Ανωμαλίες σε πρωτεΐνες-υποδοχείς Αυτοσωματικό ημι-επικρατές (ετεροζυγώτες και ομοζυγώτες, γονιδιακή δόση) Συχνότητα 1:500 Οικογενής υπερχοληστερολαιμία Αυξημένη χοληστερόλη στο αίμα (LDL) Πρώιμη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο με μυοκαρδιακά εμφράγματα ή καρδικές προσβολές σε σχετικά μικρή ηλικία 1:20 άτομα με υψηλή χοληστερόλη στον πληθυσμό έχει οικογενή υπερχοληστερολαιμία (τα υπόλοιπα πάσχουν από ιδιοπαθή υπερχοληστερολαιμία πολυπαραγοντικής αιτιολογίας) Μεταλλάξεις στον υποδοχέα της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (Low Density Lipoprotein, LDL)
Εναποθέσεις χοληστερόλης εξωτερικά
LDL (low density lipoprotein): Λιποπρωτεΐνη για μεταφορά χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων από το ήπαρ στους ιστούς (τα καθιστά ικανά να μεταφερθούν σε υδατικό διάλυμα Χοληστερόλη: απαραίτητη για κυτταρικές μεμβράνες, στεροειδείς ορμόνες, χολικά άλατα. Πρωτεϊνικό τμήμα της LDL ΑpoB-100
Χοληστερόλη στα κύτταρα: 1) με σύνθεσή της ενδοκυτταρικά, 2) Με πρόσληψή της με τον υποδοχέα LDL Σύνθεση του υποδοχέα στο ER Golgi (γλυκοσυλίωση) κυτ. μεμβράνη Εξωκυτταρικός χώρος κυτταρόπλασμα Καλυμμένες εσοχές: Κυστίδια επιστρωμένα με κλαθρίνη Η LDL συνδέεται με τον υποδοχέα που βρίσκεται στα καλλυμένα κυστίδια μέσω αλληλεπιδράσεών του με τις adaptins και την κλαθρίνη.
Η ενδοκύττωση της LDL μέσω του υποδοχέα ξεκινάει στα καλυμμένα κυστίδια Έναρξη της ενδοκύττωσης
Η LDL οδηγείται στα λυσοσώματα και ο υποδοχέας ανακυκλώνεται και μεταφέρεται στην κυτταρική μεμβράνη Late endosome
Η αύξηση της ελεύθερης ενδοκυττάριας χοληστερόλης αναστέλλει τον σχηματισμό ενδογενούς χοληστερόλης & του υποδοχέα Μείωση της σύνθεσης υποδοχέων της LDL Μείωση στη σύνθεση της αναγωγάσης του β-υδροξυ β- μεθυλγλουταρυλο-συνενζύμου Α (HMG-CoA αναγωγάση) Ένζυμο που καθορίζει το ρυθμό βιοσύνθεσης χοληστερόλης Μειωμένη ενδογενής σύνθεση χοληστερόλης Μείωση κυτταρικής πρόσληψης εξωγενούς χοληστερόλης Αυξημένη δραστικότητα της ακυλοσυνενζυμο Α-χοληστερόλη ακυλοτρανσφεράσης (ACAT) Αυξημένη εστεροποίηση και αποθήκευση χοληστερόλης
Δομή του υποδοχέα LDL Περιοχή γλυκοσυλιωμένη Απαιτείται για την αποδέσμευση του υποδοχέα από την LDL στο ενδοσωμάτιο Nature Structural Biology 8, 476-478 (2001)
Μεταλλάξεις στον υποδοχέα της LDL 45 kb Περισσότερες από 700 διαφορετικές μεταλλάξεις
Μεταλλαγές στον υποδοχέα της LDL
Οι περισσότερες οικογένειες έχουν μοναδικές μεταλλαγές Η πλεοψηφία των ατόμων που φέρουν μεταλλάξεις και στα δύο αλληλόμορφα είναι σύνθετοι ετεροζυγώτες Σε μερικές περιπτώσεις υπάρχουν συγκεκριμένες μεταλλαγές με αυξημένη συχνότητα σε συγκεκριμένους πληθυσμούς π.χ. Γαλλοκαναδοί, Λιβανέζοι χριστιανοί, Εβραίοι της Λιθουανίας κ.λπ (φαινόμενο ιδρυτή) Κατηγορίες μεταλλαγών Δεν παράγεται υποδοχέας (σχηματισμός, σταθερότητα) Συσσώρευση στο ER, δεν μεταφέρεται στο Golgi-επίδραση στη σωστή αναδίπλωση και η πρωτεΐνη δεν εξέρχεται από το ER Στην κυτταρική επιφάνεια αλλά δεν δεσμεύουν LDL Δεν τοποθετούνται σε καλυμμένα κυστίδια (π.χ. μεταλλαγές στην περιοχή που αναγνωρίζεται από τις adaptins) και η δεσμευμένη LDL δεν μεταφέρεται στο εσωτερικό του κυττάρου
Έγκαιρη διάγνωση Αντιμετώπιση Διατροφή/άσκηση, Στατίνες (HMG-CoA Reductase Inhibitors) Η ανταπόκριση των ασθενών ποικίλλει και δεν εξαρτάται από το είδος της μεταλλαγής του LDLR (έχουν ταυτοποιηθεί ασθενείς με την ίδια μεταλλαγή και διαφορετική ανταπόκριση) φαρμακογενωμική
Μεταλλάξεις στην απολιποπρωτεΐνη Β (apob) Arg3500 σε γλουταμίνη (Arg3500Gln) Στην περιοχή σύνδεσης με τον υποδοχέα της LDL 2 5% των ασθενών με υπερχοληστερολαιμία φέρουν τη μεταλλαγή αυτή (συχνό στην Ευρώπη) Arg3500Trp: σπάνιο στην Ευρώπη, σχετικά συχνό στην Κίνα Παρερμηνεύσιμες μεταλλάξεις που οδηγούν σε ενίσχυση της λειτουργίας της πρωτεάσης PCSK9 Αυξημένη ενεργότητα της πρωτεάσης PCSK9 οδηγεί σε αποικοδόμηση του υποδοχέα της LDL
Ανωμαλίες σε δομικές πρωτεΐνες συνδετικός ιστός Δομικές πρωτεΐνες (κολλαγόνο, ελαστίνη) Ειδικές πρωτεΐνες Φιμπριλλίνη, φιμπρονεκτίνη, λαμινίνη πρωτεογλυκάνες Η πιο άφθονη πρωτεΐνη στο ζωικό βασίλειο Σε όλους τους τύπους συνδετικού ιστού
Αποτελείται από 3 αλυσίδες α Ομο-, ετερο- τριμερές Κολλαγόνο- Δομή και κατανομή
Κολλαγόνο - Σύσταση αλυσίδων
Το 80-90% του κολλαγόνου Κολλαγόνο Γονίδια
Η τριπλή έλικα του κολλαγόνου Σταθεροποίηση της δομής με πολυάριθμους δεσμούς Η υδροξυπρολίνη Κάθε αλυσίδα: ~1050 αμινοξέα
Αμινοξική αλληλουχία του κολλαγόνου
Πολλές 3πλες αλυσίδες πακετάρονται και σχηματίζουν ινίδια (50 200 nm)
Παρέχουν τεράστια αντοχή τάνυσης δηλ. τέντωμα χωρίς σπάσιμο Στους τένοντες συνδέουν τους μύες με τα οστά
Κολλαγόνο από επιδερμίδα (ηλεκτρονικό μικροσκόπιο)
Το πρωτο-κολλαγόνο μεταφέρεται στο ER Πακετάρισμα σε εκκριτικά κυστίδια στο Golgi Κόψιμο του πεπτιδίουσινιάλου Σχηματισμός 3πλης έλικας Υδροξυλίωση και γλυκοσυλίωση εξωκύττωση Πέψη πρωτοκολλαγόνου και σχηματισμός ινιδίων Πεπτιδάσες πρωτοκολλαγόνου
Ατελής οστεογένεση Τύπος Ι Συχνότητα: 1:15.000, Αυτοσωμική επικρατής 90% των περιπτώσεων ατελούς οστεογένεσης Αλυσίδες: 2 α1 + 1 α2 Γονίδια: COL1A1, COL1A2 Συμπτώματα: Συχνά κατάγματα, συνήθως στα μακρά οστά κάτω άκρων, πλευρά, μικρά οστά χεριών και ποδιών - επουλώνονται φυσιολογικά χωρίς παραμορφώσεις Συχνά (~50%) κώφωση λόγω ακινητοποίησης οστών μέσου ωτός Κυανού χρώματος σκληρός χιτώνας ματιών (λέπτυνση ιστού) Τα μεταλλαγμένα αλληλόμορφα δεν ανιχνεύονται σε επίπεδο πρωτεΐνης Μειωμένη ποσότητα κολλαγόνου
Τύπος ΙΙ Πολύ βαρύς φαινότυπος μεγάλος αριθμός καταγμάτων κατά τη γέννηση - πρόωρος θάνατος Μεταλλάξεις Σημειακές μεταλλάξεις στη γλυκίνη Ανακατατάξεις στα γονίδια COL1A1, COL1A2 και παράγεται πρωτεΐνη μη φυσιολογική Αυτά ενσωματώνονται στα τριμερή μη φυσιολογικά - σημαντικά συνολική ανεπάρκεια Συχνά συνοδεύεται και από Dentinogenesis imperfecta
Επιπτώσεις μεταλλάξεων
Σύνδρομο Ehlers-Danlos Τύπος Protein Abnormality Gene Abnormality Chr. Locus Classic Type I/II Type V collagen COL5A1, COL5A2 9q34.2-34.3 2q31 Hypermobility Type III Unknown Unknown Unknown Vascular Type IV Type III collagen COL3A1 2q31 Kyphosco -liosis Type VI Lysyl hydroxylase deficiency (some) PLOD1 1p36.3-36.2 Arthrochalasia Type VII A/B Type I collagen COL1A1 COL1A2 17q31-22.5 7q22.1 Dermatos paraxis Type VIIC N-proteinase ADAMST2 5q23-24 Ετερογένεια γενετικών τόπων
Συχνότητα: 1: 5000-1: 10,000 Όλοι οι τύποι φέρουν τα εξής κοινά χαρακτηριστικά: Αυξημένη ελαστικότητα και ευθραυστότητα ιστών, χαλαρότητα αρθρώσεων, λεπτό δέρμα με ανώμαλη ουλοποίηση (τσιγαρόχαρτο)
Τύπος IV-Αρτηριακός Δραματική ευθραυστότητα μεγάλων αρτηριών-ξαφνικός θάνατος λόγω ρήξης αορτής, σπληνικής αρτηρίας ή μιας νεφρικής αρτηρίας Αυτοσωμική επικρατής Ανώμαλο κολλαγόνο τύπου ΙΙΙ - COL3A1 Εκφράζεται στην αορτή, δέρμα, έντερο Συχνή μετάλλαξη: αντικατάσταση γλυκίνης Τύπος Ι Βαριά μορφή Υπερεκτάσιμο δέρμα, υπερκινητικές αρθρώσεις, ουλές Αυτοσωμική επικρατής Ανώμαλο κολλαγόνο τύπου ΙV - COL5A5
Τύπος VI Οφθαλμικός Μαλακό λείο δέρμα, οφθαλμική ευθραυστότητα Ανεπάρκεια ενζύμου υδροξυλάση της λυσίνης για τη μετα-μεταφραστική υδροξυλίωση λυσινών στη θέση Υ της επανάληψης Gly-X-Y Μειωμένη σταθερότητα και σύνδεση τριπλής έλικας-μειωμένη αντοχή ινών κολλαγόνου Αυτοσωμικό υπολειπόμενο Τύπος ΙΧ Ανεπάρκεια οξειδάσης λυσίνης Οξειδώνει τη λυσίνη και την υδροξυλυσίνη-υπεύθυνο για περαιτέρω σύνδεση ινών κολλαγόνου μεταξύ τους Υπολειπόμενη στο Χ