Διάγνωση και διαχείριση ασθενών με διαταραχή του φάσματος της ακουστικής νευροπάθειας.

ανασκόπηση / Review ARTICLE Διάγνωση και διαχείριση ασθενών με διαταραχή του φάσματος της ακουστικής νευροπάθειας. Diagnosis and management of patients with auditory neuropathy spectrum disorder Καραβελιά A Χειμώνα Θ Πρώιμος Ε Παπαδάκης Χ Ωτορινολαρυγγολογική Κλινική, Γενικού Νοσοκομείου Χανίων «Αγ. Γεώργιος» Ελληνική Ωτορινολαρυγγολογία, Τόμος 38 - Τεύχος 1, 2017 Διεύθυνση αλληλογραφίας: Δρ. Θεογνωσία Χειμώνα Επιμελήτρια Α ΩΡΛ Κλινικής ΓΝ Χανίων Αγίας Μαρίνας 63 73300 Χανιά E-mail: chimonath@yahoo.gr Karavelia A Chimona T Proimos E Papadakis C ENT Department of General Hospital of Chania Ag. Georgios Hellenic Otorhinolaryngology, Volume 38 - Issue 1, 2017 Correspondence to: Theognosia Chimona 63 Agias Marinas 73300 Chania E-mail: chimonath@yahoo.gr Π ε ρ ί λ η ψ η Εισαγωγή: Με τον όρο διαταραχή του φάσματος της ακουστικής νευροπάθειας (ANSD) χαρακτηρίζεται η παθολογία του ακουστικού συστήματος που παρουσιάζει φυσιολογικά εκλυόμενες ωτοακουστικές εκπομπές (OAE), και κοχλιακά μικροφωνικά (CM), απόντα αντανακλαστικά του μέσου ωτός και απόντα ή ανώμαλα ακουστικά προκλητά δυναμικά του εγκεφαλικού στελέχους (ABR). Κύρια ευρήματα: Η παθοφυσιολογία της ANSD δεν είναι πλήρως διευκρινισμένη, ενώ τα κύρια αίτια εμφάνισης είναι περιγεννητικά, λοιμώδη, συγγενή νευροεκφυλιστικά και άλλα νοσήματα του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει δυσκολία ακοής σε περιβάλλον θορύβου, πιθανά κυμαινόμενη ακουστική ικανότητα, και στα βρέφη και παιδιά συχνά υπάρχει καθυστέρηση ανάπτυξης λόγου και ομιλίας. Η ANSD είναι στη πλειοψηφία των περιπτώσεων αμφοτερόπλευρη, αν και έχει αναφερθεί μονόπλευρη ή ασύμμετρη προσβολή. Η διάγνωση της νόσου, ειδικά στα βρέφη, απαιτεί επαναλαμβανόμενες εξετάσεις για τον αποκλεισμό καθυστερημένης ωρίμανσης του ακουστικού συστήματος. Ο ουδός των ηλεκτροφυσιολογικών εξετάσεων δεν αντιστοιχεί πάντα στην ακουστική ικανότητα και επικοινωνία του ασθενή. Στις περισσότερες περιπτώσεις εφαρμόζονται ακουστικά βαρηκοΐας για κάποιο διάστημα, όμως οι μελέτες όσον αφορά τα αποτελέσματα είναι αντικρουόμενες. Καλύτερη απόδοση φαίνεται ότι έχουν τα κοχλιακά εμφυτεύματα, τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες. Η ηλεκτροκοχλιογραφία μπορεί να αναδείξει τις περιπτώσεις της προσυναπτικής βλάβης, και άρα εκείνους τους ασθενείς που θα μπορούν να ωφεληθούν από την κοχλιακή εμφύτευση. Συμπεράσματα: Η ANSD αποτελεί διαγνωστικό δίλημμα, και λόγω της ποικιλίας της κλινικής εικόνας η αντιμετώπισή της πρέπει να είναι εξατομικευμένη από ομάδα ειδικών. Στο νεογνικό έλεγχο ακοής είναι χρήσιμο, για να τεθεί η υποψία ANSD, να συνδυάζονται οι ΟΑΕ με τυμπανομετρία και τα αντανακλαστικά του μυός του αναβολέα. Λέξεις κλειδιά: ακουστική νευροπάθεια, διαταραχή του φάσματος της ακουστικής νευροπάθειας, κοχλιακά μικροφωνικά, ωτακουστικές εκπομπές, προκλητά δυναμικά εγκεφαλικού στελέχους, αντανακλαστικό μυός αναβολέα. A B S T R A C T Introduction: The auditory neuropathy spectrum disorder (ANSD) is characterized by the pathology of the auditory system with normal otoacoustic emissions (OAE) and cochlear microphonics (CM), absent middle ear reflexes and absent or abnormal auditory brainstem response (ABR). Main findings: The pathophysiology of ANSD is not fully elucidated, and its main causes are perinatal, infectious, congenital neurodegenerative disorders and other central nervous system diseases. The clinical presentation includes hearing difficulty in noise, fluctuating hearing ability, and delays in speech and language development in children. In the majority of cases ANSD is bilateral, although unilateral or asymmetric insult has been reported. Diagnosis of the disease, especially in infants, requires repeated electrophysiologic evaluations to rule out delayed maturation of the auditory system. The threshold of electrophysiological tests does not always correspond to the patient s hearing and functional communication abilities. 31

Διάγνωση και διαχείριση ασθενών με διαταραχή του φάσματος της ακουστικής νευροπάθειας In most cases, hearing aids are used for a period of time, but studies results are contradictory. Cochlear implants seem to have a better performance, both in children and adults. Electrocochleography may diagnose the cases of presynaptic lesion, and therefore can predict the patients who will show benefit after cochlear implantation. Conclusions: ANSD is a diagnostic dilemma, and due to the variety of its clinical presentation, management should be individualized by a team of experts. In neonatal hearing screening protocols, it would be useful to combine OAE with tympanometry and stapedial reflexes, in order to raise ANSD suspicion. Key words: auditory neuropathy, auditory neuropathy spectrum disorder cochlear microphonics, optoacoustic emissions, auditory brainstem response. Εισαγωγή Ο όρος ακουστική νευροπάθεια χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά από τον Starr και συν. για την περιγραφή μιας παθολογίας του ακουστικού συστήματος που χαρακτηρίζεται από φυσιολογικά εκλυόμενες ωτοακουστικές εκπομπές (OAE), και κοχλιακά μικροφωνικά (CM), αλλά με απόντα ή ανώμαλα ακουστικά προκλητά δυναμικά του εγκεφαλικού στελέχους (ABR). 1 Όσο περισσότερο μελετούνταν η νόσος, τόσο ο όρος ακουστική νευροπάθεια τέθηκε υπό αμφισβήτηση. Οι Rapin και Gravel αναφέρουν ότι ο όρος ακουστική νευροπάθεια ταιριάζει καλύτερα στην περιγραφή παθολογίας που περιορίζεται στα κύτταρα και τους νευράξονες του ελικοειδούς γαγγλίου. 2 Η θέση της βλάβης και η παθοφυσιολογία της, δεν έχουν ακόμη πλήρως διευκρινιστεί. Η κοχλιακή ενίσχυση είναι ανεπηρέαστη, αλλά οι νευρικές ίνες του ακουστικού νεύρου πυροδοτούν ασύγχρονα. Έτσι, χρησιμοποιήθηκαν προοδευτικά διάφοροι όροι στην προσπάθεια να αποδοθεί σωστά η παθολογία όπως ακουστικός ασυχρονισμός (Auditory De-sychrony, ακουστικός δυσυγχρονισμός (Auditory Dys-sychrony), ή ακουστική αναντιστοιχία (Auditory mismatch). Ο όρος που έχει επικρατήσει και χρησιμοποιείται πλέον ευρέως είναι διαταραχή του φάσματος της ακουστικής νευροπάθειας (Auditory Neuropathy Spectrum Disorder- ANSD). 3 Συχνότητα Η συχνότητα της ANSD σε παιδιά με σοβαρού βαθμού νευροαισθητήρια βαρηκοΐα ή κώφωση αναφέρεται σε ποσοστό 13.4%. 4 Η ANSD διαγιγνώσκεται στο περίπου 10% των ασθενών με απούσα ή ανώμαλη καταγραφή ABR, ή καταγραφή που υποδηλώνει σοβαρού βαθμού νευροαισθητήρια βαρηκοΐα. Μεγαλύτερη συχνότητα αναφέρεται στα παιδιά που διαγιγνώσκονται με βαρηκοΐα μέσω προγραμμάτων ανιχνευτικού ελέγχου νεογνικής βαρηκοΐας, ενώ στα παιδιά που νοσηλεύονται σε μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών η ANSD συναντάται σε ποσοστά που ποικίλουν από 24% έως και 40%. 5,6,7 Αιτιολογία Τα κύρια αίτια της ANSD οδηγούν σε μια ετερογενή ομάδα ασθενών καθένας από τους οποίους πρέπει να αντιμετωπιστεί εξατομικευμένα και μεθοδικά για την καλύτερη δυνατή ολοκλήρωση της 32 αναπτυξιακής και επικοινωνιακής διαδικασίας. Αν και υπάρχουν περιπτώσεις όπου δεν αναγνωρίζεται συσχέτιση με υποκείμενα νοσήματα ή καταστάσεις που να ενοχοποιούνται για την εμφάνιση νευροαισθητήριας βαρηκοΐας, τα αίτια της ANSD μπορούν να ταξινομηθούν ως περιγεννητικά, λοιμώδη και γενετικά. Τα συχνότερα περιγεννητικά αίτια που σχετίζονται με την ANSD είναι η ανοξία και η υπερχολερυθριναιμία. Σε περισσότερες από 50% των περιπτώσεων ANSD που εκδηλώνονται πρώιμα υπάρχει στο ιστορικό η μία ή και οι δύο παθολογικές καταστάσεις. 8,9,10 Η υπερχολερυθριναιμία προσβάλλει μέχρι και το 84% των τελειόμηνων και όψιμων πρόωρων νεογνών την πρώτη εβδομάδα της ζωής τους. Συνήθως είναι ήπια, παροδική και για τα περισσότερα παιδιά χωρίς επιπλοκές. Παρ όλα αυτά, η συχνότητα του ικτέρου σε τελειόμηνα και πρόωρα βρέφη έχει αυξηθεί και σε ορισμένες περιπτώσεις εμφανίζεται νευρολογική δυσλειτουργία προκαλούμενη από την χολερυθρίνη (Bilirubin-induced neurologic dysfunction-bind). Η BIND περιλαμβάνει τον πυρηνικό ίκτερο, την οξεία χολερυθρινική εγκεφαλοπάθεια και τη μεμονωμένη δυσλειτουργία νευρικών οδών. 11 Η ευαισθησία του ακουστικού συστήματος στην υπερχολερυθριναιμία είναι επιβεβαιωμένη και σε απουσία πυρηνικού ικτέρου, ακόμη και σε τιμές χολερυθρίνης που προηγουμένως θεωρούνταν αθώες. Ακόμα και μικρής διάρκειας υπερχολερυθριναιμία μπορεί να προκαλέσει παροδικές ή μόνιμες μεταβολές στα ABR (άνοδο του ουδού έκλυσης των επαρμάτων ή αύξηση του διακυματικού λανθάνοντος χρόνου I-V). 8 Άλλα περιγεννητικά αίτια που ενοχοποιούνται για την εμφάνιση ANSD αποτελούν το χαμηλό βάρος γέννησης, ο μηχανικός αερισμός και η προωρότητα (κύηση διάρκειας <28 εβδομάδων). Όσον αφορά τα λοιμώδη αίτια, αναφέρεται ότι αφορούν περίπου το 10% των περιπτώσεων ANSD και ενοχοποιούνται κυρίως η παρωτίτιδα και η μηνιγγίτιδα. 9,12,13 Περίπου το 40% των περιπτώσεων ANSD οφείλονται σε γενετικά αίτια- συνδρομικά, μη-συνδρομικά ή σχετιζόμενα με μιτοχονδριακές ανωμαλίες. Το είδος της κληρονομικότητας μπορεί να περιλαμβάνει τους τέσσερις κύριους τύπους αυτοσωματικό κυρίαρχο, αυτοσωμικό υπολειπόμενο, φυλοσύνδετο και μιτοχονδριακό. 14

Καραβελιά A, Χειμώνα Θ, Πρώιμος Ε, Παπαδάκης Χ Μεταλλάξεις σε γονίδια που έχουν βρεθεί να σχετίζονται με περιπτώσεις ANSD αφορούν, την Connexin 26 (GJB2), την Otoferlin (OTOF), την Pejvakin, την Myelin Protein Zero (MPZ). Η μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την Connexin 26 είναι υπεύθυνη για το 30-35% των αυτοσωμικών υπολειπόμενων μησυνδρομικών κωφώσεων από αυτές ένας μικρός αριθμός έχει βρεθεί σε πάσχοντες από ANSD. H Otoferlin εκφράζεται στον κοχλία, την αίθουσα, τους κοχλιακούς και αιθουσαίους πυρήνες, τον ιππόκαμπο και την παρεγκεφαλίδα. Φαίνεται να παίζει κάποιο ρόλο στην απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών στις συνάψεις μεταξύ έσω τριχωτών κυττάρων (IHC) και ακουστικού νεύρου. 5 Η Pejvakin είναι πρωτεΐνη που ανιχνεύεται στα κυτταρικά σώματα των νευρώνων της προσαγωγού ακουστικής οδού και έχει ανιχνευθεί σε ορισμένες περιπτώσεις ANSD με αυτοσωμικό υπολλειπόμενο κληρονομικό χαρακτήρα. Το γονίδιο MPZ ήταν το πρώτο που συσχετίστηκε με ANSD σε ασθενείς με σύνδρομο Charcot-Marie-Tooth και κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που παίζει σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό και συνοχή της μυελίνης. Η ANSD μπορεί να εμφανιστεί στην κλινική εικόνα μιας γενικευμένης νευροπάθειας. Οι κληρονομικές κινητικές και αισθητηριακές νευροπάθειες, όπως π.χ. το σύνδρομο Charcot-Marie-Tooth (τύπος Ι και ΙΙ), αποτελούν μεγάλο ποσοστό των ενηλίκων ασθενών με ANSD. Το σύνδρομο Charcot-Marie-Tooth αποτελεί μια γενετική διαταραχή που περιλαμβάνει την εκφύλιση του ελύτρου μυελίνης και θεωρείται ότι σχετίζεται με ανωμαλία στην περιφερική μυελινική πρωτεΐνη 22 (PMP-22) στο χρωμόσωμα 17p ή με μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την Myelin Protein Zero (MPZ). Άλλα σύνδρομα και νοσήματα που έχουν συσχετιστεί με ANSD εμφανίζονται στον Πίνακα 1. 5,8,15 Πίνακας 1. Σύνδρομα και νοσήματα που σχετίζονται με την εμφάνιση ANSD. Σύνδρομο Charcot-Marie-Tooth Αταξία Fredreich Σύνδρομο Mohr-Tranabjaerg Σύνδρομο Ehlers-Danlos Σύνδρομο Stevens-Johnson Σύνδρομο Guillain-Barre Κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber Νόσος Refsum Σύνδρομο Kearns-Sayre Μιτοχονδριακή νόσος Οικογενής όψιμη ακουστική ωρίμανση Νόσος Maple syrup urine Υδροκέφαλος Βλάβες του εγκεφαλικού στελέχους Υποπλασία ή απλασία ακουστικού νεύρου Μικροκεφαλία ή όγκοι γεφυροπαρεγκεφαλιδικής γωνίας 33 Κλινική εικόνα Η διάγνωση της νόσου γίνεται ουσιαστικά είτε στη νεογνική/βρεφική ηλικία, είτε αργότερα, όταν η ANSD εκδηλωθεί στην εφηβεία/ πρώιμη ενηλικίωση στα πλαίσια νευροεκφυλιστικής νόσου. Αναφέρεται ότι, 1 στους 4 ασθενείς εκδηλώνουν συμπτώματα μετά την ηλικία των 10 ετών. Ένας λόγος γι αυτό το μικρό ποσοστό είναι ότι με την πάροδο του χρόνου στους ασθενείς δεν εκλύονται πια οι OAE, και από την άλλη μεριά, δε χρησιμοποιείται ευρέως η ηλεκτροκοχλιογραφία για την καταγραφή των κοχλιακών μικροφωνικών. 12 Επιπλέον, τα νεογνά υποβάλλονται σε συγκεκριμένα προγράμματα ανιχνευτικού ελέγχου ακοής με ηλεκτροφυσιολογικές μεθόδους οπότε είναι πιο πιθανό να γίνει η διάγνωση της ANSD στη νεογνική ή βρεφική ηλικία. Συνήθως, οι ασθενείς με ANSD παρουσιάζουν υψηλότερους ουδούς κατανόησης ομιλίας σε θόρυβο σε σχέση με τους ασθενείς που πάσχουν από νευροαισθητήρια βαρηκοΐα, ενώ η ικανότητα αναγνώρισης λέξεων σε ήσυχο περιβάλλον ποικίλει και οι ουδοί στο τονικό ακοόγραμμα είναι από φυσιολογικοί μέχρι σοβαρής νευροαισθητήριας βαρηκοΐας. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν αμφοτερόπλευρα κλινικά σημεία, αν και έχει αναφερθεί ασύμμετρη ή ακόμη και μονόπλευρη προσβολή ώτων. Μεταξύ των πασχόντων τα ευρήματα από τις ακοοολογικές εξετάσεις είναι παρόμοια, αλλά οι λειτουργικές ικανότητες επικοινωνίας τους διαφέρουν σημαντικά. Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει δυσκολία ακοής σε περιβάλλον θορύβου, πιθανά κυμαινόμενη ακουστική ικανότητα και στην περίπτωση βρεφών και παιδιών συχνά υπάρχει καθυστέρηση ανάπτυξης λόγου και ομιλίας. Οι ασθενείς με ANSD, συνήθως έχουν επηρεασμένη κεντρική επεξεργασία και μπορεί να εμφανίζουν νευρολογικές ανωμαλίες από άλλα συστήματα. Παθοφυσιολογία Η διαφορετική κλινική εικόνα με την οποία μπορεί να εμφανίζονται οι ασθενείς με ANSD μπορεί να αντανακλά διαφορετικού βαθμού σοβαρότητα της ίδιας παθολογίας ή βλάβη σε διαφορετικό σημείο της ακουστικής νευρικής οδού. Πιθανές θέσεις που μπορεί να εμφανίζεται η βλάβη είναι α) τα IHC, β) η σύναψη μεταξύ των IHC και των ακουστικών νευρικών ινών τύπου Ι, ή γ) αυτό καθ εαυτό το ακουστικό νεύρο. 1,9 α) Βλάβη IHC. Η μεμονωμένη βλάβη των IHC είναι συμβατή με τα ευρήματα από τον ηλεκτροφυσιολογικό έλεγχο με ABR, όπου είναι απόν το έπαρμα Ι, το οποίο αντιστοιχεί στο πρώτο δυναμικό ενεργείας του ακουστικού νεύρου. Έτσι, ενώ διατηρείται η λειτουργική ακεραιότητα των έξω τριχωτών κυττάρων, παρουσιάζεται ανώμαλη καταγραφή σε όλη την κυματομορφή των απαντήσεων των ABR. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν αποδείξει τη θεωρία της μεμονωμένης βλάβης των έσω τριχωτών κυττάρων, ενώ στον άνθρωπο η ακεραιότητα των έσω τριχωτών κυττάρων δε μπορεί να εκτιμηθεί παρά μόνο ιστοπαθολογικά, μια και δεν υπάρχει κατάλληλη διαγνωστική δοκιμασία. 16 Ιστοπαθολογικά σε μικρό αριθμό παιδιών που νοσηλεύτηκαν σε ΜΕΝΝ έχει επιβεβαιωθεί η μεμονωμένη βλάβη των IHC, ενώ σε αντίστοιχη μελέτη ενηλίκων δεν υπήρξε αντίστοιχο εύρημα. 17

Διάγνωση και διαχείριση ασθενών με διαταραχή του φάσματος της ακουστικής νευροπάθειας β) Βλάβη σύναψης IHC και των ακουστικών νευρικών ινών. Από τη βάση των IHC απελευθερώνονται νευροδιαβιβαστές στη σύναψή τους με τους δενδρίτες των νευρικών ινών του ακουστικού νεύρου οι οποίοι προκαλούν τη δημιουργία των δυναμικών ενεργείας. Η βλάβη σε αυτό το σημείο μπορεί να είναι προσυναπτική (δηλαδή να αφορά την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών) ή μετασυναπτική (δηλαδή να σχετίζεται με την ικανότητα των θέσεων- υποδοχέων στα δενδριτικά κύτταρα να ανταποκριθούν στη δράση των νευροδιαβιβαστών). 12 Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί στους οποίους μπορεί να οφείλεται μια τέτοια βλάβη δεν έχουν πλήρως διευκρινιστεί. Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω γενετική μετάλλαξη του γονιδίου που κωδικοποιεί την Otoferlin προκαλεί διαταραχή στην απελευθέρωση των νευροδιαβιστών στη σύναψη. 18 γ) Βλάβη ακουστικού νεύρου. Σε ένα σημαντικό ποσοστό αυτών των ασθενών φαίνεται ότι εκτός της βαρηκοΐας συνυπάρχουν διαταραχές και σε άλλα περιφερικά νεύρα. Γενικευμένη νευροπαθητική διαταραχή αναφέρεται στο 30-40% των περιπτώσεων ANSD, και το ποσοστό αυτό ανεβαίνει στο 80% για τους ασθενείς που εκδήλωσαν συμπτώματα πριν την ηλικία των 15 ετών. 8 Η θέση της βλάβης μπορεί να είναι το έλυτρο μυελίνης ή ο νευράξονας. Η μερική ή πλήρης απώλεια του ελύτρου μυελίνης έχει σημαντικές επιδράσεις στην παραγωγή και προώθηση των δυναμικών ενεργείας μέσα στις ίνες του ακουστικού νεύρου. Παρουσιάζεται καθυστέρηση ερεθισμού, μείωση της ταχύτητας προώθησης των δυναμικών ενέργειας και διαταραχή της αγωγής του ερεθίσματος. Νευρικές ίνες με διαφορετικό βαθμό απομυελίνωσης άγουν τα ερεθίσματα σε διαφορετικές ταχύτητες και έτσι επηρεάζεται ο συγχρονισμός πυροδότησης των νευρικών ινών του ακουστικού νεύρου. Η αξονική βλάβη του ακουστικού νεύρου μπορεί να εμφανιστεί μεμονωμένα ή σαν αποτέλεσμα συγκεκριμένης παθολογικής διαδικασίας ή ακόμη σαν αποτέλεσμα της απώλειας του μυελινικού ελύτρου. Οι αξονικές νευροπάθειες μειώνουν τον αριθμό των νευρικών μονάδων αλλά δεν επιδρούν στην ταχύτητα αγωγής του ερεθίσματος και επιπλέον δείχνουν φυσιολογική απάντηση στις ηλεκτροφυσιολογικές μεθόδους σε ερεθίσματα μεγάλης συχνότητας. Τα κλασσικά ευρήματα της αξονικής βλάβης είναι μείωση του εύρους του δυναμικού ενεργείας αλλά και του εύρους των επαρμάτων των ABR, ενώ δεν εμφανίζεται αύξηση των λανθανόντων χρόνων. Η απουσία καταγραφής κυματομορφής στα ABR, δεν δύναται να διακρίνει αν η βλάβη οφείλεται σε απομυελίνωση ή σε αξονική βλάβη του ακουστικού νεύρου. 8 Διάγνωση Η διάγνωση της ANSD τεκμηριώνεται συνήθως με ακοολογικές εξετάσεις που ελέγχουν τη λειτουργία του κοχλία και την περιφερική νευρική ακουστική οδό (Πίνακας 2): Εκτίμηση λειτουργίας έξω τριχωτών κυττάρων (OHC). Η διάγνωση της ANSD τυπικά κατοχυρώνεται με την παρουσία των ΟΑΕ και την απουσία ή την ελάττωση των περιφερικών νευρικών απαντήσεων. Μια από τις προϋποθέσεις της καταγραφής των ΟΑΕ, είναι η απουσία παθολογίας στο μέσο ους. 34 Δοκιμασία OAE Αντανακλαστικό του μυός του αναβολέα CM Καταστολή των ΟΑΕ ABR Τονικό ακοόγραμμα Πίνακας 2. Συνήθη αποτελέσματα των αντικειμενικών και υποκειμενικών ακοολογικών δοκιμασιών στην ANSD. Αναγνώριση ομιλίας σε ησυχία Αναγνώριση ομιλίας σε θόρυβο Αποτέλεσμα Τυπικά παρούσες (ή αναφέρονται παρούσες σε εκτίμηση στο παρελθόν) Τυπικά απόν Παρόντα (εξαρτώνται από την πολικότητα του ερεθίσματος) Τυπικά απούσα Απούσα καταγραφή επαρμάτων ή ανώμαλη καταγραφή (ακολουθεί την πολικότητα του ερεθίσματος) Φυσιολογικοί ουδοί μέχρι και σοβαρού βαθμού νευροαισθητήρια βαρηκοΐαπρακτική κώφωση Ποικίλει, από μερικώς επηρεασμένη μέχρι σοβαρού βαθμού παθολογική Γενικά σοβαρά επηρεασμένη πολλές φορές δε συνάδει με τα αποτελέσματα από το τονικό ακοόγραμμα Πρέπει να σημειωθεί ότι, με την πάροδο του χρόνου μπορεί επίσης να σταματήσουν να εκλύονται οι ΟΑΕ. Η κοχλιακή λειτουργία μπορεί ακόμα να εκτιμηθεί με την καταγραφή των CM, τα οποία δεν επηρεάζονται από την κατάσταση του μέσου ωτός, καθώς πρόκειται για ηλεκτρικά σήματα. Τα CM μπορούν να καταγραφούν κατά τη διενέργεια των ABR με μονοπολικό ερέθισμα (condensation ή rarefaction) (Εικ. 1), ή με τη μέθοδο της ηλεκτροκοχλιογραφίας (ECochG), για την οποία έχει τελευταία ανανεωθεί το ενδιαφέρον των ακοολόγων. 19 Μελέτες με διατυμπανική ECochG σε ασθενείς με ANSD, έχουν δείξει ότι είναι δυνατόν να αναγνωριστούν δύο παθολογικά δυναμικά, α) παθολογικό αθροιστικό δυναμικό (SP) και β) παθολογικό σύνθετο δυναμικό ενέργειας (AP). Το πρώτο σχετίζεται με προσυναπτική διαταραχή και συνδέεται με καλή πρόγνωση για την κοχλιακή εμφύτευση, ενώ το δεύτερο σχετίζεται με δενδριτική μετασυναπτική βλάβη και συνεπώς είναι ενδεικτικό μη ευνοϊκού αποτελέσματος (Εικ 1). 20 Εκτίμηση των νευρικών απαντήσεων. Η απάντηση στα ABR είναι στις περισσότερες περιπτώσεις απούσα ή ανώμαλη με συνέπεια να μην αναγνωρίζονται επάρματα.

Καραβελιά A, Χειμώνα Θ, Πρώιμος Ε, Παπαδάκης Χ τόσο ομόπλευρα όσο και ετερόπλευρα. Αναφέρεται ότι στο 10% των ασθενών με ANSD, μπορεί να εκλυθεί το αντανακλαστικό σε μεγάλης έντασης ερέθισμα. 21 Επιπλέον, οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν μικρή καταστολή ή καθόλου καταστολή των παροδικά εκλυόμενων OAE (TEOAE) για ερεθίσματα καταστολής που εφαρμόζονται αμφοτερόπλευρα, ομόπλευρα, ή ετερόπλευρα. 22 Εικ. 1. ECochG σε άτομο με φυσιολογική ακοή όπου φαίνονται τα κύρια επάρματα. CM: προέρχονται από τα OHC, SP: προέρχονται από τα IHC, AP: προέρχονται από τις προσαγωγές δενδριτικές ίνες του VIII ν. Μη καταγραφή του SP σε ασθενή με ANSD υποδηλώνει προσυναπτική βλάβη, ενώ μη καταγραφή του AP υποδηλώνει μετασυναπτική βλάβη. Υποκειμενικές μέθοδοι εκτίμησης ακοής. Όσον αφορά τις υποκειμενικές μεθόδους εκτίμησης της ακουστικής οξύτητας, ο ουδός ακοής μπορεί να είναι από φυσιολογικός, μέχρι σοβαρού βαθμού νευροαισθητήρια βαρηκοΐα. Όταν τα αποτελέσματα από την εκτίμηση των ΟΑΕ δε συμφωνούν με τον ουδό ακοής στο τονικό ακοόγραμμα, θα πρέπει να γίνει περαιτέρω ηλεκτροφυσιολογκός έλεγχος. Η αναγνώριση της ομιλίας είναι συνήθως χειρότερη, και μη συμβατή, με τα αποτελέσματα από το τονικό ακοόγραμμα, ειδικά όταν η εκτίμηση γίνεται σε περιβάλλον θορύβου. Χαρακτηριστικά, οι ασθενείς με ANSD, εμφανίζουν μεγάλες διαφορές τόσο στους ουδούς ακοής στο τονικό ακοόγραμμα, όσο και στην ικανότητά τους να αναγνωρίζουν την ομιλία ανεξάρτητα από τα αποτελέσματα των ηλεκτροφυσιολογικών εξετάσεων. 5 Ειδικά, οι κατευθυντήριες οδηγίες της κλινικής ομάδας του νεογνικού ανιχνευτικού ελέγχου ακοής στη Μεγάλη Βρετανία, για τη διάγνωση της ANSD είναι: α) εκτίμηση του νεογνού/βρέφους με ABR με click ερέθισμα έντασης 85 dbehl, β) έλεγχος λειτουργίας των OHC, είτε με ΟΑΕ, είτε με καταγραφή των CM, και σε ηλικίες >6 μηνών έλεγχος του αντανακλαστικού του μυός του αναβολέα. Εφόσον καταγράφονται οι ΟΑΕ, δεν χρειάζεται έλεγχος για παρουσία CM, αν και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως επιβεβαίωση. Παρ όλα αυτά, μελέτες δείχνουν ότι σε ασθενείς με ANSD και παρόντα CM, δεν καταγράφονται πάντα οι ΟΑΕ. Για το λόγο αυτό, σε όλα τα παιδιά με απούσα ή ανώμαλη απάντηση στα ABR και μη εκλυόμενες OAE, πρέπει να ελέγχεται η παρουσία CM. 23 Εικ. 2. Σχηματική παράσταση καταγραφής ABR σε ασθενή με ANSD. A. Με condensation πολικότητα ερεθίσματος. B. Με rarefaction πολικότητα ερεθίσματος. Γ. Με alternating πολικότητα ερεθίσματος. Παρατηρούμε ότι η κυματομορφή ακολουθεί την πολικότητα του ερεθίσματος (Α και Β) και μπορεί να ληφθεί λανθασμένα ως νευρική απάντηση, αν χρησιμοποιηθεί μόνο η μία πολικότητα. Επιπλέον στις δύο πρώτες καταγραφές (Α και Β) όπου το ερέθισμα έχει μία συγκεκριμένη πολικότητα εμφανίζονται καλύτερα τα CM, ενώ στη Γ καταγραφή, που ουσιαστικά αποτελεί άθροισμα των προηγούμενων, δεν εμφανίζονται και δεν αναγνωρίζεται κανένα έπαρμα των ABR. Τυπικά, η καταγραφή ακολουθεί την πολικότητα του ερεθίσματος (Εικ. 2). 19 Αναφέρεται ότι ένα μικρό ποσοστό ασθενών μπορεί να εμφανίσει απάντηση σε ερέθισμα μεγάλης συχνότητας και έντασης- συνήθως εμφανίζεται μόνο το έπαρμα V. Το αντανακλαστικό του μυός του αναβολέα είναι συνήθως απόν 35 Αντιμετώπιση Ένα σημαντικό θέμα στην αντιμετώπιση της ANSD, είναι η αναγνώριση των βρεφών (ειδικά όσων νοσηλεύονται στις ΜΕΝΝ) που εμφανίζουν καθυστερημένη νευρολογική ωρίμανση, από εκείνα που πραγματικά εμφανίζουν τη βλάβη. Τα ABR πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, γιατί μπορεί η απάντηση να βρίσκεται σε διαδικασία ωρίμανσης σε παιδιά που γεννώνται πρόωρα, ή εμφανίζουν και άλλες αναπτυξιακές διαταραχές. Για το σκοπό αυτό, προτείνεται η επανάληψη της αξιολόγησης πριν τεθεί η τελική διάγνωση γύρω στη διορθωμένη ηλικία των 8-10 εβδομάδων, καθώς και αργότερα στους 6 μήνες και στους 12 μήνες. 24,25 Είναι πλέον γνωστό, ότι ο ουδός τόσο στα ABR, όσο και στις υποκειμενικές ακοολογικές εξετάσεις, δεν προβλέπει τη λειτουργική ακουστική ικανότητα. Η ποικιλομορφία της κλινικής εικόνας όσον αφορά την επικοινωνία, καθώς και το γεγονός ότι η πάθηση δεν είναι ιδιαίτερα συχνή, κάνει τη διαχείριση των παιδιών με ANSD δύσκολη. Συνήθως, απαιτείται εξατομικευμένη αντιμετώπιση από ομάδα ειδικών, όπως για παράδειγμα παιδιάτρου, ωτορινολαρυγγολόγου, ακοολόγου, λογοθεραπευτή, παιδονευρολόγου, και παιδοαναπτυξιολόγου.

Διάγνωση και διαχείριση ασθενών με διαταραχή του φάσματος της ακουστικής νευροπάθειας Λόγω των καθολικών νεογνικών ανιχνευτικών προγραμμάτων ακοής με χρήση ΟΑΕ και ABR, δίνεται τα τελευταία χρόνια η δυνατότητα να διαγιγνώσκονται έγκαιρα τα παιδιά με ANSD. Παρ όλα αυτά, τονίζεται για ακόμη μια φορά ότι παιδιά με ANSD, που παρουσιάζουν απούσα ή ανώμαλη απάντηση στα ABR, δεν είναι απαραίτητο ότι θα εξελιχθούν ως σοβαρά βαρήκοα ή κωφά. Ο Berlin και συν, αναφέρουν ότι έως 10% των ασθενών δεν εμφανίζουν παθολογικά κλινικά ευρήματα εκτός από τα παθολογικά ABR ή έχουν αναπτύξει φυσιολογικά λόγο και ομιλία με μόνο σύμπτωμα δυσκολία ακοής σε περιβάλλον θορύβου ή μαθησιακές δυσκολίες. 26 Είναι επομένως απαραίτητη η επανάληψη της εκτίμησης για την επιβεβαίωση του αποτελέσματος, καθώς επίσης και συνδυασμός της με έλεγχο των ΟΑΕ και του αντανακλαστικού του μυός του αναβολέα. Αν και οι περισσότερες αναφορές από τη χρήση της ακουστικής ενίσχυσης αναφέρουν μικρό όφελος, συνήθως εφαρμόζεται μια δοκιμαστική περίοδος χρήσης ακουστικών βαρηκοΐας. Σε αντίθεση με τους ενήλικες που μπορούν να ελεγχθούν με τονικό ακοόγραμμα, αλλά και να δώσουν πληροφορίες κατά την εφαρμογή της ακουστικής ενίσχυσης, στα παιδιά είναι ιδιαίτερα δύσκολο να εκτιμηθεί ο ουδός ακοής αφού κυρίως στηρίζεται σε ηλεκτροφυσιολογικές εξετάσεις όπως τα ABR (που είναι απόντα). Ο στόχος είναι να τεθεί το κέρδος του ακουστικού βαρηκοΐας σε τέτοιο επίπεδο που να εξυπηρετεί την αντίληψη ηχητικών σημάτων. 27 Ιδιαίτερα σημαντική βοήθεια για την ανάπτυξη της ομιλίας και του λόγου είναι οι οπτικές πληροφορίες σε συνδυασμό με τα αντίστοιχα ηχητικά σήματα. Τα FM συστήματα μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε θορυβώδη περιβάλλοντα (σχολική αίθουσα, αυτοκίνητο κλπ) σε ασθενείς που εμφανίζουν ένα ποσοστό αναγνώρισης λέξεων σε ησυχία. Με τον τρόπο αυτό παρέχεται ένα καθαρότερο σήμα στους ασθενείς με ANSD που αντιμετωπίζουν συνήθως πρόβλημα στην κατανόηση λέξεων σε θόρυβο. 5 Τόσο τα παιδιά όσο και οι ενήλικες πάσχοντες από ANSD, εμφανίζουν βελτίωση στην κατανόηση της ομιλίας και σημαντικά οφέλη από την εφαρμογή κοχλιακού εμφυτεύματος. 28 Είναι αναμενόμενο ότι ασθενείς με βλάβη στα IHC ή στις συνάψεις μεταξύ των IHC και ακουστικού νεύρου να εμφανίζουν καλύτερα αποτελέσματα από εκείνους που παρουσιάζουν βλάβη στο ακουστικό νεύρο αυτό καθ εαυτό. Για το λόγο αυτό όπως αναφέρθηκε και παραπάνω έχει ανανεωθεί το ενδιαφέρον για την ECochG η οποία μπορεί δυνητικά να δώσει πληροφορία για τη θέση της βλάβης και έτσι να προβλεφθεί η απόδοση και το αποτέλεσμα της κοχλιακής εμφύτευσης. Συμπεράσματα H ποικιλία στην κλινική εικόνα των ασθενών με ANSD, κάνει πολύ δύσκολη την κατηγοριοποίησή τους όσον αφορά το παθοφυσιολογικό μηχανισμό και την αντιμετώπισή τους. Ειδικά για τα νεογνά και τα μικρά παιδιά, ο έλεγχος με ηλεκτροφυσιολογικές και υποκειμενικές μεθόδους πρέπει να επαναληφθεί, πριν παρθούν οι τελικές αποφάσεις για την αντιμετώπιση. Αν και η συχνότητα της νόσου δεν είναι υψηλή, τα αποτελέσματα από τη μη έγκαιρη διάγνωση είναι δραματικά, και έτσι ίσως στα πλαίσια του ανιχνευτικού νεογνικού ελέγχου ακοής να πρέπει να συνδυάζονται οι OAE με την τυμπανομετρία και τα αντανακλαστικά του μέσου ωτός. Η πρόοδος στην έρευνα της νόσου, αναμένεται στο μέλλον να δώσει στους κλινικούς τη γνώση για τις κατάλληλες στρατηγικές αντιμετώπισης, για την ικανότητα πρόβλεψης του αποτελέσματος από την παρέμβαση, καθώς και την αναγνώριση εκείνων των ασθενών που θα αναπτύξουν λόγο και ομιλία με την ελάχιστη παρέμβαση, παρά την μη σύγχρονη πυροδότηση των νευρικών ινών του ακουστικού νεύρου. Β ι β λ ι ο γ ρα φ ί α 1. Starr A, Picton TW, Sininger Y, et al. Auditory neuropathy. Brain 1996;119:741-53. 2. Rapin I, Gravel J. Auditory neuropathy: Physiologic and pathologic evidence calls for more diagnostic specificity. Int J Pediat Otorhinolaryngol 2003;67:707-28. 3. American Speech-Language-Hearing Association. (2007). Executive summary for JCIH Year 2007 position statement: Principles and guidelines for Early Hearing Detection and Intervention programs. 2007. Available from www.asha.org. 4. Sanyelbhaa TH, Kabel AH, Sammy H, Elbadry M. Prevalence of auditory neuropathy (AN) among infants and young children with severe to profound hearing loss. Int J Pediat Otorhinolaryngol 2009;73:937-9. 5. Hood L. Auditory neuropathy/dys-synchrony disorder. Diagnosis and management. Otolaryngol Clin N Am 2015;48:1027-40. 6. Berg L, Spitzer B, Towers M, et al. Newborn hearing screening in the NICU: profile of failed auditory brainstem response/passed otoacoustic emission. Pediatrics 2005;116:933-8. 7. Rea A, Gibson P. Evidence for surviving outer hair cell function in congenitally deaf ears. Laryngoscope 2003;113:2030-4. 8. Rance G. Auditory neuropathy/dys-synchrony and its perceptual consequences. Trends Amplif 2005;9:1 43. 9. Rance G, Beer DE, Cone-Wesson B, et al. Clinical findings for a group of infants and young children with auditory neuropathy. Ear Hear 1999;21:238-52. 10. Simmons JL, Beauchaine KL. Auditory neuropathy: Case study with hyperbilirubinemia. J Am Acad Audiol 2000;11:337-47. 11. Olds C, Oghalai JS. Audiologic impairment associated with bilirubin-induced neurologic damage. Semin Fetal Neonatal Med 2015;20:42-6. 12. Starr A, Sininger YS, Pratt H. The varieties of auditory neuropathy. J Basic Clin Physiol Pharmacol 2000;11:215-30. 13. Sininger YS, Hood LJ, Starr A, et al. Hearing loss due to auditory neuropathy. Audiol Today 1995;1:10-3. 14. Manchaiah V, Zhao F, Danesh A, Duprey R. The genetic basis of auditory neuropathy spectrum disorder (ANSD). Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2011;75:151-8. 15. Cacace AT, Pinheiro JM. The mitochondrial connection in auditory neuropathy. Audiol Neurootol 2011;16:398-413. 16. Liberman M, Chesney C Kujawa S. Effects of selective inner hair cell loss on DPOAE and CAP in carboplatin-treated chinchillas. Audio Neuro 1997;1:255-68. 17. Amatuzzi M, Northrop C, Liberman C, et al. Selective inner hair cell loss in premature infants and cochlear pathological patterns from neonatal intensive care unit autopsies. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001;127:629-36. 18. Varga R, Kelley PM, Keats BJ, et al. Non-syndromic recessive auditory neuropathy is the result of mutations in the otoferlin. (OTOF) gene. J Med Genet 2003;40:45-50. 19. Berlin CI, Bordelon J, St John P, et al. Reversing click polarity may uncover auditory neuropathy in infants. Ear Hear 1998;19:37-47. 20. McMahon CM, Patuzzi RB, Gibson WP, Sanli H. Frequency-specific electrocochleography indicates that presynaptic and postsynaptic mechanisms of auditory neuropathy exist. Ear Hear 2008;29:315-25. 21. Berlin CI, Hood LJ, Morlet T, et al. Absent or elevated middle ear muscle reflexes in the presence of normal otoacoustic emissions: a universal finding in 136 cases of 36

Καραβελιά A, Χειμώνα Θ, Πρώιμος Ε, Παπαδάκης Χ auditory neuropathy/dys-synchrony. J Am Acad Audiol 2005;16:546 53. 22. Hood LJ, Berlin CI, Bordelon J, et al. Patients with auditory neuropathy/dyssynchrony lack efferent suppression of transient evoked otoacoustic emissions. J Am Acad Audiol 2003;14:302-13. 23. Feirn Ρ, Sutton G, Parker G, Sirimanna T, Lightfoot G, Wood S. Guidelines for the assessment and management of auditory neuropathy spectrum disorder in young infants. 2012. Available from: https://alicesears.files.wordpress.com/2009/01/ ansd_guidelines_v_2-1.pdf 24. Psaromattis I, Riga M, Douros K. Transient infantile auditory neuropathy and its clinical implications. Int J Ped Otorhinolaryngol 2006;70:1629-37. 25. Attias J, Raveh E. Transient deafness in young candidates for cochlear implants. Audiol Neuro Otol 2007;12:325-33. 26. Berlin C, Morlet T, Hood L. Auditory neuropathy/ dyssynchrony. Its diagnosis and management. Pediatr Clin North Am 2003;50:331-40. 27. Rance G, Barker EJ. Speech and language outcomes in children with auditory neuropathy/dys-synchrony managed with either cochlear implants or hearing aids. Int J Audiol 2009;48:313-20. 28. Nikolopoulos TP. Auditory dyssynchrony or auditory neuropathy: understanding the pathophysiology and exploring methods of treatment. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2014;78:171-3. 37