. D. (2010). Hippocampal replay is not a simple function of experience. Neuron, 65(5), 695-705. doi: 10.1016/j.neuron.2010.01.034 Hampson, R. E., Heyser, C. J., & Deadwyler, S. A. (1993). Hippocampal cell firing correlates of delayedmatch-to-sample performance in the rat. Behav Neurosci, 107(5), 715-739. Kentros, C. (2006). Hippocampal place cells: the where of episodic memory? Hippocampus, 16(9), 743-754. doi: 10.1002/hipo.20199 Knierim, J. J., Lee, I., & Hargreaves, E. L. (2006). Hippocampal place cells: parallel input streams, subregional processing, and implications for episodic memory. Hippocampus, 16(9), 755-764. doi: 10.1002/hipo.20203 Kudrimoti, H. S., Barnes, C. A., & McNaughton, B. L. (1999). Reactivation of hippocampal cell assemblies: effects of behavioral state, experience, and EEG dynamics. J Neurosci, 19(10), 4090-4101. McNaughton, B. L., Chen, L. L., & Markus, E. J. (1991). Dead reckoning, landmark learning, and the sense of direction: a neurophysiological and computational hypothesis. J Cogn Neurosci, 3(2), 190-202. doi: 10.1162/jocn.1991.3.2.190 Mizumori, S. J. (2008). Hippocampal Place Fields - Relevance to Learning and Memory. Oxford: Oxford University Press. Mizumori, S. J., Smith, D. M., & Puryear, C. B. (2007). Mnemonic Contributions of Hippocampal Place Cells. In R. P. Kesner & J. L. Martinez (Eds.), Neurobiol Learn Mem (2nd ed., pp. 155-189): Academic Press. Moser, E. I., Kropff, E., & Moser, M. B. (2008). Place cells, grid cells, and the brain s spatial representation system. Annu Rev Neurosci, 31, 69-89. doi: 10.1146/annurev.neuro.31.061307.090723 Moser, M. B., Rowland, D. C., & Moser, E. I. (2015). Place cells, grid cells, and memory. Cold Spring Harb Perspect Biol, 7(2), a021808. doi: 10.1101/cshperspect.a021808 O Keefe, J. (1976). Place units in the hippocampus of the freely moving rat. Exp Neurol, 51(1), 78-109. O Keefe, J., & Dostrovsky, J. (1971). The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Res, 34(1), 171-175. O Keefe, J., & Nadel, L. (1978). The hippocampus as a cognitive map. Oxford: Clarendon Press. O Neill, J., Senior, T., & Csicsvari, J. (2006). Place-selective firing of CA1 pyramidal cells during sharp wave/ripple network patterns in exploratory behavior. Neuron, 49(1), 143-155. Papatheodoropoulos, C. (2010). Patterned activation of hippocampal network (approximately 10 Hz) during in vitro sharp wave-ripples. Neuroscience, 168(2), 429-442. doi: S0306-4522(10)00493-8 [pii] 10.1016/j.neuroscience.2010.03.058 Papatheodoropoulos, C., & Koniaris, E. (2011). alpha5gabaa receptors regulate hippocampal sharp waveripple activity in vitro. Neuropharmacology, 60(4), 662-673. doi: 10.1016/j.neuropharm.2010.11.022 Pavlides, C., & Winson, J. (1989). Influences of hippocampal place cell firing in the awake state on the activity of these cells during subsequent sleep episodes. J Neurosci, 9(8), 2907-2918. Wilson, M. A., & McNaughton, B. L. (1994). Reactivation of hippocampal ensemble memories during sleep. Science, 265(5172), 676-679. - 178 -