Полни диморфизам и специфичности психофармакотерапијског режима код жена

116 Srp Arh Celok Lek. 2013 Jan-Feb;141(1-2):116-120 ПРЕГЛЕД ЛИТЕРАТУРЕ / REVIEW ARTICLE DOI: 10.2298/SARH1302116D Полни диморфизам и специфичности психофармакотерапијског режима код жена Савета Драганић-Гајић 1,2, Душица Лечић-Тошевски 1,2, Милица Пејовић-Милованчевић 1,2, Смиљка Поповић-Деушић 1,2, Горан Гајић 2 1 Медицински факултет, Универзитет у Београду, Београд, Србија; 2 Институт за ментално здравље, Београд, Србија КРАТАК САДРЖАЈ Полно специфичне различитости које су уочене код особа оболелих од менталних поремећаја су значајан извор разумевања утицаја полних хормона на функцију мозга и понашање. Полни диморфизам уочава се у преваленцији и појави одређених менталних поремећаја код жена, феноменологији и специфичности лечења, односно одговора на примењену психофармакотерапију. Узајамно зависна веза хормона и биогених амина повезује се с развојем различитих психопатолошких испољавања у биолошки осетљивијим животним циклусима жена. Тако је повезаност полних хормона и серотонергичке функције значајна за појаву промена расположења и афективних поремећаја у пременструалном и постпарталном периоду. Специфичности неуроендокрине дисрегулације, полно одређене, условљавају и модулирају и специфичности у испољавању неких психопатолошких стања која су својствена искључиво особама женског пола. У раду се приказују и дискутују подаци из ли те ра ту ре у ве зи са спе ци фич но шћу пси хо фар ма ко те ра пиј ског ре жи ма у од ре ђе ним би о лошким пе ри о ди ма же на (ме но па у за) и мен тал них по ре ме ћа ја ко ји су по ве за ни с овим пе ри о ди ма (пременструални синдром, постпартални поремећаји). Кључне речи: психофармакотерапија; полни диморфизам; ментални поремећаји; жене Correspondence to: Saveta DRAGANIĆ-GAJIĆ Institut za mentalno zdravlje Palmotićeva 37, 11000 Beograd Srbija sagomat@eunet.rs УВОД Полни диморфизам у психијатрији уочава се кроз различитости које се односе на следеће: преваленцију и појаву одређених менталних поремећаја, посебно код особа женског пола, феноменологију (типични симптоми, узраст на по чет ку бо ле сти, осе тљи вост на стрес, склоност поновним егзацербацијама) и специфичности лечења, тј. одговора на примењену психофармакотерапију. Истраживања показују да су депресивни поремећаји двоструко чешћи код жена, при чему се разлика у преваленцији бележи већ у пубертету, док се ризик од депресије повећава од два до четири пута после пубертета, а ку му ла ти ва ин ци ден ци ја у уз ра сту од 18 го ди на је 20% [1, 2]. Дис ти ми ја и се зон ски афективни поремећај су три пута чешћи код осо ба жен ско га по ла [3]. Утвр ђе но је да се код жена чешће развијају анксиозни поремећаји, поремећаји исхране, дисфункција штита сте жле зде и ми гре на, док се код му шкара ца с ве ћом уче ста ло шћу ја вља ју бо ле сти за ви сно сти [3-7]. Пол не раз ли ке у син те зи серотонина у можданим регијама, односно повећана синтеза серотонина у више регија префронталног кортекса и лимбичког система код де пре сив них же на мо гу ћи су узрок учесталијих проблема [8]. Жене са биполарним поремећајем расположења имају више де пре сив них и ме ша них епи зо да, скло ни је су бр зој про ме ни фа за рас по ло же ња и маничним епизодама које су изазване антидепресивима у односу на мушкарце [9]. Када је реч о схизофреном поремећају, установљено је да се код же на пр ва епи зо да бо ле сти ја вља 2 5 го ди на ка сни је не го код му шкараца, док се повећање инциденције између 40. и 45. године повезује са снижењем нивоа естрогена у менопаузи [10]. Код жена се ређе јављају негативни симптоми (који се код мушкараца повезују са повећаном инциденцијом поремећаја структуре мозга, пре свега corpus callosum), егзацербације трају краће, с ма ње ауто а гре сив них и хе те ро а гре сивних им пул са [11, 12]. У це ли ни, ток бо лести и испољена симптоматологија блажи су код жена. Ис тра жи ва ња по твр ђу ју па то а на том ске про ме не од ре ђе них мо жда них струк ту ра, пре вас ход но на ни воу хи по та ла му са, ко је се мо гу по ве за ти са до жи вље ним стре сом [13]. Сту ди је ко је су ис пи ти ва ле же не ко је су сексуално злостављане у детињству [14] и осо бе са гра нич ним по ре ме ћа јем лич ности са исто ри јом зло ста вља ња уста но ви ле су значајно смањење запремине хипокампуса код ових ис пи та ни ца [15], ма да су слич ни налази потврђени и код мушкараца. Истражи ва ња стре са по твр ђу ју ве ћу уче ста лост пси хо со мат ских по ре ме ћа ја, као што је хи пер ти ре о и ди зам, код же на у од но су на му шкар це [16]. Ис тра жи ва ња слич на овима упућују на могућност постојања и полно специфичних разлика у реаговању на стрес. Та кве раз ли ке мо гле би се раз у ме ти у контек сту са деј ства ни за фак то ра, као што су

Srp Arh Celok Lek. 2013 Jan-Feb;141(1-2):116-120 117 специфични биолошки чиниоци, с једне стране, и факто ра по ве за них са кон тек стом, по пут раз ли ка у стату су, уло зи и оче ки ва њи ма од по ло ва у раз ли чи тим срединама, с друге стране [17, 18]. Пол но спе ци фич не раз ли ке по сто је и у од го во ру на при ме ње ну те ра пи ју [19]. Же не сла би је ре а гу ју на при ме ну три ци клич них ан ти де пре си ва (TCA) то ком ре про дук тив ног пе ри о да, док су се се лек тив ни инхи би то ри по нов ног пре у зи ма ња се ро то ни на (SSRI) и ин хи би то ри мо но а ми но ок си да зе (MAOI) по ка за ли као де ло твор ни ји у ле че њу де пре си је [19, 20]. Тре ба напоменути да се ова разлика у ефикасности међу половима испољава само током репродуктивне фазе код жена. Агументација тиреоидним хормонима постиже бо љи ефе кат код же на, што се мо же по ве за ти с че шћим дис функ ци ја ма осо ви не хи по та ла мус хи по фи за тиреоидеа код њих [7]. Установљено је да на примењену терапију антипсихотицима жене реагују брже, екстензив ни је и на ма ње до зе у од но су на му шкар це [21]. Иако до са да шња са зна ња ука зу ју на пол не раз ли ке у фармакокинетици антидепресива [22] које упућују на потребу примењивања мањих доза антидепресива жена ма [23], у ак ту ел ним стра те ги ја ма и ал го рит ми ма ле че ња де пре сив ног по ре ме ћа ја ова кве раз ли ке се не помињу. Иако је једна од хипотеза у вези с тумачењем на ве де них раз ли ка у од го во ру на те ра пи ју и ме та болизам лекова постојање естрогена код жена у генеративном периоду [19], у којој је мери полни диморфизам везан за фармакокинетику или фармакодинамику остаје предмет даљих истраживања. ПОЛНИ ХОРМОНИ И СПЕЦИФИЧНОСТИ НЕУРОХОРМОНСКЕ ИНТЕРАКЦИЈЕ ЗНАЧАЈНИ ЗА ИЗБОР ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЈЕ Психонеуроендокрини концепт је контекст унутар којег се може трагати за наведеним полно одређеним специфич но сти ма ко је усло вља ва ју и спе ци фич но сти психофармакотерапијског режима. Добро је познато да се одређени неуроендокрини поремећаји, као што је Грејвсова (Graves) болест, која је праћена анксиозно-депресивном симптоматологијом, значајно чешће јављају код жена [16], чак четири пута чешће него код мушкараца [24], чи ме се и фак тор по ла мо же раз ма тра ти као је дан од могућих етиопатогенетских фактора. Као једно од могућих тумачења улоге пола у оваквој расподели аутори наводе да су жене због темперамента (већа учесталост димензије неуротицизма) склоније депресивно пребојеном когнитивном стилу ( руминативном vs. активном ), при че му оста је не ја сно на ко ји на чин се од ви ја интеракција полно специфичних биолошких и фактора животног искуства [25]. Истраживања могућег биолошког профила личности жена оболелих од Грејвсове болести [26] установила су бихејвиорална и биохемијска обележја врло слична онима добијеним код испитаница с паничним поремећајем [27]. Ово се може разумети и као еквикаузални феномен, односно указивати на могућност да исти наследни етиолошки фактори, одређени генотипом, чине основу сличних неурохемијских процеса који се различито манифестују код различитих фенотипова, обликујући темперамент на специфичан начин (нпр. различити психосоматски и психијатријски поремећаји) [28]. Као једна од провокативних хипотеза наводи се и могућност да се већа преваленција анксиозно-депресивних стања код жена (повезаних са димензијама као што су инхибиција, страх и избегавање) разуме као вид развојног процеса прилагођавања с обзиром на функцију заштите потомства и на одговорност коју она носи [25]. На осно ву ре зул та та до са да шњих ис тра жи ва ња у области психонеуроендокринологије може се рећи да је мозак жена тзв. циљни орган за естроген. Потврђено је да полни стероиди значајно утичу на скоро све фазе развоја мозга [29]. Примена естрогена умањује ризик и те жи ну де мен ци је Ал цхај ме ро вог ти па код же на у пост ме но па у зи [30], бу ду ћи да пол ни сте ро и ди модулирају преживљавање ћелија делујући на протеине значајне за преживљавање ћелије и протеин-киназу. Цен трал ни нер вни си стем и ен до кри ни си стем су блиско и комплексно анатомски и функционално повезани. Резултат интеграције активности ова два система је модулација понашања која се остварује на нивоу неурохормонске интеракције. Показано је да естрогени утичу на активност неурона на нивоу хипоталамуса и лимбичког система, директно путем модулације неурон ске екс ци та бил но сти, иза зи ва ју ћи мно ге ефек те на сен зи тив ност ни гро стри јат них до па ми нер гич ких ре цеп то ра [30]. Ан тип си хо тич ни ефе кат не у ро лептика мења се током менструалног циклуса, док ризик од раз во ја тар див них дис ки не зи ја де лом за ви си и од кон цен тра ци је естро ге на. Обр нут од нос из ме ђу нивоа естрадиола и позитивних симптома схизофреније установљена је код оболелих жена у пременопаузи [31]. Клинички налази указују на могућу улогу естрогена у каснијем јављању и блажим симптомима схизофреног процеса код жена [10]. Епидемиолошки подаци, студије на животињама и клиничке студије потврђују хипотезу о неуропротективном дејству естрогена, што отвара нове могућности у лечењу схизофреније [32]. На ефекат естрогена сличан антипсихотицима указује терапијски ефекат трансдермално датог естрадиола (у дозама од 100 μg) и на лаз да естро ген мо же да ме ња гу сти ну допаминских D2 рецептора и афинитет можданог ткива [32]. Ефикасност аугментације антипсихотичне терапије естрогеном и смањење позитивних симптома болести указују на његово неуропротективно дејство [10, 32]. Дру ги пол ни хор мон, про ге сте рон, има анк си о гени ефе кат, док ње го ви ме та бо ли ти (ало прег на но лон и прег на но лон) има ју анк си о ли тич ки и хип но тич ки ефекат [30]. Сматра се да се ово дејство највероватније остварује путем активности агониста GABA-A. Истраживања указују на то да нагло смањење концентрације прогестерона и алопрегнанолона у лутеалној фази изазива повећано стварање α4 подјединице GABA-A рецептора и промене у сензитивности рецептора које делом могу објаснити бихејвиоралне промене (у овој фази циклуса) код пременструалног дисфоричног поремећаја [29]. Стога је примена GABA-A агониста алпразолама www.srp-arh.rs

118 Драганић-Гајић С. и сар. Полни диморфизам и специфичности психофармакотерапијског режима код жена (0,75 4 mg дневно током лутеалне фазе циклуса, у трајању од два до че ти ри ци клу са) у ле че њу же на код ко јих се не испољава задовољавајући одговор на примену SSRI једна од терапијских опција [30, 33]. Саветује се примена и бензодијазепина са дужим полувеком као боља терапијска опција због мање могућности развоја зависно сти и из бе га ва ња анк си о зно сти иза зва не на глим променама нивоа лека у крви (енгл. withdrawal anxiety) [30]. Када је реч о повезаности полних хормона и серотонергичке функције, установљено је да естроген побољшава расположење и повећава сензитивност серотонергичких (5HT) рецептора, највероватније инхибицијом MAO [30]. У студијама на животињама показано је да дуготрајно лечење естрогеном доводи до снижења нивоа 5HT1 и повећања броја 5HT2 ре цеп то ра [30], а да прогестерон модулира активност 5HT, изазивајући повећани обрт серотонина у различитим регијама мозга. СПЕЦИФИЧНОСТИ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЈСКЕ СТРАТЕГИЈЕ У ЛЕЧЕЊУ ПОЛНО СПЕЦИФИЧНИХ ПСИХОПАТОЛОШКИХ ЕНТИТЕТА Уза јам но за ви сна ве за хор мо на (не у ро мо ду ла то ра) и би о ге них ами на по ве зу је се с раз во јем раз ли чи тих пси хо па то ло шких ис по ља ва ња у од ре ђе ним, би о лошки осетљивијим животним циклусима жена, као што су: пре мен стру ал ни син дром (ПМС), пост пар тал ни поремећаји (постпартални блуз, постпарталне проме не рас по ло же ња и ан ки о зност енгл. post par tum mood and an xi ety di sor ders PMAD, и пост пар тал не пси хо зе), де пре сив ни по ре ме ћај у ме но па у зи и схизофренија касног доба. Када је реч о постпарталним поремећајима, већина досадашњих студија повезаности стреса и порођаја биле су усмерене на трудноће и порођаје праћене компликацијама, док се тек однедавно разматра повезаност нормалног порођаја (порођај у термину са здравим плодом) и развоја посттрауматских стресних симптома [34]. Ис тра жи ва ња по ка зу ју да се код ве ћи не же на с пост пар тал ном пси хо зом то ком жи во та раз ви ја бипо лар ни или схи зо а фек тив ни по ре ме ћај, та ко да се пост пар тал не пси хо зе мо гу раз ма тра ти као део спек тра афек тив них по ре ме ћа ја [35]. С об зи ром на на ве де ну при ро ду по ве за но сти пол них хор мо на и се ро то нер гич ке ак тив но сти, чи ни се оче ки ва ним да је упра во по ре ме ћај рас по ло же ња уби кви тар на компо нен та на ве де них по ре ме ћа ја. За раз ли ку од же на у пременопаузи, за које је недвосмислено потврђено да испољавају бољи терапијски одговор на примену SSRI [20], у лечењу депресије жена у постменопаузи као једнако ефикасни потврдили су се TCA новије генерације ду ал ног ме ха ни зма деј ства [36]. На ве де не раз ли ке у од го во ру на те ра пи ју ту ма че се пол но спе ци фич ним раз ли чи то сти ма у фар ма ко ки не ти ци ан ти де пре си ва, као и утицајем менструалног циклуса. Стога се у лечењу же на с овим по ре ме ћа ји ма са ве ту је при ме на SSRI [30, 37]. У даљем тексту приказаћемо специфичности лечења неколико поремећаја код жена. Пременструални синдром и пременструални дисфорични поремећај Раз ли чи та ис тра жи ва ња ни су ја сно по твр ди ла по ремећаје нивоа естрогена и прогестерона код жена оболе лих од ПМС [33]. Утвр ђе но је, ме ђу тим, да сма ње но пре у зи ма ње се ро то ни на, пра ће но пре мен стру ал ним снижењем нивоа стероида, корелира са интензитетом симптома (депресија, емоционална лабилност, главобо ље и слич но). У не ко ли ко пла це бо-кон тро ли са них студија потврђена је ефикасност флуоксетина, пароксе ти на, сер тра ли на, фен флу ра ми на, вен ла фак си на и бу про пи о на у ле че њу ПМС [33, 37, 38, 39]. Флу ок сетин се по ка зао као нај е фи ка сни ји у до за ма од 60 mg днев но, при че му се са ве ту је при ме на са мо у дру гој фа зи сва ког ци клу са [33]. У по ре ђе њу с ма про ти лином, но ра дре нер гич ким те тра ци клич ним ан ти депре си вом, па рок се тин се по твр дио као де ло твор нији, пр вен стве но у ре гу ли са њу афек тив них симп то ма. Осим то га, при ме на ових ле ко ва се пред ла же и због њи хо вог по вољ ног про фи ла не же ље них деј ста ва. Те ра пиј ска ефи ка сност по твр ђе на је и за се ро то нергич ки TCA кломипрамин применом у лутеалној фази ци клу са [33]. На по ми ње мо да са вре ме на но мен клатура и публикације понекад користе термин ПМС за означавање пременструалног дисфоричног поремећаја (енгл. pre men strual dyspho ric di sor der PMDD); да кле, ин тен зи тет симп то ма у ра зним ис тра жи ва њи ма није исти. Сто га на ве де не по дат ке ис тра жи ва ња у ве зи с ле че њем ПМС на во ди мо ра ди пре гле да, бу ду ћи да, уко ли ко го во ри мо о две раз ли чи те по ја ве (ПМС наспрам PMDD), за лечење ПМС генерално се не користе лекови. Ма да су ПМС и PMDD етиопатогенетски и клинички слич ни и по ве за ни по ре ме ћа ји, PMDD се сма тра тежим обликом [40]. То је поремећај расположења који се ис по ља ва те шким пре мен стру ал ним симп то ми ма ко ји до во де до зна чај не дис функ ци о нал но сти. Јед на од 20 жена у генеративном периоду (3 5%) доживљава пре мен стру ал не симп то ме ко ји ис пу ња ва ју ди јаг ностич ке кри те ри ју ме за PMDD. Иако измењени нивои естрогена или прогестерона нису јасно потврђени код жена са PMDD, неке студије указују на повезаност сниже ног пре у зи ма ња 5HT и пре мен стру ал ног сни же ња нивоа стероида с израженошћу симптома поремећаја [30]. Фа р ма ко те ра пиј ски се ле че на сли чан на чин, а као најефикаснији показали су се лекови из групе SSRI [41]. Терапијске смернице Консензуса стручњака за лечење депресије код жена препоручују SSRI као лекове пр ве ли ни је у те ра пи ји PMDD, а се р тра лин и флу оксетин назначени су као лекови избора [42]. Постпартални поремећаји Ка да је реч о про ме на ма рас по ло же ња у пост пар талном пе ри о ду, утвр ђе но је да чак 85% же на има не ке тегобе, најчешће оне познате као постпартални блуз или туга [43]. Мада хормонски поремећај није потвр- doi: 10.2298/SARH1302116D

Srp Arh Celok Lek. 2013 Jan-Feb;141(1-2):116-120 119 ђен, чини се немогућим пренебрегнути чињеницу да у кратком периоду од једног до три дана након порођаја долази до драстичног смањења нивоа хормона (нивои естрадиола и прогестерона се са 15000 pg/ml сма њу ју на ни во од 150 ng/ml) [30]. У гру пу струк ту ри ра них пост пар тал них ен ти те та ко ји се ди рект но по ве зу ју с порођајем укључују се постпартални блуз, постпартал на де пре си ја и пост пар тал на пси хо за. Бу ду ћи да је постпартални блуз стање које је временски ограни че но (нај че шће се ја вља тре ћег, а пре ста је де се тог дана након порођаја), не изискује фармакотерапијско лечење већ психоедукацију и пажљиво праћење стања мај ке због ри зи ка од мо гу ће про гре си је [43]. У ле чењу пост пар тал не де пре си је и пост пар тал не пси хо зе праћене депресијом једнаку ефикасност показују SSRI и TCA [37]. Као прва терапијска линија, међутим, саве ту ју се SSRI због анк си о ли тич ког, а не се ди ра ју ћег дејства, и добре подношљивости лека. У дупло слепим студијама потврђена је ефикасност флуоксетина, сертралина и венлафаксина [43]. У ле че њу пост пар тал них пси хо за пре по ру чу је се крат ко трај на при ме на ан тип си хо ти ка и пси хо ста били за то ра. Ма да су ре зул та ти ис тра жи ва ња раз ли чити, ве ћи на сту ди ја по ка зу је да је раз вој би по лар ног по ре ме ћа ја ско ро пра ви ло на кон пост пар тал не психозе [35, 44]. Зато се саветује наставак лечења психостабилизаторима, пре свега солима литијума и након повлачења симптома [45]. Код жена које инсистирају да до је упут ни ја је при ме на вал про а та или кар ба мазепина због минималног проласка наведених лекова у мајчино млеко (око 10%) [46]. Иако време одржавања те ра пи је ни је са свим де фи ни са но, ве ћи на ауто ра саветује наставак лечења још годину дана. Када је реч о могућностима фармакотерапијског дејства хормона, у јед ној сту ди ји уста но вље но је зна чај но сма ње ње стопе релапса (у периоду од годину дана након порођаја) код жена код којих је ризик од постпарталне депресије применом великих доза естрогена висок [46, 47]. Различите дозе естрогена (0,625 10,0 mg дневно) примењи ва не су не по сред но на кон по ро ђа ја и сма њиване наредних месец дана. Сматра се да такав режим може пре мо сти ти дра стич но сма ње ње ни воа естра ди о ла, од но сно ути цај прекида секреције естрогена (енгл. estrogen withdrawl state) на расположење. ПОЛНИ ХОРМОНИ ДЕО ПСИХИЈАТРИЈСКОГ АРМАМЕНТАРИЈУМА? Већина резултата досадашњих студија које су испитивале психотропни ефекат полних хормона је опречна, док нека истраживања указују на такву могућност [47, 48]. У једној студији потврђено је антидепресивно дејство естрадиола у лечењу мајор и минор депресије код жена у перименопаузи [49]. Поред тога, установљено је да естрадиол наглашава терапијски ефекат антидепресива [50]. Студије потврђују ефикасност 17β-естрадиола (200 mg дневно) у лечењу постпарталне депресије у поређењу с плацебом [51], док комбинација антидепре си ва и хор мон ске те ра пи је усло вља ва бо љи те рапијски одговор у лечењу депресије код жена у перименопаузи. На основу досадашњих сазнања може се рећи да примена естрогена у комбинацији са SSRI мо же бити ефи ка сна у ле че њу афек тив них по ре ме ћа ја у ви ду стабилизовања и поновног успостављања поремећене хомеостазе која се јавља у пременструалном, постпарталном периоду и менопаузи. Естроген највероватније де лу је као пси хо мо ду ла тор у ле че њу по ре ме ћа ја који се ја вља ју у пе ри о ди ма ка да су ње го ве вред но сти сни же не и по ве за не с по ви ше ном осе тљи во шћу за по ре ме ћа је рас по ло же ња. Ди ле ма да ли естро ген делује примарно као антидепресив или је ефикасан као додатно средство уз SSRI остаје отворена за будућа истраживања. Док је хормонска супстутуциона терапија на шла сво је ме сто у те ра пиј ском ар ма мен та ри ју му у другим медицинским дисциплинама, неуропротективна свој ства естра ди о ла отва ра ју мо гућ ност да пол ни хормони постану део и психијатријског лечења. Када го во ри мо о мо гућ но сти ма укљу чи ва ња пол них хормона у спектар психијатријског армаментаријума, значајно је напоменути да постоје и фактори ризика, као и прецизно дефинисане контраиндикације за њихову примену (нпр. карцином дојке, ендометриоза, карцином материце, тромбофлебитис итд.), које је неопходно познавати [46]. Иако су ути цај и по ве за ност деј ства хор мо на и промена расположења неспорни, важно је напоменути да до са да шња ис тра жи ва ња и ис ку ство по ка зу ју да ефе кат хор мо на на рас по ло же ње ни је уни вер залан, већ да се испољава код појединаца с различитом сен зи тив но шћу на деј ство ре про дук тив них сте ро и да [46]. Засад није могуће потпуно предвидети исход неже ље них деј ста ва хор мо на бу ду ћи да спе ци фич ност и ком плек сност њи хо ве ак тив но сти то оне мо гу ћа ва. На и ме, са свим ма ла струк тур на раз ли ка из ме ђу хормонских агенса расположивих у одређеној класи може довести до драматичних промена на нивоу ћелијских и фи зи о ло шких ефе ка та, по ве ћа ва ју ћи исто вре ме но ризик повезан с њиховом применом. Даље откривање и спецификовање нових тзв. корегулатора специфичних за ткиво (супстанце које олакшавају, тј. блокирају, реакције везивања између рецептора и специфичних кофактора) значајно ће повећати могућност и сигурност примене хормонске терапије. Засад расположив селективни модулатор рецептора естрогена (енгл. selec ti ve estro gen-re cep tor mo du la tor SERMs) омо гу ћа ва постизање терапијског ефекта естрадиола у костима, исто вре ме но бло ки ра ју ћи ефе кат у тки ву дој ке [46]. Има ју ћи у ви ду ин ди ви ду ал не раз ли чи то сти сен зитивности у погледу ефикасности хормонске терапије, зна ча јан за да так у бу дућ но сти био би пре по зна ва ње ме ди ја то ра на ве де не сен зи тив но сти, од но сно ге нетских (или дру ге вр сте) пре дик то ра вул не ра бил но сти за раз вој по ре ме ћа ја рас по ло же ња, по ве за них с променама ендокриног и репродуктивног система [19]. На тај начин претпоставља се да ће бити могуће предвидети терапијско дејство лекова, односно ризик применом хормонске терапије код одређене особе. www.srp-arh.rs

120 Драганић-Гајић С. и сар. Полни диморфизам и специфичности психофармакотерапијског режима код жена ЗАКЉУЧАК Досадашња истраживања и клиничко искуство у психијатрији указују на полни диморфизам који се уочава у различитој преваленцији, феноменологији и специфич но сти од го во ра на при ме ње ну те ра пи ју код жена с одређеним поремећајима. Ове разлике углавном про ис ти чу из сло же не и уза јам но за ви сне ве зе полних хор мо на и ба зич них си сте ма не у ро тран сми си је укљу че них у па то ге не зу мен тал них по ре ме ћа ја. Ова повезаност је и претпоставка могуће терапијске улоге полних хормона у лечењу особа с овим поремећајима. Примена различитих група антидепресива, GABA агониста и аугментација полним хормонима је оправдана терапијска опција код многих поремећаја код којих је уочен полни диморфизам. Наведене разлике у одговору на те ра пи ју ту ма че се раз ли ка ма у кон цен тра ци ји хор мо на, раз ли ка ма у мор фо ло шком из гле ду мо зга повезаним с полом, као и полно специфичним различитостима у фармакокинетици антидепресива. Различит одговор на примену фармакотерапије и различити не же ље ни ефек ти, за ви сно од по ла, по ве за ни су и са интериндивидуалном варијабилношћу која делом може бити зависна од генетских различитости. Сма тра мо да би бо ље раз у ме ва ње при ро де ме ханизама којима полни хормони учествују у патогенези полно специфичних психијатријских ентитета и којима постижу психотропни ефекат омогућило и боље разу ме ва ње при ро де са мих на ве де них по ре ме ћа ја. Је дан од задатака за будућа истраживања био би, пре свега, препознавање генетских (или друге врсте) предиктора вул не ра бил но сти за раз вој по ре ме ћа ја рас по ло же ња по ве за них с про ме на ма ен до кри ног и ре про дук тивног си сте ма. На тај на чин прет по ста вља се да ће би ти могуће предвидети терапијски ефекат, односно ризик применом хормонске терапије код одређене особе. ЛИТЕРАТУРА 1. Hirschfeld RMA, Weissman MM. Risk factors for major depression and bipolar disorder. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C. Psychopharmacology. The Fifth Generation of Progress. Philadelphia: Lippincott Wiliams & Wilkins; 2002. p.1017-27. 2. Horowitz J, Garber J. The prevention of depressive symptoms in children and adolescents: a meta-analytic review. J Consult Clin Psychol. 2006; (74):401-15. 3. Leibenluft E, Hardin TA, Rosenthal NE. Gender differences in seasonal affective disorder. Depression. 1995; 3:13-9. 4. Kornstein SG, Schatzberg AF, Yonkers KA, Thase ME, Keitner GI, Ryan CE, et al. Gender differences in presentation of chronic major depression. Psychopharmacol Bull. 1995; 31:711-8. 5. Bukh JD, Vinberg M, Gether U, Kessing LV. Gender differences among patients with a single depressive episode. Psychopathology. 2010; 43(3):159-69. 6. Fava M, Abraham M, Alpert J, Nierenberg AA, Pava JA, Rosenbaum JF. Gender differences in Axis I comorbidity among depressed outpatients. J Affect Disord. 1996; 38:129-33. 7. Whybrow PC. Sex differences in thyroid axis function: relevance to affective disorder and its treatment. Depression. 1995; 3:33-42. 8. Frey BN, Skelin I, Sakai Y, Nishikawa M, Diksic M. Gender differences in alpha-(11c)mtrp brain trapping, an index of serotonin synthesis, in medication - free individuals with major depressive disorder: a positron emission tomography study. Psychiatry Res. 2010; 183(2):157-66. 9. Burt VK, Rasgon N. Special consideration in treating bipolar disorder in women. Bipolar Disord. 2004; 6(1):2-13. 10. Agius M, Hockings H, Wilson C, Lane D. Is oestrogen neuroprotective? Psychiatr Danub. 2009; 21 (Suppl 1):120-7. 11. Abel KM, Drake R, Goldstein JM. Sex differences in schizophrenia. Int Rev Psychiatry. 2010; 22(5):417-28 12. Knöchel C, Oertel-Knöchel V, Schönmeyer R, Rotarska-Jegiela A, van de Ven V, Prvulovic D, et al. Interhemispheric hypoconnectivity in schizophrenia: Fiber integrity and volume differences of the corpus callosum in patients and unaffected relatives. Neuroimage. 2012; 59(2):926-34. 13. Bremmer JD. MRI-based measurment of hippocampal volume in patients with combat-related posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry. 1995; 152(7):974-80. 14. Bower B. Exploring trauma s cerebral side. Science News. 1996; 149:315. 15. Schmahl CG, Vermetten E, Elzinga BM, Bremner JD. Magnetic resonance imaging of hipocampal and amygdale volume in women with childhood abuse and borderline personality disorder. Psychiatry Res. 2003; 122:193-8. 16. Morganti S, Cada GP, Saccani M, Milli B, Ugolotti D, Prampolini B. Thyroid idsease in the elderly: sex-relate differences in clinical expression. J Endocrinol Invest. 2005; 28(11):101-4. 17. Lečić-Toševski D, Draganić-Gajić S, Vuković O, Stepanović J. Stres i telesne bolesti. Psihijat Danas. 2001; 33(3-4):149-73. 18. Lecic Tosevski D, Pejovic Milovancevic M. Stress and physical health. Curr Opin Psychiatry. 2006; 19 (2):184-90. 19. Keers R, Aitchison KJ. Gender differences in antidepressant drug response. Int Rev Psychiatry. 2010; 22(5):485-500. 20. Sagud M, Hotujac LJ, Mihaljevic-Peles A, Jakovljevic M. Gender differences in depression. Coll Antropol. 2002; 26(1):149-57. 21. Vermeiden M, van Broek WW, Mulder PG, Birkenhager TK. Influence of gender and menopausal status on antidepressant treatment response in depressed inpatients. J Psychopharmacol. 2010; 24(4):497-502. 22. Bigos KL, Pollock BG, Stankevich BA, Bies RR. Sex differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of antidepressants: an updates review. Gend Med. 2009; 6(4):522-43. 23. Kokras N, Dalla C, Papadopoulu-Daifoti Z. Sex differences in pharmacokinetics of antidepressants. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011; 7(2):213-26. 24. Rasgon NL, Hendrick VC, Garrick TR. Endocrine and metabolic disease. In: Kaplan HI, Sadock BJ. Comprehensive Textbook of p.2304-14. 25. Akiskal HS. Mood disorders: historical introduction and conceptual overview. In: Kaplan HI, Sadock BJ. Comprehensive Textbook of p.1629-45. 26. Draganić-Gajić S, Lečić-Toševski D, Švrakić D, Paunović VR, Cvejić V, Cloninger R. Psihosomatski koncept Graves-ove bolesti bihejvioralne i biohemijske karakteristike. Med Pregl. 2008; 61(7-8):383-8. 27. Draganić-Gajić S, Lečić-Toševski D, Paunović V, Cvejić V, Švrakić D. Psihobiološki profil ličnosti obolelih od paničnog poremećaja. Srp Arh Celok Lek. 2005; 133(3-4):129-33. 28. Svrakic D, Draganic S, Hill K, Bayon C, Przybeck TR, Cloninger CR. Temperament, character, and personality disorders: etiologic, diagnostic, treatment issues. Acta Psychiatr Scand. 2002; 106:189-95. 29. Garcia-Segura LM, Cardona-Gomez P, Naftolin F, Chowen JA. Estradiol upregulates Bcl-2 expression in adult brain neurons. Neuroendocrinology. 1998; 9:593-7. 30. Harris DS, Wolkowitz OM, Reus VI. Psychoneuroendocrinology. In: Kaplan HI, Sadock BJ. Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Wiliams & Wilkins; 2009. p.163-77. 31. Hallonquist JD, Seeman MV, Lang M, Rector NA. Variation in symptom severity over the menstrual cycle of schizophrenics. Biol Psychiatry. 1993; 33:207-9. 32. Kulkarni J. Oestrogen a new treatment approach for schizophrenia? Med J Aust. 2009; 190(4 Suppl):S37-8. 33. Parry BL, Berga SL. Premenstrual dysphoric disorder. In: Kaplan HI, Sadock BJ. Comprehensive Textbook of Psychiatry. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Wiliams & Wilkins; 2005. p.2315-22. doi: 10.2298/SARH1302116D

Srp Arh Celok Lek. 2013 Jan-Feb;141(1-2):116-120 121 34. Lečić-Toševski D, Draganić-Gajić S, Šušić V. Stres i rađanje. In: Šulović V, Vejnović T, et al., editors. Zbornik radova sa naučnog skupa sa medjunarodnim učešćem Kako zaustaviti belu kugu u Srbiji uloga zdravstvene službe. Beograd: Srpska akademija nauka i umetnosti i Ginekološko-akušerska sekcija Srpskog lekarskog društva; 2006. p.103-19. 35. Sharma V. Pharmacotherapy of postpartum psychosis. Expert Opin Pharmacother. 2003; 4(10):1651-8. 36. Yang SJ, Stewart R, Kim JM, Shin IS, Jung SW, Lee MS, et al. Gender differences in 12-week antidepressant treatment outcome for a naturalistic secondary care cohort: the Crescend study. Psychiatry Res. 2011; 189(1):82-90. 37. Goodnick PJ, Chaudry T, Artadi J, Arcey S. Women s issues in mood disorders. Expert Opin Pharmacother. 2000; 1(5):903-16. 38. Dickerson LM, Mazyck PJ, Hunter MH. Premenstrual syndrome. Am Fam Physician. 2003; 65(8):1743-52. 39. Parry BL, Berga SL. Premenstrual dysphoric disorder. In: Kaplan HI, Sadock BJ. Comprehensive Textbook of Psychiatry. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Wiliams & Wilkins. 2005; p.2315-23. 40. Zukov I, Ptacek R, Raboch J, Dolmluvilova D, Kuzelova H, Kozelek P. Premenstrual dysphoric disorder review of actual findings about mental disorders related to menstrual cycle and possibilities of their therapy. Prague Med Rep. 2010; 111(1):12-24. 41. Cunningham J, Yonkers KA, O Brien S, Eriksson E. Update on research and treatment of premenstrual dysphoric disorder. Harv Rev Psychiatry. 2009; 17(2):120-37. 42. Milovanovic S, Djurić D, Damjanović A. Depresija faktori rizika za nastanak kod žena. In: Ilić K, Tasić Lj, editors. Zdravlje žena u Srbiji. Beograd: Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu; 2009. p.329-39. 43. Berga SL, Parry BL, Moses-Kolko EL. Psychiatry and reproductive medicine. In: Kaplan HI, Sadock BJ. Comprehensive Textbook of p.2539-62. 44. Kemp B, Bongartz K, Rath W. Psychic disturbances in the postpartum period: an increasing problem? Z Geburtshilfe Neonatol. 2003; 207(5):159-65. 45. Post RM, Altshuler LL. Mood disorders: treatment of bipolar disorder. In: Kaplan HI, Sadock BJ. Comprehensive Textbook of p.1744-813. 46. Rubinow DR, Schmidt PJ. Reproductive hormonal therapy: theory and practice. In: Kaplan HI, Sadock BJ. Comprehensive Textbook of p.3328-34. 47. Halbreich U, Kahn LS. Role of estrogen in the aetiology and treatment of mood disorder. CNS Drugs. 2001; 15(10):797-817. 48. Kulkarni J, Gurvich C, Lee SJ, Gilbert H, Gavrilidis E, de Castella A, et al. Piloting the effective therapeutic dose of adjunctive selective estrogen receptor modulator treatment in postmenopausal women with schizophrenia. Psychoneuroendocrinology. 2010; 35(8):1142-7. 49. Soares CN, Poitras JR, Prouty J. Effects of reproductive hormones and selective estrogen receptor modulators on mood during menopause. Drugs Aging. 2003; 20(2):85-100. 50. MacQueen G, Chokka P. Special issues in the management of depression in women. Can J Psychiatry. 2004; 49(3 Suppl 1): 27-40. 51. Graziottin A, Serafini A. Depression and menopause: why antidepressants are not enough? Menopause Int. 2009; 5(2):76-81. Sexual Dimorphism and Specificities of Psychopharmacological Treatment in Women Saveta Draganić-Gajić 1,2, Dušica Lečić-Toševski 1,2, Milica Pejović-Milovančević 1,2, Smiljka Popović-Deušić 1,2, Goran Gajić 2 1 School of Medicine, University of Belgrade, Belgrade, Serbia; 2 Institute of Mental Health, Belgrade, Serbia SUMMARY The scope of gender related differences observed in mentally ill persons provides a major source of inference about the role of gonadal steroids in brain function and behavior. Reported gender dimorphism in psychiatry includes the following: prevalence of certain mental disorders specific to female gender, phenomenology and treatment characteristics, i.e. response to the applied psychopharmacotherapy. Structural and functional relationship between the hormonal system and central nervous system is closely correlated with vulnerability to various psychopathological disturbances in biologically different stages in women. It has been observed, for instance, that the association of gonadal steroid activity with serotonin is relevant to mood change in premenstrual and postpartum mood disturbances. Gender related hormonal fluctuations may cause or be correlated with the development of several gender-related psychopathological disturbances. The aim of this article is to review the literature concerning genderrelated specificities of psychopharmacological treatment of some of the most important mental disorders in women, such as affective disorder in menopause, premenstrual syndrome and postpartum mood disorders. Keywords: psychopharmacotherapy; sexual dimorphism; mental disorders; women Примљен Received: 06/07/2011 Ревизија Revision: 19/01/2012 Прихваћен Accepted: 06/02/2012 www.srp-arh.rs