ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ SUTENT 12, 5 mg καψάκια σκληρά 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε καψάκιo περιέχει sunitinib malate, που ισοδυναµεί µε 12,5 mg sunitinib. Έκδοχο(α): 80, 0 mg µαννιτόλη Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Καψάκια σκληρά.καψάκια ζελατίνης µε πορτοκαλί κάλυµµα και πορτοκαλί κύριο µέρος, τα οποία φέρουν τυπωµένες µε λευκό µελάνι την ένδειξη «Pfizer» στο κάλυµµα και την ένδειξη «STN 12,5 mg» στο κύριο µέρος του καψακίου και περιέχουν κοκκία κίτρινου έως πορτοκαλί χρώµατος. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το SUTENT ενδείκνυται για τη θεραπεία των ανεγχείρητων και/ή µεταστατικών κακοήθων όγκων στρώµατος του γαστρεντερικού σωλήνα (GIST) µετά από αποτυχία της θεραπείας µε imatinib mesylate λόγω ανθεκτικότητας ή µη ανοχής. Το SUTENT ενδείκνυται για τη θεραπεία του προχωρηµένου µεταστατικού νεφρικού καρκινώµατος (MRCC) µετά από αποτυχία της θεραπείας µε ιντερφερόνη-α ή ιντερλευκίνη-2. Η αποτελεσµατικότητα βασίζεται στο χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου, στην επιµήκυνση της επιβίωσης ασθενών µε GIST και στα ποσοστά αντικειµενικής ανταπόκρισης για το MRCC (βλ. παράγραφο 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται από ιατρό µε πείρα στη θεραπεία του νεφρικού καρκινώµατος ή των όγκων στρώµατος του γαστρεντερικού σωλήνα (GIST). Η συνιστώµενη δόση του SUTENT είναι 50 mg από το στόµα µια φορά την ηµέρα για 4 συνεχόµενες εβδοµάδες, ακολουθούµενες από 2 εβδοµάδες διακοπής της θεραπείας (χρονοδιάγραµµα 4/2) για τη συµπλήρωση ενός πλήρους κύκλου 6 εβδοµάδων. Μπορεί να γίνει τροποποίηση της δόσης ανά 12,5 mg τη φορά, ανάλογα µε την ασφάλεια και ανοχή του κάθε ασθενή. Η ηµερήσια δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 87,5 mg ούτε και να µειώνεται σε λιγότερο από 37,5 mg. Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, όπως η ριφαµπίνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Αν αυτό δεν είναι δυνατό, η δόση του SUTENT µπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί προσθέτοντας 12,5 mg τη φορά (έως 87,5 mg ηµερησίως), βάσει της προσεκτικής παρακολούθησης της ανοχής. Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του SUTENT µε ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Αν αυτό δεν είναι δυνατό, οι δόσεις του SUTENT µπορεί να χρειαστεί να µειωθούν σε 37,5 mg κατ ελάχιστο ηµερησίως, βάσει της προσεκτικής παρακολούθησης της ανοχής. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόµενο επιλογής µιας εναλλακτικής συγχορηγούµενης θεραπείας µε καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα επαγωγής ή αναστολής του CYP3A4. 2

Παιδιατρική χρήση: εν έχει εξακριβωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του SUTENT σε παιδιατρικούς ασθενείς. Το SUTENT δεν θα πρέπει να χορηγείται σε παιδιατρικό πληθυσµό µέχρι να γίνουν διαθέσιµα περισσότερα δεδοµένα. Χρήση σε ηλικιωµένους: Περίπου 25% των ασθενών σε κλινικές µελέτες του SUTENT ήταν ηλικίας 65 ετών ή άνω. εν παρατηρήθηκαν σηµαντικές διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσµατικότητα µεταξύ ασθενών µικρότερης και µεγαλύτερης ηλικίας. Ηπατική ανεπάρκεια: εν έχουν γίνει πραγµατοποιηθεί κλινικές µελέτες σε ασθενείς µε διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2). Νεφρική ανεπάρκεια: εν έχουν πραγµατοποιηθεί κλινικές µελέτες σε ασθενείς µε διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2). Το SUTENT µπορεί να χορηγηθεί µε ή χωρίς φαγητό. Αν παραλειφθεί µια δόση, δεν θα πρέπει να χορηγηθεί επιπλέον δόση στον ασθενή. Ο ασθενής θα πρέπει να λάβει τη συνήθη συνταγογραφηθείσα δόση την επόµενη ηµέρα. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στο sunitinib malate ή σε κάποιο από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, όπως η ριφαµπίνη, µπορεί να µειώσει τις συγκεντρώσεις του sunitinib στο πλάσµα. Εποµένως, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασµός µε επαγωγείς. Αν αυτό δεν είναι δυνατό, µπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί η δόση του SUTENT (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη, µπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του sunitinib στο πλάσµα. Συνιστάται η επιλογή µιας εναλλακτικής συγχορηγούµενης θεραπείας µε καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα αναστολής ενζύµων. Αν αυτό δεν είναι δυνατό, µπορεί να χρειαστεί να µειωθεί η δόση του SUTENT (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). έρµα και ιστοί υσχρωµατισµός του δέρµατος, ο οποίος πιθανόν να οφείλεται στο χρώµα του δραστικού συστατικού (κίτρινο), αποτελεί µια συχνή ανεπιθύµητη ενέργεια που σχετίζεται µε τη θεραπεία και προκαλείται στο 30% περίπου των ασθενών. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερωθούν ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε SUTENT είναι επίσης πιθανό να προκληθεί αποχρωµατισµός των τριχών ή του δέρµατος. Άλλες πιθανές δερµατολογικές διαταραχές µπορεί να περιλαµβάνουν ξηρότητα, πάχυνση ή σκάσιµο του δέρµατος, φλύκταινες ή περιστασιακό εξάνθηµα στις παλάµες των χεριών και τα πέλµατα των ποδιών. Πόνος στο στόµα ή ερεθισµός του στόµατος αναφέρθηκε στο 14% περίπου των ασθενών. Επίσης, αναφέρθηκε δυσγευσία (διαταραχή της γεύσης) στο 28% περίπου των ασθενών. Οι παραπάνω ανεπιθύµητες ενέργειες δεν ήταν αθροιστικές, ήταν συνήθως αναστρέψιµες και σε γενικές γραµµές δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Γαστρεντερικές διαταραχές Ναυτία, διάρροια, στοµατίτιδα, δυσπεψία και έµετος ήταν οι συχνότερα αναφερόµενες γαστρεντερικές διαταραχές που σχετίζονταν µε τη θεραπεία. Η υποστηρικτική φροντίδα για τις γαστρεντερικές ανεπιθύµητες ενέργειες που χρήζουν θεραπείας µπορεί να περιλαµβάνει τη χορήγηση αντιεµετικών ή αντιδιαρροϊκών φαρµάκων. Αιµορραγία Σχετιζόµενη µε τη θεραπεία αιµορραγία όγκου προκλήθηκε στο 2% περίπου των ασθενών µε GIST. Οι ανεπιθύµητες αυτές ενέργειες µπορεί να προκληθούν ξαφνικά και, στην περίπτωση των πνευµονικών όγκων, 3

µπορεί να εκδηλωθούν ως έντονη και απειλητική για τη ζωή αιµόπτυση ή πνευµονική αιµορραγία. Πνευµονική αιµορραγία που είχε ως αποτέλεσµα το θάνατο παρουσίασαν 2 ασθενείς που έλαβαν SUTENT σε µια κλινική δοκιµή ασθενών µε µεταστατικό µη µικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύµονα (NSCLC). Και οι δύο ασθενείς είχαν ιστολογία πλακώδους επιθηλίου. Το SUTENT δεν έχει εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς µε NSCLC. Η αξιολόγηση ρουτίνας αυτής της ανεπιθύµητης ενέργειας θα πρέπει να περιλαµβάνει γενική εξέταση αίµατος και φυσική εξέταση. Η επίσταξη ήταν η συχνότερη σχετιζόµενη µε τη θεραπεία αιµορραγική ανεπιθύµητη ενέργεια, καθώς αναφέρθηκε περίπου στους µισούς ασθενείς µε συµπαγείς όγκους, που παρουσίασαν αιµορραγικά επεισόδια. Ωστόσο, κανένα από αυτά τα επεισόδια δεν ήταν σοβαρό. Γαστρεντερικός σωλήνας Σοβαρές γαστρεντερικές επιπλοκές, που ορισµένες φορές είχαν ως αποτέλεσµα το θάνατο, συµπεριλαµβανοµένης της διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα, προκλήθηκαν σπάνια σε ασθενείς µε ενδοκοιλιακές κακοήθειες που έλαβαν SUTENT. Υπέρταση Σχετιζόµενη µε τη θεραπεία υπέρταση αναφέρθηκε στο 16% περίπου των ασθενών µε συµπαγείς όγκους. Η δόση του SUTENT µειώθηκε ή η χορήγησή του καθυστέρησε προσωρινά στο 2,7% περίπου αυτού του πληθυσµού ασθενών. Κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν διέκοψε τη θεραπεία µε SUTENT. Σοβαρή υπέρταση (>200 mmhg συστολική ή 110 mmhg διαστολική αρτηριακή πίεση) προκλήθηκε στο 4,7% αυτού του πληθυσµού ασθενών. Οι ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται για υπέρταση και να γίνεται προσπάθεια ελέγχου αυτής, όπως είναι κατάλληλο σε κάθε περίπτωση. Συνιστάται η προσωρινή διακοπή της χορήγησης του φαρµάκου σε ασθενείς µε σοβαρή υπέρταση ο έλεγχος της οποίας δεν κατέστη δυνατός µέσω ιατρικής αντιµετώπισης. Η θεραπεία µπορεί να ξαναρχίσει µόλις καταστεί ικανοποιητικός o έλεγχος της υπέρτασης. Αιµατολογικές ανεπιθύµητες ενέργειες Μείωση του αριθµού των ουδετερόφιλων βαρύτητας 3 ου και 4 ου βαθµού αναφέρθηκε στο 13,1% και 0,9% των ασθενών, αντίστοιχα, ενώ µείωση του αριθµού αιµοπεταλίων βαρύτητας 3 ου και 4 ου βαθµού αναφέρθηκε στο 4% και 0,5% των ασθενών, αντίστοιχα. Οι παραπάνω ανεπιθύµητες ενέργειες δεν ήταν αθροιστικές, συνήθως ήταν αναστρέψιµες και σε γενικές γραµµές δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Στην αρχή κάθε κύκλου θεραπείας, οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία µε SUTENT, θα πρέπει να υποβάλλονται σε γενική εξέταση αίµατος. Καρδιαγγειακές ανεπιθύµητες ενέργειες Μείωση του κλάσµατος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) 20% και χαµηλότερη από τα κατώτερα φυσιολογικά όρια προκλήθηκε στο 2% περίπου των ασθενών µε GIST που υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε SUTENT, στο 4% των ασθενών µε MRCC και στο 2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο. Αυτή η µείωση του LVEF δε φάνηκε να είναι προοδευτική και συχνά παρουσίασε βελτίωση κατά τη συνέχιση της θεραπείας. Σχετιζόµενες µε τη θεραπεία ανεπιθύµητες ενέργειες χαρακτηριζόµενες ως «καρδιακή ανεπάρκεια», «συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια» ή «ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας» αναφέρθηκαν στο 0,7% των ασθενών µε συµπαγείς όγκους και στο 1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο. Όλοι οι παραπάνω ασθενείς είχαν GIST. Ο συσχετισµός, αν υπάρχει, µεταξύ της αναστολής του υποδοχέα της τυροσινικής κινάσης (RTK) και της καρδιακής λειτουργίας παραµένει ασαφής. Οι ασθενείς που είχαν καρδιακά επεισόδια σε διάστηµα 12 µηνών πριν από τη χορήγηση SUTENT, όπως για παράδειγµα έµφραγµα του µυοκαρδίου (συµπεριλαµβανοµένης της σοβαρής/ασταθούς στηθάγχης), αορτοστεφανιαία παράκαµψη / παράκαµψη περιφερικών αρτηριών µε µόσχευµα, συµπτωµατική συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιµικό επεισόδιο ή πνευµονική εµβολή αποκλείστηκαν από τις κλινικές µελέτες του SUTENT. εν είναι γνωστό εάν οι ασθενείς µε αυτές τις συνυπάρχουσες ασθένειες µπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο εµφάνισης δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας σχετιζόµενη µε τη χορήγηση του φαρµάκου. Συνιστάται στους ιατρούς να σταθµίζουν τον κίνδυνο έναντι των δυνητικών οφελών του φαρµάκου. Οι συγκεκριµένοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται επισταµένα για κλινικά σηµεία και συµπτώµατα ΣΚΑ για όσο διάστηµα λαµβάνουν SUTENT. Επίσης, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόµενο προσδιορισµού του LVEF κατά την έναρξη θεραπείας και σε τακτά διαστήµατα για όσο διάστηµα οι ασθενείς λαµβάνουν SUTENT. Όσον αφορά τους ασθενείς που δεν παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου καρδιακής νόσου, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόµενο προσδιορισµού του κλάσµατος εξώθησης κατά την έναρξη της θεραπείας. 4

Αν παρουσιαστούν κλινικές εκδηλώσεις ΣΚΑ, συνιστάται η διακοπή του SUTENT. Η δόση του SUTENT θα πρέπει να διακόπτεται ή/και να µειώνεται σε ασθενείς χωρίς κλινικές ενδείξεις ΣΚΑ αλλά µε κλάσµα εξώθησης <50% και >20% χαµηλότερα από τα αντίστοιχα κατά την έναρξη θεραπείας. Παράταση του διαστήµατος QT Η παράταση του διαστήµατος QT διερευνήθηκε σε µια δοκιµή µε 24 ασθενείς, ηλικίας 20-87 ετών µε προχωρηµένες κακοήθειες. Σε περίπου διπλάσιες θεραπευτικές συγκεντρώσεις, το SUTENT έδειξε παράταση του διαστήµατος QTcF (διορθωµένο κατά Fridericia). εν υπήρξαν ασθενείς µε παράταση του διαστήµατος QT/QTc µεγαλύτερη του 2 ου βαθµού (CTCAE v3.0) και δεν υπήρξαν ασθενείς µε καρδιακή αρρυθµία. Η κλινική σηµασία των επιδράσεων που παρατηρήθηκαν δεν είναι σαφής και εξαρτάται από µεµονωµένους παράγοντες κινδύνου των ασθενών και ευπάθεια. Το SUTENT θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε γνωστό ιστορικό παράτασης του διαστήµατος QT, ασθενείς που λαµβάνουν αντιαρρυθµικά φάρµακα, ή ασθενείς µε σχετική προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο, βραδυκαρδία ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Η ταυτόχρονη χορήγηση µε ισχυρούς αναστολείς CYP3A4, η οποία µπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του sunitinib στο πλάσµα, θα πρέπει να γίνεται µε προσοχή και η δόση του SUTENT να µειώνεται (βλ. παράγραφο 4.5). Φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια Φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια αναφέρθηκαν σε τέσσερις ασθενείς (2%) που συµµετείχαν στις δύο µελέτες του MRCC. ύο ασθενείς παρουσίασαν πνευµονική εµβολή (και οι δύο 4 ου βαθµού) και δύο ασθενείς παρουσίασαν εν τω βάθει φλεβική θρόµβωση (ΕΒΘ) (και οι δύο 3 ου βαθµού). ιακοπή της χορήγησης έγινε σε µία από αυτές τις περιπτώσεις. Επτά ασθενείς (3%) που λάµβαναν SUTENT στην κύρια µελέτη του GIST παρουσίασαν φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια, έναντι κανενός από τους ασθενείς που λάµβαναν εικονικό φάρµακο. Πέντε από τα επτά επεισόδια ήταν ΕΒΘ 3 ου βαθµού και τα υπόλοιπα δύο ήταν 1 ου και 2 ου βαθµού. Τέσσερις από αυτούς τους επτά ασθενείς µε GIST διέκοψαν τη θεραπεία όταν παρατηρήθηκε ΕΒΘ για πρώτη φορά. Πνευµονική Εµβολή Σχετιζόµενη µε τη θεραπεία πνευµονική εµβολή αναφέρθηκε στο 1,1% περίπου των ασθενών µε συµπαγείς όγκους που λάµβαναν SUTENT. Καµία από αυτές τις ανεπιθύµητες ενέργειες δεν οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας κάποιου ασθενή µε SUTENT. Ωστόσο, σε ορισµένες περιπτώσεις µειώθηκε η δόση ή καθυστέρησε προσωρινά η χορήγηση της θεραπείας. ε σηµειώθηκαν άλλα περιστατικά πνευµονικής εµβολής σε αυτούς τους ασθενείς µετά την επανέναρξη της θεραπείας. Υποθυρεοειδισµός Υποθυρεοειδισµός αναφέρθηκε ως ανεπιθύµητη ενέργεια σε 7 ασθενείς (4%) που συµµετείχαν στις δύο µελέτες του MRCC. Επιπροσθέτως, αναφέρθηκε αύξηση της TSH σε 4 ασθενείς (2%). Συνολικά, 7% του πληθυσµού µε MRCC παρουσίασε είτε κλινικές, είτε εργαστηριακές ενδείξεις υποθυρεοειδισµού οφειλόµενου στη θεραπεία. Επίκτητος υποθυρεοειδισµός οφειλόµενος στη θεραπεία παρατηρήθηκε σε 8 ασθενείς µε GIST (4%) που λάµβαναν SUTENT έναντι 1 (1%) που λάµβανε εικονικό φάρµακο. Οι ασθενείς µε συµπτώµατα ενδεικτικά υποθυρεοειδισµού θα πρέπει να υποβάλλονται σε εργαστηριακό έλεγχο της θυρεοειδικής λειτουργίας και να αντιµετωπίζονται σύµφωνα µε τη συνήθη ιατρική πρακτική. Παγκρεατική λειτουργία Παρατηρήθηκε αύξηση της λιπάσης και της αµυλάσης του ορού σε ασθενείς µε διάφορους συµπαγείς όγκους που έλαβαν SUTENT. Οι αυξήσεις των επιπέδων λιπάσης ήταν παροδικές και σε γενικές γραµµές δε συνοδευόταν από σηµεία ή συµπτώµατα παγκρεατίτιδας σε ασθενείς µε διάφορους συµπαγείς όγκους. Παγκρεατίτιδα παρατηρήθηκε στο 0,4% των ασθενών µε συµπαγείς όγκους. Αν παρατηρηθούν συµπτώµατα παγκρεατίτιδας, οι ασθενείς θα πρέπει να τίθενται υπό την κατάλληλη ιατρική παρακολούθηση. Επιληπτικές κρίσεις Σε κλινικές µελέτες του SUTENT, παρατηρήθηκαν επιληπτικές κρίσεις σε ασθενείς µε ακτινογραφικές ενδείξεις εγκεφαλικών µεταστάσεων. Επιπρόσθετα, υπήρξαν σπάνιες (<1%) αναφορές ασθενών που παρουσίασαν επιληπτικές κρίσεις και ακτινογραφικές ενδείξεις συνδρόµου αναστρέψιµης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS). Οι επιληπτικές κρίσεις δεν είχαν θανατηφόρα έκβαση σε κανέναν από 5

αυτούς τους ασθενείς. Οι ασθενείς µε επιληπτικές κρίσεις και σηµεία/συµπτώµατα συµβατά µε RPLS, όπως υπέρταση, κεφαλαλγία, µειωµένη εγρήγορση, διαταραχή της νοητικής λειτουργίας και απώλεια της όρασης, συµπεριλαµβανοµένης της φλοιώδους τύφλωσης, θα πρέπει να ελέγχονται µέσω ιατρικής αντιµετώπισης, συµπεριλαµβανοµένου του ελέγχου της υπέρτασης. Συνιστάται η προσωρινή διακοπή του SUTENT. Μετά την υποχώρηση των επιληπτικών κρίσεων, η θεραπεία µπορεί να ξαναρχίσει κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Φάρµακα που δύνανται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του sunitinib στο πλάσµα: Η σύγχρονη χορήγηση του sunitinib malate µε τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 κετοκοναζόλη επέφερε αύξηση 49% και 51% στις σύνθετες τιµές [sunitinib + κύριος µεταβολίτης] της C max και της AUC 0-, αντίστοιχα, µετά από εφάπαξ δόση sunitinib malate σε υγιείς εθελοντές. Η χορήγηση SUTENT µε ισχυρούς αναστολείς της οικογένειας CYP3A4 (π.χ. ριτοναβίρη, ιτρακοναζόλη, ερυθροµυκίνη, κλαρυθροµυκίνη, χυµός γκρέιπφρουτ) µπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του sunitinib. Εποµένως, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασµός µε αναστολείς ή θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο επιλογής µιας εναλλακτικής συγχορηγούµενης θεραπείας µε καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα αναστολής του CYP3A4. Αν αυτό δεν είναι δυνατό, η δόση του SUTENT µπορεί να χρειαστεί να µειωθεί σε 37,5 mg κατ ελάχιστο ηµερησίως, βάσει προσεκτικής παρακολούθησης της ανοχής (βλ. παράγραφο 4.2 ). Φάρµακα που δύνανται να µειώσουν τις συγκεντρώσεις του sunitinib στο πλάσµα: Η σύγχρονη χορήγηση του SUTENT µε τον επαγωγό του CYP3A4 ριφαµπίνη επέφερε µείωση 23% και 46% στις σύνθετες τιµές [sunitinib + κύριος µεταβολίτης] της C max και της AUC 0-, αντίστοιχα, µετά από εφάπαξ δόση SUTENT σε υγιείς εθελοντές. Η χορήγηση SUTENT µε ισχυρούς επαγωγείς της οικογένειας CYP3A4 (π.χ. δεξαµεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαµαζεπίνη, ριφαµπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή Hypericum perforatum, γνωστό επίσης και ως το βότανο St John s Wort), µπορεί να µειώσει τις συγκεντρώσεις του sunitinib. Εποµένως, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασµός µε επαγωγείς ή θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο επιλογής µιας εναλλακτικής συγχορηγούµενης θεραπείας µε καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα επαγωγής του CYP3A4. Αν αυτό δεν είναι δυνατό, η δόση του SUTENT µπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί προσθέτοντας 12,5 mg τη φορά (έως 87,5 mg ηµερησίως), βάσει προσεκτική παρακολούθησης της ανοχής (βλ. παράγραφο 4.2). Για τη διατήρηση της επιθυµητής συγκέντρωσης του sunitinib, θα πρέπει να εξετάζεται η επιλογή ταυτόχρονων θεραπειών µε µειωµένη δυνατότητα επαγωγής ενζύµων. Εφόσον αυτό δεν είναι δυνατό, πιθανόν να είναι απαραίτητη η προσαρµογή δόσεων του SUTENT (βλ. παράγραφο 4.2). Σπάνιες ήταν οι περιπτώσεις κατά τις οποίες παρατηρήθηκε αιµορραγία σε ασθενείς που έλαβαν SUTENT (βλ. παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς που λαµβάνουν συγχορηγούµενη αντιπηκτική θεραπεία (π.χ. βαρφαρίνη, ασενοκουµαρόλη) θα πρέπει να υποβάλλονται σε περιοδική παρακολούθηση µέσω γενικής εξέτασης αίµατος (αιµοπετάλια), προσδιορισµού των παραγόντων πήξης (PT/INR) και φυσικής εξέτασης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες µε SUTENT σε έγκυες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, συµπεριλαµβανοµένων δυσµορφιών στα έµβρυα (βλ. παράγραφο 5.3). Το SUTENT δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης ή σε όποια γυναίκα δε χρησιµοποιεί επαρκή αντισυλληπτικά µέτρα, εκτός και αν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το βρέφος. Αν το φάρµακο χρησιµοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης ή µια ασθενής καταστεί έγκυος ενώ λαµβάνει αυτό το φάρµακο, θα πρέπει να ενηµερωθεί σχετικά µε τον δυνητικό κίνδυνο για το έµβρυο. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να αποφεύγουν την εγκυµοσύνη για όσο διάστηµα λαµβάνουν θεραπεία µε SUTENT. Βάσει µη κλινικών ευρηµάτων, η γυναικεία και η ανδρική γονιµότητα µπορεί να µειωθούν από τη θεραπεία µε SUTENT (βλ. παράγραφο 5.3) Γαλουχία 6

Το sunitinib ή/και οι µεταβολίτες του απεκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων. εν είναι γνωστό εάν το sunitinib ή ο κύριος δραστικός µεταβολίτης του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω του ότι συνήθως τα φάρµακα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και λόγω της πιθανότητας πρόκλησης σοβαρών ανεπιθύµητων ενεργειών σε βρέφη που θηλάζουν, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν για όσο διάστηµα λαµβάνουν θεραπεία µε SUTENT. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανηµάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερωθούν ότι πιθανόν να νιώσουν ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε SUTENT. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι σηµαντικότερες σχετιζόµενες µε τη θεραπεία σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες που συνδέονται µε τη χορήγηση SUTENT σε ασθενείς µε συµπαγείς όγκους ήταν πνευµονική εµβολή (1%), θροµβοπενία (1%), αιµορραγία όγκου (0,9%), εµπύρετη ουδετεροπενία (0,4%) και υπέρταση (0,4%). Οι συχνότερες σχετιζόµενες µε τη θεραπεία ανεπιθύµητες ενέργειες (οι οποίες εµφανίστηκαν τουλάχιστον στο 20% των ασθενών) οποιουδήποτε βαθµού περιελάµβαναν: κόπωση, διαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος όπως διάρροια, ναυτία, στοµατίτιδα, δυσπεψία και έµετο, δυσχρωµατισµό του δέρµατος, δυσγευσία και ανορεξία. Η κόπωση, η υπέρταση και η ουδετεροπενία ήταν οι συχνότερες σχετιζόµενες µε τη θεραπεία ανεπιθύµητες ενέργειες µέγιστης βαρύτητας 3 ου βαθµού, ενώ η αύξηση της λιπάσης ήταν η συχνότερη σχετιζόµενη µε τη θεραπεία ανεπιθύµητη ενέργεια µέγιστης βαρύτητας 4 ου βαθµού που εµφανίστηκε σε ασθενείς µε συµπαγείς όγκους. Παρακάτω αναφέρονται οι σχετιζόµενες µε τη θεραπεία ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ποσοστό >5% των ασθενών µε συµπαγείς όγκους ανά κατηγορία οργανικού συστήµατος, συχνότητα και βαθµό βαρύτητας. Σε κάθε οµάδα συχνότητας οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρατάσσονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (> 1/10), συχνές (>1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (>1/1000 έως <1/100), σπάνιες (>1/10000 έως 1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10000). Ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε µελέτες GIST Κατηγορία οργανικού συστήµατος αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος ενδοκρινικού συστήµατος µεταβολισµού και της θρέψης νευρικού συστήµατος Αγγειακές διαταραχές Συχνότητα Ανεπιθύµητη ενέργεια Όλοι οι βαθµοί 3 ου βαθµού 4 ου βαθµού Πολύ συχνές Αναιµία 33 (12,8%) 13 (5,1%) 1 (0,4%) Συχνές Ουδετεροπενία 24 (9,3%) 15 (5,8%) 1 (0,4%) Συχνές Θροµβοπενία 23 (8,9%) 6 (2,3%) 1 (0,4%) Συχνές Υποθυρεοειδισµός 15 (5,8%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) Συχνές Ανορεξία 44 (7,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές υσγευσία 48 (18,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Κεφαλαλγία 27 (10,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Υπέρταση 43 (16,7%) 18 (7,0%) 0 (0,0%) 7

Κατηγορία οργανικού συστήµατος αναπνευστικού συστήµατος, του θώρακα και του µεσοθωρακίου ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών γαστρεντερικού συστήµατος δέρµατος και του υποδόριου ιστού µυοσκελετικού συστήµατος, του συνδετικού ιστού και των οστών Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Παρακλινικές εξετάσεις Συχνότητα Ανεπιθύµητη ενέργεια Όλοι οι βαθµοί 3 ου βαθµού 4 ου βαθµού Συχνές Επίσταξη 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Συχνές Μη φυσιολογικóς 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) χρωµατισµός των ούρων Πολύ συχνές ιάρροια 90 (35,0%) 13 (5,1%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Ναυτία 69 (26,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Στοµατίτιδα 49 (19,1%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Έµετος 46 (17,9%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές υσπεψία 32 (12,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Συχνές Γλωσσοδυνία 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Συχνές υσκοιλιότητα 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Κοιλιακό άλγος* 30 (11,7%) 5 (1,9%) 1 (0,4%) Συχνές Άλγος του στόµατος 16 (6,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Συχνές Μετεωρισµός 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Συχνές Ξηροστοµία 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Συχνές Γαστροοισοφαγική 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) παλινδρόµηση Πολύ συχνές υσχρωµατισµός του 65 (25,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) δέρµατος Πολύ συχνές Σύνδροµο παλαµοπελµατιαίας 55 (21,4%) 14 (5,4%) 0 (0,0%) ερυθροδυσαισθησίας Πολύ συχνές Εξάνθηµα*** 39 (15,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Συχνές Αλλαγή χρώµατος τριχών 22 (8,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Συχνές Ξηρoδερµία 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Συχνές Πόνος στα άκρα 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Συχνές Αρθραλγία 15 (5,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Συχνές Μυαλγία 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Κόπωση/Εξασθένιση 135 (52,5%) 25 (9,7%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Φλεγµονή βλεννογόνου 30 (11,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Συχνές Οίδηµα** 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Συχνές Μειωµένη 16 (6,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) αιµοσφαιρίνη Συχνές Αυξηµένη 14 (5,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) κρεατινοφωσφοκινάση αίµατος Συχνές Μειωµένο κλάσµα 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) εξώθησης Συχνές Αυξηµένη λιπάση 13 (5,1%) 5 (1,9%) 4 (1,6%) Συχνές Μειωµένος αριθµός 13 (5.1%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) αιµοπεταλίων 8

Κατηγορία οργανικού συστήµατος Συχνότητα Ανεπιθύµητη ενέργεια Οποιαδήποτε ανεπιθύµητη ενέργεια Όλοι οι βαθµοί 3 ου βαθµού 4 ου βαθµού 222 (86,4%) 88 (34,2%) 24 (9,3%) *Οι ακόλουθοι όροι έχουν συνδυαστεί: κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας και άλγος κάτω κοιλιακής χώρας. **Οι ακόλουθοι όροι έχουν συνδυαστεί: οίδηµα και οίδηµα περιφερικό. ***Οι ακόλουθοι όροι έχουν συνδυαστεί: εξάνθηµα, εξάνθηµα ερυθηµατώδες, εξάνθηµα κηλιδώδες και εξάνθηµα φολιδώδες. Ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε µελέτες MRCC Κατηγορία οργανικού συστήµατος αιµοποιητικού και του λεµφικού Συχνότητα Ανεπιθύµητη ενέργεια Όλοι οι βαθµοί 3 ου βαθµού 4 ου βαθµού Πολύ συχνές Ουδετεροπενία 17 (10,1%) 8 (4,7%) 1 (0,6%) Συχνές Αναιµία 16 (9,5%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Συχνές Θροµβοπενία 15 (8,9%) 5 (3,0%) 2 (1,2%) συστήµατος Συχνές Λευκοπενία 14 (8,3%) 7 (4,1%) 0 (0,0%) Οφθαλµικές Συχνές Αυξηµένη 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) διαταραχές δακρύρροια Πολύ συχνές Ανορεξία 47 (27,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) µεταβολισµού και Συχνές Αφυδάτωση 12 (7,1%) 4 (2,4%) 0 (0,0%) της θρέψης Συχνές Μείωση της όρεξης 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές υσγευσία 71 (42%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) νευρικού Πολύ συχνές Κεφαλαλγία 25 (14,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) συστήµατος Συχνές Ζάλη 13 (7,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Συχνές Παραισθησία 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Αγγειακές Πολύ συχνές Υπέρταση 28 (16,6%) 7 (4,1%) 0 (0,0%) διαταραχές αναπνευστικού συστήµατος, του θώρακα και του µεσοθωρακίου γαστρεντερικού συστήµατος δέρµατος και του υποδόριου ιστού Συχνές Επίσταξη 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Συχνές ύσπνοια 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές ιάρροια 83 (49,1%) 5 (3,0%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Ναυτία 84 (49,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Στοµατίτιδα 70 (41,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές υσπεψία 69 (40,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Έµετος 52 (30,8%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές υσκοιλιότητα 34 (20,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Γλωσσοδυνία 25 (14,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Κοιλιακό άλγος* 17 (10,1%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Συχνές Μετεωρισµός 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Συχνές ιάταση της κοιλίας 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Συχνές Ξηροστοµία 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές υσχρωµατισµός του 54 (32,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) δέρµατος Πολύ συχνές Εξάνθηµα** 46 (27,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Αλλαγή χρώµατος 24 (14,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) τριχών 9

Κατηγορία οργανικού συστήµατος µυοσκελετικού συστήµατος, του συνδετικού ιστού και των οστών Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισµών Συχνότητα Ανεπιθύµητη ενέργεια Όλοι οι βαθµοί 3 ου βαθµού 4 ου βαθµού Πολύ συχνές Σύνδροµο παλαµοπελµατιαίας 21 (12,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) ερυθροδυσαισθησίας Συχνές Αλωπεκία 13 (7,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Συχνές ερµατίτιδα 10 (5,9%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) αποφολιδωτική Συχνές Περικογχικό οίδηµα 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Ξηρoδερµία 22 (13,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Ερύθηµα 20 (11,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Πόνος στα άκρα 21 (12,4%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Συχνές Μυαλγία 15 (8,9%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Κόπωση/Εξασθένιση 108 (63,9%) 19 (11,2%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Φλεγµονή 30 (17,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) βλεννογόνου Πολύ συχνές Φλύκταινες 7 (11,1%) 2 (3,2%) 0 (0,0%) Πολύ συχνές Αυξηµένη λιπάση 17 (10.1%) 12 (7,1%) 3 (1,8%) Παρακλινικές Συχνές Μη φυσιολογικό 16 (9,5%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) εξετάσεις Συχνές κλάσµα εξώθησης Αυξηµένη αµυλάση 9 (5,3%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) αίµατος Συχνές Μειωµένο σωµατικό 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) βάρος Συχνές Μειωµένος αριθµός 10 (5,9%) 3 (1,8%) 0 (0,0%) λευκοκυττάρων Συχνές Μειωµένος αριθµός αιµοπεταλίων 9 (5,3%) 3 (1,8%) 2 (1,2%) Οποιαδήποτε 166 (98,2%) 77 (45,6%) 14 (8,3%) ανεπιθύµητη ενέργεια *Οι ακόλουθοι όροι έχουν συνδυαστεί: κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας και άλγος κάτω κοιλιακής χώρας. **Οι ακόλουθοι όροι έχουν συνδυαστεί: εξάνθηµα, εξάνθηµα ερυθηµατώδες, εξάνθηµα θυλακιώδες, εξάνθηµα γενικευµένο, εξάνθηµα βλατιδώδες και εξάνθηµα κνησµώδες. 4.9 Υπερδοσολογία εν υπάρχει εµπειρία από οξεία υπερδοσολογία µε SUTENT. εν υπάρχει συγκεκριµένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία µε SUTENT και η αντιµετώπισή της θα πρέπει να αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά µέτρα. Αν ενδείκνυται, η αποβολή του φαρµάκου που δεν έχει απορροφηθεί µπορεί να επιτευχθεί µε έµετο ή πλύση στοµάχου. 10

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασµατικοί παράγοντες- Αναστολέας της τυροσινικής κινάσης Κωδικός ATC: LO1XE04 Το sunitinib malate αναστέλλει πολλαπλούς υποδοχείς µε δράση τυροσινικής κινάσης (RTK) που εµπλέκονται στην αύξηση του όγκου, την παθολογική αγγειογένεση και τη µεταστατική εξέλιξη της νόσου. Το sunitinib προσδιορίστηκε ως αναστολέας των υποδοχέων του αιµοπεταλιακού αυξητικού παράγοντα (PDGFRα και PDGFRβ), των υποδοχέων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR1, VEGFR2 και VEGFR3), του υποδοχέα του παράγοντα αρχέγονων κυττάρων (ΚΙT), της οµοιάζουσας µε το Fms τυροσινικής κινάσης-3 (FLT3), του υποδοχέα του παράγοντα διέγερσης αποικιών (CSF-1R) και του υποδοχέα νευρογλοιακού νευροτροφικού παράγοντα (RET). Ο κύριος µεταβολίτης παρουσιάζει παρόµοια δραστικότητα σε σύγκριση µε το sunitinib σε βιοχηµικούς και κυτταρικούς ποσοτικούς προσδιορισµούς. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα του SUTENT έχει µελετηθεί στη θεραπεία ασθενών µε κακοήθεις όγκους στρώµατος του γαστρεντερικού σωλήνα (GIST), οι οποίοι παρουσίασαν ανθεκτικότητα στην imatinib(δηλαδή παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή µετά τη θεραπεία µε imatinib) ή µη ανοχή στην imatinib(δηλαδή εµφάνισαν σηµαντική τοξικότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε imatinib που δεν επέτρεψε τη συνέχιση της θεραπείας), καθώς και στη θεραπεία ασθενών µε µεταστατικό νεφρικό καρκίνωµα (MRCC) µετά από αποτυχία της θεραπείας µε κυτταροκίνες. Η αποτελεσµατικότητα βασίζεται στο χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου, στην αύξηση της επιβίωσης ασθενών µε GIST και στα ποσοστά αντικειµενικής ανταπόκρισης για το MRCC. Όγκοι στρώµατος του γαστρεντερικού σωλήνα (GIST) Μια αρχική, ανοιχτή µελέτη χορήγησης αυξανόµενων δόσεων διεξήχθη σε ασθενείς µε GIST µετά από αποτυχία της imatinib(διάµεση µέγιστη ηµερήσια δόση 800 mg) λόγω ανθεκτικότητας ή µη ανοχής. Ενενήντα επτά (97) ασθενείς εντάχθηκαν σε διάφορες δόσεις και χρονοδιαγράµµατα χορήγησης. Πενήντα πέντε (55) ασθενείς έλαβαν 50 mg στο συνιστώµενο χρονοδιάγραµµα θεραπείας, δηλαδή 4 εβδοµάδες θεραπείας / 2 εβδοµάδες διακοπή της θεραπείας («χρονοδιάγραµµα 4/2»). Σε αυτήν τη µελέτη, ο διάµεσος χρόνος µέχρι την εξέλιξη (TTP) ήταν 34,0 εβδοµάδες (διάστηµα εµπιστοσύνης [CI] 95% = 22,0 46,0 εβδοµάδες). Μια τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλή, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο µελέτη Φάσης 3 του SUTENT διεξήχθη σε ασθενείς µε GIST που παρουσίασαν µη ανοχή ή εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή µετά τη θεραπεία µε imatinib(διάµεση µέγιστη ηµερήσια δόση 800 mg). Σε αυτήν τη µελέτη, 312 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (σε αναλογία 2:1) να λάβουν είτε 50 mg SUTENT, είτε εικονικό φάρµακο από το στόµα µια φορά την ηµέρα σύµφωνα µε το χρονοδιάγραµµα 4/2 έως την εξέλιξη της νόσου ή τη διακοπή της συµµετοχής στη µελέτη για άλλο λόγο (207 ασθενείς έλαβαν SUTENT και 105 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρµακο). Το κύριο τελικό σηµείο αξιολόγησης της αποτελεσµατικότητας της µελέτης ήταν ο χρόνος TTP, ο οποίος ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη τεκµηρίωση αντικειµενικής εξέλιξης του όγκου. Ο διάµεσος χρόνος TTP κατά τη χορήγηση SUTENT ήταν 28,9 εβδοµάδες (95% CI = 21,3-34,1 εβδοµάδες) και ήταν µεγαλύτερος σε στατιστικά σηµαντικό βαθµό από τον χρόνο TTP των 5,1 εβδοµάδων (95% CI = 4,4-10,1 εβδοµάδες) που παρατηρήθηκε κατά τη χορήγηση εικονικού φαρµάκου. Η διαφορά στη συνολική επιβίωση ήταν από στατιστικής απόψεως ευνοϊκή για το SUTENT [λόγος κινδύνου: 0,491 (95% CI = 0,290-0,831)]. Ο κίνδυνος θανάτου ήταν διπλάσιος στους ασθενείς του σκέλους του εικονικού φαρµάκου έναντι του σκέλους του SUTENT. Τα ποσοστά θανάτων ήταν 14% για το SUTENT έναντι 25% για το εικονικό φάρµακο. Κατά το χρόνο της ανάλυσης, δεν είχε ακόµη επιτευχθεί η διάµεση συνολική επιβίωση σε κανένα από τα σκέλη θεραπείας. 11

Μεταστατικό νεφρικό καρκίνωµα ανθεκτικό στις κυτταροκίνες (MRCC) Μια µελέτη Φάσης 2 του SUTENT διεξήχθη σε ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί στην προηγούµενη θεραπεία µε κυτταροκίνες, η οποία περιελάµβανε τη χορήγηση ιντερλευκίνης-2 ή ιντερφερόνης-α. Εξήντα τρεις (63) ασθενείς έλαβαν ως δόση έναρξης 50 mg SUTENT από το στόµα µια φορά την ηµέρα για 4 συνεχόµενες εβδοµάδες, ακολουθούµενη από περίοδο διακοπής της θεραπείας διάρκειας 2 εβδοµάδων για την ολοκλήρωση ενός πλήρους κύκλου 6 εβδοµάδων (χρονοδιάγραµµα 4/2). Το κύριο τελικό σηµείο αξιολόγησης της αποτελεσµατικότητας ήταν το ποσοστό αντικειµενικής ανταπόκρισης (ORR), βάσει των Κριτηρίων Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης επί Συµπαγών Όγκων (RECIST). Σε αυτήν τη µελέτη, το ποσοστό αντικειµενικής ανταπόκρισης ήταν 36,5% (95% CI = 24,7% - 49,6%), ενώ ο διάµεσος χρόνος µέχρι την υποτροπή (TTP) ήταν 37,7 εβδοµάδες (95% CI = 24,0-46,4 εβδοµάδες). Μια επιβεβαιωτική, ανοιχτή, ενός θεραπευτικού σκέλους, πολυκεντρική µελέτη για την εκτίµηση της αποτελεσµατικότητας και της ασφάλειας του SUTENT διεξήχθη σε ασθενείς µε MRCC, οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί στην προηγούµενη θεραπεία µε κυτταροκίνες. Εκατόν έξι (106) ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον µία δόση SUTENT 50 mg στα πλαίσια του χρονοδιαγράµµατος 4/2. Το κύριο τελικό σηµείο αξιολόγησης της αποτελεσµατικότητας αυτής της µελέτης ήταν το ποσοστό αντικειµενικής ανταπόκρισης (ORR). ευτερεύοντα τελικά σηµεία περιελάµβαναν τον χρόνο TTP, τη διάρκεια ανταπόκρισης (DR) και τη συνολική επιβίωση (OS). Σε αυτήν τη µελέτη, το ORR ήταν 38% (95% CI = 26,8% - 47,5%), ενώ δεν είχε ακόµη επιτευχθεί η διάµεση DR και OS. Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί µε την διαδικασία της «Έγκρισης υπό Όρους». Αυτό σηµαίνει ότι αναµένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά µε το φαρµακευτικό προϊόν, ιδιαίτερα για την επίδραση του SUTENT σε σχέση µε την ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση σε ασθενείς µε MRCC. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισµός Φαρµάκων (ΕΜΕΑ) θα αξιολογεί ετησίως τα νέα πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα ενηµερώνεται αναλόγως. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η φαρµακοκινητική του sunitinib και του sunitinib malate εκτιµήθηκε σε 135 υγιείς εθελοντές και 266 ασθενείς µε συµπαγείς όγκους. Απορρόφηση Κατόπιν από του στόµατος χορήγησης του sunitinib, οι µέγιστες συγκεντρώσεις (C max ) παρατηρούνται συνήθως 6 12 ώρες (T max ) µετά τη δόση. Το φαγητό δεν έχει καµία επίδραση στη βιοδιαθεσιµότητα του sunitinib. Κατανοµή Η πρόσδεση του sunitinib και του κύριου δραστικού µεταβολίτη του στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσµατος σε in vitro δοκιµασίες ήταν 95% και 90%, αντίστοιχα, χωρίς φαινοµενική εξάρτηση από τη συγκέντρωση. Ο φαινόµενος όγκος κατανοµής (V/F) για το sunitinib ήταν µεγάλος (2230 L), γεγονός που υποδηλώνει κατανοµή στους ιστούς. Μεταβολισµός Οι υπολογισθέντες in vitro τιµές της σταθεράς αναστολής (Ki) για όλες τις ισοµορφές του CYP που ελέγχθηκαν (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 και CYP4A9/11) έδειξαν, ότι το sunitinib και ο κύριος δραστικός µεταβολίτης του δεν είναι πιθανό να προκαλέσουν σε κλινικά σηµαντικό βαθµό την αναστολή του µεταβολισµού φαρµάκων που µπορούν να µεταβολιστούν από αυτά τα ένζυµα. In vitro µελέτες δείχνουν ότι το SUTENT ούτε επάγει, ούτε αναστέλλει τα κύρια ένζυµα του CYP, συµπεριλαµβανοµένου του CYP3A4. Βιοµετατροπή Το sunitinib µεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4, το ένζυµο του κυτοχρώµατος P450, που παράγει τον κύριο δραστικό µεταβολίτη του, ο οποίος στη συνέχεια µεταβολίζεται περαιτέρω από το CYP3A4. 12

Ταυτόχρονη χορήγηση του SUTENT µε τον ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, ριφαµπίνη, είχε ως αποτέλεσµα τη µείωση 56 % και 78% στις τιµές C max και AUC 0-, αντίστοιχα του sunitinib, µετά από εφάπαξ δόση SUTENT σε υγιείς εθελοντές. Η χορήγηση SUTENT µε άλλους ισχυρούς επαγωγείς της οικογένειας CYP3A4 (π.χ. δεξαµεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαµαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή Hypericum perforatum, γνωστό επίσης και ως το βότανο St John s Wort), µπορεί να µειώσει τις συγκεντρώσεις του sunitinib. Αποµάκρυνση Η απέκκριση γίνεται κυρίως στα κόπρανα (61%), ενώ η αποβολή του φαρµάκου και των µεταβολιτών του από τους νεφρούς ανέρχεται στο 16% της χορηγηθείσας δόσης. Το sunitinib και ο κύριος δραστικός µεταβολίτης του ήταν οι κύριες σχετιζόµενες µε το φάρµακο ουσίες που εντοπίστηκαν στο πλάσµα, τα ούρα και τα κόπρανα, αντιπροσωπεύοντας το 91,5%, το 86,4% και το 73,8% της ραδιενέργειας σε συνδυασµένα δείγµατα, αντίστοιχα. ευτερεύοντες µεταβολίτες εντοπίστηκαν στα ούρα και τα κόπρανα αλλά, σε γενικές γραµµές, δεν εντοπίστηκαν στο πλάσµα. Η συνολική από του στόµατος κάθαρση (CL/F) ήταν 34-62 L/ώρα. ιαταραχές της λειτουργίας των οργάνων Ηπατική ανεπάρκεια: εν έχουν πραγµατοποιηθεί κλινικές µελέτες σε ασθενείς µε διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας. Από τις µελέτες αποκλείστηκαν οι ασθενείς µε ALT ή AST >2,5 x ULN (ανώτερα φυσιολογικά όρια) ή αν οφειλόταν σε υποκείµενη νόσο > 5,0 x ULN. Νεφρική ανεπάρκεια: εν έχουν πραγµατοποιηθεί κλινικές µελέτες σε ασθενείς µε διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας. Από τις µελέτες αποκλείστηκαν οι ασθενείς µε κρεατινίνη ορού > 2,0 x ULN. Φαρµακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσµού έδειξαν ότι η φαινόµενη κάθαρση (CL/F) του sunitinib δεν επηρεάστηκε από την κάθαρση της κρεατινίνης στο εύρος τιµών που αξιολογήθηκε (42-347 ml/λεπτό). Φαρµακοκινητική στο πλάσµα Κατόπιν από του στόµατος χορήγησης σε υγιείς εθελοντές, οι χρόνοι ηµιζωής του sunitinib και του κύριου δραστικού δεσαιθυλ-µεταβολίτη του είναι περίπου 40-60 ώρες και 80-110 ώρες, αντίστοιχα. Στο δοσολογικό εύρος από 25 έως 100 mg, το εµβαδόν κάτω από την καµπύλη συγκεντρώσεως του πλάσµατος έναντι του χρόνου (AUC) και η C max αυξάνονται αναλογικά µε τη δόση. Κατόπιν επαναλαµβανόµενης καθηµερινής χορήγησης, το sunitinib συσσωρεύεται σε 3πλάσιες έως 4πλάσιες ποσότητες, ενώ ο κύριος δραστικός µεταβολίτης του συσσωρεύεται σε 7πλάσιες έως 10πλάσιες ποσότητες. Οι συγκεντρώσεις του sunitinib στη σταθεροποιηµένη κατάσταση και του κύριου δραστικού µεταβολίτη του επιτυγχάνονται µέσα σε 10-14 ηµέρες. Έως την ηµέρα 14, οι συνδυασµένες συγκεντρώσεις του sunitinib και του δραστικού µεταβολίτη του στο πλάσµα είναι 62,9-101 ng/ml, που αποτελούν τις συγκεντρώσεις-στόχο, οι οποίες προβλέπονται από τα προκλινικά δεδοµένα για την αναστολή της φωσφορυλίωσης των υποδοχέων in vitro και έχουν ως αποτέλεσµα την αναστολή/µείωση της ανάπτυξης του όγκου in vivo. Ο κύριος δραστικός µεταβολίτης αποτελεί το 23-37% της συνολικής έκθεσης. εν παρατηρούνται σηµαντικές µεταβολές στη φαρµακοκινητική του sunitinib ή του κύριου δραστικού µεταβολίτη του κατά την επαναλαµβανόµενη καθηµερινή χορήγηση ή τη χορήγηση επαναλαµβανόµενων κύκλων στα δοσολογικά σχήµατα που δοκιµάστηκαν. Η φαρµακοκινητική ήταν παρόµοια σε όλους τους πληθυσµούς µε συµπαγείς όγκους που ελέγχθησαν, καθώς και σε υγιείς εθελοντές. Οι φαρµακοκινητικές αναλύσεις των δηµογραφικών στοιχείων των πληθυσµών δείχνουν ότι προσαρµογές της δόσης δεν είναι απαραίτητες για το βάρος, ή την κατάσταση ECOG. ιαθέσιµα δεδοµένα δείχνουν ότι οι γυναίκες πιθανόν να έχουν περίπου 30 % χαµηλότερη φαινόµενη κάθαρση (CL/F) του sunitinib από τους άνδρες: ωστόσο αυτή η διαφορά δεν απαιτεί προσαρµογή των δόσεων. 13

5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Σε µελέτες τοξικότητας επαναλαµβανόµενων δόσεων διάρκειας έως 9 µηνών, οι οποίες πραγµατοποιήθηκαν σε αρουραίους και πιθήκους, οι κύριες επιδράσεις στα όργανα-στόχους εντοπίστηκαν στο γαστρεντερικό σωλήνα (έµετος και διάρροια σε πιθήκους), στα επινεφρίδια (συµφόρηση ή/και αιµορραγία του φλοιού σε αρουραίους και πιθήκους µε νέκρωση ακολουθούµενη από ίνωση σε αρουραίους), στο αιµολεµφοποιητικό σύστηµα (υποκυτταρικότητα του µυελού των οστών και ελάττωση της λεµφικής λειτουργίας του θύµου αδένα, του σπληνός και των λεµφαδένων), στην εξωκρινή µοίρα του παγκρέατος (αποκοκκίωση κυψελιδωτών κυττάρων µε νέκρωση µεµονωµένων κυττάρων), στους σιελογόνους αδένες (υπερτροφία λοβίων), στις αρθρώσεις των οστών (πάχυνση της αυξητικής ζώνης), στη µήτρα (ατροφία) και τις ωοθήκες (µειωµένη ανάπτυξη ωοθυλακίων). Όλα τα ευρήµατα εντοπίστηκαν σε κλινικά σηµαντικά επίπεδα έκθεσης του sunitinib στο πλάσµα. Επιπλέον επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε άλλες µελέτες περιελάµβαναν παράταση του διαστήµατος QTc, µείωση του LVEF, υπερτροφία της υπόφυσης, ατροφία των σπερµατικών σωληναρίων των όρχεων, αύξηση µεσαγγειακής ουσίας στον νεφρό, αιµορραγία από τον γαστρεντερικό σωλήνα, αιµορραγία του βλεννογόνου του στόµατος και υπερτροφία των κυττάρων της πρόθιας υπόφυσης. Οι µεταβολές στη µήτρα (ατροφία ενδοµητρίου) και την αυξητική ζώνη των οστών (πάχυνση της αυξητικής ζώνης ή δυσπλασία του χόνδρου) θεωρείται ότι σχετίζονται µε τη φαρµακολογική δράση του sunitinib. Τα περισσότερα από αυτά τα ευρήµατα ήταν αναστρέψιµα µετά από 2-6 εβδοµάδες χωρίς θεραπεία. Γονοτοξικότητα Η γονοτοξική δυνατότητα του sunitinib αξιολογήθηκε τόσο in vitro όσο και in vivo. Το sunitinib δεν ήταν µεταλλαξιογόνο σε βακτήρια κατά την ενεργοποίηση του µεταβολισµού µέσω ήπατος αρουραίου. Το sunitinib δεν προκάλεσε δοµικές χρωµοσωµικές παρεκκλίσεις στα ανθρώπινα λεµφοκύτταρα του περιφερικού αίµατος in vitro. Παρατηρήθηκε πολυπλοειδία (αριθµητικές χρωµοσωµικές παρεκκλίσεις) στα ανθρώπινα λεµφοκύτταρα του περιφερικού αίµατος in vitro, τόσο κατά την παρουσία, όσο και κατά την απουσία ενεργοποίησης του µεταβολισµού. Το sunitinib δεν προκάλεσε ρήξη των χρωµοσωµάτων στο µυελό των οστών των αρουραίων in vivo. Ο κυριότερος δραστικός µεταβολίτης δεν εκτιµήθηκε για δυνατότητα γενετικής τοξικότητας. Καρκινογένεση εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες καρκινογένεσης µε το sunitinib malate. Τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα και την ανάπτυξη εν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιµότητα ανδρών και γυναικών σε µελέτες τοξικότητας της αναπαραγωγικής ικανότητας. Ωστόσο, σε µελέτες τοξικότητας επαναλαµβανόµενων δόσεων που πραγµατοποιήθηκαν σε αρουραίους και πιθήκους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιµότητα των θηλυκών υπό τη µορφή ατρησίας των ωοθυλακίων, εκφύλισης των ωχρών σωµατίων, µεταβολών του ενδοµητρίου στη µήτρα και µείωσης του βάρους της µήτρας και των ωοθηκών σε κλινικά σηµαντικά επίπεδα συστηµατικής έκθεσης. Παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιµότητα των αρσενικών αρουραίων υπό τη µορφή ατροφίας των σπερµατικών σωληναρίων των όρχεων, µείωσης του αριθµού των σπερµατοζωαρίων στην επιδιδυµίδα και µείωση του κολλοειδούς στον προστάτη και τις σπερµατοδόχους κύστεις σε επίπεδα έκθεσης στο πλάσµα 18 φορές υψηλότερα από αυτά που παρατηρήθηκαν σε κλινικό περιβάλλον. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε εµβρυϊκή θνησιµότητα υπό τη µορφή σηµαντικής µείωσης του αριθµού ζωντανών εµβρύων, αύξησης του αριθµού απορρροφήσεων εµβρύων, αυξηµένης απώλειας εµβρύου µετά την εµφύτευση και απώλειας όλων των νεογνών σε 8 από τα 28 εγκυµονούντα θηλυκά σε επίπεδα έκθεσης στο πλάσµα 5,5 φορές υψηλότερα από αυτά που παρατηρήθηκαν σε κλινικό περιβάλλον. Σε κουνέλια, η µείωση του βάρους της µήτρας των εγκυµονούντων θηλυκών και του αριθµού ζωντανών εµβρύων οφειλόταν σε αύξηση του αριθµού απορροφήσεων εµβρύων, αύξηση της απώλειας εµβρύου µετά την εµφύτευση και απώλεια όλων των νεογνών σε 4 από τα 6 εγκυµονούντα θηλυκά σε επίπεδα έκθεσης στο πλάσµα 3 φορές υψηλότερα από αυτά που παρατηρήθηκαν σε κλινικό περιβάλλον. Η χορήγηση sunitinib σε αρουραίους σε δόσεις 5mg/kg ηµερησίως κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης προκάλεσε επιδράσεις στην ανάπτυξη αποτελούµενες από αυξηµένη συχνότητα δυσπλασιών του σκελετού των εµβρύων, η οποία χαρακτηρίστηκε από καθυστερηµένη ωστέωση των θωρακικών/οσφυϊκών σπονδύλων και προκλήθηκε σε επίπεδα έκθεσης στο πλάσµα 6 φορές υψηλότερα από αυτά που παρατηρήθηκαν σε 14

κλινικό περιβάλλον. Στα κουνέλια, οι επιδράσεις στην ανάπτυξη αποτελούνταν από αυξηµένη συχνότητα λαγώχειλου σε επίπεδα έκθεσης στο πλάσµα περίπου ίσα µε αυτά που παρατηρήθηκαν σε κλινικό περιβάλλον, καθώς επίσης λαγώχειλου και λυκοστόµατος σε επίπεδα έκθεσης στο πλάσµα 2,7 φορές υψηλότερα από αυτά που παρατηρήθηκαν σε κλινικό περιβάλλον. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Περιεχόµενο καψακίου Μαννιτόλη Νατριούχος κροσκαρµελλόζη Ποβιδόνη Στεατικό µαγνήσιο Περίβληµα καψακίου Ζελατίνη Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) ιοξείδιο τιτανίου (E171) Μελάνι εκτύπωσης Κόµµεα λάκκας Προπυλενογλυκόλη Υδροξείδιο του νατρίου Ποβιδόνη ιοξείδιο τιτανίου (E171) 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται. 6.3 ιάρκεια ζωής 2 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος εν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνοτητας (HDPE) µε πώµα πολυπροπυλενίου, οι οποίες περιέχουν 30 καψάκια. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Kαµία ειδική υποχρέωση. 15

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Ηνωµένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(-ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Ηµεροµηνία πρώτης έγκρισης: Ηµεροµηνία επόµενης ανανέωσης: 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 16

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ SUTENT 25 mg καψάκια σκληρά 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε καψάκιo περιέχει sunitinib malate, που ισοδυναµεί µε 25 mg sunitinib. Έκδοχο(α): 39,663 mg µαννιτόλη. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Καψάκια σκληρά. Καψάκια ζελατίνης µε καστανοκίτρινο κάλυµµα και πορτοκαλί κύριο µέρος τα οποία φέρουν τυπωµένη µε λευκό µελάνι την ένδειξη «Pfizer» στο κάλυµµα και την ένδειξη «STN 25 mg» στο κύριο µέρος του καψακίου και περιέχουν κοκκία κίτρινου έως πορτοκαλί χρώµατος. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το SUTENT ενδείκνυται για τη θεραπεία των ανεγχείρητων και/ή µεταστατικών κακοήθων όγκων στρώµατος του γαστρεντερικού σωλήνα (GIST) µετά από αποτυχία της θεραπείας µε imatinib mesylateλόγω ανθεκτικότητας ή µη ανοχής. Το SUTENT ενδείκνυται για τη θεραπεία του προχωρηµένου µεταστατικού νεφρικού καρκινώµατος (MRCC) µετά από αποτυχία της θεραπείας µε ιντερφερόνη-α ή ιντερλευκίνη-2. Η αποτελεσµατικότητα βασίζεται στο χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου, στην επιµήκυνση της επιβίωσης ασθενών µε GIST και στα ποσοστά αντικειµενικής ανταπόκρισης για το MRCC (βλ. παράγραφο 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται από ιατρό µε πείρα στη θεραπεία του νεφρικού καρκινώµατος ή των όγκων στρώµατος του γαστρεντερικού σωλήνα (GIST). Η συνιστώµενη δόση του SUTENT είναι 50 mg από το στόµα µια φορά την ηµέρα για 4 συνεχόµενες εβδοµάδες, ακολουθούµενες από 2 εβδοµάδες διακοπής της θεραπείας (χρονοδιάγραµµα 4/2) για τη συµπλήρωση ενός πλήρους κύκλου 6 εβδοµάδων. Μπορεί να γίνει τροποποίηση της δόσης ανά 12,5 mg τη φορά, ανάλογα µε την ασφάλεια και ανοχή του κάθε ασθενή.η ηµερήσια δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 87,5 mg ούτε και να µειώνεται σε λιγότερο από 37,5 mg. Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, όπως η ριφαµπίνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Αν αυτό δεν είναι δυνατό, η δόση του SUTENT µπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί προσθέτοντας 12,5 mg τη φορά (έως 87,5 mg ηµερησίως), βάσει προσεκτικής παρακολούθησης της ανοχής. Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του SUTENT µε ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Αν αυτό δεν είναι δυνατό, οι δόσεις του SUTENT µπορεί να χρειαστεί να µειωθούν σε 37,5 mg κατ ελάχιστο ηµερησίως, βάσει προσεκτικής παρακολούθησης της ανοχής. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόµενο επιλογής µιας εναλλακτικής συγχορηγούµενης θεραπείας µε καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα επαγωγής ή αναστολής του CYP3A4. 17

Παιδιατρική χρήση: εν έχει εξακριβωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του SUTENT σε παιδιατρικούς ασθενείς. Το SUTENT δεν θα πρέπει να χορηγείται σε παιδιατρικό πληθυσµό µέχρι να γίνουν διαθέσιµα περισσότερα δεδοµένα. Χρήση σε ηλικιωµένους: Περίπου 25% των ασθενών σε κλινικές µελέτες του SUTENT ήταν ηλικίας 65 ετών ή άνω. εν παρατηρήθηκαν σηµαντικές διαφορές ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσµατικότητα µεταξύ ασθενών µικρότερης και µεγαλύτερης ηλικίας. Ηπατική ανεπάρκεια: εν έχουν γίνει πραγµατοποιηθεί κλινικές µελέτες σε ασθενείς µε διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2). Νεφρική ανεπάρκεια: εν έχουν πραγµατοποιηθεί κλινικές µελέτες σε ασθενείς µε διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2). Το SUTENT µπορεί να χορηγηθεί µε ή χωρίς φαγητό. Αν παραλειφθεί µια δόση, δεν θα πρέπει να χορηγηθεί επιπλέον δόση στον ασθενή. Ο ασθενής θα πρέπει να λάβει τη συνήθη συνταγογραφηθείσα δόση την επόµενη ηµέρα. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στο sunitinib malate ή σε κάποιο από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, όπως η ριφαµπίνη, µπορεί να µειώσει τις συγκεντρώσεις του sunitinib στο πλάσµα. Εποµένως, θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασµός µε επαγωγείς. Αν αυτό δεν είναι δυνατό, µπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί η δόση του SUTENT (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, όπως η κετοκοναζόλη, µπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του sunitinib στο πλάσµα. Συνιστάται η επιλογή µιας εναλλακτικής συγχορηγούµενης θεραπείας µε καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα αναστολής ενζύµων. Αν αυτό δεν είναι δυνατό, µπορεί να χρειαστεί να µειωθεί η δόση του SUTENT (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). έρµα και ιστοί υσχρωµατισµός του δέρµατος, ο οποίος πιθανόν να οφείλεται στο χρώµα του δραστικού συστατικού (κίτρινο), αποτελεί µια συχνή ανεπιθύµητη ενέργεια που σχετίζεται µε τη θεραπεία και προκαλείται στο 30% περίπου των ασθενών. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερωθούν ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε SUTENT είναι επίσης πιθανό να προκληθεί αποχρωµατισµός των τριχών ή του δέρµατος. Άλλες πιθανές δερµατολογικές διαταραχές µπορεί να περιλαµβάνουν ξηρότητα, πάχυνση ή σκάσιµο του δέρµατος, φλύκταινες ή περιστασιακό εξάνθηµα στις παλάµες των χεριών και τα πέλµατα των ποδιών. Πόνος στο στόµα ή ερεθισµός του στόµατος αναφέρθηκε στο 14% περίπου των ασθενών. Επίσης, αναφέρθηκε δυσγευσία (διαταραχή της γεύσης) στο 28% περίπου των ασθενών. Οι παραπάνω ανεπιθύµητες ενέργειες δεν ήταν αθροιστικές, ήταν συνήθως αναστρέψιµες και σε γενικές γραµµές δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Γαστρεντερικές διαταραχές Ναυτία, διάρροια, στοµατίτιδα, δυσπεψία και έµετος ήταν οι συχνότερα αναφερόµενες γαστρεντερικές διαταραχές που σχετίζονταν µε τη θεραπεία. Η υποστηρικτική φροντίδα για τις γαστρεντερικές ανεπιθύµητες ενέργειες που χρήζουν θεραπείας µπορεί να περιλαµβάνει τη χορήγηση αντιεµετικών ή αντιδιαρροϊκών φαρµάκων. Αιµορραγία Σχετιζόµενη µε τη θεραπεία αιµορραγία όγκου προκλήθηκε στο 2% περίπου των ασθενών µε GIST. Οι ανεπιθύµητες αυτές ενέργειες µπορεί να προκληθούν ξαφνικά και, στην περίπτωση των πνευµονικών όγκων, 18

µπορεί να εκδηλωθούν ως έντονη και απειλητική για τη ζωή αιµόπτυση ή πνευµονική αιµορραγία. Πνευµονική αιµορραγία που είχε ως αποτέλεσµα το θάνατο παρουσίασαν 2 ασθενείς που έλαβαν SUTENT σε µια κλινική δοκιµή ασθενών µε µεταστατικό µη µικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύµονα (NSCLC). Και οι δύο ασθενείς είχαν ιστολογία πλακώδους επιθηλίου. Το SUTENT δεν έχει εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς µε NSCLC. Η αξιολόγηση ρουτίνας αυτής της ανεπιθύµητης ενέργειας θα πρέπει να περιλαµβάνει γενική εξέταση αίµατος και φυσική εξέταση. Η επίσταξη ήταν η συχνότερη σχετιζόµενη µε τη θεραπεία αιµορραγική ανεπιθύµητη ενέργεια, καθώς αναφέρθηκε περίπου στους µισούς ασθενείς µε συµπαγείς όγκους οι οποίοι παρουσίασαν αιµορραγικά επεισόδια. Ωστόσο, κανένα από αυτά τα επεισόδια δεν ήταν σοβαρό. Γαστρεντερικός σωλήνας Σοβαρές γαστρεντερικές επιπλοκές που ορισµένες φορές είχαν ως αποτέλεσµα το θάνατο, συµπεριλαµβανοµένης της διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα, προκλήθηκαν σπάνια σε ασθενείς µε ενδοκοιλιακές κακοήθειες που έλαβαν SUTENT. Υπέρταση Σχετιζόµενη µε τη θεραπεία υπέρταση αναφέρθηκε στο 16% περίπου των ασθενών µε συµπαγείς όγκους. Η δόση του SUTENT µειώθηκε ή η χορήγησή του καθυστέρησε προσωρινά στο 2,7% περίπου αυτού του πληθυσµού ασθενών. Κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν διέκοψε τη θεραπεία µε SUTENT. Σοβαρή υπέρταση (>200 mmhg συστολική ή 110 mmhg διαστολική αρτηριακή πίεση) προκλήθηκε στο 4,7% αυτού του πληθυσµού ασθενών. Οι ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται για υπέρταση και να γίνεται προσπάθεια ελέγχου αυτής, όπως είναι κατάλληλο σε κάθε περίπτωση. Συνιστάται η προσωρινή διακοπή της χορήγησης του φαρµάκου σε ασθενείς µε σοβαρή υπέρταση ο έλεγχος της οποίας δεν κατέστη δυνατός µέσω ιατρικής αντιµετώπισης. Η θεραπεία µπορεί να ξαναρχίσει µόλις καταστεί ικανοποιητικός o έλεγχος της υπέρτασης. Αιµατολογικές ανεπιθύµητες ενέργειες Μείωση του αριθµού των ουδετερόφιλων βαρύτητας 3 ου και 4 ου βαθµού αναφέρθηκε στο 13,1% και 0,9% των ασθενών, αντίστοιχα, ενώ µείωση του αριθµού αιµοπεταλίων βαρύτητας 3 ου και 4 ου βαθµού αναφέρθηκε στο 4% και 0,5% των ασθενών, αντίστοιχα. Οι παραπάνω ανεπιθύµητες ενέργειες δεν ήταν αθροιστικές, συνήθως ήταν αναστρέψιµες και σε γενικές γραµµές δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Στην αρχή κάθε κύκλου θεραπείας, οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία µε SUTENT, θα πρέπει να υποβάλλονται σε γενική εξέταση αίµατος. Καρδιαγγειακές ανεπιθύµητες ενέργειες Μείωση του κλάσµατος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) 20% και χαµηλότερη από τα κατώτερα φυσιολογικά όρια προκλήθηκε στο 2% περίπου των ασθενών µε GIST που υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε SUTENT, στο 4% των ασθενών µε MRCC και στο 2% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο. Αυτή η µείωση του LVEF δε φάνηκε να είναι προοδευτική και συχνά παρουσίασε βελτίωση κατά τη συνέχιση της θεραπείας. Σχετιζόµενες µε τη θεραπεία ανεπιθύµητες ενέργειες χαρακτηριζόµενες ως «καρδιακή ανεπάρκεια», «συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια» ή «ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας» αναφέρθηκαν στο 0,7% των ασθενών µε συµπαγείς όγκους και στο 1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο. Όλοι οι παραπάνω ασθενείς είχαν GIST. Ο συσχετισµός, αν υπάρχει, µεταξύ της αναστολής των υποδοχέων της τυροσινικής κινάσης (RTK) και της καρδιακής λειτουργίας παραµένει ασαφής. Οι ασθενείς που είχαν καρδιακά επεισόδια σε διάστηµα 12 µηνών πριν από τη χορήγηση SUTENT, όπως για παράδειγµα έµφραγµα του µυοκαρδίου (συµπεριλαµβανοµένης της σοβαρής/ασταθούς στηθάγχης), αορτοστεφανιαία παράκαµψη / παράκαµψη περιφερικών αρτηριών µε µόσχευµα, συµπτωµατική συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιµικό επεισόδιο ή πνευµονική εµβολή αποκλείστηκαν από τις κλινικές µελέτες του SUTENT. εν είναι γνωστό εάν οι ασθενείς µε αυτές τις συνυπάρχουσες ασθένειες µπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο εµφάνισης δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας σχετιζόµενη µε τη χορήγηση του φαρµάκου. Συνιστάται στους ιατρούς να σταθµίσουν τον κίνδυνο έναντι των δυνητικών οφελών του φαρµάκου. Οι συγκεκριµένοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται επισταµένα για κλινικά σηµεία και συµπτώµατα ΣΚΑ για όσο διάστηµα λαµβάνουν SUTENT. Επίσης, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόµενο προσδιορισµού του LVEF κατά την έναρξη θεραπείας και σε τακτά διαστήµατα για όσο διάστηµα οι ασθενεις λαµβάνουν SUTENT. Όσον αφορά τους 19

ασθενείς που δεν παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου καρδιακής νόσου, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόµενο προσδιορισµού του κλάσµατος εξώθησης κατά την έναρξη της θεραπείας. Αν παρουσιαστούν κλινικές εκδηλώσεις ΣΚΑ, συνιστάται η διακοπή του SUTENT. Η δόση του SUTENT θα πρέπει να διακόπτεται ή/και να µειώνεται σε ασθενείς χωρίς κλινικές ενδείξεις ΣΚΑ αλλά µε κλάσµα εξώθησης <50% και >20% χαµηλότερα από τα αντίστοιχα κατά την έναρξη θεραπείας. Παράταση του διαστήµατος QT Η παράταση του διαστήµατος QT διερευνήθηκε σε µια δοκιµή µε 24 ασθενείς, ηλικίας 20-87 ετών µε προχωρηµένες κακοήθειες. Σε περίπου διπλάσιες θεραπευτικές συγκεντρώσεις, το SUTENT έδειξε παράταση του διαστήµατος QTcF (διορθωµένο κατά Fridericia). εν υπήρξαν ασθενείς µε παράταση του διαστήµατος QT/QTc µεγαλύτερη του 2ου βαθµού (CTCAE v3.0) και δεν υπήρξαν ασθενείς µε καρδιακή αρρυθµία. Η κλινική σηµασία των επιδράσεων που παρατηρήθηκαν δεν είναι σαφής και εξαρτάται από µεµονωµένους παράγοντες κινδύνου των ασθενών και ευπάθεια. Το SUTENT θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε γνωστό ιστορικό παράτασης του διαστήµατος QT, ασθενείς που λαµβάνουν αντιαρρυθµικά φάρµακα, ή ασθενείς µε σχετική προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο, βραδυκαρδία ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Η ταυτόχρονη χορήγηση µε ισχυρούς αναστολείς CYP3A4, η οποία µπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του sunitinib στο πλάσµα, θα πρέπει να γίνεται µε προσοχή και η δόση του SUTENT να µειώνεται (βλ. παράγραφο 4.5). Φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια Φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια αναφέρθηκαν σε τέσσερις ασθενείς (2%) που συµµετείχαν στις δύο µελέτες του MRCC. ύο ασθενείς παρουσίασαν πνευµονική εµβολή (και οι δύο 4 ου βαθµού) και δύο ασθενείς παρουσίασαν εν τω βάθει φλεβική θρόµβωση (ΕΒΘ) (και οι δύο 3 ου βαθµού). ιακοπή της χορήγησης έγινε σε µία από αυτές τις περιπτώσεις. Επτά ασθενείς (3%) που λάµβαναν SUTENT στην κύρια µελέτη του GIST παρουσίασαν φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια, έναντι κανενός από τους ασθενείς που λάµβαναν εικονικό φάρµακο. Πέντε από τα επτά επεισόδια ήταν ΕΒΘ 3 ου βαθµού και τα υπόλοιπα δύο ήταν 1 ου και 2 ου βαθµού. Τέσσερις από αυτούς τους επτά ασθενείς µε GIST διέκοψαν τη θεραπεία όταν παρατηρήθηκε ΕΒΘ για πρώτη φορά. Πνευµονική Εµβολή Σχετιζόµενη µε τη θεραπεία πνευµονική εµβολή αναφέρθηκε στο 1,1% περίπου των ασθενών µε συµπαγείς όγκους που λάµβαναν SUTENT. Καµία από αυτές τις ανεπιθύµητες ενέργειες δεν οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας κάποιου ασθενή µε SUTENT. Ωστόσο, σε ορισµένες περιπτώσεις µειώθηκε η δόση ή καθυστέρησε προσωρινά η χορήγηση της θεραπείας. ε σηµειώθηκαν άλλα περιστατικά πνευµονικής εµβολής σε αυτούς τους ασθενείς µετά την επανέναρξη της θεραπείας. Υποθυρεοειδισµός Υποθυρεοειδισµός αναφέρθηκε ως ανεπιθύµητη ενέργεια σε 7 ασθενείς (4%) που συµµετείχαν στις δύο µελέτες του MRCC. Επιπροσθέτως, αναφέρθηκε αύξηση της TSH σε 4 ασθενείς (2%). Συνολικά, 7% του πληθυσµού µε MRCC παρουσίασε είτε κλινικές, είτε εργαστηριακές ενδείξεις υποθυρεοειδισµού οφειλόµενου στη θεραπεία. Επίκτητος υποθυρεοειδισµός οφειλόµενος στη θεραπεία παρατηρήθηκε σε 8 ασθενείς µε GIST (4%) που λάµβαναν SUTENT έναντι 1 (1%) που λάµβανε εικονικό φάρµακο. Οι ασθενείς µε συµπτώµατα ενδεικτικά υποθυρεοειδισµού θα πρέπει να υποβάλλονται σε εργαστηριακό έλεγχο της θυρεοειδικής λειτουργίας και να αντιµετωπίζονται σύµφωνα µε τη συνήθη ιατρική πρακτική. Παγκρεατική λειτουργία Παρατηρήθηκε αύξηση της λιπάσης και της αµυλάσης του ορού σε ασθενείς µε διάφορους συµπαγείς όγκους που έλαβαν SUTENT. Οι αυξήσεις των επιπέδων λιπάσης ήταν παροδικές και σε γενικές γραµµές δε συνοδευόταν από σηµεία ή συµπτώµατα παγκρεατίτιδας σε ασθενείς µε διάφορους συµπαγείς όγκους. Παγκρεατίτιδα παρατηρήθηκε στο 0,4% των ασθενών µε συµπαγείς όγκους. Αν παρατηρηθούν συµπτώµατα παγκρεατίτιδας, οι ασθενείς θα πρέπει να τίθενται υπό την κατάλληλη ιατρική παρακολούθηση. Επιληπτικές κρίσεις Σε κλινικές µελέτες του SUTENT, παρατηρήθηκαν επιληπτικές κρίσεις σε ασθενείς µε ακτινογραφικές ενδείξεις εγκεφαλικών µεταστάσεων. Επιπρόσθετα, υπήρξαν σπάνιες (<1%) αναφορές ασθενών που 20