ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ: ΑΡΧΙΜΗΔΗΣ ΙΙΙ "Ενίσχυση Ερευνητικών Ομάδων ΤΕΙ"

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ (Τ.Ε.Ι.) ΑΘΗΝΑΣ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ: ΑΡΧΙΜΗΔΗΣ ΙΙΙ "Ενίσχυση Ερευνητικών Ομάδων ΤΕΙ" Υποέργο:23 Τίτλος: «ΣΥΝΘΕΣΗ ΑΝΑΛΟΓΩΝ ΤΗΣ ΥΔΡΟΞΥΤΥΡΟΣΟΛΗΣ (ΗΤ), ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΦΥΣΙΚΟΧΗΜΙΚΩΝ ΙΔΙΟΤΗΤΩΝ ΤΟΥΣ»» Επιστημονικός Υπεύθυνος: Χάρης Ε. Σεμιδαλάς ΠΑΡΑΔΟΤΕΟ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΣΕ ΔΙΕΘΝΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ 8 th International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources, June 2-25, 205, Chios, Greece Τίτλος Παραδοτέου: «4.2.A Συγγραφή μιας ανακοίνωσης σε επιστημονικό συνέδριο» Τίτλος επιστημονικής εργασίας: «Hydroxytyrosol (HT) analogues and COX/LOX inhibition» στο Πλαίσιο του Πακέτου Εργασίας 4: α. Αποτίμηση φασμάτων H NMR των νέων ενώσεων. β. Πίνακες με περιοριστικές αποστάσεις NOE. γ. Διαμορφωτική ανάλυση των νέων αναλόγων και προτεινόμενες βιοδραστικές διαμορφώσεις. δ. Δημιουργία μοντέλου φαρμακοφόρων ομάδων. ε. Αποτελέσματα σάρωσης βιβλιοθηκών μορίων. Ιούνιος 205

Συντάκτες:. Χάρης Ε. Σεμιδαλάς, Επίκουρος Καθηγητής, ΕΥ, Μέλος ΚΕΟ 2. Αναστασία Δέτση, Επίκουρη Καθηγήτρια ΕΜΠ, Μέλος ΚΕΟ 3. Παναγιώτης Ζουμπουλάκης, Ερευνητής ΕΙΕ, Μέλος ΚΕΟ 4. Ανδρομάχη Τζάνη, Υποψήφια διδάκτωρ ΕΜΠ 5. Χρίστος Νιξαρλίδης, Τελειόφοιτος ΤΕΙ, Μέλος ΟΕΣ

Πίνακας περιεχομένων Σύντομη παρουσίαση της επιστημονικής εργασίας που παρουσιάστηκε στο συνέδριο..3 Απόσπασμα προγράμματος συνεδρίου.....4 Η επιστημονική εργασία όπως δημοσιεύτηκε στα πρακτικά του συνεδρίου.....9 Διαφάνειες ή Poster παρουσίασης.. 7 2

Σύντομη παρουσίαση της επιστημονικής εργασίας που παρουσιάστηκε στο συνέδριο Α. Γενικά στοιχεία συνεδρίου Το 8 th International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources, πραγματοποιήθηκε στη Χίο κατά το διάστημα 2-25 Ιουνίου 205 στο ξενοδοχείο Chandris Hotel. Το διεθνές συνέδριο διοργανώθηκε από την Φαρμακευτική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (http://cmtpi-205.web.auth.gr/). Β. Σύντομη παρουσίαση της επιστημονικής εργασίας που παρουσιάστηκε στο συνέδριο Η υδροξυτυροσόλη (ΗΤ) είναι ένα φυσικό αντιοξειδωτικό προερχόμενο από το ελαιόλαδο, εμφανίζει ενδιαφέρουσες φαρμακολογικές ιδιότητες που εκδηλώνονται ως αντιοξειδωτική, αντιμικροβιακή και αντιφλεγμονώδης δράση. Η τελευταία σχετίζεται με την αναστολή της οξείδωσης της LDL και την ικανότητα να μειώνει τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου και αθηροσκλήρωσης. Ο σκοπός της παρούσης μελέτης ήταν να διερευνηθεί η δυνατότητα των νέων αναλόγων της υδροξυτυροσόλης να δρουν ως αναστολείς των ενζύμων κυκλοοξυγενάσης και λιποξυγενάσης που είναι υπεύθυνα για τη φλεγμονή. 3

Απόσπασμα προγράμματος συνεδρίου 4

5

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ: ΑΡΧΙΜΗΔΗΣ ΙΙΙ 6

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ: ΑΡΧΙΜΗΔΗΣ ΙΙΙ 7

Η κατωτέρω περίληψη υπάρχει στη σελίδα 73 του τόμου των πρακτικών ΡΟ-2-20 HYDROXYTYROSOL (ΗΤ) ANALOGUES AND COX-2/5-LOX ΙΝΗΙΒΙΤΙΟΝ Christos Νixarlidίs,2, Charis Semidalas 2, Andromachi Tzani 3, Anastasia Detsi 3, Panagiotis Zoumpoulakis Institute of Biology, Medicinal Chemistry & Biotechnology, National Hellenic Research Foundation, Vas. Constantinou 48, 635 Athens, Greece. 2 Laboratory of Organic Chemistry, Department of Food Technology, Technological Educational Institute of Athens, Greece. 3 Laboratory of Organic Chemistry, School of Chemical Engineering, National Technical University of Athens, Zografou Campus, 5780 Athens, Greece. E-maίl: pzoump@eie.gr Hydroxytyrosol (ΗΤ), a natural antioxidant from olive oil, possesses a very interesting pharmacological profile ranging from antioxidant, antimicrobial and anti-infammatory to LDL oxidation inhibition and capacity to reduce the risk of coronary heart disease and atherosclerosis. The aim of the present study was to investigate the potential of novel ΗΤ analogues to act as cyclooxygenase (COX) and lipoxygenase (LOX) inhibitors against infammation. Cyclooxygenase (COX) is an enzyme, responsible for formation of prostanoids which pharmacological inhibition can provide relief from the symptoms of infammation and pain. Lipoxygenases (LOXs) are a family of iron-containing involved in the metabolism of eicosanoids. The regulation of pro-infammatory responses by lipoxygenases has been well documented. Towards our approach, molecular docking studies of a series of compounds were performed to support the use of ΗΤ as a core structure for bio-inspired inhibitors. Furthermore, pharmacophore modeling revealed crucial features for COX/LOX inhibition. References [] D. Albert, Ι. Zίindorf, Τ. Dingermann, W.E. Mίiller, D. Steinhilber, O. Werz (2002). "Hyperforin is a dual inhibitor of cyclooxygenase- and 5-ipoxygenase". Biochemical Pharmacology. 5;64(2): 767-75. [2] K. Α. Ο'Leary, S. de Pascual-Tereasa, P.W.Needs, Υ.Ρ. Bao, Ν. Μ. O'Brien, G.Williamson. (2004). "Effect of favonoids and vitamin Ε on cyclooxygenase-2 (COX-2) transcription". Mutat. Res. 55 (- 2): 245-54. [3] Ε. Pontiki, D. Hadjipavlou-Litina. (2008) "Lipoxygenase Inhibitors: Α Comparative QSAR Study Review and Evaluation of New QSARs". Medicinal Research Reviews, 28 (), 39-7. [4] Ε. Scoditti, Α. Nestola, Μ. Massaro, Ν. Calabrisco, C. Storelli, R. De Caterina, M. A. Carluccio (204). Hydroxytyrosol suppresses ΜΜΡ-9 and COX-2 activity and expression in activated human monocytes via PKCa and PKCbl inhibition. Atherosclerosis 232 7-24. Acknowledgement: This research has been co-financed by the European Union (European Social Fund ESF) and Greek national funds through the Operational Program Education and Lifelong Learning" of the National Strategic Reference Framework (NSRF) - Research Funding Program: ARCHIMEDES III. Investing in knowledge society through the European Social Fund 8

Η επιστημονική εργασία όπως δημοσιεύτηκε στα πρακτικά του συνεδρίου HYDROXYTYROSOL (HT) ANALOGUES AND COX/LOX INHIBITION Christos Nixarlidis,2, Charis Semidalas, 2 Andromachi Tzani 3, Anastasia Detsi 3, Panagiotis Zoumpoulakis Institute of Biology, Medicinal Chemistry and Biotechnology, National Hellenic Research Foundation, Vas. Constantinou 48, 635 Athens, Greece. 2 Laboratory of Organic Chemistry, Department of Food Technology, Technological Educational Institute of Athens, Greece. 3 Laboratory of Organic Chemistry, School of Chemical Engineering, National Technical University of Athens, Zografou Campus, 57 80 Athens, Greece Corresponding author e-mail: pzoump@eie.gr Hydroxytyrosol (HT), a natural antioxidant from olive oil, possesses a very interesting pharmacological profile ranging from antioxidant, antimicrobial and antiinflammatory to LDL oxidation inhibition and capacity to reduce the risk of coronary heart disease and atherosclerosis.the aim of the present study was to investigate the potential of novel HT analogues to act as cyclooxygenase (COX) and lipoxygenase (LOX) inhibitors against inflammation. Cyclooxygenase (COX) is an enzyme, responsible for formation of prostanoids which pharmacological inhibition can provide relief from the symptoms of inflammation and pain. Lipoxygenases (LOXs) are a family of iron-containing involved in the metabolism of eicosanoids. The regulation of pro-inflammatory responses by lipoxygenases has been well documented. Towards our approach, molecular docking studies of a series of compounds were performed to support the use of HT as a core structure for bioinspired inhibitors. Furthermore, pharmacophore modelling revealed crucial features for COX/LOX inhibition. The docking studies were carried out by using Glide 6.0 (Maestro, version 8.5, Schrödinger) on CYCLOOXYGENASE-2 and LIPOXYGENASE-3. The crystal structure of the enzyme COX-2 complexed with S-58 (-phenylsulfonamide-3- trifluoromethyl-5-parabromophenylpyrazole) and LOX-3 complexed with EGT (2- (3,4,5-trihydroxy-phenyl)-chroman-3,5,7-triol) were obtained from Protein Data Bank with a code CX2 and JNQ respectively. Ligands were prepared using LigPrep 2.6 and OPLS2005 in aqueous environment under ph 7-9 for the enzyme of COX-2 and ph 4.3-6.3 for the enzyme of LOX-3 which are the functional ph of the enzymes. Before studying the synthesized analogues, a validation step was performed to optimize docking parameters. 9

0

2

After the preparation of the proteins and the ligands, they were taken for the docking studies. The docking studies were carried out in the active site of the proteins which have been set by a grid. Using Glide option, the ligand docking was performed. Write XP descriptor information was chosen during the docking run which deduces energy terms such as hydrogen-bond interactions, electrostatic interactions, hydrophobic interactions and the rest parameters were kept default. Compound AD294 appears to bind well in the active site of the protein. It seems that the molecule interact with critical amino acid His90. (Docking score was equal to - 5.68 kcal mol - and a Glide e-model score was equal to -40.74 kcal mol -. 3

4

Compound AD294 appears to bind well in the active site of the protein. It seems that the molecule interact with critical amino acids His58 and Gln76. (Docking score was equal to -8.44 kcal mol - and a Glide e-model score was equal to -43.64 kcal mol -. 5

HT analogues were synthesized as potential antioxidants with parallel inhibition activity on COX-2 and LOX-3 In silico docking studies revealed that 4-(3,4-dihydroxyphenyl)--butanol can adopt one distinct pose, interacting with His90 for the protein of COX-2 and one distinct pose, interacting with His58 and Gln76 for the protein of LOX-3 This research has been co-financed by the European Union (European Social Fund ESF) and Greek national funds through the Operational Program "Education and Lifelong Learning" of the National Strategic Reference Framework (NSRF)- Research Funding Program: ARCHIMEDES III. Investing in knowledge society through the European Social Fund. 6

Διαφάνειες ή Poster παρουσίασης 7