14. Γήρας Γενικές Επισημάνσεις

Transcript

1 14. Γήρας Σύνοψη Το φυσιολογικό γήρας συνοδεύεται από πολύπλοκες αλλαγές στον εγκέφαλο και τη συμπεριφορά. Οι αλλαγές στον εγκέφαλο είναι ετερογενείς με ορισμένες δομές, όπως ο ιππόκαμπος και ο προμετωπιαίος φλοιός, να δείχνουν μεγαλύτερη ευπάθεια, ενώ οι αλλαγές είναι εξειδικευμένες και αφορούν συνήθως υποπεριοχές του εγκεφαλικού δικτύου. Κατά το φυσιολογικό γήρας υφίσταται μια κάποια μνημονική εξασθένιση. Το είδος δε της μνήμης που επηρεάζεται περισσότερο κατά το γήρας είναι η βιωματική μνήμη, ενώ η ικανότητα ανάκλησης και δημιουργίας γνώσεων (σημασιολογική μνήμη) φαίνεται ότι διατηρείται επαρκώς. Η μνημονική εξασθένιση μπορεί να ακολουθείται από ήπια νοητική έκπτωση και πιθανώς από πιο σοβαρή νοητική-μνημονική έκπτωση, στάδια που μπορούν να οδηγήσουν τελικά σε άνοια. Ένας παράγοντας που επηρεάζει σημαντικά την πειραματική μελέτη του εγκεφαλικού γήρατος είναι η μεγάλη ετερογένεια, όχι μόνον των αλλαγών στον εγκεφαλικό ιστό αλλά και στη συμπεριφορά και τη νοητική-μνημονική ικανότητα μεταξύ γηρασκόντων ατόμων. Φαίνεται ότι κυτταρικές αλλαγές που σχετίζονται με τη διαχείριση του ιόντος ασβεστίου παίζουν σημαντικό ρόλο στις τελικές επιπτώσεις του γήρατος επί της συμπεριφοράς. Είναι επίσης χαρακτηριστικό και εντυπωσιακό ότι οι όποιες εγκεφαλικές αλλαγές κατά το γήρας μπορούν να συνοδεύονται από αντισταθμιστικούς μηχανισμούς, φαινομενικά ως αποτέλεσμα της τάσης του βιολογικού συστήματος να διατηρηθεί εντός των ομοιοστατικών πλαισίων. Όμως, ακόμα δεν υπάρχει μια ενοποιητική θεωρία που να ερμηνεύει επαρκώς και ολοκληρωμένα τη μνημονική εξασθένιση με την ηλικία, πιθανώς λόγω της ασαφούς φύσης των μοριακοκυτταρικών διεργασιών που συνοδεύουν το γήρας, κάτι που ταυτόχρονα είναι δηλωτικό της περιπλοκότητας των διεργασιών αυτών. Βέβαια, το ενδιαφέρον της διερεύνησης των μη παθολογικών διεργασιών που συνοδεύουν το φυσιολογικό γήρας καθίσταται φανερό από το γεγονός ότι όλοι μας θα βιώσουμε κάποτε ορισμένες μεταβολές στις μνημονικές μας ικανότητες. Επίσης, η δημογραφική μετατόπιση που συμβαίνει στις δυτικού τύπου κοινωνίες, στις οποίες αυξάνεται δραματικά το ποσοστό των γηρασκόντων ατόμων ακολουθείται από αύξηση των ποσοστών νοσηρότητας που συνδέεται με την προχωρημένη ηλικία, συμπεριλαμβανομένων των ανοιών. Μεγάλη προσπάθεια καταβάλλεται, προκειμένου να γίνουν κατανοητές οι διεργασίες του γήρατος, ώστε να γίνει δυνατή η ανάπτυξη στρατηγικών αντιμετώπισης και διαχείρισης των προβλημάτων που συνοδεύουν το εγκεφαλικό γήρας και να βελτιώσουν έτσι την ποιότητα ζωής σε έναν αυξητικά γηράσκοντα πληθυσμό. Προαπαιτούμενη γνώση Ο αναγνώστης θα μπορούσε να ανατρέξει στα κεφάλαια για τα διάφορα είδη μνήμης, τα οποία αναφέρονται εδώ. Επίσης, όσο καλύτερη η θεωρητική κατάρτιση γύρω από τα βασικά στοιχεία νευροβιολογίας τόσο πληρέστερη η κατανόηση του παρόντος Γενικές Επισημάνσεις Το γήρας συνοδεύεται από ένα πολύπλοκο μοτίβο αλλαγών στη συμπεριφορά και τις νοητικές ικανότητες, συμπεριλαμβανομένης της μνημονικής ικανότητας (Baddeley, 2009 Cabeza, Nyberg, & Park, 2005 Grady, Grigg, & Ng, 2012). Μία χαρακτηριστική συμπεριφορική μεταβολή σχετίζεται με τη μειωμένη ικανότητα για δημιουργία νέων μνημών, κυρίως δε αυτών που απαιτούν τη δομή του ιππόκαμπου, όπως είναι η βιωματική και χωρική μνήμη (Crook et al., 1986 Gallagher & Rapp, 1997 Monacelli, Cushman, Kavcic, & Duffy, 2003 Rosenzweig & Barnes, 2003). Πρέπει να σημειωθεί, όμως, ότι δεν εκφράζουν όλα τα γηρασμένα άτομα μνημονική έκπτωση. Αντίθετα, υφίστανται χαρακτηριστικές διαφορές στη μνημονική ικανότητα μεταξύ των γηρασμένων ατόμων τόσο στον άνθρωπο όσο και σε άλλα είδη, όπως στον επίμυ (Crook et al., 1986 Hanninen et al., 1996 Markowska et al., 1989), δείχνοντας ότι η νοητική-μνημονική έκπτωση δεν είναι αναπόδραστη συνέπεια της γήρανσης (Οικονόμου, Σίμος, & Παπανικολάου, 2007). Επίσης πρέπει να σημειωθεί ότι, όταν εξετάζουμε τη μνημονική ικανότητα γηρασκόντων ατόμων στον άνθρωπο είναι σκόπιμο να λαμβάνονται υπόψη σημαντικές διαφορές μεταξύ των ηλικιακών ομάδων, διαφορές που σχετίζονται με την εκπαίδευση, το κοινωνικό πλαίσιο, την υγεία και τη διατροφή. Οι πιο αντιπροσωπευτικές και αντικειμενικές μελέτες των μνημονικών αλλαγών με την ηλικία είναι αυτές που συνδυάζουν παρατηρήσεις μεμονωμένων ατόμων κατά μήκος του χρόνου με αυτές που προέρχονται από στατικές χρονικά μελέτες μεταξύ διαφορετικών ηλικιακών ομάδων. Εκτενέστερη συζήτηση γύρω από τη διακύμανση των νευροβιολογικών δεικτών στο γήρας γίνεται στην επόμενη ενότητα

2 14.2 Μνημονικά Χαρακτηριστικά Ως προς τη βραχύχρονη ή ενεργό μνήμη, φαίνεται ότι υφίσταται μια προοδευτική κάμψη με την ηλικία, ιδίως όταν απαιτείται ταχύτητα επεξεργασίας της λαμβάνουσας πληροφορίας ή συμβολή της βιωματικής μνήμης. Όμως, το είδος της μνήμης που χωρίς αμφιβολία ελαττώνεται σταθερά κατά τη διάρκεια της ζωής στον ενήλικα είναι η βιωματική μνήμη. Φαίνεται, λοιπόν, ότι με το γήρας μειώνεται η ικανότητα βιωματικής μνήμης αυτή καθαυτή, κάτι το οποίο επηρεάζεται σημαντικά από την ικανότητα επεξεργασίας της πληροφορίας αλλά και τον βαθμό κατά τον οποίο χαρακτηριστικά της μαθησιακής δοκιμασίας στην οποία υποβάλλονται τα υποκείμενα, υποβοηθούν την ανάκληση της πληροφορίας (φαινόμενο που καλείται «περιβαλλοντική υποστήριξη») (Craik & Bialystok, 2005). Με το γήρας φαίνεται να επηρεάζεται κυρίως η ικανότητα ανάκλησης του περιεχομένου της βιωματικής μνήμης, αλλά φαίνεται να ελαττώνεται και η ικανότητα κωδίκευσης και η ακρίβεια κωδίκευσης, ενώ η διατήρηση ή αλλιώς ο ρυθμός λήθης διατηρείται. Με το γήρας αυξάνεται ο χρόνος που απαιτείται για την αντίληψη και επεξεργασία της λαμβάνουσας πληροφορίας και μειώνεται η ικανότητα ανάπτυξης και χρησιμοποίησης σύνθετων μαθησιακών στρατηγικών. Η λειτουργία της προσοχής θα μπορούσε να παίζει κάποιο ρόλο στη μειωμένη μαθησιακή-μνημονική ικανότητα των γηρασμένων ατόμων, χωρίς όμως αυτό να έχει πλήρως τεκμηριωθεί μέχρι τώρα. Πειραματικές μελέτες στον άνθρωπο έχουν οδηγήσει στην υπόθεση συνειρμικού ελλείμματος, σύμφωνα με την οποία η μειωμένη μνημονική ικανότητα στο γήρας προέρχεται από μειωμένη ικανότητα σχηματισμού συνειρμών μεταξύ ερεθισμάτων, τα οποία προηγουμένως δεν συνδέονταν μεταξύ τους (Naveh-Benjamin, Hussain, Guez, & Bar-On, 2003). Στις μελέτες αυτές παρατηρήθηκε ότι το έλλειμμα μειωνόταν, όταν οι απαιτούμενοι συνειρμοί αφορούσαν ερεθίσματα σχετιζόμενα μεταξύ τους παρά αυθαίρετες συνδέσεις, παρατήρηση η οποία οδηγεί στην πιθανότητα σημαντικού ρόλου των κωδικοποιημένων σχέσεων μεταξύ διαφορετικών αισθητικών πληροφοριών (π.χ. οπτικών, ακουστικών) ή ακόμα και κωδικοποιήσεων που αφορούν στο συγκεκριμένο υποκείμενο από το οποίο ζητείται να εκτελέσει μία μαθησιακή-μνημονική δοκιμασία Χωρική Μνήμη Θα μπορούσε να θεωρηθεί ότι μία παράμετρος, μία πτυχή της βιωματικής μνήμης είναι η χωρική μνήμη (spatial memory), η οποία και μπορεί να εξεταστεί πειραματικά τόσο στον άνθρωπο όσο και σε άλλα θηλαστικά. Η χωρική μάθηση και μνήμη εμπλέκει την ικανότητα του οργανισμού να προσλαμβάνει και να συγκρατεί πληροφορία κρίσιμη για τον επιτυχή προσανατολισμό και την πλοήγηση στον χώρο. Έχει αποδειχτεί ότι τόσο στα πειραματόζωα όσο και στον άνθρωπο τα ηλικιωμένα άτομα έχουν χαρακτηριστικά ελαττωμένη χωρική μνήμη. Φαίνεται ότι τα ηλικιωμένα άτομα έχουν δυσκολία όχι τόσο στην εκμάθηση όσο στην ανάκληση της πληροφορίας της σχετιζόμενης με την εκμάθηση των χωρικών δοκιμασιών. Γενικά, όλα τα θηλαστικά τα οποία έχουν εξεταστεί πειραματικά, παρουσιάζουν εξασθενημένες χωρικές ικανότητες (Penner, 2007) Μνήμη Αναγνώρισης Μία ικανότητα στο πλαίσιο της βιωματικής μνήμης είναι η ικανότητα μνήμης αναγνώρισης, η οποία και αποτελεί βασικό συστατικό ορισμένων μνημονικών δοκιμασιών. Η μνήμη αναγνώρισης ουσιαστικά είναι η ικανότητα ταυτοποίησης συγκεκριμένων στοιχείων καθώς και εντοπισμού-περιγραφής της συγκεκριμένης περίστασης στην οποία το υποκείμενο αντιμετώπισε, αντιλήφθηκε αυτά τα στοιχεία, αντικείμενα, κ.λπ. στο παρελθόν. Για παράδειγμα, αναγνωρίζω ένα συγκεκριμένο πρόσωπο και θυμάμαι, ανακαλώ σε ποια ακριβώς περίσταση στο παρελθόν γνώρισα αυτό το πρόσωπο. Θεωρείται ότι η διεργασία της αναγνώρισης στηρίζεται σε δύο άλλες διεργασίες. Η μία είναι η οικειότητα (αναγνωρίζω αυτό το πρόσωπο μέσω της οικειότητας που μου δημιουργεί η εικόνα του) και η άλλη είναι η ανάκληση (θυμάμαι ακριβώς πού και πότε γνώρισα αυτό το πρόσωπο, μπορώ να ανακαλέσω τη συγκεκριμένη περίσταση και να τυποποιήσω το συγκεκριμένο άτομο) (Brown & Aggleton, 2001 Rudy & Sutherland, 1989). Θεωρείται ότι η διεργασία αναγνώρισης εξαρτάται από τις φλοιϊκές περιοχές που περιβάλλουν τον ιππόκαμπο, ενώ η διεργασία ανάκλησης, ενθύμησης απαιτεί τη λειτουργία του ιππόκαμπου (Brown, Warburton, & Aggleton, 2010). Υπό ένα παραπλήσιο πρίσμα, η λειτουργία της αναγνώρισης διακρίνεται στη διεργασία της γνώσης και στη διεργασία της συγκεκριμένης και λεπτομερούς ενθύμησης (remembering), οι οποίες αντιστοιχούν ή βασίζονται στις διεργασίες της οικειότητας και της ανάκλησης αντίστοιχα. Φαίνεται ότι υπάρχουν αρκετά ισχυρές ενδείξεις πως γηρασμένα υποκείμενα διατηρούν την ικανότητα αναγνώρισης μέσω οικειότητας, δηλαδή διατηρούν την ικανότητα γνώσης συγκεκριμένων πραγμάτων που συνέβησαν προηγούμενα, αλλά παρουσιάζουν δυσκολία στην ικανότητα ανάκλησης του χωροχρονικού πλαισίου, δηλαδή της συγκεκριμένης περίστασης στην οποία συνέβησαν αυτά, κάτι το

3 οποίο απαιτεί ανάκληση συγκεκριμένων στοιχείων (Prull, Dawes, Martin, Rosenberg, & Light, 2006). Έτσι, η ικανότητα ή ο βαθμός επίδοσης, αποτελεσματικότητας σε μνημονικές δοκιμασίες αναγνώρισης εξαρτάται από τις απαιτήσεις ως προς τις δύο αυτές παραμέτρους, την οικειότητα και την ανάκληση. Εάν σε κάποια περίπτωση απαιτείται ανάκληση συγκεκριμένων στοιχείων, τότε πράγματι οι ηλικιωμένοι υπολείπονται των νεότερων ατόμων στη μνήμη αναγνώρισης. Δηλαδή, οι ηλικιωμένοι δεν συγκρατούν τις ιδιαίτερες λεπτομέρειες του πλαισίου αναφοράς στο οποίο υφίσταται μια εμπειρία, με άλλα λόγια, έχουν ελαττωμένη μνήμη προέλευσης (source memory). Όμως, διατηρούν σε αποτελεσματικά επίπεδα τη μνήμη αναγνώρισης σε περιπτώσεις που είναι αρκετή μία γενική αίσθηση οικειότητας Προοπτική Μνήμη Είναι αλήθεια ότι αποτελεί κοινή εμπειρία απογοήτευσης, όταν αποτυγχάνουμε να θυμηθούμε να πράξουμε κάτι το οποίο είχαμε προγραμματίσει ή συμφωνήσει να κάνουμε και, βέβαια, όταν ξεχνάμε ένα ραντεβού, δηλαδή όταν αποτυγχάνουμε στο είδος της μνήμης που περιγράφεται ως προοπτική μνήμη. Εκ πρώτης όψεως, και κάτω από εργαστηριακές πειραματικές συνθήκες, φαίνεται ότι οι ηλικιωμένοι υστερούν σημαντικά στο είδος αυτό της μνήμης, την προοπτική μνήμη. Όπως περιγράφεται στο αντίστοιχο κεφάλαιο, η προοπτική μνήμη βασίζεται εναλλακτικά σε δύο παράγοντες, είτε στον χρόνο είτε στα συμβάντα. Δηλαδή, θυμόμαστε να κάνουμε κάτι είτε «παρακολουθώντας», «επιτηρώντας» τον χρόνο μέχρι τη στιγμή, οπότε πρέπει να εκτελέσουμε τη συγκεκριμένη πράξη (όπως π.χ. ένα ραντεβού), είτε μέσω της εμφάνισης κάποιας εξωτερικής ένδειξης, νύξης (όταν δω αυτό το πρόσωπο, να θυμηθώ να του αναφέρω το εξής...). Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι οι ηλικιωμένοι έχουν έλλειμμα και στις δύο αυτές εκδοχές προοπτικής μνήμης. Στην προοπτική μνήμη, εκείνο που πρέπει να συγκρατηθεί στη μνήμη είναι αφενός η πράξη που πρέπει να εκτελεστεί και αφετέρου ο χρόνος ή το συμβάν όπου πρέπει να εκτελεστεί η συγκεκριμένη πράξη. Αυτή η πληροφορία πρέπει να συγκρατηθεί για ένα διάστημα μέχρι την εκτέλεση της πράξης, διάστημα το οποίο μπορεί να εκτείνεται σε αρκετές ημέρες. Ένας τρόπος διατήρησης αυτής της πληροφορίας μπορεί να συνίσταται στη συνεχή επανάληψη, η οποία όμως σε συνθήκες καθημερινής ζωής και όταν το διάστημα εκτείνεται αρκετά, δεν είναι εύκολο να επιτευχθεί και επίσης θα υπάρχουν αναπόφευκτα διακοπές. Παρ ότι οι ηλικιωμένοι αποδεικνύεται ότι έχουν χειρότερη προοπτική μνήμη σε εργαστηριακές συνθήκες, σε πιο πραγματικές συνθήκες τα αποτελέσματα είναι αρκετά διαφορετικά και οι ηλικιωμένοι συχνά παρουσιάζουν καλύτερες επιδόσεις από τους νέους, ειδικά όταν η μνημονική δοκιμασία είναι ενσωματωμένη στην καθημερινή τους ζωή ακόμα και χωρίς τη χρήση εξωτερικών βοηθητικών. Αυτό θα μπορούσε να ερμηνευθεί αφενός μέσω του ότι οι ηλικιωμένοι έχουν γενικά πιο οργανωμένη και «τακτοποιημένη» ζωή και αφετέρου μέσω της σημασίας με την οποία, ειδικά οι ηλικιωμένοι, επενδύουν τη μνημονική τους επίδοση, με συνέπεια να κινητοποιούνται περισσότερο ως προς αυτόν τον στόχο, γεγονός το οποίο μπορεί πράγματι να αποτελεί μια πολύ βασική παράμετρο στην προοπτική μνήμη Σημασιολογική Μνήμη Σε αντίθεση με τη βιωματική μνήμη, η σημασιολογική μνήμη διατηρείται ή και ενισχύεται με την ηλικία, παρόλο που η ταχύτητα με την οποία γίνονται προσβάσιμες οι γνώσεις μειώνεται. Όσον αφορά σε τύπους μη δηλωτικής μνήμης, όπως για παράδειγμα κινητικές δεξιότητες, δεν φαίνεται να υπάρχει κάποιο ξεκάθαρο συμπέρασμα από τις σχετικές μελέτες για τον ρόλο της ηλικίας. Ένα ερώτημα που συνοδεύει τη διερεύνηση των νοητικών ικανοτήτων των ηλικιωμένων (και όχι μόνον) συνίσταται στο κατά πόσο παράγοντες όπως η νοητική άσκηση μπορεί να καθυστερήσουν τη μείωση των μνημονικών ικανοτήτων. Παρόλο που ο πειραματισμός σε τρωκτικά έχει δείξει έναν θετικό συσχετισμό μεταξύ πληθώρας ερεθισμάτων του περιβάλλοντος και διατήρησης της μνημονικής ικανότητας, μία αιτιακή σχέση δεν μπορεί να αποδειχτεί ακόμα. Είναι, ωστόσο, εντυπωσιακή η πρόσφατα αποδεδειγμένη θετική σχέση μεταξύ νοητικής σωματικής άσκησης και διατήρησης πολλαπλασιασμού πρόδρομων νευρικών κυττάρων (Kempermann et al., 2010), τα οποία θεωρείται ότι μπορεί να παίζουν σημαντικό ρόλο στις μαθησιακές και μνημονικές ικανότητες. Συνεπώς, θα μπορούσε κάποιος να καταλήξει, τουλάχιστον προς το παρόν, στο συμπέρασμα ότι τόσο η νοητική όσο και η λοιπή σωματική άσκηση μπορεί πράγματι με τον έναν ή τον άλλο τρόπο να αποβεί επωφελής για έναν γηράσκοντα οργανισμό. Αναζητώντας τον ή τους κύριους παράγοντες της μνημονικής έκπτωσης με το γήρας, έχει υποστηριχτεί ότι ένα κύριο νοητικό χαρακτηριστικό του γήρατος είναι η μειωμένη ικανότητα ανάσχεσης, απόρριψης των μη σχετιζόμενων με τον στόχο (δηλαδή τη μαθησιακή-μνημονική δοκιμασία) ερεθισμάτων, πληροφοριών (Hasher, Zacks, & Rahhal, 1999). Φαίνεται, όμως, ότι ούτε η μείωση της ικανότητας προσοχής ούτε η μεί

4 ωση της ικανότητας αναστολής της μη σχετιζόμενης με τη συγκεκριμένη μνήμη πληροφορίας μπορούν να ερμηνεύσουν ικανοποιητικά την έκπτωση κατά το γήρας. Ακόμα και η δημοφιλής υπόθεση της μειούμενης λειτουργικότητας των μετωπιαίων λοβών ως αιτία της μνημονικής έκπτωσης με το γήρας δεν φαίνεται να μπορεί να στηριχτεί χωρίς αμφισβήτηση Νευροβιολογικά Χαρακτηριστικά στον Φυσιολογικό Εγκέφαλο Γενικές Παρατηρήσεις Το γήρας συνοδεύεται από ένα πολύπλοκο και ετερογενές σύνολο φαινομένων και αλλαγών που συμβαίνουν στον εγκέφαλο και για τον λόγο αυτό η διερεύνηση των μηχανισμών και η κατανόηση του εγκεφαλικού γήρατος ως ενός ενιαίου φαινομένου αποτελεί ιδιαίτερα δύσκολη και απαιτητική προσπάθεια. Σε γενικές γραμμές, οι αλλαγές που συμβαίνουν στον εγκέφαλο κατά την πορεία του γήρατος είναι επιλεκτικές και εντοπισμένες (Burger, 2010 Burke & Barnes, 2006a Kelly et al., 2006 Kumar, Bodhinathan, & Foster, 2009). Είναι δε ιδιαίτερα ενδιαφέρον ότι ορισμένες από αυτές τις αλλαγές φαίνεται να συμβαίνουν ως αποτέλεσμα λειτουργίας αντισταθμιστικών μηχανισμών (Boric, Munoz, Gallagher, & Kirkwood, 2008 Burke & Barnes, 2010 Kumar et al., 2009). Παρ όλη την ένταση της έρευνας γύρω από το εγκεφαλικό γήρας για σχετικά αρκετά μεγάλο διάστημα δεν ήταν δυνατόν να συγκροτηθεί μια γενικά αποδεκτή άποψη για τις βασικές νευροβιολογικές αλλαγές που συνοδεύουν το εγκεφαλικό γήρας. Ένας σημαντικός λόγος ήταν τα διαφορετικά και πολλές φορές αντικρουόμενα πειραματικά αποτελέσματα που επιτύγχαναν διαφορετικά εργαστήρια για κοινά νευροβιολογικά φαινόμενα. Στην πορεία των ερευνών φάνηκε ότι πράγματι οι πληθυσμοί ηλικιωμένων ατόμων είχαν μεγάλη διακύμανση ως προς τις νευροβιολογικές μετρήσεις, οι οποίες οφείλονταν όντως σε βιολογικούς παράγοντες και συνοδεύονταν από παρόμοια διακύμανση ως προς την συμπεριφορική (π.χ. μνημονική) ικανότητα και αποτελεσματικότητα των διαφορετικών ατόμων. Δηλαδή, μέσα στους πληθυσμούς υπάρχουν γηρασμένα άτομα με σημαντική έκπτωση νοητικών λειτουργιών, οι οποίες συνοδεύονται από επίσης σημαντικές αλλαγές στον εγκέφαλο, ενώ υπάρχουν και άτομα με επαρκείς νοητικές ικανότητες (δηλαδή παρόμοιες με αυτές των νέων ατόμων) και στα οποία δεν ανευρίσκονται σημαντικές μεταβολές στους νευροβιολογικούς τους δείκτες. Η παράβλεψη αυτής της ποικιλότητας δημιούργησε στο παρελθόν προβλήματα στην προσπάθεια συγκρότησης μιας γενικά αποδεκτής άποψης για τους νευροβιολογικούς μηχανισμούς του γήρατος. Επίσης, το στοιχείο της διακύμανσης δείχνει ότι η βιολογική ηλικία δεν συμβαδίζει πάντοτε με τη χρονολογική. Πράγματι, φαίνεται ότι τα άτομα σε έναν πληθυσμό γηράσκουν με διαφορετικό ρυθμό. Συνεπώς, είναι σκόπιμο η μελέτη της νευροβιολογίας να λαμβάνει υπόψη τη συμπεριφορική αποτελεσματικότητα, προκειμένου να μπορούν να εξαχθούν αιτιακές σχέσεις μεταξύ εγκεφαλικών μηχανισμών και συμπεριφοράς και έτσι να καταστεί δυνατόν να κατευθυνθεί η έρευνα σε υποστηρικτικές παρεμβάσεις. Οπότε, με τον τρόπο αυτό αναδείχθηκε η σημαντικότητα σύνδεσης και αμφίδρομου ελέγχου μεταξύ νευροβιολογικών και συμπεριφορικών δεικτών-μετρήσεων στις πειραματικές μελέτες του γήρατος Αλλαγές - Νευροβιολογικοί Δείκτες Το φυσιολογικό γήρας συνοδεύεται από ήπια εξασθένιση ορισμένων νοητικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων τύπων και παραμέτρων της μνημονικής λειτουργίας. Στο φυσιολογικό γήρας που συνοδεύεται από ήπια μνημονική έκπτωση, δεν υφίσταται απώλεια νευρικών κυττάρων στις φλοιϊκές περιοχές αλλά εξειδικευμένες και σχετικά ήπιες αλλαγές στη συναπτική λειτουργία στον ιππόκαμπο και τον προμετωπιαίο φλοιό, οι δε αλλαγές αυτές είναι εξειδικευμένες και δεν αφορούν ολόκληρες τις εγκεφαλικές δομές (Barnes, 1994 Burke & Barnes, 2006b Dickstein et al., 2007 Kelly et al., 2006 Oh, Oliveira, & Disterhoft, 2010 Rosenzweig & Barnes, 2003 Wilson, Ikonen, Gallagher, Eichenbaum, & Tanila, 2005). Έτσι, με το γήρας αναμένεται να εξασθενούν εκείνες οι νοητικές και μνημονικές λειτουργίες, οι οποίες εξαρτώνται από τις δομές της έσω μοίρας του κροταφικού λοβού καθώς και του προμετωπιαίου φλοιού. Επίσης, μπορεί να υφίσταται απώλεια κυττάρων σε υποφλοιϊκές δομές που εμπλέκονται με σημαντικό τρόπο στις διεργασίες μάθησης και μνήμης. Η πολύχρονη έρευνα στο εγκεφαλικό γήρας έχει οδηγήσει σε ορισμένα συμπεράσματα για τις αλλαγές που συμβαίνουν στο δίκτυο του ιππόκαμπου και μπορούν θεωρητικά να ερμηνεύσουν τις μνημονικές μεταβολές με το γήρας. Ένα από αυτά υποδεικνύει την αυξημένη μεθυπερπόλωση που ακολουθεί μια ριπή δυναμικών ενέργειας στους πυραμιδικούς νευρώνες του ιππόκαμπου γηρασμένων υποκειμένων (Oh et al., 2010). Σύμ

5 φωνα με τη σχετική υπόθεση, η μείωση αυτής της μεθυπερπόλωσης σε νέα άτομα επιτρέπει την αυξημένη διεγερσιμότητα των πυραμιδικών νευρώνων του ιππόκαμπου και κατά συνέπεια οδηγεί σε διευκόλυνση της μαθησιακής διεργασίας για τους τύπους μάθησης που εξαρτώνται από τον ιππόκαμπο. Πράγματι, φαίνεται ότι σε ηλικιωμένα άτομα τα οποία διατηρούν τη μαθησιακή τους ικανότητα, η διεγερσιμότητα μεταβάλλεται με τον τρόπο που συμβαίνει και στα νέα άτομα. Πρέπει να σημειωθεί ότι στην μεθυπερπόλωση που ακολουθεί μία ριπή δυναμικών ενέργειας συμβάλλουν ρεύματα ασβεστιοεξαρτώμενων διαύλων καλίου (βλ. αναφορές σε Oh, et al., 2010) και η διερεύνηση των κυτταρικών αλλαγών κατά το γήρας που σχετίζονται με αλλαγές στην κυτταρική διαχείριση του ασβεστίου στηρίζεται σε μια παλαιότερη ιδέα για το εγκεφαλικό γήρας, την υπόθεση του αυξημένου ρεύματος ασβεστίου (Landfield, 1987 Landfield & Pitler, 1984). Σύμφωνα με την υπόθεση αυτή, κατά το γήρας υφίσταται αυξημένη εισροή ιόντων ασβεστίου εντός του κυττάρου δια μέσου της πλασματικής μεμβράνης με συνέπεια την αλλαγή των ομοιοστατικών μηχανισμών ελέγχου του ασβεστίου και των κυτταρικών διεργασιών που εξαρτώνται από αυτό. Όμως, είναι χαρακτηριστικό των ερευνητικών δυσκολιών, ότι παρόλο που η υπόθεση αυτή που βασίζεται στη ρύθμιση του ασβεστίου, συνεχίζει σε γενικές γραμμές να αποτελεί μια βάση για τη διερεύνησης των μηχανισμών του εγκεφαλικού γήρατος, με σημείο σύγκλισης την μεθυπερπόλωση, ακόμα δεν είναι σαφείς οι ακριβείς εμπλεκόμενοι μηχανισμοί. Στην προσπάθεια κατανόησης των νευροβιολογικών μηχανισμών που ενδεχόμενα σχετίζονται με τις μνημονικές αλλαγές που συνοδεύουν το γήρας, είναι σημαντικό να απαντώνται ερωτήματα που σχετίζονται με τη λειτουργία όχι μόνο των μεμονωμένων κυττάρων και συνάψεων αλλά του τοπικού νευρωνικού δικτύου στο σύνολό του. Έτσι, με την παραδοχή ότι η δικτυακή δραστηριότητα του ιππόκαμπου των οξύαιχμων κυμάτων-ριπιδισμών εμπλέκεται με κρίσιμο τρόπο στη διεργασία της μνημονικής παγίωσης, έχουν πρόσφατα πραγματοποιηθεί συγκριτικές in vivo (Gerrard, Kudrimoti, McNaughton, & Barnes, 2001 Smith, Gerrard, Barnes, & McNaughton, 2000) αλλά κυρίως in vitro μελέτες (Hermann et al., 2009 Kanak, Rose, Zaveri, & Patrylo, 2013 Kouvaros, Kotzadimitriou, & Papatheodoropoulos, 2015 Moradi-Chameh, Peng, Wu, & Zhang, 2014) της δραστηριότητας αυτής μεταξύ ενήλικων και γηρασμένων πειραματόζωων. Ένα κοινό αποτέλεσμα των μελετών αυτών είναι οι μειωτικές μεταβολές που συμβαίνουν με το γήρας στην υψίσυχνη ταλάντωση των ριπιδισμών. Η μείωση αυτή θα μπορούσε να ερμηνεύσει τη μνημονική έκπτωση που παρατηρείται κατά το γήρας. Φαίνεται, ωστόσο, ότι οι μεταβολές αυτές δεν είναι μονοσήμαντες, αλλά ακολουθούνται από δυναμικές παράλληλες αλλαγές στη λειτουργική οργάνωση του ιπποκάμπειου μικροδικτύου που οδηγούν στην αυξημένη τάση του να δημιουργεί οξύαιχμα κύματα ριπιδισμούς υπό μορφή αλληλουχιών (Kouvaros et al., 2015). Φαίνεται, δηλαδή, ότι στον γηράσκοντα ιππόκαμπο η δράση ομοιοστατικών μηχανισμών οδηγεί στην αντιστάθμιση της μείωσης των ριπιδισμών μέσω της τάσης για οργάνωση περισσότερων αλληλουχιών της σύμπλοκης δραστηριότητας (οξύαιχμα κύματα ριπιδισμοί) στην προσπάθεια του οργανισμού να διατηρήσει ένα επαρκές συμπεριφορικό αποτέλεσμα. Παρόμοιες αντισταθμιστικές μεταβολές έχουν παρατηρηθεί σε διάφορα επίπεδα οργάνωσης στον γηράσκοντα εγκέφαλο. Για παράδειγμα, η λειτουργική μείωση του υποδοχέα NMDA με το γήρας πιθανώς να αντανακλά αντιστάθμιση στην αύξηση των L-τύπου τασεοελεγχόμενων διαύλων ασβεστίου και την παράπλευρη ανώμαλη ρύθμιση των ενδοκυττάριων επιπέδων ασβεστίου στον γηρασμένο εγκέφαλο (Kumar et al., 2009). Αντίστοιχα, η μειωμένη ικανότητα του ιππόκαμπου των γηρασμένων ατόμων για μακρόχρονη συναπτική ενδυνάμωση, της οποίας η επαγωγή εξαρτάται από την ενεργοποίηση των υποδοχέων NMDA (Rosenzweig & Barnes, 2003), μπορεί να αντισταθμίζεται από αυξημένη ικανότητα για επαγωγή μακρόχρονης ενδυνάμωσης μέσω ενεργοποίησης των L-τύπου τασεοελεγχόμενων διαύλων ασβεστίου (Boric et al., 2008). Η μειωμένη ικανότητα επαγωγής ΝMDA-εξαρτώμενης μακρόχρονης ενδυνάμωσης των συνάψεων του ιππόκαμπου πιθανόν προκύπτει από την αυξημένη αργή μεθυπερπόλωση στους γηρασμένους πυραμιδικούς νευρώνες (Oh et al., 2010), η οποία εμποδίζει την πραγματοποίηση επαρκούς μετασυναπτικής εκπόλωσης που αποτελεί το έναυσμα για τους μηχανισμούς πλαστικότητας. Η αυξημένη μεθυπερπόλωση μπορεί με τη σειρά της να αποτελεί προσαρμοστική αντιστάθμιση της υπερδιέγερσης του γηρασμένου ιπποκάμπειου δικτύου (Penner, 2007 Wilson et al., 2005). Μηχανισμοί αντιστάθμισης έχουν προταθεί και για ανώτερα επίπεδα οργάνωσης της εγκεφαλικής δραστηριότητας. Συγκεκριμένα, η τάση στους ηλικιωμένους να ενεργοποιούν περιοχές και των δύο ημισφαιρίων σε δοκιμασίες αυτοβιογραφικής μνήμης, ενεργού μνήμης και οπτικής προσοχής, κατά τις οποίες τα νεαρά υποκείμενα ενεργοποιούσαν περιοχές του ενός μόνον ημισφαιρίου (Cabeza et al., 2004 Maguire & Frith, 2003), έχει ερμηνευτεί ακριβώς ως αποτέλεσμα αντιστάθμισης της λειτουργικής υπερφόρτωσης ορισμένων εγκεφαλικών περιοχών. Μια υπόθεση που προσπαθεί να προσφέρει νευροβιολογική ερμηνεία για τις συμπεριφορικές μεταβολές κατά το γήρας υποδεικνύει τη ντοπαμίνη ως έναν υποψήφιο μηχανισμό, της οποίας η μείωση των επιπέδων στον εγκέφαλο προχωρεί προοδευτικά με ρυθμό 5-10% ανά δεκαετία ζωής. Η ντοπαμίνη εμπλέκεται στη βιωματική μνήμη και εξάντληση των επιπέδων της έχει συσχετιστεί με τις νόσους του Parkinson και του Huntington

6 14.4 Από τη Φυσιολογία στην Παθολογία Όπως αναφέρθηκε πιο πάνω, το φυσιολογικό γήρας συνοδεύεται από μια (φυσιολογική) μνημονική εξασθένιση. Ωστόσο, αυτή η φυσιολογική εξασθένιση μπορεί να ακολουθείται από ένα στάδιο πιο έντονης εξασθένισης, το οποίο χαρακτηρίζεται ως ήπια νοητική έκπτωση (mild cognitive impairment) και αποτελεί τον «προθάλαμο» για πιο σοβαρές καταστάσεις νοητικής-μνημονικής έκπτωσης, οι οποίες χαρακτηρίζουν παθήσεις που οδηγούν σε άνοια. Οι άνοιες είναι μια ομάδα διαταραχών, οι οποίες μπορούν να συνοδεύουν το γήρας και συνήθως χαρακτηρίζονται από σοβαρή, μη αναστρέψιμη και προοδευτικά επιδεινούμενη νοητική έκπτωση, η οποία είναι κυρίως μνημονική έκπτωση. Έτσι, ενώ η φυσιολογική εξασθένιση της μνήμης δεν δημιουργεί ιδιαίτερα σοβαρά προβλήματα στη λειτουργία του ηλικιωμένου ατόμου, η έκπτωση που υφίσταται και ουσιαστικά χαρακτηρίζει τις άνοιες φαίνεται ότι έχει περάσει ποσοτικά και κυρίως ποιοτικά τον Ρουβίκωνα που διαχωρίζει τη φυσιολογική από τη μη αντιστρεπτή παθολογική κατάσταση. Αυτό ακριβώς φαίνεται να είναι και το κύριο πρόβλημα που συνοδεύει τις άνοιες, από τις οποίες πιο χαρακτηριστική και σοβαρή είναι η νόσος Alzheimer, ενώ περιλαμβάνονται άνοιες που συνοδεύουν άλλες νευροεκφυλιστικές νόσους, όπως η νόσος του Parkinson και του Huntington και η μετωποκροταφική άνοια. Η επιμήκυνση του προσδόκιμου ορίου ζωής σε πολλές σύγχρονες κοινωνίες καθιστά το πρόβλημα εντονότερο, καθώς αυξάνεται ο αριθμός των ατόμων που θα νοσήσουν. Η μνημονική δυσλειτουργία αποτελεί την πρωιμότερη και πιο εμφανή νοητική έκπτωση στην άνοια και ο βαθμός της εξαρτάται από το στάδιο της υποκείμενης παθολογικής κατάστασης καθώς και από τις εμπλεκόμενες εγκεφαλικές δομές. Η άνοια πλήττει ουσιαστικά άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών, με τον επιπολασμό να αυξάνει δραματικά στο ηλικιακό φάσμα των 80 ετών και άνω (~85%). Για περισσότερα στοιχεία, ειδικά για τη νόσο Alzheimer, ο αναγνώστης παραπέμπεται στο αντίστοιχο κεφάλαιο

7 Βιβλιογραφικές Αναφορές Baddeley, A. (2009). Memory and Aging. In A. Baddeley, M. W. Eysenck & M. C. Anderson (Eds.), Memory (pp ): Psychology Press. Barnes, C. A. (1994). Normal aging: regionally specific changes in hippocampal synaptic transmission. Trends Neurosci, 17(1), Boric, K., Munoz, P., Gallagher, M., & Kirkwood, A. (2008). Potential adaptive function for altered longterm potentiation mechanisms in aging hippocampus. J. Neurosci., 28(32), doi: 28/32/8034 [pii] /JNEUROSCI Brown, M. W., & Aggleton, J. P. (2001). Recognition memory: what are the roles of the perirhinal cortex and hippocampus? Nat Rev Neurosci, 2(1), doi: / Brown, M. W., Warburton, E. C., & Aggleton, J. P. (2010). Recognition memory: material, processes, and substrates. Hippocampus, 20(11), doi: /hipo Burger, C. (2010). Region-specific genetic alterations in the aging hippocampus: implications for cognitive aging. Front. Aging Neurosci., 2, 140. doi: /fnagi Burke, S. N., & Barnes, C. A. (2006a). Neural plasticity in the ageing brain. Nat. Rev. Neurosci., 7(1), doi: nrn1809 [pii] /nrn1809 Burke, S. N., & Barnes, C. A. (2006b). Neural plasticity in the ageing brain. Nat Rev Neurosci, 7(1), doi: /nrn1809 Burke, S. N., & Barnes, C. A. (2010). Senescent synapses and hippocampal circuit dynamics. Trends Neurosci., 33(3), doi: S (09) [pii] /j.tins Cabeza, R., Nyberg, L., & Park, D. (2005). Cognitive Neuroscience of Aging: Linking Cognitive and Cerebral Aging. Oxford: Oxford University Press. Cabeza, R., Prince, S. E., Daselaar, S. M., Greenberg, D. L., Budde, M., Dolcos, F.,... Rubin, D. C. (2004). Brain activity during episodic retrieval of autobiographical and laboratory events: an fmri study using a novel photo paradigm. J Cogn Neurosci, 16(9), Craik, F., & Bialystok, E. (2005). Intelligence and executive control: evidence from aging and bilingualism. Cortex, 41(2), Crook, T., Bartus, R. T., Ferris, S. H., Whitehouse, P., Cohen, G. D., & Gershon, S. (1986). Age-associated memory impairment: proposed diagnostic criteria and measures of clinical change - report of a national institute of mental health work group. Developmental Neuropsychology, 2(4), Dickstein, D. L., Kabaso, D., Rocher, A. B., Luebke, J. I., Wearne, S. L., & Hof, P. R. (2007). Changes in the structural complexity of the aged brain. Aging Cell, 6(3), doi: /j x Gallagher, M., & Rapp, P. R. (1997). The use of animal models to study the effects of aging on cognition. Annu. Rev. Psychol., 48, doi: /annurev.psych Gerrard, J. L., Kudrimoti, H., McNaughton, B. L., & Barnes, C. A. (2001). Reactivation of hippocampal ensemble activity patterns in the aging rat. Behav. Neurosci., 115(6), Grady, C. L., Grigg, O., & Ng, C. (2012). Age differences in default and reward networks during processing of personally relevant information. Neuropsychologia, 50(7), doi: /j. neuropsychologia Hanninen, T., Koivisto, K., Reinikainen, K. J., Helkala, E. L., Soininen, H., Mykkanen, L.,... Riekkinen, P. J. (1996). Prevalence of ageing-associated cognitive decline in an elderly population. Age Ageing, 25(3), Hasher, L., Zacks, R. T., & Rahhal, T. A. (1999). Timing, instructions, and inhibitory control: some missing factors in the age and memory debate. Gerontology, 45(6), doi: Hermann, D., Both, M., Ebert, U., Gross, G., Schoemaker, H., Draguhn, A.,... Nimmrich, V. (2009). Synaptic transmission is impaired prior to plaque formation in amyloid precursor proteinoverexpressing mice without altering behaviorally-correlated sharp wave-ripple complexes. Neuroscience, 162(4), doi: /j.neuroscience Kanak, D. J., Rose, G. M., Zaveri, H. P., & Patrylo, P. R. (2013). Altered network timing in the CA3- CA1 circuit of hippocampal slices from aged mice. PLoS One, 8(4), e doi: /journal. pone Kelly, K. M., Nadon, N. L., Morrison, J. H., Thibault, O., Barnes, C. A., & Blalock, E. M. (2006). The

8 neurobiology of aging. Epilepsy Res, 68 Suppl 1, S5-20. doi: /j.eplepsyres Kempermann, G., Fabel, K., Ehninger, D., Babu, H., Leal-Galicia, P., Garthe, A., & Wolf, S. A. (2010). Why and how physical activity promotes experience-induced brain plasticity. Front Neurosci, 4, 189. doi: /fnins Kouvaros, S., Kotzadimitriou, D., & Papatheodoropoulos, C. (2015). Hippocampal sharp waves and ripples: Effects of aging and modulation by NMDA receptors and L-type Ca channels. Neuroscience, 298, doi: /j.neuroscience Kumar, A., Bodhinathan, K., & Foster, T. C. (2009). Susceptibility to Calcium Dysregulation during Brain Aging. Front Aging Neurosci, 1, 2. doi: /neuro Landfield, P. W. (1987). Increased calcium-current hypothesis of brain aging. Neurobiol Aging, 8(4), Landfield, P. W., & Pitler, T. A. (1984). Prolonged Ca2+-dependent afterhyperpolarizations in hippocampal neurons of aged rats. Science, 226(4678), Maguire, E. A., & Frith, C. D. (2003). Aging affects the engagement of the hippocampus during autobiographical memory retrieval. Brain, 126(Pt 7), doi: /brain/awg157 Markowska, A. L., Stone, W. S., Ingram, D. K., Reynolds, J., Gold, P. E., Conti, L. H.,... Olton, D. S. (1989). Individual differences in aging: behavioral and neurobiological correlates. Neurobiol. Aging, 10(1), Monacelli, A. M., Cushman, L. A., Kavcic, V., & Duffy, C. J. (2003). Spatial disorientation in Alzheimer s disease: the remembrance of things passed. Neurology, 61(11), Moradi-Chameh, H., Peng, J., Wu, C., & Zhang, L. (2014). Intracellular activities related to in vitro hippocampal sharp waves are altered in CA3 pyramidal neurons of aged mice. Neuroscience, 277, doi: /j.neuroscience Naveh-Benjamin, M., Hussain, Z., Guez, J., & Bar-On, M. (2003). Adult age differences in episodic memory: further support for an associative-deficit hypothesis. J Exp Psychol Learn Mem Cogn, 29(5), doi: / Oh, M. M., Oliveira, F. A., & Disterhoft, J. F. (2010). Learning and aging related changes in intrinsic neuronal excitability. Front. Aging Neurosci., 2, 2. doi: /neuro Penner, M. R., Barnes, C. A. (2007). Memory Changes with Age: Neurobiological Correlates. In R. P. Kesner, Martinez, J. L. (Ed.), Neurobiol Learn Mem (2nd Edition ed., pp ): Elsevier. Prull, M. W., Dawes, L. L., Martin, A. M., 3rd, Rosenberg, H. F., & Light, L. L. (2006). Recollection and familiarity in recognition memory: adult age differences and neuropsychological test correlates. Psychol Aging, 21(1), doi: / Rosenzweig, E. S., & Barnes, C. A. (2003). Impact of aging on hippocampal function: plasticity, network dynamics, and cognition. Prog. Neurobiol., 69(3), doi: S [pii] Rudy, J. W., & Sutherland, R. J. (1989). The hippocampal formation is necessary for rats to learn and remember configural discriminations. Behav Brain Res, 34(1-2), Smith, A. C., Gerrard, J. L., Barnes, C. A., & McNaughton, B. L. (2000). Effect of age on burst firing characteristics of rat hippocampal pyramidal cells. Neuroreport, 11(17), Wilson, I. A., Ikonen, S., Gallagher, M., Eichenbaum, H., & Tanila, H. (2005). Age-associated alterations of hippocampal place cells are subregion specific. J. Neurosci., 25(29), doi: 25/29/6877 [pii] /JNEUROSCI Οικονόμου, Α., Σίμος, Π. Γ., & Παπανικολάου, σ. (2007). Εξασθένιση της μνήμης λόγω ηλικίας. In Α. Παπανικολάου (Ed.), Οι Αμνησίες (pp ): Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης