ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΣΥΝΤΟΜΗ ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑ ΡΟΜΗ Η Γενετική διαδραματίζει όλο και σημαντικότερο ρόλο στην πρακτική της κλινικής ιατρικής. Η Ιατρική Γενετική, η οποία στο παρελθόν είχε περιοριστεί στη μελέτη σπάνιων περιστατικών, αποκτά όλα και σημαντικότερο ρόλο στην κατανόηση των περισσότερων γενετικών ασθενειών του ανθρώπου. Σε αυτές περιλαμβάνονται όχι μόνο οι παιδιατρικές ασθένειες, αλλά και κοινές ασθένειες των ενηλίκων όπως οι καρδιακές παθήσεις, ο διαβήτης, διάφοροι τύποι καρκίνου, καθώς και πολλές ψυχιατρικές διαταραχές. Επειδή όλα τα συστατικά του ανθρώπινου σώματος επηρεάζονται από τα γονίδια, η γενετική ασθένεια είναι σχετική με όλες τις ιατρικές ειδικότητες. Κατά συνέπεια οι «σύγχρονοι επαγγελματίες υγειονομικής περίθαλψης» οφείλουν να κατανοήσουν σε βάθος την επιστήμη της Ιατρικής Γενετικής. 1. Τί είναι η Ιατρική Γενετική; Η ιατρική γενετική περιλαμβάνει οποιαδήποτε εφαρμογή της γενετικής στην ιατρική πρακτική. Συνεπώς, περιλαμβάνει τις μελέτες της κληρονομικότητας των ασθενειών στις οικογένειες, την χαρτογράφηση των γονιδίων ασθενειών στις συγκεκριμένες θέσεις τους στα χρωμοσώματα, αναλύσεις των μοριακών μηχανισμών μέσω των οποίων τα γονίδια προκαλούν την ασθένεια, την διάγνωση αλλά και την θεραπεία της γενετικής ασθένειας. Μάλιστα, ως αποτέλεσμα της γρήγορης προόδου στη Μοριακή Γενετική, η γονιδιακή θεραπεία, που αφορά την εισαγωγή φυσιολογικών γονιδίων σε ασθενείς για τη διόρθωση της γενετικής ασθένειας, είναι πλέον πιθανή. Η ιατρική γενετική περιλαμβάνει επίσης τη συμβουλευτική γενετική για την ενημέρωση των ασθενών και των οικογενειών τους σε θέματα επικινδυνότητας, πρόγνωσης και θεραπείας των γενετικών νοσημάτων. 2. Γιατί η Ιατρική Γενετική είναι σημαντική στα σύγχρονα επαγγέλματα υγείας; Η σύγχρονη ιατρική δίνει αυξανόμενη έμφαση στη σημασία της πρόληψης. Επειδή η γενετική παρέχει μια βάση για τη κατανόηση της βιολογίας του οργανισμού, οδηγεί και σε καλύτερη κατανόηση της ανθρώπινης παθογένειας. Οι γενετικές ασθένειες αποτελούν ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενειών που εμφανίζονται τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες (Πίνακας 1-1). Αυτή η αναλογία θα συνεχίσει να αυξάνει καθώς θα κατανοούμε καλύτερα τη γενετική βάση της ανθρώπινης ασθένειας. Κατά συνέπεια η γνώση μπορεί να οδηγήσει τόσο στην πρόληψη της γενετικής διαταραχής όσο και σε αποτελεσματικότερη θεραπεία. Η πρόληψη και η αποτελεσματική θεραπεία είναι μεταξύ των υψηλότερων στόχων της ιατρικής. Τα κεφάλαια που ακολουθούν παρέχουν πολλά παραδείγματα των τρόπων με τους οποίους η γενετική συμβάλλει σε αυτούς τους στόχους. Αρχικά, αυτό το κεφάλαιο αναθεωρεί τα θεμέλια επάνω στα οποία στηρίζεται η σύγχρονη Ιατρική Γενετική.
Πίνακας 1-1. Κατάλογος μερικών σημαντικών γενετικών ασθενειών Ασθένεια Συχνότητα Χρωμοσωμικές ανωμαλίες Σύνδρομο Down 1/700 έως 1/1.000 Σύνδρομο Klinefelter 1/1.000 άρρενες Tρισωμία 13 1/10.000 Tρισωμία 18 1/6.000 Σύνδρομο Turner 1/2.500 έως 1/10.000 θήλεις Μονογονιδιακές διαταραχές Αδενωματώδεις πολύποδες παχέως εντέρου 1/6.000 Πολυκυστική νεφρική νόσος ενηλίκου 1/1.000 Ανεπάρκεια α 1 - αντιτρυψίνης 1/2.500 έως 1/10.000 Καυκασίων Κυστική ίνωση 1/2.000 έως 1/4.000 Καυκασίων Μυϊκή δυστροφία Duchenne 1/3.500 αρσενικών Οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία 1/500 Σύνδρομο εύθραυστου Χ 1/4.000 αρσενικών 1/8.000 θηλυκών Αιμοχρωμάτωση (κληρονομική) 1/300 Καυκασίων είναι ομοζυγώτες, περίπου 1/1.000-1/2.000 επηρεάζονται Αιμοφιλία Α 1/5.000 έως 1/10.000 άρρενες Κληρονομικός μη-πολυποδικός καρκίνος ορθού και Εως 1/200 παχέως εντέρου Νόσος Huntington 1/20.000 Καυκασίων Σύνδρομο Marfan 1/10.000 έως 1/20.000 Μυοτονική υστροφία 1/7.000 έως 1/20.000 Καυκασίων Νευροϊνωμάτωση τύπου 1 1/3.000 έως 1/5.000 Osteogenesis imperfecta (ατελής οστεογένεση) 1/5.000 έως 1/10.000 Φαινυλκετονουρία 1/10.000 έως 1/15.000 Καυκασίων Retinoblastoma 1/20.000 ρεπανοκυτταρική αναιμία 1/400 έως 1/600 Αφρο-Αμερικανοί, και μέχρι 1/50 στην κεντρική Αφρική Νόσος Τay- Sachs 1/3.000 Εβραίων Ashkenazi Θαλασσαιμία 1/50 έως 1/100 νότιο ασιατικοί και περιμεσογειακοί πληθυσμοί Πολυπαραγοντικές διαταραχές Συνυπάρχουσες δυσμορφίες κατά τη γέννηση (Εκ γενετής, Σύμφυτες) ιασπασμένο χείλι με ή χωρίς διασπασμένο ουρανίσκο 1/500 έως 1/1.000 Πόδι τύπου οπλής αλόγου (talipes equinovarus) 1/1.000 Εκ γενετής καρδιακές ατέλειες 1/200 έως 1/500 Νευρικές ατέλειες σωλήνων (ράχη Bifida, anencephaly) 1/200 έως 1/1.000 Στένωση πυλωρού 1/300 Ασθένειες Ενηλίκων Αλκοολισμός 1/10 έως 1/20 Νόσος Alzheimer/Γεροντική άννοια 1/10 (Αμερικανοί μεγαλύτεροι των 65 ετών) ιπολική συναισθηματική αναταραχή 1/100 έως 1/200 Καρκίνος (όλοι οι τύποι) 1/3 ιαβήτης (τύποι Ι και II) 1/10 Καρδιακές παθήσεις ή έμφραγμα 1/3 έως 1/5 Σχιζοφρένια 1/100 Μιτοχονδριακές ασθένειες Σύνδρομο Κaerns- Sayre Σπάνιο Κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber (LHON) Σπάνιο Μιτοχονδριακή εγκεφαλοπάθεια, γαλακτική οξέωση και Σπάνιο επεισόδια τύπου-εμφράγματος (MELAS) Μυοκλωνική επιληψία και ragged κόκκινη ασθένεια ινών Σπάνιο (MERRF)
3. Συνοπτική ιστορική αναδρομή Η κληρονόμηση των φυσικών μας γνωρισμάτων έχει αποτελέσει χρόνια αντικείμενο του ανθρώπινου ενδιαφέροντος. Οι αρχαίοι Εβραίοι και οι Έλληνες, καθώς επίσης και οι μεσαιωνικοί μελετητές, περιέγραψαν πολλά γενετικά φαινόμενα και πρότειναν θεωρίες για την προέλευσή τους. Πολλές από αυτές τις θεωρίες ήταν ανακριβείς. Ο Gregor Mendel (Εικόνα 1-1), ένας αυστριακός μοναχός που θεωρείται ο "πατέρας" της γενετικής, προώθησε σημαντικά τον τομέα με έξυπνα σχεδιασμένα πειράματα σε ζωντανούς οργανισμούς (μπιζέλια). Χρησιμοποίησε έπειτα αυτές τις πειραματικές πληροφορίες για να διατυπώσει μια σειρά θεμελιωδών αρχών της κληρονομικότητας. Εικόνα 1.1 Gregor Johann Mendel (From Raven PH, Johnson GB [1992] Biology, 3rd ed. Mosby, St Louis. With permission of McGraw-Hill, New Ο Mendel δημοσίευσε τα αποτελέσματα των πειραμάτων του το 1865 σε ένα σχετικά άγνωστο περιοδικό. Είναι μία από τις ειρωνίες της βιολογικής επιστήμης το γεγονός ότι οι ανακαλύψεις του, που αποτελούν ακόμα και σήμερα τη βάση της γενετικής, δεν έλαβαν ουσιαστικά καμία αναγνώριση για 35 χρόνια. Την ίδια περίπου εποχή, ο Charles Darwin διατύπωσε την θεωρία της εξέλιξης των ειδών και ο ξάδελφός του, Francis Galton, διεξήγαγε μια εκτενή σειρά οικογενειακών μελετών (με επικέντρωση στα δίδυμα) σε μια προσπάθεια να γίνει κατανοητή η επιρροή της κληρονομικότητας στα διάφορα ανθρώπινα γνωρίσματα. Κανένας επιστήμονας δεν γνώριζε τότε την εργασία του Mendel. Η γενετική στη σημερινή της μορφή είναι σε μεγάλο μέρος το αποτέλεσμα της έρευνας που έγινε κατά τη διάρκεια του 20ού αιώνα. Οι αρχές του Mendel ξαναανακαλύφθηκαν ανεξάρτητα από τρεις διαφορετικούς επιστήμονες που εργάζονταν σε τρεις διαφορετικές χώρες το 1900. Το ίδιο έτος ο Landsteiner ανακάλυψε την ομάδα αίματος ABO. Το 1902, ο Archibald Garrod περιέγραψε την αλκαπτονουρία σαν το πρώτο "εγγενές λάθος του μεταβολισμού." Το 1909, ο Johannsen πρότεινε τον όρο γονίδιο για να υποδηλώσει τη βασική μονάδα της κληρονομικότητας.
Οι δεκαετίες που ακολούθησαν ήταν περίοδος σημαντικής πειραματικής και θεωρητικής εργασίας. ιάφοροι οργανισμοί, συμπεριλαμβανομένης της Drosophila (φρουτόμυγα) και Neurospora (μύκητας ψωμιού) απετέλεσαν χρήσιμα πειραματικά συστήματα μελέτης της δράσης και των αλληλεπιδράσεων των γονιδίων. Για παραδείγμα, ο H.J. Muller έδειξε τις γενετικές συνέπειες της ιοντίζουσας ακτινοβολίας στη Drosophila. Κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής, ένα μεγάλο μέρος της θεωρητικής βάσης της γενετικής πληθυσμών αναπτύχθηκε από τρία κεντρικά πρόσωπα: R. Fisher, J.B.S. Haldane και S. Wright. Επιπλέον καθιερώθηκαν οι τρόποι κληρονόμησης διάφορων σημαντικών γενετικών ασθενειών, όπως η φαινυλκετονουρία, η δρεπανοκυτταρική αναιμία, η νόσος Huntington και η κυστική ίνωση. Το 1944, ο Oswald Avery έδειξε ότι τα γονίδια αποτελούνται από το δεσοξυριβονουκλεϊνικό οξύ (DNA). Πιθανώς το σημαντικότερο επίτευγμα της δεκαετίας του 1950 ήταν η περιγραφή της φυσικής δομής του DNA από τους James Watson και Francis Crick το 1953. Σε μία μόνο σελίδα, η εργασία τους περιέγραψε τη βάση της μοριακής γενετικής (της μελέτης της δομής και λειτουργίας των γονιδίων στο μοριακό επίπεδο). Μια άλλη σημαντική πρόοδος εκείνης της δεκαετίας ήταν η σωστή καταγραφή του αριθμού των ανθρώπινων χρωμοσωμάτων. Από την αρχή της δεκαετίας του 1920, θεωρείτο ότι ο άνθρωπος είχε 48 χρωμοσώματα σε κάθε του κύτταρο. Μόλις το 1956 προσδιορίστηκε τελικά ο σωστός αριθμός των 46 χρωμοσωμάτων. Η δυνατότητα να μετρηθούν και να προσδιοριστούν τα χρωμοσώματα οδήγησε σε μια έκρηξη νέων ευρημάτων στην κυτταρογενετική, συμπεριλαμβανομένης της ανακάλυψης το 1959 ότι το σύνδρομο Down προέρχεται από ένα πρόσθετο αντίγραφο του χρωμοσώματος 21, Οι τεχνολογικές εξελίξεις από το 1960 ως σήμερα, οδήγησαν σε σημαντικά επιτεύγματα με ένα συνεχώς αυξανόμενο ρυθμό. Οι πιο θεαματικές πρόοδοι εμφανίστηκαν στον τομέα της μοριακής γενετικής. Κατά τη διάρκεια των προηγούμενων δύο δεκαετιών, χιλιάδες γονίδια χαρτογραφήθηκαν σε ειδικές χρωμοσωμικές θέσεις. Το πρόγραμμα του ανθρώπινου γονιδιώματος (ο όρος γονιδίωμα αναφέρεται σε όλο το DNA ενός οργανισμού) που άρχισε το 1990 προσδιόρισε την πλήρη ακολουθία DNA του ανθρώπου το έτος 2003. Οι σημαντικές εξελίξεις στην τεχνολογία υπολογιστών έχουν βοηθήσει να ξεπεραστεί ο καταιγισμός των δεδομένων που δημιουργήθηκαν στα πλαίσια αυτού και άλλων συναφών προγραμμάτων. Εκτός από τη χαρτογράφηση γονιδίων, οι μοριακοί γενετιστές έχουν επισημάνει τα αίτια διάφορων γενετικών ασθενειών. Αυτή η έρευνα έχει συμβάλει πολύ στη κατανόηση των τρόπων με τους οποίους οι αλλαγές στην αλληλουχία του γονιδιώματος μπορούν να προκαλέσουν ασθένεια και άνοιξε το δρόμο για την αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση και τη πιθανή θεραπεία της, ενώ αναμένεται εντυπωσιακή πρόοδος και στην επόμενη δεκαετία.
4. Τύποι γενετικών ασθενειών Κάθε άνθρωπος υπολογίζεται πως έχει περίπου 20.000 έως 25.000 γονίδια. Οι αλλαγές σε αυτά τα γονίδια, ή σε συνδυασμούς τους, μπορούν να προκαλέσουν γενετικές ανωμαλίες. Οι ανωμαλίες αυτές ταξινομούνται σε διάφορες κύριες κατηγορίες: 1. Χρωμοσωμικές ανωμαλίες, στις οποίες λείπουν, η διπλασιάζονται, ή αναπαράγονται, ή τροποποιούνται με οποιοδήποτε άλλο τρόπο ολόκληρα χρωμοσώματα ή μεγάλα τμήματα τους. Αυτές οι διαταραχές περιλαμβάνουν ασθένειες όπως τα σύνδρομα Down & Turner. 2. ιαταραχές που οφείλονται στη τροποποίηση ενός γονιδίου: ονομάζονται και μεντελικά νοσήματα ή μονογονιδιακές διαταραχές. Στα γνωστά παραδείγματα περιλαμβάνεται η κυστική ίνωση, η δρεπανοκυτταρική αναιμία και η αιμοφιλία. 3. Πολυπαραγοντικές διαταραχές, που προέρχονται από συνδυασμό πολλαπλών γενετικών και περιβαλλοντικών αιτιών. Πολλές γενετικές βλάβες, όπως το διασπασμένο χείλι ή/και ο διασπασμένος ουρανίσκος, καθώς επίσης και πολλές διαταραχές των ενηλίκων, συμπεριλαμβανομένων των καρδιακών παθήσεων και του διαβήτη, ανήκουν σ αυτή τη κατηγορία. 4. Μιτοχονδριακές διαταραχές, ένας σχετικά μικρός αριθμός ασθενειών που προκαλούνται από τις αλλαγές στο γενετικό υλικό του μιτοχονδρίου. Ο πίνακας 1-1 παρέχει μερικά παραδείγματα από αυτούς τους τύπους ασθενειών. Από τις κύριες αυτές κατηγορίες ασθενειών, οι μονο-γονιδιακές διαταραχές έχουν πιθανά αποσπάσει τη μεγαλύτερη προσοχή. Οι διαταραχές αυτές κατατάσσονται σύμφωνα με τον τρόπο κληρονομησής τους στις οικογένειες, ως αυτοσωμική επικρατής, αυτοσωμική υπολειπόμενη, ή Χ-συνδεμένη. Οι τρόποι αυτοί κληρονόμησης συζητούνται εκτενώς στα Κεφάλαια 4 και 5. Η πρώτη έκδοση του έργου του Victor McKusick Μεντελική Κληρονομικότητα στον Ανθρωπο, που δημοσιεύθηκε το 1966, απαριθμούσε 1.368 αυτοσωμικά και 119 Χ-συνδεδεμένα γνωρίσματα. Στη σημερινή της έκδοση απαριθμεί περισσότερες από 16.000 καταχωρήσεις, από τις οποίες σχεδόν 15.000 είναι αυτοσωμικές, 893 Χ-συνδεμένες, 56 Υ-συνδεμένες, και 64 βρίσκονται στο μιτοχονδριακό γονιδίωμα. Τα περισσότερα από αυτά τα γνωρίσματα είναι γενετικές ασθένειες, και μόλις για 1.700 περίπου από αυτές έχουν προσδιοριστεί οι μεταλλαγές που προκαλούν την ασθένεια. Με τις συνεχείς προόδους που επιτελούνται, προβλέπεται οι αριθμοί αυτοί να αυξηθούν. Αν και μερικές γενετικές διαταραχές, ιδιαίτερα οι μονογονιδιακές, καθορίζονται έντονα από τα γονίδια, πολλές άλλες είναι το αποτέλεσμα πολλαπλών γενετικών και μη γενετικών παραγόντων. Κάποιος μπορεί επομένως να σκεφτεί τις γενετικές ασθένειες κατά μήκος ενός συνεχούς (Εικόνα 1-2), με διαταραχές όπως η κυστική ίνωση και η μυϊκή δυστροφία Duchenne να τοποθετούνται στο ένα άκρο (αποκλειστικά επηρεαζόμενες από γονίδια) ενώ άλλες όπως η ιλαρά να τοποθετείται στο άλλο άκρο (αποκλειστικά επηρεαζόμενες από περιβάλλον). Πολλές από τις επικρατέστερες διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων πολλών γενετικών βλαβών και κοινών ασθενειών όπως ο διαβήτης, η υπέρταση, οι καρδιακές παθήσεις, και ο καρκίνος, βρίσκονται κάπου στη μέση του συνεχούς. Αυτές οι
ασθένειες επηρεάζονται σε ποικίλο βαθμό από γενετικές και περιβαλλοντικές αλληλεπιδράσεις. Εικόνα 1.2: Το συνεχές των γενετικών ασθενειών. Μερικές ασθένειες (π.χ., κυστική ίνωση) καθορίζονται από τα γονίδια, ενώ άλλες (π.χ., μολυσματικές ασθένειες) καθορίζονται από το περιβάλλον. 5. Ο κλινικός αντίκτυπος των γενετικών ασθενειών. Συχνά επικρατεί η άποψη ότι οι γενετικές ασθένειες είναι τόσο σπάνιες που ο μέσος επαγγελματίας υγείας δεν θα τις αντιμετωπίσει. Το πόσο αναληθές είναι το γεγονός αυτό γίνεται όλο και περισσότερο εμφανές με τη πρόοδο της γνώσης και της τεχνολογίας. Λιγότερο από ένα αιώνα πριν, η παιδική θνησιμότητα προέρχονταν σε μεγάλο βαθμό από ασθένειες μη γενετικής αιτιολογίας, όπως υποσιτισμό, ελλιπή υγιεινή και παθογόνα. Κατά τη διάρκεια του 20ού αιώνα, εντούτοις, η δημόσια υγεία βελτιώθηκε δραματικά. Κατά συνέπεια, οι γενετικές ασθένειες αποτελούν πλέον ένα συνεχώς αυξανόμενο ποσοστό θανάτων μεταξύ των παιδιών στις αναπτυγμένες χώρες. Παραδείγματος χάριν, το ποσοστό των παιδιατρικών θανάτων λόγω των γενετικών αιτιών στα διάφορα νοσοκομεία στο Ηνωμένο Βασίλειο αυξήθηκε από 16,5% το 1914 σε 50% το 1976 (Πίνακας 1-2). Πινάκας 1-2. Ποσοστά θανάτων παιδικής ηλικίας σε νοσοκομεία της Μεγάλης Βρετανίας λόγω μη γενετικών (π.χ., μολυσματικών) και γενετικών αιτίων Αίτιο Λονδίνο 1914 Λονδίνο 1954 Νιουκάστλ 1966 Εδιμβούργο 1976 Μη γενετικό 83.5 62.5 58.0 50.0 Γενετικό Μονογονιδιακό 2.0 12.0 8.5 8.9 Χρωμοσωμικό - - 2.5 2.9 Πολυπαραγοντικό 14.5 25.5 31.0 38.2 Από Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz & Korf BR (2002) Αρχές και πρακτική ιατρικής γενετικής. Churchill Livingstone, Λονδίνο. Σε γενετικές ασθένειες αποδίδονται μεγάλα ποσοστά θανάτων της παιδικής ηλικίας και μεγάλος αριθμός εισαγωγών σε παιδιατρικά νοσοκομεία. Παραδείγματος χάριν, μία έρευνα των νοσοκομείων του Σιάτλ έδειξε ότι 27% όλων των παιδιατρικών ασθενών εμφανίστηκαν με κάποια γενετική διαταραχή, και μια έρευνα εισαγωγών σε παιδιατρικό νοσοκομείο στο Μεξικό έδειξαν ότι κατά 37,8% αφορούσε ασθένεια που ήταν είτε γενετική είτε "εν μέρει γενετική." Ένας άλλος τρόπος να αξιολογηθεί η σημασία των γενετικών ασθενειών είναι να ρωτήσει κανείς, "τι ποσοστό ατόμων στον πληθυσμό θα διαγνωστεί με γενετική διαταραχή;" Αυτό δεν είναι μια τόσο απλή ερώτηση όπως μπορεί αρχικά να φανεί. Ποικίλοι παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν την
απάντηση. Παραδείγματος χάριν, μερικές ασθένειες είναι συχνότερες σε ορισμένες εθνικές ομάδες. Η κυστική ίνωση είναι ιδιαίτερα κοινή μεταξύ των Ευρωπαίων, ενώ η δρεπανοκυτταρική αναιμία είναι ιδιαίτερα κοινή μεταξύ των Αφρικανών. Μερικές ασθένειες είναι ποιο κοινές σε άτομα προχωρημένης ηλικίας. Παραδείγματος χάριν, ο καρκίνος του παχέως εντέρου, ο καρκίνος του μαστού και η νόσος Alzheimer προκαλούνται από επικρατή γονίδια σε ένα μικρό ποσοστό (5% με 10%) των περιπτώσεων αλλά συνήθως δεν εκδηλώνονται μέχρι αργότερα στη ζωή. Οι εκτιμήσεις επικράτησης γι αυτές τις γενετικές ασθένειες θα ήταν υψηλότερες σε έναν γηραιότερο πληθυσμό. Οι παραλλαγές στις διαγνωστικές και πρακτικές καταγραφής μπορούν επίσης να επηρεάσουν ποικιλόμορφα τις εκτιμήσεις επικράτησης. Συνεπώς, οι αριθμοί επικράτησης που παρουσιάζονται στο Πίνακα 1.3 αποδίδονται με ευρεία διακύμανση. Λαμβάνοντας υπ όψη τα ανωτέρω, είναι αξιοσημείωτο ότι το 3%-7% του πληθυσμού θα διαγνωστούν κάποτε με μια αναγνωρίσιμη γενετική ασθένεια. Αυτή η ταξινόμηση δεν περιλαμβάνει τις περισσότερες περιπτώσεις των πιο κοινών ασθενειών των ενήλικων, όπως οι καρδιακές παθήσεις, ο διαβήτης και ο καρκίνος. Αλλά είναι γνωστό ότι αυτές οι ασθένειες έχουν επίσης γενετικά συστατικά. Εάν συμπεριληφθούν κι αυτές οι ασθένειες, τότε η κλινική σημασία της γενετικής ασθένειας θα διευρυνθεί σημαντικά. Πίνακας 1.3. Σχετική συχνότητα γενετικής ασθένειας στο γενικό πληθυσμό Τύπος γενετικής ασθένειας Εμφάνιση εν ζωή ανά 1.000 άτομα Αυτοσωμικός επικρατής 3 έως 9,5 Αυτοσωμικός υπολειπόμενος 2 έως 2,5 Χ-συνδεμένος 0,5 έως 2 Χρωμοσωμική διαταραχή* 6 έως 9 Εκ γενετής (σύμφυτη) δυσμορφία 20 έως 50 Σύνολο 31,5 έως 73 * Το ανώτερο όριο αυτής της σειράς λαμβάνεται όταν χρησιμοποιούνται οι νεώτερες τεχνικές ζώνωσης των χρωμοσωμάτων υψηλής ανάλυσης (βλ. Κεφάλαιο 6). Εκ γενετής (σύμφυτες) "congenital" σημαίνει "παρόν κατά τη γέννηση." Οι περισσότερες εκ γενετής (σύμφυτες) δυσμορφίες θεωρούνται πολυπαραγοντικές και έχουν επομένως και γενετικά και περιβαλλοντικά συστατικά.