ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ <<ΜΕΛΕΤΗ ΤΟΥ ΒΑΘΜΟΥ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗΣ ΤΩΝ ΟΓΚΟΛΟΓΩΝ- ΠΑΘΟΛΟΓΩΝ ΩΣ ΠΡΟΣ ΤΟ ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΟ ΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ>> ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΤΣΙΑΚΑ ΠΗΝΕΛΟΠΗ ΒΙΟΛΟΓΟΣ Πάτρα 2017 1

Τριμελής συμβουλευτική επιτροπή Γεώργιος Π. Πατρινός, Αναπληρωτής Καθηγητής (επιβλέπων) Γρηγόριος Σιβολαπένκο, Αναπληρωτής καθηγητής Κωνσταντίνος Πουλάς, Αναπληρωτής Καθηγητής 2

Ευχαριστίες Δε θα μπορούσα να ξεκινήσω με την παρουσίαση της διπλωματικής μου εργασίας χωρίς πρώτα να ευχαριστήσω θερμά όλους εκείνους που συνέβαλαν με οποιονδήποτε τρόπο στην διεκπεραίωση της εργασίας αυτής, εφόσον χωρίς την υποστήριξή και τη βοήθειά τους η παρούσα εργασία δε θα είχε ολοκληρωθεί. Ειδικότερα, ευχαριστώ θερμά: Τα μέλη της τριμελούς επιτροπής, αρχικά τον Αναπληρωτή Καθηγητή Φαρμακευτικής κ. Γεώργιο Π. Πατρινό για την επίβλεψη και την αμέριστη και αδιάκοπη βοήθεια και συνεργασία που μου παρείχε. Επίσης τον Αναπληρωτή Καθηγητή Φαρμακευτικής κ. Κωνσταντίνο Πουλά και τον Αναπληρωτή Καθηγητή Φαρμακευτικής κ. Γρηγόριο Σιβολαπένκο, υπεύθυνο της κατεύθυνσης Φαρμακευτικό Μάρκετινγκ του Μεταπτυχιακού Προγράμματος Σπουδών. Επίσης ευχαριστώ ιδιαιτέρως τα μέλη της Ένωση Ογκολόγων Παθολόγων Ελλάδος, ένα μη κερδοσκοπικό Επιστημονικό Σωματείο, και ειδικότερα την κ. Πένυ Ζαχαροπούλου, για την πολύτιμη στήριξη και βοήθεια στη συλλογή των ερωτηματολογίων για την ολοκλήρωση της παρούσας εργασίας. 3

4 Αφιερώνεται στους γονείς μου

ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ ΠΕΡΙΛΗΨΗ 8 ABSTRACT 10 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 11 1.1 Εξατομικευμένη Ιατρική.. 11 1.2 Εξατομικευμένη Θεραπεία- Καρκίνος.....13 1.3 Φαρμακογενετική- Φαρμακογονιδιωματική 15 1.4 Στοχοθετημένη Θεραπεία.. 17 1.5 Βιοδείκτες.. 20 1.6 Φαρμακογονιδιωματική. 21 1.7 Φαρμακογενετικές αναλύσεις..26 1.8 Οικονομικό Κόστος. 27 1.8.1 Ε.Ο.Π.Υ.Υ. και Εξατομικευμένη Θεραπεία... 28 1.9 Θεραπεία Καρκίνου- Γενικές Πληροφορίες 29 1.9.1 Φάρμακα Χημειοθεραπείας...32 1.9.2 Φαρμακογενετική της ταμοξιφαίνης.35 1.10. Φαρμακογονιδιωματική και Φαρμακοβιομηχανία.37 1.11 Ηθικά Ζητήματα..38 1.12.Μελλοντικοί Στόχοι 41 2.Παρούσα Μελέτη- Σκοπός... 43 5

3.ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ 44 3.1Συλλογή Στοιχείων.44 3.2 Προφίλ Δείγματος.45 4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 46 4.1 Παρουσίαση ποσοστών.... 46 ΕΡΩΤΗΣΗ 1..46 ΕΡΩΤΗΣΗ 2..46 ΕΡΩΤΗΣΗ 3..46 ΕΡΩΤΗΣΗ 4.47 ΕΡΩΤΗΣΗ 5..48 ΕΡΩΤΗΣΗ 6..49 ΕΡΩΤΗΣΗ 7..49 ΕΡΩΤΗΣΗ 8..50 ΕΡΩΤΗΣΗ 9..50 ΕΡΩΤΗΣΗ 10 51 ΕΡΩΤΗΣΗ 11 51 ΕΡΩΤΗΣΗ 12 52 ΕΡΩΤΗΣΗ 13 52 ΕΡΩΤΗΣΗ 14 53 ΕΡΩΤΗΣΗ 15 54 ΕΡΩΤΗΣΗ 16 54 6

ΕΡΩΤΗΣΗ 17 55 5. ΣΥΖΗΤΗΣΗ...55 5.1 Ανάλυση Ποσοστών..55 5.2 Δημογραφικά Στοιχεία..62 6. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 63 7. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ..65 7

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η εξατομικευμένη ιατρική τα τελευταία χρόνια έχει συγκεντρώσει το ενδιαφέρον της ιατρικής κοινότητας ανά τον κόσμο και παρουσιάζει μεγάλη εξέλιξη, αφού οι έρευνες για την ανάπτυξη και εδραίωσή της διαδέχονται η μία την άλλη με ταχύ ρυθμό. Αποτελεί ένα πεδίο της Ιατρικής με ιδιαίτερη πρόκληση, και πολλές έρευνες επικεντρώνονται στο κατά πόσο ασθενείς και γιατροί είναι ενημερωμένοι αλλά και δεκτικοί σχετικά με αυτό. Η εξατομικευμένη ιατρική προκειμένου να εφαρμοστεί χρησιμοποιεί την γενετική ανάλυση, τον τομέα της βιοπληροφορικής αλλά και τη φαρμακογονιδιωματική. Σχετικά με την εφαρμογή της εξατομικευμένης θεραπείας σε καρκινοπαθείς, μπορούμε να υποστηρίξουμε ότι η εξατομικευμένη θεραπεία παρέχει το καλύτερο αποτέλεσμα της φροντίδας του καρκίνου και η ευρεία εφαρμογή της έχει διευκολυνθεί σε μεγάλο βαθμό από την πρόσφατη σύγκλιση της τεράστιας προόδου στη βασική έρευνα για τον καρκίνο και την ταχεία πρόοδο των νέων τεχνολογιών. Στη συγκεκριμένη μελέτη συγκεντρώθηκαν εκατό ερωτηματολόγια, τα οποία απαντήθηκαν από ιατρούς ογκολόγους παθολόγους, οι οποίοι απάντησαν σε ερωτήσεις σχετικά με την εξατομικευμένη θεραπεία και κατά πόσο εφαρμόζεται ή μπορεί να εφαρμοστεί στην Ελλάδα. Πιο συγκεκριμένα, οι απαντήσεις τους ήταν γύρω από το πόσο είναι οικονομικά εφικτή η διεξαγωγή γενετικών αναλύσεων στη χώρα μας σε σχέση με άλλες χώρες της Ευρώπης, το κατά πόσο οι γιατροί είναι σε θέση να ενημερώνουν τους ασθενείς τους σχετικά με τις λεπτομέρειες που αφορούν στην εξατομικευμένη θεραπεία αλλά και πόσο οι ίδιοι οι ασθενείς ενδιαφέρονται να ενημερωθούν και είναι δεκτικοί στη διεξαγωγή γενετικής ανάλυσης και στο να σχεδιαστεί εξατομικευμένη θεραπεία στην περίπτωσή τους. Τα αποτελέσματα της έρευνας ήταν αρκετά ενθαρρυντικά μεν, ωστόσο λόγω της δύσκολης οικονομικής κατάστασης που επικρατεί στη χώρα μας, μας προτρέπουν να αντιμετωπίσουμε το μέλλον της εξατομικευμένης ιατρικής με μία συγκρατημένη αισιοδοξία. Οι επιστήμονες στη χώρα μας φαίνεται να είναι αρκετά ενημερωμένοι και να διατηρούν αμείωτο το ενδιαφέρον τους για οτιδήποτε νέο και καινοτόμο. Οι ασθενείς αντιθέτως δεν φαίνεται να είναι στην πλειοψηφία τους ενημερωμένοι γύρω από την εξατομικευμένη ιατρική, ωστόσο είναι αρκετά δεκτικοί στο να ενημερωθούν αλλά και να δοκιμάσουν τη νέα αυτή μορφή θεραπείας και να δεχθούν τα 8

αποτελέσματά της, γεγονός που γεμίζει την ιατρική κοινότητα ελπίδα και αισιοδοξία για το μέλλον της ογκολογίας και της ιατρικής γενικότερα. 9

ABSTRACT Personalized medicine has attracted the interest of the medical community in the world over the last few years and has been a major development since research and development has been rapidly and rapidly growing. It is a field of medicine with a particular challenge, and many researches focus on how well patients and doctors are informed and receptive about it. Personalized medicine for application uses genetic analysis, the field of bioinformatics and pharmacogenomics. Regarding the application of individualized treatment to cancer patients, we can argue that individualized treatment provides the best result of cancer care and its broad application has been greatly facilitated by the recent convergence of enormous progress in basic cancer and Rapid progress of new technologies. In this study, one hundred questionnaires were collected, which were answered by physicians oncologists who answered questions about individual treatment and whether or not it is applied or can be applied in Greece. In particular, their answers were about how economically feasible genetic testing in our country is relative to other countries in Europe, whether doctors are able to inform their patients about the details of the individualized treatment, but also how much patients themselves are interested in being informed and receptive to conducting genetic analysis and in designing personalized treatment in their case. The results of the survey were quite encouraging, however, due to the difficult economic situation in our country, they are urging us to address the future of personalized medicine with a modest optimism. Scientists in our country seem to be well informed and keep their interest in anything new and innovative. Patients, on the contrary, do not seem to be mostly informed about personalized medicine, but they are quite receptive to being informed but also to try out this new form of treatment and to accept its results, which fills the medical community with hope and optimism about the future of oncology and medicine in general. 10

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1.1 ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Το Πρόγραμμα του Ανθρώπινου Γονιδιώματος (Human Genome Project) είναι ένα επιστημονικό επίτευγμα με τεράστιο ενδιαφέρον παγκοσμίως και τα αποτελέσματα που έφερε ήταν ιδιαιτέρως σημαντικά και αναμενόμενα έως ένα βαθμό. Η ιατρική κοινότητα μπορεί πλέον να κάνει λόγο για την έλευση μιας νέας εποχής εξατομικευμένης προληπτικής ιατρικής που θα βασίζεται σε τεστ για γενετικές προδιαθέσεις και σε πιο ασφαλή και αποτελεσματική χρήση των φαρμάκων που θα προκύψουν από φαρμακογενετικές αναλύσεις. Η Γονιδιωματική Έρευνα συντελεί στην κατηγοριοποίηση των ασθενειών και προσφέρει καινοτόμες εξατομικευμένες θεραπείες, που θα στοχεύουν με μεγαλύτερη ακρίβεια στους μοριακούς μηχανισμούς της ασθένειας και θα είναι πιο ασφαλείς και πιο αποτελεσματικές [1]. Η αλληλούχιση του ανθρώπινου γονιδιώματος, η οποία άρχισε το 1988 και ολοκληρώθηκε πλήρως το 2003, έχει οδηγήσει σε μια εντυπωσιακή αύξηση τέτοιων μελετών γενετικού συσχετισμού τα τελευταία χρόνια. Οι μελέτες αυτές αποσκοπούν στο να ανιχνεύσουν σχέσεις μεταξύ ενός ή περισσότερων γενετικών πολυμορφισμών και ενός ποσοτικού χαρακτηριστικού ή ασθένειας. Οι γενετικές παραλλαγές που μελετώνται δεν είναι πλέον μόνο σπάνιες μεταλλάξεις που επηρεάζουν σημαντικά την πιθανότητα νόσου, αλλά και κοινές παραλλαγές γονιδίων, που συναντώνται με υψηλές συχνότητες στον πληθυσμό και εμφανίζουν μέτρια επίδραση στις πιθανότητες εμφάνισης μιας ασθένειας από μόνες τους, αλλά μπορούν να λειτουργούν συνδυαστικά και να επηρεάζουν σημαντικά τις πιθανότητες αυτές. Η εξατομικευμένη ή Γονιδιωματική Ιατρική χρησιμοποιεί γονιδιωματικές πληροφορίες για να επηρεάσει τις ιατρικές αποφάσεις και να καθορίσει το θεραπευτικό σχήμα για τον εκάστοτε ασθενή. Με αυτό τον τρόπο επιτρέπει στους ειδικούς να αξιολογήσουν τον κίνδυνο εκδήλωσης ασθένειας και να καταλήξουν σε ορθολογικές και τεκμηριωμένες αποφάσεις που αφορούν σε θεραπευτικά σχήματα [2]. Η εξατομικευμένη υγειονομική περίθαλψη αρχίζει λοιπόν να γίνεται σταδιακά πραγματικότητα. Έτσι, το μοναδικό γονιδιωματικό προφίλ κάθε ατόμου θα λαμβάνεται υπόψη σε συνδυασμό με την κλινική του εικόνα για να ληφθεί μια απόφαση που αφορά 11

στην υγεία του, όπως για παράδειγμα στη βελτιστοποίηση μιας προληπτικής ιατρικής στρατηγικής ή στην εξατομίκευση θεραπευτικών μεθόδων [3]. Η εξατομικευμένη ιατρική είναι ένας κλάδος της ιατρικής που χρησιμοποιεί τα γονιδιωματικά δεδομένα ενός ασθενούς για την καλύτερη χορήγηση θεραπευτικής αγωγής, τον προσδιορισμό της προδιάθεσης κάποιου ασθενούς σε μια συγκεκριμένη γενετική νόσο, με απώτερο στόχο τη βελτίωση της ποιότητας ζωής και τη μείωση του κόστους της ιατροφαρμακευτικής περίθαλψης. Η εξατομικευμένη ιατρική προκειμένου να εφαρμοστεί χρησιμοποιεί την γενετική ανάλυση, τον τομέα της βιοπληροφορικής αλλά και τη φαρμακογονιδιωματική. Η εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου είναι μια ορθώς καθιερωμένη έννοια, δεδομένου ότι κάθε ασθενής χαρακτηρίζεται από έναν μοναδικό συνδυασμό χαρακτηριστικών που καθορίζουν την πιθανότητα εκδήλωσης της ασθένειας, την έναρξη αλλά και την εξέλιξη της νόσου τους. Για κάθε συγκεκριμένο τύπο και στάδιο του καρκίνου, οι κλινικές εκδηλώσεις διαφέρουν μεταξύ ατόμων, γεγονός που υποδεικνύει μεταβολές στη συμπεριφορά και την εξέλιξη του όγκου, καθώς και παραλλαγές αποκρίσεων σε μία δεδομένη θεραπευτική αγωγή, καθοδηγείται σε μεγάλο βαθμό από τη μοναδική κατασκευή των όγκων. Αναπτύσσοντας μια εξατομικευμένη στρατηγική θεραπείας είναι δυνατή η εξασφάλιση της βέλτιστης έκβασης για μεμονωμένους ασθενείς με καρκίνο, λόγω της μεγάλης προόδου στη βασική έρευνα για τον καρκίνο σε μοριακό και κυτταρικό επίπεδο. Η ταχεία εξέλιξη των νέων τεχνολογιών επιτρέπουν τον γρήγορο και ασφαλή χαρακτηρισμό του όγκου σε μοριακό επίπεδο, και μια αναπτυσσόμενη συλλογή στοχευμένων θεραπευτικών σχημάτων για τον καρκίνο. H εξατομικευμένη θεραπεία που γνωρίζει μεγάλη ανάπτυξη τα τελευταία χρόνια σε παγκόσμιο επίπεδο είναι μία προσαρμοσμένη θεραπεία που βασίζεται στην ολοκλήρωση και την εφαρμογή κλινικών και μοριακών στοιχείων (γενετικά, μεταγραφικά, πρωτεϊνικά και μεταβολομικά). Τα τελευταία χρόνια έχει εμφανιστεί μία πληθώρα νέων στοιχείων μοριακής πληροφορίας, η οποία πρέπει να μεταφραστεί από τη βασική στην κλινική έρευνα, για την καλύτερη κατανόηση της υγείας και των ασθενειών. Πραγματοποιήθηκαν πολλές καινοτόμες μοριακές προσεγγίσεις ώστε να εστιάσουμε στην πρόβλεψη και πρόληψη της ασθένειας και όχι στη θεραπεία αυτής. 12

Η εξατομικευμένη ιατρική μπορεί να συντελέσει στην αντιμετώπιση σημαντικών προκλήσεων και για να επωφεληθούμε από ευκαιρίες. Μερικά παραδείγματα τέτοιων προκλήσεων είναι το οικονομικό φορτίο των μη μεταδοτικών ασθενειών (απώλεια 35 τρισεκατομμυρίων ευρώ για τα επόμενα 20 χρόνια), η πίεση στα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης, το κενό μεταξύ των ηγετών της Ευρωπαικής Ένωσης και των παγκόσμιων πρωτοπόρων στην καινοτομία και τέλος οι προκλήσεις της ανάπτυξης φαρμάκων στην Ευρώπη. Η εφαρμογή της εξατομικευμένης θεραπείας υπόσχεται καλύτερα αποτελέσματα για τους ασθενείς και πιθανή εξοικονόμηση κόστους (όπως φαίνεται από τις πρώτες μελέτες της στρωματοποιημένης προσέγγισης). Στην Ευρώπη είναι εμφανές ότι μπορεί να εφαρμοστεί η εξατομικευμένη ιατρική χάρη στις ευνοϊκές συνθήκες που επικρατούν. Η εξατομικευμένη ιατρική αναφέρεται σε ένα ιατρικό μοντέλο που χρησιμοποιεί τον χαρακτηρισμό των φαινοτύπων και των γονοτύπων των ατόμων (π.χ. μοριακό προφίλ, ιατρική απεικόνιση, δεδομένα για τον τρόπο ζωής) για την προσαρμογή της σωστής θεραπευτικής στρατηγικής για τον κατάλληλο άνθρωπο την κατάλληλη στιγμή ή/και για τον προσδιορισμό της προδιάθεσης για κάποια ασθένεια ή/και για την έγκαιρη και αποτελεσματική πρόληψη. 1.2 ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ- ΚΑΡΚΙΝΟΣ Συγκεκριμένα, όσον αφορά στην θεραπεία του καρκίνου, η έννοια της εξατομίκευσης είναι μια καθιερωμένη ιδέα, δεδομένου ότι κάθε ασθενής φιλοξενεί έναν μοναδικό αστερισμό παραλλαγών που επηρεάζουν τον κίνδυνο, την εμφάνιση και την εξέλιξη της νόσου. Για κάθε συγκεκριμένο τύπο και στάδιο του καρκίνου, οι κλινικές εκδηλώσεις διαφέρουν μεταξύ των ατόμων, επιδεικνύοντας διακυμάνσεις στη συμπεριφορά και την εξέλιξη του όγκου, καθώς και διακυμάνσεις στις αποκρίσεις σε ένα συγκεκριμένο θεραπευτικό σχήμα, οδηγούμενο σε μεγάλο βαθμό από το μοναδικό γονιδιακό (DNA, RNA και επιγενετικό) σχήμα του μεμονωμένου όγκου. Η ανάπτυξη μιας στρατηγικής εξατομικευμένης θεραπείας για την εξασφάλιση βέλτιστου αποτελέσματος για μεμονωμένους ασθενείς με καρκίνο είναι δυνατή, δεδομένης της δραματικής προόδου στη βασική έρευνα για τον καρκίνο σε μοριακά και κυτταρικά επίπεδα, την ταχεία πρόοδο νέων τεχνολογιών που επιτρέπουν γρήγορους και 13

αποτελεσματικούς από πλευράς κόστους συνολικούς χαρακτηρισμούς των όγκων σε μοριακό επίπεδο και μια αναπτυσσόμενη ανάλυση των στοχευόμενων θεραπειών για τον καρκίνο. Πολλά φάρμακα για τον καρκίνο που έχουν εγκριθεί από το FDA έχουν φαρμακογενετικές ετικέτες που περιλαμβάνουν βιοδείκτες που προβλέπουν την ανταπόκριση του φαρμάκου, επιπλέον των παραλλαγών της βλαστικής σειράς που σχετίζονται με το μεταβολισμό του φαρμάκου ή μπορεί να επηρεάσουν την απόκριση της θεραπείας [4]. Σε περιπτώσεις όπου ένας ασθενής δοκιμάζεται θετικά για έναν συγκεκριμένο βιοδείκτη που υποδεικνύει μια θεραπεία που έχει εγκριθεί από τον FDA για τον συγκεκριμένο τύπο όγκου, η ανάπτυξη μιας εξατομικευμένης θεραπευτικής στρατηγικής είναι απλή. Τα διάφορα φάρμακα στοχευμένης θεραπείας, θεωρούνται χημειοθεραπεία, όπως και τα άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου. Ωστόσο, τα φάρμακα εξατομικευμένης θεραπείας δεν λειτουργούν με τον ίδιο τρόπο όπως τα φάρμακα χημειοθεραπείας. Για παράδειγμα, πολλά στοχευμένα φάρμακα κατευθύνονται επηρεάζοντας τις εσωτερικές λειτουργίες των καρκινικών κυττάρων, τις λειτουργίες δηλαδή που τα κάνουν διαφορετικά από τα φυσιολογικά υγιή κύτταρα, ενώ δεν επηρεάζουν τα περισσότερα υγιή κύτταρα. Αυτά τα φάρμακα τείνουν να έχουν παρενέργειες λιγότερες, διαφορετικές και πολύ πιο ανώδυνες από τις συνήθεις της χημειοθεραπείας[5]. Η εξατομικευμένη θεραπεία είναι ένας ειδικός τύπος χημειοθεραπείας που εκμεταλλεύεται τις διαφορές μεταξύ των φυσιολογικών κυττάρων και των καρκινικών κυττάρων. Μερικές φορές χρησιμοποιείται μεμονωμένα, αλλά συνήθως χρησιμοποιούνται άλλες θεραπείες καρκίνου σε συνδυασμό με εξατομικευμένη θεραπεία. Οι γενετικές και φαρμακογενετικές αναλύσεις δίνουν τη δυνατότητα στους ασθενείς να γνωρίζουν την δική τους μοναδική γονιδιακή σύνθεση και με αυτό τον τρόπο, να συνδέουν τη γενετική κατάσταση με την ατομική ανταπόκριση στα φάρμακα ώστε να βελτιώνουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μιας φαρμακευτικής αγωγής. Οι γενετικές αναλύσεις επίσης ανιχνεύουν μεταλλάξεις (αλλαγές) στο DNA των καρκινικών κυττάρων. Η γνώση της παρουσίας ορισμένων μεταλλάξεων βοηθά στην επιλογή της κατάλληλης θεραπείας που πρέπει να λάβει ένας ασθενής. Η 14

παρουσία ή απουσία κάποιων μεταλλάξεων μπορούν να προβλέψουν εάν ο ασθενής θα ωφεληθεί από τη θεραπεία ορισμένων φαρμάκων ή όχι[6]. Οι γενετικές εξετάσεις γίνονται σε υλικό βιοψίας ή χειρουργικής εξαίρεσης του καρκίνου πριν την έναρξη της στοχευμένης θεραπείας. Το συχνότερα χρησιμοποιούμενο υλικό είναι ο κύβος (μπλοκ) παραφίνης από τον όγκο. Φυσικά οι γενετικές εξετάσεις μπορούν να γίνουν και σε τμήμα φρέσκου (μη-μονιμοποιημένου) όγκου, εφόσον η επιλογή του από τον παθολογοανατόμο θα περιλαμβάνει μόνο καρκινικό και όχι φυσιολογικό ιστό[7]. 1.3 ΦΑΡΜΑΚΟΓΕΝΕΤΙΚΗ- ΦΑΡΜΑΚΟΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗ Η Φαρμακογενετική είναι ένας ταχύτατα αναπτυσσόμενος κλάδος της κλινικής φαρμακολογίας που μελετά τις φαρμακολογικές και τοξικολογικές επιδράσεις των ατομικών γενετικών διαφορών μέσα από τον λεπτομερή χαρακτηρισμό της βιοχημικής και μοριακής τους βάσης σύμφωνα με τις βασικές αρχές της φαρμακολογίας και της γενετικής. Θεραπευτικός στόχος της φαρμακογενετικής είναι με την ανάλυση του γενετικού προφίλ κάθε ασθενή, οι γιατροί να γνωρίζουν αν ένα φάρμακο θα είναι αποτελεσματικό στον ασθενή ή θα του προκαλέσει επικίνδυνες για την υγεία του παρενέργειες[8]. Η φαρμακογενετική είναι ένας νέος κλάδος των βιολογικών επιστημών που υπόσχεται πολλά, αφού στοχεύει στο σχεδιασμό και την παραγωγή φαρμακευτικών προϊόντων βασισμένα στα γενετικά χαρακτηριστικά του κάθε ασθενούς ή μιας ομάδας ασθενών τα οποία θα προσδιορίζονται μετά από αναλύσεις του γονιδιώματός τους. Με τον τρόπο αυτό περιορίζονται στο ελάχιστο οι ανεπιθύμητες παρενέργειες των φαρμάκων στον εκάστοτε ασθενή αλλά και χρησιμοποιούνται φαρμακευτικές ουσίες ή/και συνδυασμός τους που θα έχουν τη βέλτιστη απόκριση στον ασθενή και θα φέρνουν άμεσα το επιθυμητό αποτέλεσμα[9]. Η προσέγγιση αυτή σταδιακά οδηγεί την φαρμακοθεραπευτική σε μια νέα εποχή «εξατομικευμένων προσωπικών θεραπειών» με φάρμακα προσαρμοσμένα στο γενετικό προφίλ του συγκεκριμένου ασθενή που σαν αποτέλεσμα θα έχει την αύξηση της θεραπευτικής των φαρμάκων και τη μείωση των επικίνδυνων παρενεργειών από τη 15

χρήση τους[10]. Τα τελευταία χρόνια το ενδιαφέρον των ερευνητών γίνεται όλο και πιο έντονο για την Φαρμακογενετική ιδιαίτερα μετά την αποκωδικοποίηση του ανθρώπινου γονιδιώματος και πραγματοποιούνται καθημερινά σε παγκόσμιο επίπεδο έρευνες για τα αναμενόμενα οφέλη στη βελτίωση της ποιότητας ζωής και της θεραπευτικής αντιμετώπισης των ανθρώπων[11]. Είναι γεγονός και απόλυτα εξακριβωμένο σήμερα ότι το πόσο σωστά και άμεσα θα δράσει ένα φάρμακο αλλά και τι ανεπιθύμητες παρενέργειες θα έχει, εάν έχει, εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από παράγοντες γενετικά καθορισμένους. Τέτοιοι παράγοντες είναι η απορρόφηση και κατανομή του στους ιστούς, ο μεταβολισμός του, αλλά και ο αριθμός και η μορφολογία των υποδοχέων στο σημείο δράσης. H Φαρμακογενετική δηλαδή εξετάζει την κληρονομήσιμη ποικιλομορφία της ανταπόκρισης στη φαρμακοθεραπεία. Στοχεύει στην ανακάλυψη βιοδεικτών (biomarkers) για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης (αποτελεσματικότητα τοξικότητα) του ασθενούς στη φαρμακοθεραπεία με βάση το γενετικό του προφίλ (prospective testing) και τη διερεύνηση μη ικανοποιητικής ανταπόκρισης (retrospective testing) [12]. Απώτερος στόχος είναι φυσικά ο σχεδιασμός εξατομικευμένης θεραπείας, μιας θεραπευτικής μεθόδου προσαρμοσμένης στον κάθε ασθενή με βάση το γενετικό του προφίλ. Η φαρμακογενετική σε λίγα χρόνια θα εφαρμοστεί σε κάθε φάρμακο. Ήδη εφαρμόζεται από ψυχιάτρους στην φαρμακευτική θεραπεία της κατάθλιψης και των διαφόρων ψυχώσεων με αντικαταθλιπτικά και αντιψυχωσικά φάρμακα, από νευρολόγους στην αντιμετώπιση της επιληψίας με αντιεπιλιπτικά, από αιματολόγους και γιατρούς διαφόρων ειδικοτήτων κατά τη χορήγηση θεραπείας με αντιπηκτικά και υπολιπιδαιμικά φάρμακα, καθώς και από νεφρολόγους και αιματολόγους κατά την ανοσοκαταστολή μεταμοσχευμένων ασθενών. Επίσης τα τελευταία χρόνια η φαρμακογενετική εξέταση εφαρμόζεται και από ογκολόγους στην φαρμακευτική θεραπεία ορισμένων τύπων νεοπλασιών. Τα τεστ φαρμακογενετικής είναι η εναλλακτική λύση στη μέχρι σήμερα γνωστή τακτική συνταγογράφησης των φαρμάκων, «ένα φάρμακο ταιριάζει σε όλους» και «δοκιμή και λάθος». Η γνώση του γενετικού προφίλ του κάθε ασθενή ως προς τον μεταβολισμό και τη δράση των φαρμάκων, έχει αποδειχτεί ότι σε ποσοστό μεγαλύτερο του 50% των ασθενών, βοηθά στον προσδιορισμό της καταλληλότητας του φαρμάκου 16

αλλά και στον καθορισμό της δόσης του φαρμάκου, και αυτό αφορά τα περισσότερα από τα πιο συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα. Οι όροι Φαρμακογενετική και Φαρμακογονιδιωματική στις μέρες μας χρησιμοποιούνται συχνά εναλλάξ αν και δεν έχουν ακριβώς το ίδιο εννοιολογικό περιεχόμενο. Ο όρος Φαρμακογενετική είναι παλαιότερος και συνδέεται περισσότερο με τη μελέτη της συσχέτισης ενός ή περιορισμένου αριθμού γονιδιακών πολυμορφισμών με την ανταπόκριση ενός πληθυσμού ασθενών στη φαρμακοθεραπεία, με τη βοήθεια «κλασικών» τεχνικών μοριακής γενετικής (π.χ. PCR, RFLP).[13] Ο όρος Φαρμακογονιδιωματική είναι ένας νεότερος όρος (όπως και άλλες «- ωμικές»), που προέκυψε μετά τη χαρτογράφηση του ανθρώπινου γονιδιώματος και την ανάπτυξη εργαστηριακών και αναλυτικών τεχνικών μεγάλου αριθμού δεδομένων (high through put analysis), π.χ. Microarrays, DNA chips κλπ. Συνδέεται και με μελέτες έκφρασης μεγάλου αριθμού γονιδίων σε συνδυασμό με τη επίδραση φαρμάκων σε πειραματικά μοντέλα (πειραματόζωα, κυτταρικές σειρές). Η ικανότητα πρόβλεψης της ανταπόκρισης ενός ατόµου σε συγκεκριµένη φαρµακοθεραπεία από τη φαρµακογονιδιωµατική περιορίζεται από τη δυναµική του γονιδιώµατος, την πολυπαραγοντική βάση των νόσων, τη συµµετοχή περισσότερων του ενός γονιδίων στην ανταπόκριση στα φάρµακα και από το µοτίβο έκφρασης των γονιδίων στους ιστούς στόχο που οφείλεται σε επιγενετικές τροποποιήσεις.[14] Όπως είναι κατανοητό, οι σχέσεις μεταξύ των ενδοατομικών γενετικών διαφορών και του βαθμού απόκρισης στα φάρμακα αποτελεί το κύριο γνωστικό αντικείμενο της φαρμακογονιδιωματικής. Στόχος της φαρμακογονιδιωματικής αποτελεί η ανάπτυξη νέων φαρμάκων που θα ανταποκρίνονται στις ανάγκες του κάθε ασθενούς ξεχωριστά δηλαδή στην εξατομίκευση της θεραπείας. 1.4 ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η στοχευμένη θεραπεία είναι το είδος εξατομικευμένης θεραπείας που βασίζεται σε φάρμακα που αναστέλλουν την αύξηση και επέκταση του καρκίνου λόγω επίδρασης σε εξειδικευμένα μόρια των καρκινικών κυττάρων που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων (μοριακοί στόχοι, μοριακά στοχευμένες θεραπείες). Η στοχευμένη θεραπεία υπερέχει έναντι της κλασικής χημειοθεραπείας στο 17

γεγονός ότι προσβάλλει μόνο τα καρκινικά κύτταρα προκαλώντας ελάχιστη βλάβη στα φυσιολογικά κύτταρα. Αυτό επιτυγχάνεται αξιοποιώντας γενετικές αλλοιώσεις που αφορούν μόνο τα καρκινικά κύτταρα. Τα στοχοθετηµένα φάρµακα είναι κάψουλες νανοµεγέθους, οι οποίες στρέφονται κατευθείαν προς τη µολυσµένη περιοχή του σώµατος, µειώνοντας ανεπιθύµητες παρενέργειες. Τα φάρμακα αυτά μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως κύρια θεραπεία για κάποιους καρκίνους, αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις χρησιμοποιούνται συνδυαστικά με άλλες θεραπείες όπως χημειοθεραπεία, χειρουργική επέμβαση και/ή ακτινοθεραπεία. Τα περισσότερα φάρμακα χημειοθεραπείας δρουν με τη θανάτωση κυττάρων στο σώμα που αναπτύσσονται και διαιρούνται γρήγορα. Τα καρκινικά κύτταρα διαχωρίζονται γρήγορα, για αυτό και αυτά τα φάρμακα συχνά λειτουργούν εναντίον τους. Αλλά τα φάρμακα αυτά μπορούν επίσης να επηρεάσουν και άλλα υγιή κύτταρα του σώματος που διαιρούνται γρήγορα, γεγονός το οποίο μερικές φορές μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές παρενέργειες. Τα φάρμακα στοχοθετημένης θεραπείας δεν λειτουργούν όπως τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα. Αυτά τα φάρμακα έχουν το πλεονέκτημα ότι στοχεύουν ορισμένα τμήματα των καρκινικών κυττάρων που τα καθιστούν διαφορετικά από άλλα κύτταρα (ή μπορεί να στοχεύουν άλλα κύτταρα που βοηθούν τα καρκινικά κύτταρα να αναπτυχθούν). Τα καρκινικά κύτταρα τυπικά έχουν πολλές παραλλαγές στα γονίδιά τους (DNA) που τα καθιστούν διαφορετικά από τα φυσιολογικά κύτταρα. Για παράδειγμα, αυτές οι αλλαγές γονιδίων θα επιτρέψουν στο κύτταρο να σταματήσει να λειτουργεί όπως πρέπει και/ή να αναπτυχθεί και να διαιρεθεί πολύ γρήγορα. Αυτές οι παραλλαγές είναι αυτό που το καθιστούν καρκινικό κύτταρο. Υπάρχουν όμως πολλοί διαφορετικοί τύποι καρκίνου και όλα τα καρκινικά κύτταρα δεν είναι ίδια. Για παράδειγμα, τα κύτταρα του καρκίνου του παχέος εντέρου και του καρκίνου του μαστού συχνά έχουν διαφορετικές παραλλαγές γονιδίων που τα αναγκάζουν να αναπτυχθούν ή/και να εξαπλωθούν. Ακόμη και μεταξύ των ανθρώπων με καρκίνο του παχέος εντέρου, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να έχουν διαφορετικές παραλλαγές γονιδίων. 18

Τα στοχοθετημένα φάρμακα εστιάζουν σε μερικές από τις αλλαγές που κάνουν τα καρκινικά κύτταρα διαφορετικά. Στοχεύουν σε συγκεκριμένες περιοχές του καρκινικού κυττάρου που αναγκάζουν το κύτταρο να αναπτύσσεται ταχύτερα και μη φυσιολογικά. Υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί στόχοι- περιοχές στα καρκινικά κύτταρα και πολλά φάρμακα που έχουν αναπτυχθεί για να τους επιτεθούν. Τα φάρμακα αυτά μπορούν να απενεργοποιήσουν χημικά σήματα που ωθούν το καρκινικό κύτταρο να αναπτύσσεται και να διαιρείται, να αλλάζουν τις πρωτεΐνες μέσα στα καρκινικά κύτταρα κάνοντας έτσι τα κύτταρα να πεθαίνουν, να σταματούν τη δημιουργία νέων αιμοφόρων αγγείων με σκοπό να μην τρέφονται έτσι τα καρκινικά κύτταρα, να ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα ώστε να θανατώνονται τα καρκινικά κύτταρα και τέλος να μεταφέρουν τις τοξίνες στα καρκινικά κύτταρα ώστε να θανατώνονται, προστατεύοντας όμως τα φυσιολογικά κύτταρα. Ορισμένα στοχοθετημένα φάρμακα είναι πιο "στοχοθετημένα" από άλλα. Κάποια μπορεί να στοχεύουν σε μόνο μία αλλαγή στα καρκινικά κύτταρα, ενώ άλλα μπορεί να προκαλέσουν πολλές διαφορετικές αλλαγές. Άλλα επίσης ενισχύουν τον τρόπο με τον οποίο το σώμα καταπολεμά τα καρκινικά κύτταρα. Αυτό μπορεί να επηρεάσει το πώς λειτουργούν αυτά τα φάρμακα και ποιες παρενέργειες προκαλούν.[15] Οι ιατρικές σημαντικές ανακαλύψεις είναι πάντα συναρπαστικές αλλά επιφέρουν επίσης νέους κινδύνους, τους οποίους πρέπει να ερευνήσουμε και να διαχειριστούμε. Για παράδειγμα, κάποιες νανο-ιατρικές συσκευές είναι από 100 έως 10 χιλιάδες φορές µμικρότερες από τα ανθρώπινα κύτταρα. Συνεπώς, πρέπει να γνωρίζουμε πώς συμπεριφέρονται στο σώα προτού μπορέσουμε να τις χρησιμοποιήσουμε ασφαλώς. Φυσικά, αυτό που τους δίνει τη μοναδική δυνατότητα να αποδώσουν στοχευµένη θεραπεία, είναι το ότι είναι τόσο μικρές. Αλλά πρέπει να διαχειριστούμε ορθώς αυτή τη δυνατότητα. Eίναι γεγονός ότι η εξέλιξη της θνησιμότητας από καρκίνο παρουσιάζει πτωτική τάση από τη δεκαετία του 1990, γεγονός που οφείλεται στις νέες θεραπείες και τα διαγνωστικά μέσα. Η διάγνωση και θεραπεία του καρκίνου για περισσότερο από έναν αιώνα βασιζόταν στην παθολογοανατομική εξέταση των όγκων. Τα τελευταία χρόνια, ωστόσο, η εξέλιξη της βιολογίας (cancer genomics) έχει αλλάξει την εικόνα που είχε η ιατρική κοινότητα για τον καρκίνο, έχοντας περιγράψει το γονιδίωμα 5.000 19

καρκίνων, μεταξύ αυτών πολλών σπάνιων. Η αναγνώριση χαρακτηριστικών των καρκίνων και του ρόλου που έχουν στα καρκινικά κύτταρα, όπως των αναστολέων αερόβιας γλυκόλυσης, των αναστολέων του παράγοντα EGFR, ορισμένων αντιφλεγμονωδών παραγόντων, κ.α., έχει αντίκτυπο στη θεραπεία και έχει οδηγήσει στην άνοδο των στοχευμένων θεραπειών. 1.5 ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ Οι βιολογικοί δείκτες ή βιοδείκτες είναι πολύ σημαντικοί στη θεραπεία του καρκίνου. Ως βιοδείκτες ορίζονται μετρήσιμες ουσίες σε ένα βιολογικό σύστημα που οι διαφορές στη συγκέντρωσή τους αντανακλούν διαταραχές στην φυσιολογική λειτουργία του συστήματος. Ο όρος επίσης μερικές φορές χρησιμοποιείται για να αναφερθεί σε μια ουσία της οποίας η παρουσία δείχνει την ύπαρξη ενός ζωντανού οργανισμού. Οι μορφές ζωής είναι γνωστό ότι αποβάλλουν μοναδικές χημικές ουσίες, συμπεριλαμβανομένου του DNA, στο περιβάλλον ως απόδειξη της παρουσίας τους σε μια συγκεκριμένη τοποθεσία. Οι βιοδείκτες μετρούνται και αξιολογούνται για να εξεταστούν φυσιολογικές βιολογικές διεργασίες, παθογόνες διαδικασίες ή φαρμακολογικές αντιδράσεις σε μια θεραπευτική παρέμβαση. Ο προσδιορισμός μεταβολικών προφίλ σε βιολογικά δείγματα, ο οποίος χαρακτηρίζεται ως μεταβολομική ή μεταβονομική, παρέχει μια λεπτομερή και συγκεκριμένη οπτική σε κυτταρικές μεταβολικές διαδικασίες. Δίνουν ακόμη απάντηση για τις ενδεχόμενες επιδράσεις ευεργετικές ή μη ενός φαρμάκου ή μιας θεραπευτικής αγωγής σε συγκεκριμένους ασθενείς, ώστε οι γιατροί να γνωρίζουν εκ των προτέρων πριν προχωρήσουν σε χορήγηση της όποιας θεραπείας.[16] Οι βιοδείκτες είναι χαρακτηριστικά που μετρούνται και αξιολογούνται σαν δείκτες μιας φυσιολογικής βιολογικής διαδικασίας, μιας παθογόνου διεργασίας ή μιας φαρμακολογικής ανταπόκρισης σε θεραπεία. Έτσι οι βιοδείκτες χρησιμοποιούνται για την κατανόηση της παθοφυσιολογίας της νόσου, τη διάγνωση, την παρακολούθηση και τον ορισμό του φαρμακευτικού στόχου. Οι βιοδείκτες είναι ένας τομέας με υψηλές προοπτικές σε ποικίλες εφαρμογές όπως ο χαρακτηρισμός της κατάστασης και της εξέλιξης μεταβολικών διαταραχών[17], σε πολυάριθμα είδη καρκίνων[18,19,20,21] σε νευροεκφυλιστικές παθήσεις [22,23], σε νεφρικές παθήσεις [24,25] αλλά και καρδιαγγειακές παθήσεις [68], καθώς επίσης και την ανίχνευση επίδρασης 20

φαρμακευτικών ουσιών[26,27,28,29,30], της διατροφής[31,32,33,34] και του τρόπου ζωής[35,36]. Συγκεκριμένα όσον αφορά σε ασθενείς με καρκίνο, καθώς διαφορετικοί όγκοι έχουν διαφορετικούς βιοδείκτες, οι τελευταίοι έχουν μεγάλη σημασία στην εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου. Ειδικότερα, ο προβλεπτικός βιοδείκτης είναι εκείνος που θα δείξει εάν μια στοχευμένη θεραπεία είναι κατάλληλη για έναν συγκεκριμένο ασθενή, επιτρέποντας την ταχύτερη έναρξη της με μεγάλη αξιοπιστία. Τέτοιου είδους δείκτες έχουν αλλάξει ριζικά τη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, του καρκίνου του μαστού, του μελανώματος. Επίσης, υψίστης σημασίας είναι η διενέργεια γονιδιακού ελέγχου σε συγγενείς ασθενών, οι οποίοι είναι δυνατό να αξιολογήσουν τον κληρονομικό κίνδυνο, να προλάβουν τη νόσο και σε περίπτωση που νοσήσουν να επιλέξουν στοχευμένη θεραπεία. Ειδικότερα στον καρκίνο του μαστού και ωοθήκης, ο εντοπισμός της παθογόνου μετάλλαξης BRCA1 είναι σημαντικός για την ασθενή αλλά και για τα άλλα μέλη της οικογένειας: επιτρέπει την καλύτερη πρόγνωση, τον καθορισμό της χημειοθεραπείας αρχικά και σε περίπτωση υποτροπής. Ο έλεγχος των γονιδιακών μεταλλάξεων για προβλεπτικούς βιοδείκτες πραγματοποιείται σε δείγματα ιστού ή κυτταρολογικού ιστού και υπόκεινται σε αυστηρές προδιαγραφές και έλεγχο ποιότητας των εργαστηριακών δοκιμασιών. Παρόλα αυτά, οι διακυμάνσεις των αποτελεσμάτων μεταξύ διαφορετικών εργαστηρίων συνιστούν μεγάλο πρόβλημα. Η εμπειρικά προσδιοριζόμενη θεραπεία σε λίγα χρόνια θα είναι παρελθόν, καθώς ήδη οι θεραπείες του καρκίνου βασίζονται όλο και περισσότερο στη μοριακή ανάλυση. 1.6 ΦΑΡΜΑΚΟΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗ Η φαρμακογονιδιωματική είναι η γενετική αιτιολογία της διαφορικής ανταπόκρισης ενός ατόμου/ασθενούς σε μια συγκεκριμένη θεραπευτική αγωγή, με απώτερο σκοπό την επίτευξη εξατομικευμένης θεραπείας. Η φαρμακογενετική από μία αισιόδοξη οπτική γωνία ορίζεται ως "η παράδοση του σωστού φαρμάκου στο σωστο ασθενή στη σωστή δόση"[37]. Σήμερα, οι τεχνικές που βασίζονται στη 21

φαρμακογονιδιωματική χρησιμοποιούνται ως διαγνωστικά εργαλεία για την επιλογή και/τη δόση της διαθέσιμης σήμερα θεραπείας, με βάση τα γονιδιωματικά χαρακτηριστικά του ατόμου που νοσεί. Επιπλέον, φαρμακογονιδιωματικές προσεγγίσεις χρησιμοποιούνται για τον εντοπισμό βιολογικών δεικτών οι οποίοι χρησιμοποιούνται ως πηγή νέων μορίων κατάλληλων για ανάπτυξη φαρμάκων [38]. Η φαρμακογονιδιωματική ανοίγει το δρόμο προς την εξατομικευμένη ιατρική, το οποίο συνίσταται στην εφαρμογή των γενετικών πληροφοριών για την ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών που με τη σειρά τους θα επέτρεπαν τον εντοπισμό των ατόμων που είναι απίθανο να ανταποκριθούν σε κάποιο φάρμακο ή ενδέχεται να αντιδράσουν αρνητικά στο ίδιο φάρμακο. Για παράδειγμα, μια ομάδα ασθενών έχουν την ίδια ακριβώς διάγνωση και κάνουν την ίδια θεραπευτική αγωγή. Το ίδιο λοιπόν φάρμακο σε κάποιους ασθενείς μπορεί να είναι τοξικό και μη επωφελές, σ άλλους τοξικό αλλά επωφελές, σε άλλους μη τοξικό και μη επωφελές, και σε άλλους μη τοξικό και επωφελές. Είναι εξαιρετικά σημαντικό το γεγονός ότι περίπου 3 εκατομμύρια (σε σύνολο 3,5 δισεκατομμύρια) συνταγογραφήσεις στις ΗΠΑ σε ετήσια βάση είναι εσφαλμένες, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι ασθενείς υπόκεινται σε λανθασμένη ή αναποτελεσματική φαρμακευτική αγωγή. Περισσότεροι από 100.000 ασθενείς πεθαίνουν κάθε χρόνο στις ΗΠΑ από παρενέργειες της φαρμακευτικής αγωγής και η μεγάλη πλειοψηφία των φαρμακευτικών ουσιών δρα αποτελεσματικά σε περίπου 30-50% των ασθενών. Συγκεκριμένα στην ογκολογία, η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου είναι στο ανησυχητικά μικρό ποσοστό του 25%.Η αποτελεσματικότητα και ο μεταβολισμός ενός φαρμάκου είναι αλληλένδετα με το γενετικό πρότυπο ενός ατόμου και έτσι υπάρχουν οι υπερ-μεταβολίτες μιας φαρμακευτικής ουσίας που δεν έχουμε καθόλου δράση της ουσίας, οι καλοί μεταβολίτες που έχουμε την επιθυμητή δράση, οι μέτριοι μεταβολίτες, οι φτωχοί και αυτοί που δε μεταβολίζουν καθόλου τη φαρμακευτική ουσία. Υπάρχουν πολλές περιπτώσεις ασθενειών που η φαρμακογονιδιωματική εφαρμόζεται σήμερα με επιτυχία. Πολλές φαρμακογονιδιωματικές δοκιμές έχουν εγκριθεί από ρυθμιστικούς φορείς, όπως η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών (FDA) και ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA). Σαν αποτέλεσμα, πολλές ετικέτες φαρμάκων περιλαμβάνουν σήμερα συστάσεις για τους 22

ασθενείς και τους ιατρούς να εκτελούν φαρμακογονιδιωματική δοκιμή πριν από τη συνταγογράφηση του συγκεκριμένου φαρμάκου. Επιπλέον, υπάρχουν πολλά άλλα φάρμακα για τα οποία πρόσφατα πειραματικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι η γονιδιωματική διαφοροποίηση μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα και/ή την τοξικότητα του φαρμάκου. Όσον αφορά στη φαρμακογονιδιωματική και την εφαρμογή της στην περίπτωση του καρκίνου εφαρμόζεται εξατομικευμένη θεραπεία με tamoxifen ασθενών με καρκίνο του μαστού βάσει των CYP2D6 αλληλομόρφων, εξατομικευμένη θεραπεία με irinotecan ασθενών με καρκίνο του εντέρου βάσει των UGT1A1 αλληλομόρφων για την αποφυγή παρενεργειών κατά την θεραπεία. Επίσης εξατομίκευση της θεραπείας επιτυγχάνεται με Herceptin για καρκίνο του μαστού με βάση το γονίδιο HER2 (EGFR), με TKI αναστολείς EGFR (gefitinib, erlotinib) ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα βάσει του γονοτύπου στο γονίδιο EGFR. Συγκεκριμένα σε ότι αφορά στο irinotecan, πρόκειται για ένα εγκεκριμένο φάρμακο για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του εντέρου, το οποίο μπορεί να προκαλέσει τοξικότητα που εκδηλώνεται με συμπτώματα διάρροιας, τάση για εμετό και ουδετεροπενία. Ασθενείς που είναι ομόζυγοι στο αλληλόμορφο UGT1A1*28 (7/7) έχουν αυξημένη πιθανότητα να εμφανίσουν ανεπιθύμητες παρενέργεις κατά τη θεραπεία με irinotecan. Ο οργανισμός τροφίμων και φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) πρόσφατα αναθεώρησε το φύλλο οδηγιών του φαρμάκου irinotecan για να προειδοποιεί για τις πιθανές παρενέργειες σε σχέση με τον γονότυπο του ασθενούς. Οι ιστoί του καρκίνου είναι εξαιρετικά ετερογενείς τόσο στη γενετική τυποποίηση όσο και στη φαινοτυπική έκφραση, ακόμη και μεταξύ ασθενών με ιστολογικά ταυτόσημους τύπους και κλινικά παρόμοια στάδια της νόσου. Για παράδειγμα, οι ασθενείς με καρκίνο του μαστού δεν μπορούν να ανταποκρίνονται ομοιόμορφα στη χημειοθεραπεία. Αυτό μπορεί να οφείλεται στα διαφορετικά γενετικά χαρακτηριστικά των καρκινικών κυττάρων και πληθυσμών καρκινικών κυττάρων. Έτσι σήμερα αναπτύσσονται εξατομικευμένες θεραπείες για διάφορους τύπους στερεών όγκων.[39] Η τραστουζουμάμπη, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα (MAb) - που παρεμποδίζει την ιική ερυθροβλαστική λευχαιμία v-erb-b2 Ογκογονίδιο ομόλογο 2 (HER2, επίσης ERBB2) υποδοχέας, είναι μία από τις συνηθέστερες θεραπευτικές μεθόδους για τον 23

καρκίνο του μαστού. Ο φαρμακογονιδιωματικός έλεγχος αποτελεί αναπόσπαστο μέρος της θεραπείας του καρκίνου του μαστού με την τραστουζουμάμπη. Σε αυτή την περίπτωση, η μεταβλητή έκφραση του γονιδίου του υποδοχέα HER2 καθορίζει την πιθανότητα ένας ασθενής να ανταποκριθεί στην τραστουζουμάμπη. Ο HER2 υπερεκφράζεται περίπου στο ένα τέταρτο των ασθενών με καρκίνο του μαστού. Η υπερέκφρασή του είναι συσχετισμένη με κακή πρόγνωση, αυξημένο σχηματισμό όγκου και μετάσταση, καθώς και αντίσταση σε χημειοθεραπευτικούς παράγοντες [40]. Οι δοκιμές του HER2 προκαθορίζουν τους ασθενείς που υπερεκφράζουν το HER2 και που πιθανόν θα ανταποκριθούν στην τραστουζουμάμπη. Οι Erlotinib και το gefitinib είναι αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης που κυκλοφορούν στην αγορά για πολλά χρόνια και είναι σχεδιασμένα να στοχεύουν στον επιδερμικό υποδοχέα αυξητικού παράγοντα (EGFR), ο οποίος φαίνεται ότι παίζει ρόλο στην προδιάθεση για καρκίνο του πνεύμονα. Οι μεταλλάξεις EGFR χρησιμοποιούνται συχνά ως παράγοντες πρόβλεψης της βελτιωμένης εξέλιξης και επιβίωσης με Gefitinib σε σύγκριση με την carboplatinpaclitaxel [41]. Επιπλέον, η επιλογή των ασθενών που είναι επιλέξιμοι για θεραπεία με erlotinib διευκολύνεται με μεγάλης κλίμακας απεικόνιση για μεταλλάξεις EGFR σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) [42]. Αυτές οι πρώτες αναφορές φαίνεται να υποδηλώνουν ότι οι πρώτου βαθμού παράγοντες αναστολής κινάσης της τυροσίνης θα πρέπει πιθανώς να ληφθούν υπόψη για τη στρωματοποίηση των ασθενών που επηρεάζονται από NSCLC. Άλλα MAbs που χρησιμοποιούνται για μεταστατικό καρκίνου του παχέως εντέρου (mcrc) είναι το cetuximab και το panitumumab, και τα δύο κατευθύνονται κατά του EGFR. Οι μεταλλάξεις σε Kirsten RNA που σχετίζονται με το γονίδιο 2 ιού (Κ-ras) που δημιουργούν το σάρκωμα αρουραίου πιστεύεται ότι προκαλούν ενεργοποίηση της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεϊνικής κινάσης (ΜΑΡΚ), ανεξάρτητα από την δέσμευση του EGF. Αυτό με τη σειρά του οδηγεί σε έλλειψη δραστικότητας των αναστολέων του EGFR [43]. Η σχέση μεταξύ μεταλλάξεων K-ras και διερεύνησης της επιβίωσης στο μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (MCRC) που έλαβαν θεραπεία με cetuximab έδειξε οτι η παρουσία μίας μετάλλαξης K-ras ήταν ένας ανεξάρτητος παράγοντας πρόγνωσης για μικρότερη ανάπτυξη της ασθένειας και συνολική επιβίωση [44]. Μια παρόμοια σχέση μεταξύ της παρουσίας μετάλλαξης K- ras και έλλειψη απόκρισης αποδείχθηκε επίσης με ένα μόνο παράγοντα, τον 24

Panitumumab [45]. Επιπλέον, σε K-ras, αυξήσεις στον αριθμό αντιγράφων του γονιδίου EGFR έχουν συσχετιστεί με τον ρυθμό απόκρισης όγκου στη θεραπεία. Η ιρινοτεκάνη είναι ένα άλλο φάρμακο που υπήρξε εγκεκριμένο για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του παχέος εντέρου και με περιορισμό των ανεπιθύμητων παρενεργειών, όπως διάρροια και σοβαρή ουδετεροπενία. Ο πολυμορφισμός 1Α1 (UGT1A1)*28 του γονιδίου για την UDP-γλυκουρονοζυλτρανσφεράση χαρακτηρίζεται από την παρουσία μίας επιπρόσθετης επανάληψης TA στην ΤΑΤΑ ακολουθία του εκκινητή του γονιδίου UGT1A1 - [ΤΑ] 7 αντί για [ΤΑ] 6 [46] σχετίζεται με μειωμένη έκφραση του γονιδίου UGT1A1 και μειωμένη γλυκουρονιδίωση του ενεργού μεταβολίτη SN38, με αποτέλεσμα αυξημένη τοξικότητα λόγω των αυξημένων επιπέδων του ενεργού μεταβολίτη στο αίμα. Ασθενείς ομόζυγοι για το UGT1A1 * 28 αλληλόμορφο είναι σε υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης ουδετεροπενίας και διάρροιας που σχετίζονται με την ιρινοτεκάνη. Ο FDA συνιστά προσθήκη στη συσκευασία του irinotecan να αναφέρεται ότι ο UGT1A1 * 28 γονότυπος ως παράγοντας κινδύνου για σοβαρή ουδετεροπενία. Η αντιλευχαιμική 6-μερκαπτοπουρίνη και 6-θειογουανίνη, μαζί με το ανοσοκατασταλτικό αζαθειοπρίνη, μεταβολίζονται από το ένζυμο μεθυλοτρανσφεράση θειοπουρίνης (TPMT). Ασθενείς με κληρονομική ανεπάρκεια TPMT υποφέρουν από σοβαρή (δυνητικά θανατηφόρα) αιματοποιητική τοξικότητα όταν εκτίθενται σε τυπικές δόσεις φαρμάκων με θειοπουρίνη. Μια φαρμακογενετική δοκιμή, ταξινομώντας τους ασθενείς σύμφωνα με φυσιολογικά, ενδιάμεσα και ανεπαρκή επίπεδα δραστηριότητας TPMT, επιτρέπει στους γιατρούς να προκαθορίσουν τα επίπεδα της δραστηριότητας TPMT των ασθενών βάση του εάν έχουν κληρονομήσει ή όχι τα αλληλόμορφα που σχετίζονται με ανεπάρκεια TPMT. Η συμφωνία μεταξύ του γονότυπου και του φαινοτύπου πλησιάζει το 100%. Ασθενείς που έχουν ταξινομηθεί ως έχοντες κανονική δραστηριότητα αντιμετωπίζονται με συμβατικές δόσεις, ενώ οι χαμηλότερες δόσεις (από 50% της κανονικής δόσης οι ενδιάμεσοι μεταβολίτες έως και 10% οι μικροί μεταβολίτες) χορηγούνται για την αποφυγή της τοξικότητας σε ανεπαρκείς και ενδιάμεσους ασθενείς, οι οποίοι ενδέχεται να υποφέρουν υπερβολικά, με πιθανώς απειλητικές για τη ζωή τοξικές αντιδράσεις σε φυσιολογικές δόσεις φαρμάκων αζαθειοπρίνης και θειοπουρίνης [47]. Η γενετική δοκιμή TPMT είναι καλά τεκμηριωμένη στην αποτελεσματική κλινική διαχείριση ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL). 25

Επί του παρόντος, η φαρμακογονιδιωματική έρευνα εκμεταλλεύεται την ικανότητα να ομαδοποιεί τους ασθενείς με κάποιο συγκεκριμένο τύπο καρκίνου χρησιμοποιώντας προσεγγίσεις σχετικές με γονιδιώματικές αλληλουχίες. Αυτό ανοίγει την πόρτα σε αντίστοιχες θεραπείες σε επιλεγμένους πληθυσμούς ασθενών. Ωστόσο, η υψηλή φαινοτυπική ετερογένεια που δείχνουν οι περισσότεροι συμπαγείς όγκοι δεν θα εξαλειφθεί χωρίς να βασιστούμε στην ανάλυση επιγενετικών τροποποιήσεων. Η μελλοντική φαρμακογονιδιωματική έρευνα στον τομέα της θεραπείας του καρκίνου θα στοχεύει στην αναγνώριση νέων βιοδεικτών απόκρισης μέσω τεχνολογιών -omics, οδηγώντας τελικά στην εξατομικευμένη ογκολογία. 1.7 ΦΑΡΜΑΚΟΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΑΝΑΛΥΣΕΙΣ Οι φαρμακογενετικές εξετάσεις είναι απαραίτητες για τον προσδιορισμό της καταλληλότητας ενός φαρμάκου και για τις προβλέψεις των αντιδράσεων στο εν λόγω φάρμακο. Τα αποτελέσματα μπορούν να δείξουν αν ένας ασθενής θα αντιδράσει καλά σε ένα συγκεκριμένο φάρμακο, και/ ή αν ενδέχεται να εμφανιστούν παρενέργειες. [48,49] Οι εξετάσεις γίνονται με δείγμα αίματος, σάλιο, επίχρισμα από το εσωτερικό των παρειών, ή όπως συμβαίνει σε ορισμένες μορφές καρκίνου, με βιοψία ιστών.[49] Μια φαρμακογενετική εξέταση που γίνεται πριν από τη χορήγηση ενός φαρμάκου αποκαλύπτει αν είναι πιθανόν να γίνει απορρόφηση, ομοιόμορφη κατανομή ή έκκριση του φαρμάκου από τον εξεταζόμενο με τρόπους που να διασφαλίζουν θετικά αποτελέσματα χωρίς παρενέργειες ή το αντίστροφο.[50] Με τη βοήθεια των φαρμακογενετικών αναλύσεων, οι γιατροί αναγνωρίζουν καλύτερα αν οι ασθενείς χρειάζονται μεγαλύτερη ή μικρότερη δόση φαρμάκου, καθώς και την απόκριση τους στη φαρμακοθεραπεία και ποια θα είναι η πιθανή παρενέργεια του φαρμάκου.[51] Οι φαρμακογενετικές εξετάσεις μπορεί να αποτελούν το πρώτο παράδειγμα μηχανισμού μέσω του οποίου να εφαρμοστούν εξετάσεις με βάση του DNA σε πληθυσμούς εδώ στην Ελλάδα. Σήμερα οι φαρμακογενετικές εξετάσεις παρέχονται από πολύ περιορισμένο αριθμό εργαστηρίων στην ελληνική αγορά ενώ δεν έχουν ακόμη ενταχθεί στην καθημερινή ιατρική πράξη [52]. 26

1.8 ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΟ ΚΟΣΤΟΣ Σχετικά με το οικονομικό κόστος της θεραπείας του καρκίνου σήμερα, αν και είναι γνωστό ότι ο καρκίνος αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου σε δεκαέξι ευρωπαϊκές χώρες, έχει το υψηλότερο οικονομικό κόστος μεταξύ των δεκαπέντε κύριων αιτίων θανάτου παγκοσμίως και η συνολική δαπάνη για ογκολογικές θεραπείες στον δυτικό κόσμο σημειώνει μεγάλη αύξηση. Οι εξατομικευμένες θεραπείες απευθύνονται σε ασθενείς που φέρουν μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια, καθιστώντας τη διενέργεια εξετάσεων βιοδεικτών απαραίτητη. Στην Ευρώπη το θεσμικό πλαίσιο για την διενέργεια εξετάσεων δεν είναι σαφώς καθορισμένο και διαφέρει από χώρα σε χώρα. Στο Ηνωμένο Βασίλειο η αποζημίωση των εξετάσεων βιοδεικτών είναι ενσωματωμένη στην αξιολόγηση τεχνολογίας υγείας για το αντίστοιχο φάρμακο, ενώ στις περισσότερες άλλες χώρες της Ευρωπαικής Ένωσης (Γαλλία, Γερμανία, Ιταλία και Ισπανία) η διαδικασία αποζημίωσης των φαρμάκων είναι ανεξάρτητη από τη διαδικασία αποζημίωσης των αντίστοιχων εξετάσεων βιοδεικτών. Όσον αφορά την Ελλάδα, σύμφωνα με στοιχεία του Εθνικού Οργανισμού Παροχής Υπηρεσιών Υγείας (Ε.Ο.Π.Υ.Υ), η δαπάνη για εξετάσεις βιοδεικτών είναι πολύ μικρή (μόλις το 0,15%) σε σχέση με το σύνολο της δαπάνης για διαγνωστικές εξετάσεις όσο και με το κόστος της αντίστοιχης εξατομικευμένης θεραπείας. Στη χώρα μας απουσιάζει το θεσμικό πλαίσιο για διενέργεια διαγνωστικών εξετάσεων βιοδεικτών. Η λίστα με τους αποζημιούμενους βιοδείκτες δεν έχει επικαιροποιηθεί από την πρώτη δημοσίευσή της το 2014, παρά τη διασύνδεση των εξετάσεων βιοδεικτών με την αποζημίωση εξατομικευμένων θεραπειών από τον Ε.Ο.Π.Υ.Υ. και την είσοδο νέων εξατομικευμένων θεραπειών στη Θετική Λίστα. Αυτό σημαίνει ότι το κράτος αποζημιώνει νέες θεραπείες αλλά όχι την απαιτούμενη εξέταση βιοδείκτη. Εξάλλου, οι εξετάσεις βιοδεικτών έχουν πολύ μικρή συμμετοχή στη δαπάνη για διαγνωστικές εξετάσεις αφού απευθύνονται σε πολύ συγκεκριμένο, μικρό αριθμό ασθενών. Επιπλέον, η χρήση των εξατομικευμένων θεραπειών μετά την απαραίτητη εξέταση προβλεπτικού βιοδείκτη οδηγεί σε εξοικονόμηση πόρων στο σύστημα υγείας. Η επένδυση που γίνεται στη θεραπεία του καρκίνου επηρεάζει σαφώς την επιβίωση των ασθενών. Από την πλευρά των εξειδικευμένα διαγνωστικών εργαστηρίων που διεξάγουν τις εξετάσεις βιοδεικτών, η αποζημίωση που λαμβάνουν σε χαμηλή τιμή καθώς και η 27

επιβολή των clawback/ rebates απειλούν τη βιωσιμότητά τους, και ενδέχεται να έχουν ως αποτέλεσμα την πτώση της ποιότητας προκειμένου να συμπιεστεί το κόστος λειτουργίας τους. Είναι προφανές ότι κρίνεται επιτακτική η ανάγκη δημιουργίας του κατάλληλου ρυθμιστικού πλαισίου για την έγκαιρη αποζημίωση των βιοδεικτών.[53] 1.8.1 Ε.Ο.Π.Υ.Υ. και εξατομικευμένη θεραπεία Όσον αφορά τη χρήση των βιοδεικτών στην εξατομικευμένη θεραπεία, στόχος του Οργανισμού είναι η προώθηση και υιοθέτησή της προς όφελος τόσο των ασθενών όσο και του συστήματος υγείας, καθώς αποτελεί πυξίδα για την εύρεση της καλύτερης δυνατής θεραπευτικής αγωγής για τον ασθενή και η ακριβής διάγνωση εκτός του ότι σώζει ζωές, εξοικονομεί πόρους υπέρ του συστήματος υγείας. Ο Οργανισμός έχει καλέσει τους συμβεβλημένους παρόχους υγείας να καταθέσουν υπεύθυνη δήλωση ότι δύνανται να εκτελούν τους αναφερόμενους στην Υπηρεσία Αποζημιώσεων βιοδείκτες, προκειμένου να παρέχει τις εξετάσεις αυτές στους ασφαλισμένους του. Επιπλέον, ο Ε.Ο.Π.Υ.Υ. για τη ρύθμιση του πλαισίου που διέπει τους βιοδείκτες έχει ζητήσει από το Κ.Ε.Σ.Υ.: να προσδιορίσει τον ελάχιστο αριθμό βιοδεικτών που απαιτείται για την συνταγογράφηση ογκολογικών φαρμάκων και την επαναληψιμότητά τους, καθώς και ενημέρωση σχετικά με το αν οι Βιοδείκτες γίνονται μόνο σε πρόσφατο δείγμα ή δικαιολογούνται και σε τυχόν κατεψυγμένο δείγμα στο παθολογοανατομικό εργαστήριο. Επίσης, έχει ζητήσει προσδιορισμό των προϋποθέσεων για τα κέντρα διενέργειας βιοδεικτών και διευκρίνιση σχετικά με το αν η εξέταση των βιοδεικτών μπορεί να γίνεται σε εξωτερικούς ασθενείς και σε ποιες παθήσεις ή στάδια νόσο. Η ποιότητα και η αξιοπιστία διενέργειας των βιολογικών δεικτών αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για τους ασθενείς, τους κλινικούς ιατρούς, τις φαρμακευτικές εταιρείες και τον Ε.Ο.Π.Υ.Υ. Γιατροί και ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν αν το κέντρο που θα πραγματοποιήσει τις εξετάσεις διασφαλίζει την ποιότητα των αποτελεσμάτων τα οποία θα καθορίσουν την εξατομικευμένη θεραπεία, και να επιλέγουν συγκεκριμένα κέντρα ανεξαρτήτως αν είναι συμβεβλημένα ή όχι με τον Ε.Ο.Π.Υ.Υ. Για την προστασία του ασθενή, για την επιτυχημένη σχέση κόστουςαποτελέσματος και για την εξοικονόμηση πόρων των ασφαλιστικών ταμείων, όλοι οι 28

ενδιαφερόμενοι φορείς θα πρέπει να συμφωνούν ότι οι συμβάσεις με παρόχους δημόσιου και ιδιωτικού τομέα για Βιοδείκτες πρέπει να διαθέτουν: ISO 15189, πιστοποιητικό διαπίστευσης για κάθε Bιοδείκτη που εκτελούν, να καταθέτουν αποτελέσματα εξωτερικού ελέγχου. Τέλος, θα πρέπει να υπάρχει κατάλογος Διαπιστευμένων Εργαστηρίων, ανεξάρτητα αν έχουν σύμβαση με τον Ε.Ο.Π.Υ.Υ. Σχετικά με την εξασφάλιση της πρόσβασης των ασθενών στις εξατομικευμένες θεραπείες, με τη διαμόρφωση κανονιστικού πλαισίου για τη διασφάλιση της ποιότητας των εξετάσεων βιοδεικτών και για την αποζημίωσή τους, ο κ. Ρηγάτος παρέθεσε την υπουργική απόφαση 6/6/14 1511 που προβλέπει την ανανέωση του πίνακα των κέντρων διενέργειας των εξετάσεων αυτών μετά από εισήγηση αρμόδιων επιστημονικών οργάνων, όπως το Κ.Ε.Σ.Υ., η Ελληνική Ογκολογική Εταιρεία, ενώ το κόστος των εξετάσεων καλύπτεται υποχρεωτικά από τον Ε.Ο.Π.Υ.Υ. Σχετικά με το ποιος έχει δικαίωμα να συνταγογραφεί τις εξετάσεις βιοδεικτών, τον έλεγχο για τη σωστή συνταγογράφηση και την καταλληλότητα των κέντρων που διενεργούν τις εξετάσεις, ο Ε.Ο.Π.Υ.Υ. κάνει προσπάθεια εξορθολογισμού και οριοθέτησης των εξετάσεων βιοδεικτών. Επίσης, ο Οργανισμός επιδιώκει να δώσει δικαίωμα συνταγογράφησης στους εξειδικευμένους ιατρούς, ενώ περιμένει τις προτάσεις των ιατρικών εταιρειών και των ογκολογικών νοσοκομείων για τους βιοδείκτες. Δεν θα πρέπει σαφώς να μπορεί να συνταγογραφεί ο ιατρός το φάρμακο εξατομικευμένης θεραπείας χωρίς να έχουν γίνει οι αντίστοιχες εξετάσεις ή και η διάγνωση. [54] 1.9 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ- ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Με την πάροδο του χρόνου και την πρόοδο της επιστήμης, είναι διαρκώς μεγαλύτερη η μερίδα των τύπων καρκίνου που θεραπεύονται πλήρως, χωρίς να υπάρχει πιθανότητα υποτροπών, κάτι ιδιαίτερα ενθαρρυντικό για το μέλλον. Ακόμη όμως και σε καρκίνους, που στην παρούσα φάση, χαρακτηρίζονται μη θεραπεύσιμοι, η κατάλληλη θεραπευτική αγωγή συχνά προσφέρει τεράστια πλεονεκτήματα: προσθέτει μήνες ή και χρόνια φυσιολογικής ζωής, βελτιώνει σημαντικά την ποιότητα της ελαττώνοντας ή και εξαφανίζοντας τα συμπτώματα όπως ο πόνος και εξασφαλίζει μια όσο το δυνατόν πιο φυσιολογική λειτουργία των δραστηριοτήτων του σώματος. 29

Είναι αλήθεια, ότι σε αρκετές περιπτώσεις, ο καρκίνος μπορεί να μην είναι πλήρως ιάσιμος. Υπάρχουν όμως πολλά νοσήματα που οι ασθενείς βρίσκονται υπό θεραπεία δια βίου και ζουν μία κατά τα άλλα φυσιολογική ζωή, ακόμα και αν υπάρχουν οι τυχόν περιορισμοί που μπορεί να προκύπτουν από τα νοσήματα αυτά. Και όλα αυτά, διότι γνωρίζουν πως μπορούν να αντιμετωπίσουν την πάθησή τους μέρα μη τη μέρα και να παραμείνουν δραστήριοι και παραγωγικοί για μεγάλο χρονικό διάστημα. Την ίδια ακριβώς στάση οφείλουν να τηρήσουν και οι καρκινοπαθείς. Το μυστικό για να κερδηθεί η ευκαιρία της πλήρους αποθεραπείας ή κάποιας επιτυχούς αντιμετώπισης είναι ν' αρχίσει η θεραπεία το συντομότερο δυνατό μετά τη διάγνωση. Επιτυχής θεωρείται η θεραπεία όταν ο ασθενής επιβιώσει πάνω από 5 χρόνια, από την διάγνωση στους ενήλικες και πάνω από 2 χρόνια στα παιδιά. Σε ορισμένες περιπτώσεις 1 στις 100.000 συμβαίνει αυτόματη ίαση χωρίς την μεσολάβηση οιουδήποτε θεραπευτικού μέσου (όπως στα νευροβλαστώματα). Για πολλά χρόνια οι τρεις βασικές μέθοδοι που υπάρχουν στην θεραπευτική φαρέτρα για την αντιμετώπιση του καρκίνου είναι η χειρουργική θεραπεία, οι ακτινοβολίες και η χημειοθεραπεία. Πιο πρόσφατες μέθοδοι είναι η βιολογική θεραπεία και η ορμονοθεραπεία. Η αντιμετώπιση των ασθενών με καρκίνο απαιτεί συχνά συνδυασμό χειρουργικής επεμβάσεως, ακτινοθεραπείας και/ή συστηματικής θεραπείας. Η συστηματική θεραπεία του καρκίνου περιλαμβάνει την χημειοθεραπεία, την ορμονοθεραπεία, την ανοσοθεραπεία και τις νεότερες θεραπευτικές μεθόδους. Οι δυνατότητες της συστηματικής θεραπείας αυξάνονται διαρκώς καθώς νέα φάρμακα και νέες θεραπευτικές μέθοδοι έρχονται να προστεθούν στο οπλοστάσιο της. Κατά τη διάρκεια των τριών τελευταίων δεκαετιών, έχουν γίνει μεγάλα άλματα στην κατανόηση του τρόπου που ενεργοποιούνται και απενεργοποιούνται τα γονίδια. Αυτή η πρόοδος οφείλεται σε μεγάλο μέρος στην ανάπτυξη της τεχνολογίας του ανασυνδυασμένου DNA, μια εργαστηριακή μέθοδος που επιτρέπει το διαχωρισμό (έλεγχο) των γεννετικών πληροφοριών που περιέχονται στο DNA. Αυτή η τεχνολογία επιτρέπει στους επιστήμονες να απομονώσουν και να παρατηρήσουν τις ενέργειες μεμονωμένων γονιδίων. Για παράδειγμα, ένα γονίδιο που προκαλεί πιθανώς μια συγκεκριμένη πάθηση στους ανθρώπους εισάγεται στο DNA ενός ποντικού. Καθώς αναπαράγεται το DNA του ποντικού, το ίδιο συμβαίνει και με 30

το τοποθετημένο γονίδιο. Οι επιστήμονες παρατηρούν στη συνέχεια την εξέλιξη του ποντικού σαν αποτέλεσμα του ανασυνδυασμένου του DNA. Η τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA επέτρεψε στους επιστήμονες να δείξουν ότι μπορεί να ευθύνονται πολλαπλοί μηχανισμοί (ουσίες) στην ενεργοποίηση των γονιδίων που προκαλούν καρκίνο (ογκογονίδια). Τα αλλοιωμένα χρωμοσώματα ήταν ύποπτα εδώ και καιρό για το ρόλο που διαδραματίζουν στην προέλευση των όγκων. Η έρευνα μιας οικογένειας ιών που παράγει όγκους (ρετροιοί) οδήγησαν τους ερευνητές σε συγκεκριμένα κύτταρα που σχετίζονται με τον καρκίνο στον άνθρωπο και στην εξερεύνηση της πιθανότητας ή ανακατάταξη των χρωμοσωμάτων να είναι ένας πιθανός τρόπος που ενεργοποιούνται τα πρωτο-ογκογονίδια, οι πρόγονοι των ογκογονιδίων. Αυτές οι ανακαλύψεις έγιναν δυνατές σε ένα βαθμό εξαιτίας της ανάπτυξης της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR), μιας εργαστηριακής διαδικασίας κατά την οποία ένα μικρό μέρος του DNA μπορεί να αναπαραχθεί γρήγορα εκατομμύρια φορές κάνοντας τη μελέτη του πολύ πιο εύκολη. Η PCR οδήγησε στην αναγνώριση του πρώτου γενετικού σημαδιού για την κυστική ίνωση και τώρα βοηθάει τους επιστήμονες στην έρευνα συγκεκριμένων καρκινικών γονιδίων. Οι ερευνητές ανακάλυψαν επίσης μια ομάδα γονιδίων που προστατεύουν από την ανάπτυξη του καρκίνου σε κληρονομικούς καρκίνους. Είναι γνωστά ως ογκοκατασταλτικά γονίδια και ενεργούν, για να προλάβουν την ακανόνιστη ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων και την καρκινογόνο δράση των ενεργοποιημένων ογκογονιδίων. Αν ένα από αυτά τα ογκοκατασταλτικά γονίδια απουσιάζει ή αν η πρωτείνη που παράγει δεν λειτουργεί σωστά, η καρκινογόνος δράση ενός ογκογονιδίου μπορεί να μην είναι δυνατό να κατασταλεί ολοκληρωτικά και έτσι να αναπτυχθεί κάποιος όγκος. Οι ερευνητές συνεχίζουν να αναζητούν τον τρόπο με τον οποίο τα τροποποιημένα ή μεταλλαγμένα κύτταρα είναι δυνατό να παρακάμπτουν το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος, να μην αναγνωρίζονται ως ξένα σώματα και να μη δέχονται επίθεση. Μια θεωρία υποστηρίζει ότι οι πρωτείνες που παράγονται από τις εντολές των ογκογονιδίων οδηγούν αυτά τα ανώμαλα κύτταρα να στέλνουν μηνύματα που αλλοιώνουν και αποφεύγουν την αντίδραση της άμυνας του οργανισμού. 31

Με τη χρήση της γενετικής μηχανής, μιας διαδικασίας κατά την οποία απομονώνονται και τροποποιούνται μεμονωμένα γονίδια, οι επιστήμονες έχουν παραγάγει τροποποιητές της βιολογικής απάντησης (BRMs), φυσικές ουσίες που συντονίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού σαν αντίδραση στον καρκίνο. Οι τροποποιητές δίνουν την ελπίδα ότι οι νέες θεραπείες για τον καρκίνο μπορούν να έχουν αποτέλεσμα βελτιώνοντας την αντιμετώπιση του καρκίνου από τα ίδια τα συστήματα του σώματος. Σημαντικό εμπόδιο αποτελεί η εύρεση του τρόπου για την ασφαλή μεταφορά των αντισωμάτων του ανοσοποιητικού συστήματος ή των αντικαρκινικών φαρμάκων στο σημείο του καρκίνου. Μια προσέγγιση είναι τα μονοκλωνικά αντισώματα, τεχνητές ουσίες που είναι σχεδιασμένες, για να ενώνονται με τα καρκινικά κύτταρα και να μεταφέρουν αντισώματα ή φάρμακα με μεγάλη ακρίβεια. Οι προοπτικές αυτών των ανοσοποιητικών "σφαιρών" στον εντοπισμό και στη θεραπεία του καρκίνου είναι συναρπαστικές. Οι στρατηγικές για την ήττα του καρκίνου προχωρούν. Η υπόθεση των ογκογονιδίων, η ανακάλυψη των ογκοκατασταλτικών και η εφαρμογή της τεχνολογίας του ανασυνδυασμένου DNA είναι μερικές από τις πρόοδους που προκαλούν επανάσταση στην κατανόηση και στη θεραπεία του καρκίνου. Το μέλλον υπόσχεται πολλά για την εφαρμογή αυτών των νέων πληροφοριών στη διάγνωση, στη θεραπεία και τελικά στην πρόληψη αυτής της πολύπλοκης ασθένειας. Η συνήθης αντιμετώπιση τουλάχιστον μέχρι σήμερα, των διαφόρων τύπων καρκίνου περιλαμβάνει τη χημειοθεραπεία, την ακτινοθεραπεία, την ορμονοθεραπεία, τη χειρουργική αντιμετώπιση, τη μεταμόσχευαη μυελού και την ανοσοθεραπεία. 1.9.1 Φάρμακα Χημειοθεραπείας Η χημειοθεραπεία μπορεί να περιλαμβάνει τη χρήση περισσοτέρων από ένα φαρμάκων. Η συνδυαστική χημειοθεραπεία αφορά τη χορήγηση μιας ομάδας φαρμάκων που δρουν ταυτόχρονα, για να σκοτώσουν τα καρκινικά κύταρα. Το μειονέκτημα των αντικαρκινικών φαρμάκων είναι ότι συχνά επηρεάζουν και τα φυσιολογικά κύτταρα εκτός από τα καρκινικά. Τα φυσιολογικά κύτταρα που είναι πιθανότερο να επηρεαστούν είναι αυτά που διαιρούνται γρήγορα, όπως αυτά που 32

βρίσκονται στο μυελό των οστών, στο βλεννογόνο της γαστρεντερικής οδού, στο αναπαραγωγικό σύστημα και στους θύλακες των τριχών. Αφού ολοκληρωθεί η θεραπεία, αυτά τα κύτταρα συνήθως αναρρώνουν. Τα φάρμακα της χημειοθεραπείας μπορούν να χωριστούν σε διάφορες κατηγορίες, ανάλογα με τον τρόπο δράσης τους, τη χημική δομή τους και τη σχέση τους με άλλα φάρμακα. H γνώση του τρόπου δράσης των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων είναι σημαντική για τον καθορισμό των πιθανών παρενεργειών, αλλά και για να ξέρουν οι ογκολόγοι ποια φάρμακα είναι πιθανότερο να δράσουν καλύτερα σε συνδυασμό μεταξύ τους. Επιπλέον, η πληροφορία αυτή τους βοηθά να καθορίσουν με ποια σειρά και πόσο συχνά θα πρέπει να χορηγείται κάθε φάρμακο του χημειοθεραπευτικού σχήματος που τυχόν θα επιλέξουν. 1. Αλκυλιούντες παράγοντες: Προκαλούν βλάβες στο γενετικό υλικό (DNA) των καρκινικών κυττάρων, με συνέπεια να οδηγούνται στον θάνατο. Χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση πολλών διαφορετικών καρκίνων όπως η οξεία και η χρονία λευχαιμία, το λέμφωμα, η νόσος του Hodgkin, το πολλαπλούν μυέλωμα, τα σαρκώματα και οι καρκίνοι του πνεύμονος, του μαστού και των ωοθηκών. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν τα εξής φάρμακα: nitrogen mustards (μουστάρδες): συμπεριλαμβάνουν τη μεχλωραιθαμίνη, τη χλωραμβουκίλη, την κυκλοφωσφαμίδη, την ιφωσφαμίδη και τη μελφαλάνη. νιτροζοουρίες: συμπεριλαμβάνουν τη στρεπτοζοτοκίνη, τη φοτεμουστίνη, την καρμουστίνη, τη σεμουστίνη και τη λομουστίνη. αλκυλοσουλφονικά άλατα: περιλαμβάνουν τη βουσουλφάνη. τριαζίνες: συμπεριλαμβάνουν τη δακαρβαζίνη και την τεμοζολαμίδη. αιθυλεναμίνες: συμπεριλαμβάνουν το θειοτέπα και την εξαμεθυλμελαμίνη. Στην κατηγορία αυτή ταξινομούνται και τα φάρμακα της οικογένειας των πλατινών (σισπλατίνη, καρβοπλατίνη και οξαλαπλατίνη), επειδή καταστρέφουντα καρκινικά κύτταρα με παρόμοιο τρόπο. 2. Αντιμεταβολίτες: Oι αντιμεταβολίτες είναι μια οικογένεια φαρμάκων που επηρεάζουν την ανάπτυξη του DNA και του RNA των καρκινικών 33

κυττάρων. Χρησιμοποιούνται συχνά για τη θεραπεία της λευχαιμίας, των όγκων του μαστού, των ωοθηκών και των εντέρων, καθώς και για άλλους καρκίνους (λ.χ. κεφαλής & τραχήλου, στομάχου, τραχήλου μήτρας). Στους αντιμεταβολίτες ανήκουν η 5- φλουορο-ουρακίλη, η καπεσιταβίνη, η 6- μερκαπτοπουρίνη, η 6-θειογουανίνη, η μεθοτρεξάτη, η ραλιτρεξέδη, η εμσιταβίνη, η τεγκαφούρη, η 5-αζακυτιδίνη, η κυταραβίνη, η κλαδριβίνη, η φλουδαραβίνη, η πεντοστατίνη και η πεμετρεξέδη. 3. Αντικαρκινικά αντιβιοτικά: Τα φάρμακα αυτά επηρεάζουν ένζυμα που παίζουν ρόλο στην αναπαραγωγή των καρκινικών κυττάρων. Χρησιμοποιούνται για τις περισσότερες μορφές καρκίνου. Κυριότεροι εκπρόσωποί τους είναι οι ανθρακυκλίνες (ακλαρουμπισίνη, δαουνορουμπισίνη, δοξορουμπισίνη, επιρουμπισίνη και ιδαρουμπισίνη), τα φάρμακα ακτινομυσίνη-d, βλεομυσίνη, μιθραμυσίνη και μιτομυσίνη-c, καθώς και η μιτοξαντρόνη (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη και του μαστού, το λέμφωμα και τη λευχαιμία). 4. Αναστολείς της τοποϊσομεράσης: Τα φάρμακα αυτά επηρεάζουν μια ομάδα ενζύμων που λέγονται τοποϊσομέρασες και βοηθούν την έλικα του DNA να χωρίζεται στα δύο, ώστε να γίνει ο πολλαπλασιασμός των καρκινικών κυττάρων. Χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ορισμένων μορφών λευχαιμίας, καθώς και για καρκίνους του πνεύμονα, των ωοθηκών, της γαστρεντερικής οδού και άλλων οργάνων (λ.χ. τραχήλου μήτρας, εγκεφάλου). Στην κατηγορία αυτή ανήκουν η τοποτεκάνη, η ιρινοτεκάνη, η ετοποσίδη, η αμσακρίνη και η τενιποσίδη. 5. Αναστολείς της μίτωσης: Τα φάρμακα αυτά συχνά αποτελούν παράγωγα φυτών. Σταματούν έναν κυτταρικό μηχανισμό που λέγεται μίτωση ή αναστέλλουν τη δράση ορισμένων ενζύμων, τα οποία παράγουν πρωτεΐνες απαραίτητες για τον πολλαπλασιασμό (αναπαραγωγή) των καρκινικών κυττάρων. Χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία πολλών μορφών καρκίνου, όπως του μαστού, του πνεύμονα, καθώς και τα μυελώματα, τα λεμφώματα και τις λευχαιμίες. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν οι ταξάνες (πακλιταξέλη, δοσεταξέλη), οι εποθιλόνες (ιξαβεπιλόνη), τα αλκαλοειδή της vinca (βινβλαστίνη, βινκριστίνη, βινδεσίνη, βινορελβίνη) και η εστραμουστίνη. 34

6. Κορτικοστεροειδή: Τα στεροειδή είναι φυσικές ορμόνες και φάρμακα όμοια με ορμόνες, που έχουν πολλές χρήσεις στην Ιατρική. Χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία διαφόρων ασθενειών, αλλά και ορισμένων μορφών καρκίνου (λέμφωμα, λευχαιμία και πολλαπλούν μυέλωμα). Όταν χορηγούνται για την αντιμετώπιση του καρκίνου θεωρούνται χημειοθεραπευτικά φάρμακα. Στους πάσχοντες από καρκίνο, όμως, χορηγούνται και ως αντιεμετικά, δηλαδή για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούν τα άλλα φάρμακα της χημειοθεραπείας. Χρησιμοποιούνται επίσης για την αποτροπή των σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων πριν από τη χορήγηση κάποιας χημειοθεραπείας. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν η πρεδνιζόνη, η πρεδνιζολόνη, η μεθυλπρεδνιζολόνη, η δεξαμεθαζόνη, η υδροκορτιζόνη, η παραμεθαζόνη και η βηταμεθαζόνη. 7. Άλλα χημειοθεραπευτικά φάρμακα: Υπάρχουν ορισμένα φάρμακα της χημειοθεραπείας τα οποία δρουν με διαφορετικό τρόπο απ ό,τι τα προαναφερθέντα και γι αυτό δεν κατατάσσονται σε κάποια από τις παραπάνω κατηγορίες. Παραδείγματα τέτοιων φαρμάκων είναι η L- ασπαραγινάση (είναι ένα ένζυμο), η βορτεζομίμπη (είναι ένας αναστολέας των πρωτεοσωμάτων), η λανκρεοτίδη και η οκτρεοτίδη (συνθετικά της σωματοστατίνης), η υδροξυκαρβαμίδη, η μιλτεφοσίνη, η μιτοσάνη και η θαλιδομίδη.[55] 1.9.2 ΦΑΡΜΑΚΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΗΣ ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗΣ Στους ορμονοεξαρτώμενους ή ορμονοευαίσθητους καρκίνους, ο πολλαπλασιασμός των καρκινικών κυττάρων ενισχύεται από φυσικές ορμόνες. Η ορμονοθεραπεία συνίσταται στο μπλοκάρισμα των ορμονών, ώστε αυτές να πάψουν να ενισχύουν τον καρκίνο. Τα αντιοιστρογόνα μπλοκάρουν τη δράση των ορμονών με το να εγκαθίστανται στους υποδοχείς των οιστρογόνων. Έτσι εμποδίζουν τις ορμόνες να δράσουν, γεγονός το οποίο εξηγεί τη θεραπευτική τους αποτελεσματικότητα στον καρκίνου του μαστού. Το πρώτο από τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας είναι η ταμοξιφαίνη. 35

Η ταμοξιφαίνη είναι μια φαρμακευτική αγωγή για τη χρόνια θεραπεία του καρκίνου του μαστού και απευθύνεται σε ανθρώπους που ήδη νοσούν ή σε αυτούς που έχουν μεγάλο κίνδυνο να αναπτύξουν την ασθένεια. Σήμερα, η ορμονοθεραπεία χρησιμοποιείται ολοένα και περισσότερο στην αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού. Μετά την ταμοξιφαίνη, το θεραπευτικό οπλοστάσιο συμπληρώνεται με τους αναστολείς αρωματάσης. Το 70% περίπου των καρκίνων του μαστού διαθέτουν υποδοχείς για τα οιστρογόνα και την προγεστερόνη και η ανάπτυξή τους ενισχύεται από αυτές τις ορμόνες. Οι όγκοι των εμμηνοπαυσιακών γυναικών έχουν κατά κανόνα πολλούς υποδοχείς οιστρογόνων και είναι πολύ ευαίσθητοι στην ορμονοθεραπεία. Η ορμονοθεραπεία μπορεί να συνδυάζεται με τη χημειοθεραπεία ή την ακτινοθεραπεία. Αυτή η τεχνική ενδείκνυται για τους καρκίνους του μαστού οι οποίοι διαθέτουν ορμονικούς υποδοχείς. Αυτές τις θεραπείες γενικά ο οργανισμός τις ανέχεται καλά. Ωστόσο, λόγω της ορμονικής δράσης τους μπορούν να προκαλέσουν συμπτώματα που συνδέονται με την εμμηνόπαυση (εξάψεις, παύση του εμμηνορρησιακού κύκλου κ.ά.). Αντίθετα, το 30% των καρκίνων του μαστού οι οποίοι δεν διαθέτουν ορμονικούς υποδοχείς δεν εξαρτώνται την ορμονοθεραπεία. Αυτούς τους καρκίνους τους συναντούμε συχνότερα στις νέες γυναίκες πριν από την εμμηνόπαυση. Πρόσφατες έρευνες έχουν δείξει ότι ποσοστό 7-10% των γυναικών με καρκίνο του μαστού μπορεί να μην οφελούνται πλήρως από την φαρμακευτική δράση της ταμοξιφαίνης λόγω της ατομικής γονιδιακής τους σύνθεσης. Αυτές οι γυναίκες έχουν ένα εναλλακτικό τύπο ενός γονιδίου που λέγεται Κυτόχρωμα P450 CYP2D6 το οποίο μειώνει την αποτελεσματικότητα της ταμοξιφαίνης και αυξάνει την πιθανότητα επανεμφάνισης του καρκίνου. Οι αποδείξεις για αυτό είναι τόσο ισχυρές ώστε πρόσφατα ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων & Φαρμάκων συνέστησε ότι στην ετικέτα του φαρμακευτικού σκευάσματος της ταμοξιφαίνης πρέπει να αναφέρεται ότι άτομα που παίρνουν ταμοξιφαίνη και είναι φτωχοί μεταβολίτες του ενζύμου CYP2D6 έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο επανεμφάνισης καρκίνου του μαστού και για το λόγο αυτό είναι απαραίτητη η διενέργεια φαρμακογενετικής διαγνωστικής εξέτασης. Οι φαρμακογενετικές εξετάσεις DNA για την ατομική απόκριση στο συγκεκριμένο φάρμακο, μπορούν να εξετάσουν τους πολυμορφισμούς στο DNA. Ο γιατρός μπορεί να χρησιμοποιήσει αυτή την πληροφορία για να προσαρμόσει τη δόση 36

του φαρμάκου και να επιλέξει τη θεραπεία που θα είναι πιο ασφαλής και αποτελεσματική για τον ασθενή. Επομένως η διενέργεια φαρμακογενετικής ανάλυσης μπορεί να αποκαλύψει εάν η φαρμακευτική ουσία ταμοξιφαίνη είναι πιθανό να είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για τον ασθενή. Οι εξετάσεις ελέγχουν το συγκεκριμένο γονίδιο και προσδιορίζουν εάν το σώμα του ασθενούς μπορεί να μεταβολίσει πλήρως την ταμοξιφαίνη στην ενεργή της μορφή, ενδοξιφαίνη. Εάν τα γονίδια δείξουν ότι ο ασθενής είναι φτωχός μεταβολιστής, τότε είναι πιθανόν να μην μπορέσει να πάρει όλα τα θεραπευτικά πλεονεκτήματα της ταμοξιφαίνης και ο γιατρός σε αυτήν την περίπτωση θα συστήσει άλλες θεραπείες ή διαφορετικές δόσεις του φαρμάκου. 1.10 ΦΑΡΜΑΚΟΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟΒΙΟΜΗΧΑ- ΝΙΑ Όσον αφορά τη φαρμακοβιομηχανία και τις εφαρμογές της φαρμακογονιδιωματικής σε αυτή, γίνεται κατηγοριοποίηση των ασθενών οι οποίοι υπόκεινται σε κλινικές δοκιμές με τη συμμετοχή μόνο εκείνων που αναμένεται να αντιδράσουν θετικά στην θεραπευτική αγωγή, με βάση το γενετικό τους προφίλ. Έτσι επιτυγχάνεται μείωση χρόνου, κόστους και πιθανότητας αποτυχίας των κλινικών δοκιμών επιταχύνοντας την έλευση ενός φαρμάκου στην αγορά. Οι κλινικές μελέτες που βασίζονται σε γενετικές αναλύσεις και περιλαμβάνουν μόνο τους <<θετικούς ανταποκριτές>> του φαρμάκου διαρκούν έως και επτά χρόνια λιγότερο σε σχέση με τις απλές κλινικές δοκιμές. Επίσης, πολλά φάρμακα που έχουν αποσυρθεί από την αγορά ως ακατάλληλα, με τη σπουδαία συμβολή της φαρμακογονιδιωματικής και τις γενετικές αναλύσεις που πραγματοποιούνται με την πάροδο των ετών, επαναφέρονται στην αγορά και πλέον είναι γνωστό ότι απευθύνονται σε συγκεκριμένους ασθενείς με συγκεκριμένο γονιδιωματικό προφίλ. Η φαρμακογονιδιωματική λοιπόν επηρεάζει το σχεδιασμό, την ανάπτυξη, και τη διαθεσιμότητα των νέων φαρμάκων, αλλά και των παλιών. [56] Οι φαρμακογενετικές γνώσεις δίνουν τη δυνατότητα στις φαρμακευτικές εταιρείες να σχεδιάσουν και να αναπτύξουν φάρμακα για άτομα με συγκεκριμένα γενετικά προφίλ. Ωστόσο, είναι δύσκολο να προβλέψουμε σε τι βαθμό η φαρμακευτική βιομηχανία θα συμπεριλάβει συστηματικά τις φαρμακογενετικές εξετάσεις στα προγράμματα συνταγογράφησης 37

φαρμάκων στην Ελλάδα. Αυτό εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη στάση των ελληνικών αρχών που ευθύνονται για την αδειοδότηση φαρμάκων. 1.11 ΗΘΙΚΑ ΖΗΤΗΜΑΤΑ Προκύπτουν διάφορα ηθικά διλήμματα όσον αφορά στη φαρμακογονιδιωματική και τις εφαρμογές της, τα οποία κυρίως αφορούν το ποιές φαρμακογενετικές αναλύσεις θα καλύπτονται, ποιο θα είναι το οικονομικό κόστος που θα επιβαρύνει τον ασθενή σε κάθε περίπτωση και φυσικά το ζήτημα της αποφυγής στιγματισμού και αποκλεισμού ασθενών. Κρίνεται λοιπόν αναγκαία η προστασία ασθενών και προσωπικών δεδομένων και μπορεί να επιτευχθεί με τη χρήση «ανώνυμων» δεδομένων, ειδικά σε επιδημιολογικές μελέτες, τη χρήση μοντέλων και αλγορίθμων για την απόκρυψη των ευαίσθητων προσωπικών δεδομένων από τα υπόλοιπα γενετικά και φαινοτυπικά δεδομένα, και με το να υπάρχει ρυθμιστικός έλεγχος στην πώληση «προγνωστικών» test κατευθείαν στους πολίτες [μέσω, π.χ. τηλεφώνων (cold calls), internet, κ.λπ.]. - Ασφαλιστικές Εταιρείες Ένα πολύ σημαντικό ηθικό ζήτημα που προκύπτει αφορά στους ασφαλιστές, οι οποίοι θα επιμείνουν στις τακτικές φαρμακογενετικές εξετάσεις. Δεδομένου ότι η κάλυψη του κόστους της διαδικασίας διασφαλίζει την ελαχιστοποίηση του κινδύνου για τους ασθενείς, αυτό θα μειώσει την ανάγκη για νοσηλεία και, ως εκ τούτου, θα ελαχιστοποιήσει το κόστος της ασφάλισης. Η ασφάλιση λειτουργεί με βάση τον επιμερισμό του κινδύνου. Επομένως, όσο μεγαλύτερος είναι ο κίνδυνος, τόσο μεγαλύτερο είναι το ασφάλιστρο. Εφόσον ο κίνδυνος είναι άγνωστος για όλους, οι πληρωμές ασφάλιστρου πρέπει να εξισορροπούνται και όλοι πρέπει να καταβάλλουν τα ίδια ασφάλιστρα. Αφού όμως μπορεί να αναγνωριστούν ασθενείς με γενετικές διαφοροποιήσεις, οι πάροχοι ασφαλιστικών υπηρεσιών μπορεί να ζητήσουν πιο υψηλά ασφάλιστρα για αυτούς με 38

υψηλή πιθανότητα κινδύνου. Όμως, ο πληθυσμός με υψηλή πιθανότητα κινδύνου, μπορεί σε μακροπρόθεσμη βάση να αναπτύξει την τάση να αποκρύπτει τις ιδιωτικές γενετικές πληροφορίες του προκειμένου να καταβάλει χαμηλό ασφάλιστρο. Άρα το ασφάλιστρο για όσους παρουσιάζουν μεγαλύτερη πιθανότητα κινδύνου είναι πιθανό να αυξάνει αργά και οι ασφαλιστικές εταιρίες μπορεί ενδεχομένως να αρνούνται την παροχή ασφάλισης σε εκείνους για τους οποίους προβλέπεται η ανάγκη ακριβής υγειονομικής υπηρεσίας.[57] Για τις ασφαλιστικές εταιρείες, το κόστος των φαρμακογενετικών εξετάσεων και οι όποιες αυξήσεις στις τιμές των φαρμάκων μπορεί να αντισταθμίζονται από την εξοικονόμηση χρημάτων χάρις στην αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων, και τη μη κάλυψη των δαπανών για φάρμακα που δεν θα ωφελήσουν τους ασθενείς.[58] Όμως, οι ασφαλιστικές εταιρείες μπορεί να μην είναι διατεθειμένες να καλύψουν φάρμακα με αυξημένες τιμές, ειδικά εάν πρέπει να πληρώσουν και για τις φαρμακογενετικές εξετάσεις πριν από τη συνταγογράφηση φαρμάκων. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς μπορεί να αναγκάζονται να πληρώσουν μόνοι τους για τα έξοδα αυτά. - Συναίνεση κατόπιν ενημέρωσης Ακόμη ένα ηθικό ζήτημα που προκύπτει είναι η συναίνεση κατόπιν ενημέρωσης (informed consent) των ασθενών, η οποία θα πρέπει να λαμβάνεται πριν από τη φαρμακογενετική εξέταση. Οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν πλήρη επίγνωση της πιθανής χρήσης των φαρμακογενετικών πληροφοριών τους προτού συναινέσουν στη διαδικασία. Μετά τη διενέργεια των γενετικών αναλύσεων, οι φαρμακογενετικές πληροφορίες που θα ληφθούν θα είναι δυνατό να γίνονται γνωστές σε ασφαλιστικές εταιρείες, επηρεάζοντας τη μετέπειτα συμπεριφορά τους, αλλά και σε πιθανούς ή ήδη εργοδότες. Αυτό που πρέπει σίγουρα να γίνει κατανοητό στους ασθενείς είναι ότι οι πληροφορίες για την δική τους γενετική σύνθεση θα μπορούσαν να επηρεάσουν δυσμενώς την εικόνα τους, ιδιαίτερα αν τα αποτελέσματα των εξετάσεων είναι «αρνητικά» (δηλ. δείχνουν ότι το άτομο είναι απίθανο να αποκριθεί καλά στη θεραπεία). [59] - Ιατρικό απόρρητο 39

Επίσης το ιατρικό απόρρητο των ασθενών (patient privacy) είναι ένα ακόμη ζήτημα που έχει σχέση με την εφαρμογή των φαρμακογενετικών εξετάσεων στην κλινική θεραπεία. Τα αποτελέσματα των φαρμακογενετικών εξετάσεων πρέπει να παραμείνουν εμπιστευτικά. Οι πληροφορίες των εξετάσεων όσον αφορά τα οικογενειακά χαρακτηριστικά μπορεί να απαιτούν αυστηρότερες εγγυήσεις ασφάλειας. Απαιτείται λοιπόν πολύ ειδικός χειρισμός και προσοχή από τους γιατρούς όταν πρόκειται για γενετικά δεδομένα που αφορούν κάποιον ασθενή ή/και την οικογένειά του και μόνο εν γνώση του ασθενούς θα είναι δυνατό να γνωστοποιηθούν σε κάποιον τρίτο.[60] - Διακρίσεις και κοινωνικός αποκλεισμός Ένα ακόμη ζήτημα που προκύπτει ως αποτέλεσμα της φαρμακογενετικής εξέτασης, είναι οι διακρίσεις και ο κοινωνικός αποκλεισμός. Οι ασθενείς, ανάλογα με τα αποτελέσματα των γενετικών αναλύσεων μπορεί να υποστούν στιγματισμό και διακρίσεις. Ο χαρακτηρισμός μιας ομάδας ατόμων ως άτομα με κακή ή μηδαμινή απόκριση σε κάποιο φάρμακο, μπορεί να τα περιθωριοποιήσει κοινωνικά αφού θεωρούνται ως άτομα με υψηλό κίνδυνο για κάποια νόσο. Αν υποθέσουμε ότι τα αποτελέσματα που συνάγονται από τις φαρμακογενετικές εξετάσεις είναι πιθανά, ένας ασθενής ο οποίος έχει κατηγοριοποιηθεί γενετικά ως άτομο που δεν αποκρίνεται καλά σε ένα συγκεκριμένο φάρμακο μπορεί να εξακολουθεί να ωφελείται από την θεραπεία όταν δεν υπάρχουν άλλες εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές. Αλλά δυστυχώς το φάρμακο που χορηγείται σε αυτή την περίπτωση είναι πιθανόν να μην καλύπτεται από τον ασφαλιστή ή από κάποιο άλλο υγειονομικό ταμείο. - Φαρμακευτικές Εταιρείες Τέλος, οι φαρμακευτικές εταιρείες μπορεί να μη θεωρούν συμφέρου-σα την παραγωγή φαρμάκων για ομάδες ασθενών με σπάνιο γονότυπο. Είναι γεγονός ότι ο παράγοντας του οικονομικού κέρδους και η ανάλυση κόστους- οφέλους επηρεάζει σε μεγάλο βαθμό τις αποφάσεις των φαρμακευτικών εταιρειών σχετικά με τις κλινικές μελέτες που αφορούν κάποιο σπάνιο φάρμακο ή κάποιο φάρμακο που αφορά μικρή μερίδα του πληθυσμού. Αποτελεί επομένως ένα ακόμη ηθικο-κοινωνικό ζήτημα, αφού αυτό 40

μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία κάποιων ομάδων ατόμων που δε θα υπάρχει θεραπευτική αγωγή για αυτούς.[61] 1.12 ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ Είναι δεδομένο ότι η φαρμακογονιδιωματική, οι γενετικές αναλύσεις και τα συμπεράσματα που εξάγονται σε σχέση με την καλύτερη ή χειρότερη απόκριση των ασθενών σε κάποια φαρμακευτική ουσία αποτελεί ένα σπουδαίο εργαλείο στα χέρια των γιατρών, ανεξάρτητα από το τι ειδικότητα έχει και ποιες ασθένειες καλείται να θεραπεύσει. Χωρίς αμφιβολία, οι γιατροί θα είναι σε θέση να χρησιμοποιούν τα αποτελέσματα των φαρμακογενετικών εξετάσεων για τον καθορισμό της καλύτερης θεραπευτικής επιλογής στην ελληνική αγορά. Ωστόσο θα λαμβάνουν φυσικά υπόψη και άλλους σημαντικούς παράγοντες, όπως η ηλικία, το βάρος, η διατροφή και η εθνικότητα των ασθενών. Υπάρχει περίπτωση ανάλογα με τους άλλους αυτούς παράγοντες να μη λαμβάνο-νται υπόψη τα αποτελέσματα των φαρμακογενετικών αναλύσεων. Το κόστος είναι ένας μεγάλος παράγοντας που απαιτείται έρευνα, προκειμένου να καθοριστεί η αποδοτικότητα του κόστους που συνεπάγεται η χρήση της φαρμακογενετικής θεραπείας. Για παράδειγμα, οι αναλύσεις για φάρμακα με σπάνιες παρενέργειες και αντιδράσεις μπορεί να θεωρούνται άχρηστες άρα η αξιολόγηση κόστους-οφέλους για τέτοια φάρμακα θα είναι σημαντική.[62] Συμπεραίνουμε επομένως ότι η φαρμακογονιδιωματική είναι ένα επιστημονικό πεδίο με εξαιρετικές προοπτικές όσον αφορά στην ανάπτυξη της εξατομικευμένης ιατρικής στη χώρα μας αλλά και γενικότερα, αφού ανοίγει νέους δρόμους στην επιστήμη της ιατρικής και δίνει ελπίδες για ένα μέλλον όπου ο κάθε ασθενής θα έχει τη θεραπεία του, με το ελάχιστο δυνατό οικονομικό κόστος και την ελάχιστη ψυχολογική φθορά από δοκιμές με λανθασμένες φαρμακευτικές αγωγές και με ελπίδες που έχουν πλέον επιστημονική βάση. Ωστόσο χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή στην εφαρμογή της εξατομικευμένης θεραπείας, αφού πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όλες οι παράμετροι που επηρεάζουν την απόκριση στη θεραπευτική αγωγή αλλά και τα πολλά ηθικά και κοινωνικά 41

ζητήματα που προκύπτουν. Όπως με όλα τα επιστημονικά επιτεύγματα, έτσι και με την εξατομικευμένη θεραπεία, απαιτείται σύνεση και προσοχή στο πώς θα την εκμεταλλευτούμε και για ποιόν σκοπό. 2. ΠΑΡΟΥΣΑ ΜΕΛΕΤΗ- ΣΚΟΠΟΣ Τα τελευταία χρόνια ένας νέος δρόμος έχει ανοίξει στο επιστημονικό πεδίο της ιατρικής έρευνας, ένας δρόμος γεμάτος ελπίδες για την θεραπεία πολλών δύσκολων μέχρι σήμερα ασθενειών, όπως διάφορες μορφές καρκίνου, καρδιαγγειακά νοσήματα και άλλα. Ο δρόμος αυτός ανοίγει με τη βοήθεια της φαρμακογονιδιωματικής και οδηγεί στην εξατομικευμένη θεραπεία, μία σχετικά καινούρια έννοια στο χώρο αυτό που όμως έχει μελετηθεί εκτενώς. Η εξατομικευμένη θεραπεία οδηγεί σε ασφαλέστερες, αποδοτικότερες φροντίδες υγείας, αυξάνοντας την συνολική επιβίωση των ασθενών. Δεδομένου ότι όλοι οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται με τον ίδιο τρόπο σε μια συγκεκριμένη θεραπεία, τονίστηκε η ανάγκη της χρήσης προβλεπτικών βιοδεικτών οι οποίοι υποδεικνύουν τον πληθυσμό που δύναται να επωφεληθεί από τις εξατομικευμένες θεραπείες. Κατά αυτόν τον τρόπο, η χρήση των βιοδεικτών συμβάλλει στο να αποκομίσουν οι ασθενείς το μέγιστο κλινικό όφελος αλλά και στην εξοικονόμηση πόρων για το σύστημα υγείας της κάθε χώρας, καθώς ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία δεν υποβάλλονται σε αυτή. Στόχος αυτής της εργασίας είναι η διερεύνηση της κατάστασης που επικρατεί στην Ελλάδα σε γιατρούς και ασθενείς σχετικά με την εξατομικευμένη ιατρική και συγκεκριμένα η μελέτη της κατανόησης του ρόλου των υπηρεσιών γενετικής και φαρμακογενετικής ανάλυσης στην ελληνική αγορά όπου θα γίνει μία έρευνα απόψεων ασθενών και του κοινού για την υπηρεσίες γενετικής και φαρμακογενετικής ανάλυσης Πιο συγκεκριμένα, διερευνήθηκαν (α) το κατά πόσο οι γιατροί είναι ενημερωμένοι για το σκοπό και τη χρησιμότητα των γενετικών αναλύσεων και κατ επέκταση της εξατομικευμένης θεραπείας, (β) το κατά πόσο οι ασθενείς είναι ενημερωμένοι και δεκτικοί στο να υποβάλλονται σε γενετικές/ φαρμακογενετικές αναλύσεις και στο σχεδιασμό εξατομικευμέ-νης θεραπείας από κάποιον ειδικό και (γ) κατά πόσο στην Ελλάδα είναι εφικτό από άποψη διαθεσιμότητας οικονομικών πόρων να γίνονται 42

ευρέως τέτοιου είδους αναλύσεις ώστε να μπορέσει η εξατομικευμένη θεραπεία να εδραιωθεί και να αναπτυχθεί περαιτέρω. Πιο συγκεκριμένα, μέσα από μία πληθώρα ερωτηματολογίων, τα οποία απαντήθηκαν από ιατρούς ογκολόγους- παθολόγους, ειδικευόμενους αλλά κυρίως ειδικευμένους, να δοθούν απαντήσεις σε πολλά κρίσιμα ερωτήματα που αφορούν στο στάδιο το οποίο βρίσκεται η εξατομικευμένη θεραπεία συγκεκριμένα σε ασθενείς με καρκίνο σήμερα, στη χώρα μας κυρίως αλλά και συγκριτικά με άλλες χώρες της Ευρώπης. Οι ιατροί οι οποίοι απάντησαν στο ερωτηματολόγιο είναι κυρίως αυτοί οι οποίοι παρευρέθηκαν στο 3 ο Ελληνικό Συνέδριο Ογκολογίας που διοργανώθηκε από την Εταιρεία Ογκολόγων Παθολόγων Ελλάδας (Ε.Ο.Π.Ε.) και την Ελληνική Εταιρεία Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας (Ε.Ε.Α.Ο.) σε συνεργασία με την Ελληνική Εταιρεία Χειρουργικής Ογκολογίας και τον Τομέα Νοσηλευτικής Ογκολογίας του Εθνικού Συνδέσμου Νοσηλευτών Ελλάδος, που διεξήχθη στις 21-23 Απριλίου 2016 στα Ιωάννινα. Επίσης απαντήσεις συλλέχθηκαν και από ιατρούς ογκολόγους από όλη την Ελλάδα, μέλη της Εταιρείας Ογκολόγων Παθολόγων Ελλάδος, μέσω της διαδικτυακής πλατφόρμας <<Typeform>>. Οι απαντήσεις συλλέχθησαν και ακολούθησε στατιστική ανάλυση η οποία παρατίθεται στις επόμενες σελίδες. 3. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ 3.1 Συλλογή Στοιχείων Η συλλογή των στοιχείων μας έγινε με τη βοήθεια ερωτηματολογίων, τα οποία συγκεντρώθηκαν κατά το 3ο Ελληνικό Συνέδριο Ογκολογίας που διοργανώθηκε από την Εταιρεία Ογκολόγων Παθολόγων Ελλάδας (Ε.Ο.Π.Ε.) και την Ελληνική Εταιρεία Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας (Ε.Ε.Α.Ο.) σε συνεργασία με την Ελληνική Εταιρεία Χειρουργικής Ογκολογίας και τον Τομέα Νοσηλευτικής Ογκολογίας του Εθνικού Συνδέσμου Νοσηλευτών Ελλάδος, που διεξήχθη στις 21-23 Απριλίου 2016 στα Ιωάννινα. Επίσης απαντήσεις συλλέχθηκαν και από ιατρούς ογκολόγους από όλη την 43

Ελλάδα, μέλη της Εταιρείας Ογκολόγων Παθολόγων Ελλάδος, μέσω της διαδικτυακής πλατφόρμας <<Typeform>>. Συγκεκριμένα συμπληρώθηκαν συνολικά 100 ερωτηματολόγια, το μεγαλύτερο μέρος των οποίων στο 3 ο Συνέδριο Ογκολογίας, στα διαλείμματα μεταξύ των συνεδριών. Το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν περίπου 80%. 3.2 Προφίλ Δείγματος Οι ιατροί που απάντησαν στο ερωτηματολόγιο ήταν στην πλειοψηφία τους ειδικευμένοι ογκολόγοι παθολόγοι και κάποιοι ειδικευόμενοι, συγκεκριμένα το ένα δέκατο ήταν ειδικευόμενοι ογκολόγοι και οι υπόλοιποι ειδικευμένοι. Το ένα τρίτο από αυτούς είναι ηλικίας έως τριανταεννέα ετών και σχεδόν τα υπόλοιπα δύο τρίτα είναι σαράντα έως σαραντατέσσερα και πάνω από πενηνταπέντε. Ένα πολύ μικρό ποσοστό είναι από σαραντατέσσερα έως πενηντατέσσερα. Κατά ένα μεγάλο ποσοστό της τάξης του 70% είναι άντρες. Επίσης εργάζονται σε πανεπιστημιακή κλινική ή σε δημόσιο νοσοκομείο και στην πλειοψηφία τους στην Αθήνα ή στη Θεσσαλονίκη. Παρατηρούμε λοιπόν ότι το δείγμα που απάντησε στο ερωτηματολόγιο είναι αρκετά αντιπροσωπευτικό της ιατρικής κοινότητας της χώρας μας, αφού είναι γιατροί με αρκετά μεγάλη εμπειρία, στην πιο δημιουργική και δραστήρια δεκαετία της καριέρας τους και είναι σε θέση να έχουν τεκμηριωμένη άποψη για το ζήτημα που απασχολεί σε μεγάλο βαθμό την ιατρική κοινότητα παγκοσμίως, αυτό της εξατομικευμένης ιατρικής. 44

4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ- ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΟΣΟΣΤΩΝ ΕΡΩΤΗΣΗ 1 45

ΕΡΩΤΗΣΗ 2 ΕΡΩΤΗΣΗ 3 46

ΕΡΩΤΗΣΗ 4 47

ΕΡΩΤΗΣΗ 5 48