ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΤΗΣ ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΤΗΣ ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ Στις 20 Ιουλίου 2006, η εταιρεία Pharming Group N.V. υπέβαλε στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMEA) πλήρη και ανεξάρτητη αίτηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας για το Rhucin. Το Rhucin είναι ανασυνδυασμένος ανθρώπινος αναστολέας της C1-εστεράσης (rhc1inh), που θεωρείται ότι έχει την ίδια ανασταλτική δράση πρωτεάσης σερίνης με τον αναστολέα C1 του ανθρώπινου πλάσματος. H προτεινόμενη ένδειξη του Rhucin είναι η χρήση του ως θεραπεία υποκατάστασης σε περιπτώσεις οξέων κρίσεων αγγειοοιδήματος σε ασθενείς με συγγενή ανεπάρκεια αναστολέα C1. Το Rhucin χαρακτηρίστηκε ορφανό φαρμακευτικό προϊόν για την ακόλουθη ένδειξη: θεραπεία αγγειοοιδήματος που προκαλείται από ανεπάρκεια αναστολέα C1. Ο υπολογιζόμενος επιπολασμός της συγκεκριμένης πάθησης στην ΕΕ ήταν 2,1 ανά 10.000 άτομα. Ο ανασυνδυασμένος ανθρώπινος αναστολέας της C1-εστεράσης (rhc1inh) παράγεται με τη χρήση διαγονιδιακών κουνελιών τα οποία εκφράζουν τον εν λόγω αναστολέα στο γάλα τους. Τα διαγονιδιακά κουνέλια τα οποία είναι γενετικώς τροποποιημένοι οργανισμοί (ΓΤΟ), φυλάσσονται σε ειδικό, απαλλαγμένο από παθογόνα, έγκλειστο περιβάλλον στις Κάτω Χώρες. Το προϊόν, ωστόσο, δεν είναι ΓΤΟ. Η CHMP, λαμβάνοντας υπόψη τις πληροφορίες που υποβλήθηκαν, κρίνει ότι οι αποδείξεις σχετικά με την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα είναι ελλιπείς και, ως εκ τούτου, εισηγείται την άρνηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας για το Rhucin. ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΟΥ RHUCIN Θέματα ποιότητας Παρά το γεγονός ότι τα δεδομένα που υποβλήθηκαν παρείχαν επαρκείς εγγυήσεις σε ό,τι αφορά την ποιότητα του Rhucin, υπάρχουν ακόμη ανεπίλυτα ζητήματα σχετικά με την ποιότητα του προϊόντος και τη δυνητική τους επίδραση στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια. Το Rhucin παράγεται από το γάλα διαγονιδιακών κουνελιών και δίνεται ιδιαίτερη έμφαση στην σπουδαιότητα της ακριβούς μέτρησης των προσμίξεων που σχετίζονται με τον ξενιστή (δηλαδή το γάλα) στο τελικό προϊόν καθώς, επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκείς εγγυήσεις σχετικά με την συγκέντρωση και το εύρος των πρωτεϊνών που εμπεριέχονται στις πρώτες ύλες και, ως εκ τούτου, σχετικά με την ποικιλία των πρόσθετων πρωτεϊνών που πρέπει να αφαιρεθούν κατά τις επακόλουθες διεργασίες (down stream). Μετά από την εξέταση των δεδομένων που υποβλήθηκαν, διατυπώθηκαν ανησυχίες σχετικά με τον χαρακτηρισμό της δραστικής ουσίας ως προς τις προσμείξεις που σχετίζονται με τον ξενιστή (HRI), τον ανεπαρκή έλεγχο των προσμείξεων στο προϊόν που σχετίζονται με τον ξενιστή και τη χρήση μιας μεθόδου (HRI-ELISA) η οποία δεν είναι αρκούντως επικυρωμένη. Επιπλέον, η δοκιμή που έχει σχεδιαστεί για την ανίχνευση των αντισωμάτων των ασθενών στις πρωτεΐνες γάλακτος κουνελιών δεν είναι επαρκώς τεκμηριωμένη. Σε απάντηση των συγκεκριμένων ζητημάτων, ο αιτών παρείχε πρόσθετες πληροφορίες στο πλαίσιο προφορικών εξηγήσεων. Οι πρόσθετες πληροφορίες ήταν ενθαρρυντικές αλλά απαιτείται περαιτέρω λεπτομερής αξιολόγηση πριν διατυπωθεί το συμπέρασμα ότι η ποιότητα του συγκεκριμένου προϊόντος κρίνεται αποδεκτή προκειμένου να στηρίξει την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση του Rhucin. Επιπλέον, υπάρχουν αρκετά ζητήματα σε εκκρεμότητα τα οποία πρέπει να διευθετηθούν στο πλαίσιο των δεσμεύσεων της εταιρείας για τη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας. Κατά συνέπεια, η ποιότητα του προϊόντος δεν ελέγχεται με ικανοποιητικό τρόπο και οι αποδείξεις που παρέχονται δεν είναι επαρκείς για να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι η διαδικασία παρασκευής και οι μέθοδοι ελέγχου εγγυώνται την ομοιόμορφη κλινική επίδοση του προϊόντος. Θέματα αποτελεσματικότητας 2

Διενεργήθηκαν δύο βασικές, φάσης II, ανοιχτές, μη ελεγχόμενες μελέτες (C1 1202-01 και C1 1203-01) προκειμένου να διαπιστωθεί η ασφάλεια και η ανεκτικότητα, οι κλινικές επιδράσεις, οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του rhc1inh με χορήγηση 100 U/kg σε συμπτωματικούς ασθενείς που πάσχουν από κληρονομικό αγγειονευρωτικό οίδημα. Συνολικά, απουσία βραχίονα ελέγχου, ήταν δύσκολο να ερμηνευθεί η κλινική συνάφεια των επιδράσεων που παρατηρήθηκαν. Για την επίλυση του συγκεκριμένου ζητήματος η εταιρεία υπέβαλε, την ημέρα 121 της διαδικασίας ενδιάμεση μελέτη μιας κλινικής δοκιμής επιβεβαίωσης, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο (C1 1304-01). Η εν λόγω κλινική δοκιμή ήταν μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλή τυφλή μελέτη ανασυνδυασμένου αναστολέα C1 για τη θεραπεία οξέων επεισοδίων σε ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα. Εκτός από ορισμένες ανεπίλυτες, λόγω της δομής τους, αμφιβολίες σχετικά με την εγκυρότητα των οπτικών αναλογικών κλιμάκων (VAS) για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, δεν υπάρχουν σημαντικές μεθοδολογικές ανησυχίες σχετικά με την συγκεκριμένη μελέτη και υπάρχουν αποδείξεις οι οποίες στηρίζουν την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, η κλινική βάση δεδομένων είναι μικρή και δεν παρέχει επαρκείς εγγυήσεις σε σχέση με την αποτελεσματικότητα σε πιο σοβαρές μορφές της νόσου, όπως για παράδειγμα το λαρυγγικό οίδημα. Το λαρυγγικό οίδημα είναι η πιο σοβαρή μορφή εκδήλωσης της νόσου και, ως εκ τούτου, οι ασθενείς που πάσχουν από αυτό είναι εκείνοι που θα ωφεληθούν περισσότερο από μια κατάλληλη θεραπεία. Σύμφωνα με το σκεπτικό της εταιρείας, δεν συντρέχουν παθοφυσιολογικοί ή φαρμακολογικοί λόγοι ώστε να θεωρηθεί ότι τα λαρυγγικά επεισόδια αποκρίνονται διαφορετικά ή απαιτούν τροποποίηση του δοσολογικού σχήματος της θεραπείας υποκατάστασης C1INH. Έως τώρα, έχουν αναφερθεί μόνο δύο επιτυχημένες θεραπείες επεισοδίων λαρυγγικού αγγειοοιδήματος με Rhucin. Θεωρείται ότι αυτή είναι μια πολύ περιορισμένη ένδειξη για τον τρόπο που οι ασθενείς της συγκεκριμένης κατηγορίας αποκρίνονται στην προτεινόμενη θεραπεία. Επιπλέον, τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα δεν παρέχουν επαρκείς εγγυήσεις σε σχέση με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της επαναχορήγησης, καθώς η βάση δεδομένων για την επαναλαμβανόμενη χορήγηση είναι πολύ περιορισμένη. Αυτό αποτελεί σημαντικό παράγοντα ανησυχίας καθώς η θεραπεία του κληρονομικού αγγειονευρωτικού οιδήματος και των επεισοδίων αγγειοοιδήματος απαιτούν τη χορήγηση περισσοτέρων της μιας δόσεων και κατά συνέπεια απαιτούνται περαιτέρω αποδείξεις προς στήριξη της επαναλαμβανόμενης χορήγησης του Rhucin. Επίσης, κρίθηκε ότι τα δεδομένα προς στήριξη της προτεινόμενης δοσολογίας είναι περιορισμένα. Σε σύγκριση με τα δημοσιευμένα δεδομένα για τον αναστολέα C1 του πλάσματος, ο ανασυνδυασμένος αναστολέας C1 (Rhucin) καταδεικνύει ταχεία διάρκεια ημιζωής/απέκκριση από το κυκλοφορικό σύστημα ασθενών, γεγονός που καθιστά απαραίτητη τη χορήγηση μεγαλύτερων δόσεων, με την προτεινόμενη δόση του Rhucin να διαμορφώνεται στα 100 U/kg. Δεν διενεργήθηκε καμία φαρμακοκινητική μελέτη σύγκρισης της επίδρασης στο ίδιο άτομο του Rhucin και του προϊόντος που προέρχεται από πλάσμα. Το Rhucin υφίσταται διαφορετική γλυκοζιλίωση, γεγονός που εξηγεί τη μικρότερη διάρκεια ημιζωής, αλλά πρέπει να γίνει αποδεκτό ότι επιτυγχάνονται πολύ υψηλότερες τιμές Cmax με την προτεινόμενη δόση 100 U/kg Rhucin απ ό,τι με τον αναστολέα C1 του πλάσματος. Τα δεδομένα από τη φαρμακοκινητική σύγκριση, ακόμα και από μια μικρής κλίμακας διερευνητική μελέτη, θα ήταν χρήσιμα. Επιπλέον, παρατηρήθηκε ότι δύο ασθενείς με λαρυγγικά επεισόδια αντιμετωπίστηκαν με επιτυχία με δόση Rhucin ισοδύναμη με 50 U/Kg σωματικού βάρους, παρά με την προτεινόμενη δόση 100 U/kg σωματικού βάρους. Συνολικά, θεωρείται ότι η βέλτιστη δόση του Rhucin δεν έχει διερευνηθεί επαρκώς. Θέματα ασφαλείας Η δόση του Rhucin περιέχει πολύ μεγάλες ποσότητες αναστολέα C1 (βλ. παραπάνω). Οι βιολογικές επιδράσεις μιας ξαφνικής αύξησης της δραστηριότητας του C1 στο πλάσμα, με τιμές κάτω του φυσιολογικού, μικρότερες από 0,4 U/ml έως τις μέγιστες τιμές μέχρι και 5 U/ml (δεδομένα από την μελέτη C1 1202-01/1203-01) σε ασθενείς με κληρονομικό αγγειονευρωτικό οίδημα είναι άγνωστες. Κατά συνέπεια, τα αποτελέσματα της επίδρασης στο περίπλοκο σύστημα πήξης και στην ενεργοποίηση του συμπληρώματος δεν μπορούν να κριθούν αξιόπιστα. Ως εκ τούτου, ο κίνδυνος θρομβοεμβολικών επιπλοκών, οι οποίες έχουν ήδη αναφερθεί για τις πολύ υψηλές δόσεις αναστολέα 3

C1 πλάσματος, δεν μπορεί να αποκλειστεί. Παρά το γεγονός ότι, επί του παρόντος, δεν υπάρχουν κλινικές αποδείξεις που να καταδεικνύουν ότι υπάρχει θρομβογενής κίνδυνος με το Rhucin, δεδομένης της μικρής διαθέσιμης βάσης δεδομένων σχετικά με την κλινική ασφάλεια, ο θρομβογενής κίνδυνος πρέπει να αντιμετωπιστεί στο πλαίσιο του σχεδίου διαχείρισης κινδύνου. Η μεγαλύτερη όμως ανησυχία σχετικά με την ασφάλεια του Rhucin είναι το ενδεχόμενο ανοσογονικότητας. Πρώτον, όπως συμβαίνει με όλα τα ανασυνδυασμένα προϊόντα, ενδέχεται να δημιουργηθούν αντισώματα κατά του ανασυνδυασμένου αναστολέα C1. Τα εν λόγω αντισώματα ενδέχεται να παρουσιάσουν διασταυρούμενη αντίδραση με τον αναστολέα C1 του πλάσματος, γεγονός που θα μπορούσε να καταστήσει τη θεραπεία με το προϊόν που παράγεται από το πλάσμα μη αποτελεσματική. Στη μελέτη επαναλαμβανόμενων δόσεων σε υγιείς εθελοντές (C1 1106-02), οι αυξήσεις των IgM αντισωμάτων κατά του φυσιολογικού αναστολέα C1 και κατά του ανασυνδυασμένου αναστολέα C1 μετρήθηκαν από την τρίτη δόση Rhucin και αυξάνονταν μετά από κάθε πρόσθετη χορήγηση. Παρότι η δόση εξακολουθεί να παραμένει κάτω από το οριακό επίπεδο, το αποτέλεσμα αποτελεί ένδειξη ανοσολογικής αντίδρασης. Δεύτερον, το Rhucin προέρχεται από γάλα διαγονιδιακών κουνελιών και η απομάκρυνση και ο έλεγχος των προσμείξεων του ξενιστή (που προέρχονται από το γάλα) είναι καθοριστικής σημασίας καθώς πρόκειται να χορηγηθούν πολύ μεγάλες δόσεις του συγκεκριμένου προϊόντος (συνήθως πάνω από 1000 mg σε ενήλικους ασθενείς) και αρκετές πρωτεΐνες γάλακτος είναι ανοσογονικές. Κατά τη διάρκεια πρώιμων κλινικών μελετών (37 ασθενείς και υγιείς εθελοντές) παρατηρήθηκε τουλάχιστον μία ανοσογονική αντίδραση. Σε μια μελέτη με υγιείς εθελοντές (C1 1106-02), 8 από τα 10 άτομα εμφάνισαν απόκριση αντισωμάτων κατά των προσμείξεων του ξενιστή όπου τα επίπεδα αντισωμάτων αυξήθηκαν πάνω από την οριακή τιμή του 120%, επίπεδα μεταξύ 128 και 564% μετά από την τέταρτη δόση Rhucin. Επίσης, δεδομένου ότι η τεκμηρίωση της δοκιμής που σχεδιάστηκε για την ανίχνευση αντισωμάτων ασθενών σε πρωτεΐνες γάλακτος κουνελιών κρίνεται επίσης ανεπαρκής (βλ. Ποιότητα), με αποτέλεσμα την έλλειψη αναλυτικής διασφάλισης ως προς την μη αυξημένη παραγωγή αντισωμάτων από τους ασθενείς κατά των προσμείξεων του ξενιστή. Καθώς η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων αναμένεται να διαρκέσει εφ όρου ζωής για τους ασθενείς, η διαθέσιμη βάση δεδομένων για την κλινική ασφάλεια σχετικά με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση σε ασθενείς είναι ανεπαρκής για την αξιολόγηση της ανοσογονικότητας του Rhucin κατά την παρούσα χρονική στιγμή. Αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου Συμπερασματικά, η CHMP έκρινε ότι κατόπιν εξέτασης των δεδομένων που υποβλήθηκαν, υπάρχουν ανησυχίες σε ό,τι αφορά τη σχέση οφέλους/κινδύνου του Rhucin για χρήση στη θεραπεία οξέων επεισοδίων οιδήματος σε ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα για τους ακόλουθους λόγους: Το μέγεθος της κλινικής βάσης δεδομένων είναι μικρό και δεν διασφαλίζει επαρκώς i. την αποτελεσματικότητα σε πιο βαριές μορφές της νόσου, όπως για παράδειγμα το λαρυγγικό οίδημα ii. την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της επαναχορήγησης Δεν υπάρχει επαρκής διασφάλιση της ανοσογονικότητας μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση σε ασθενείς, περιλαμβανομένης της επίδρασης στην ασφάλεια και στην αποτελεσματικότητα Η επιλογή της δόσης δεν τεκμηριώθηκε επαρκώς Δεν υποβλήθηκε επαρκής διασφάλιση σε ζητήματα σχετικά με την ποιότητα. Τα ακόλουθα ζητήματα είναι εξαιρετικά σημαντικά: i. Δεν έχει τεκμηριωθεί δεόντως ότι ο χαρακτηρισμός της φαρμακευτικής ουσίας ή του φαρμακευτικού προϊόντος είναι επαρκής για να ανιχνεύσει και να αναγνωρίσει προσμείξεις που σχετίζονται με τον ξενιστή σε σημαντικές από ανοσολογική άποψη ποσότητες ii. Η επικύρωση της μεθόδου HRI-ELISA δεν έχει τεκμηριωθεί όπως επίσης δεν έχει τεκμηριωθεί ότι η συγκεκριμένη δοκιμή είναι ικανή να ανιχνεύει στη φαρμακευτική ουσία ποσοτικά οποιεσδήποτε προσμείξεις σχετίζονται με τον ξενιστή οι οποίες ενυπάρχουν σε 4

ανοσολογικά σημαντικές ποσότητες (δηλαδή μπορούν να προκαλέσουν απόκριση των αντισωμάτων και σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες) iii. Δεν έχει τεκμηριωθεί επαρκώς ότι η ποσότητα των προσμείξεων που σχετίζονται με τον ξενιστή στη φαρμακευτική ουσία των παρτίδων επικύρωσης, όπως ανιχνεύθηκε από την δοκιμή HRI-ELISA, είναι ποσοτικά ακριβής και εντός των αποδεκτών προδιαγραφών iv. Δεν έχει τεκμηριωθεί επαρκώς ότι η δοκιμή ELISA για την ανίχνευση αντισωμάτων των ασθενών κατά των προσμείξεων που σχετίζονται με τον ξενιστή στους ασθενείς είναι επαρκώς επικυρωμένη ώστε να διασφαλίζεται με βεβαιότητα η ανίχνευση των αυξημένων αντισωμάτων έναντι των σχετικών πρωτεϊνών v. Για την επίλυση άλλων σημαντικών ζητημάτων σχετικά με την ασφάλεια, η εταιρεία πρέπει να αναλάβει κατάλληλες δεσμεύσεις για τη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας Πρέπει να συμφωνηθεί μια ικανοποιητική περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος και σχέδιο διαχείρισης κινδύνου. ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΕΠΑΝΕΞΕΤΑΣΗΣ Στις 20 Δεκεμβρίου 2007, ο αιτών υπέβαλε γραπτή αίτηση επανεξέτασης και στις 8 Φεβρουαρίου 2008 υπέβαλε λεπτομερή αιτιολόγηση του αιτήματός του. Θέματα ποιότητας Μαζί με τους λόγους επανεξέτασης, η εταιρεία υπέβαλε γραπτώς τα δεδομένα που παρουσίασε κατά την προφορική εξήγηση που πραγματοποιήθηκε στις 3 Δεκεμβρίου 2007. Οι λόγοι απόρριψης σχετικά με την καθαρότητα του προϊόντος, την επικύρωση μιας μεθόδου (δοκιμή HRI-ELISA) για την κυκλοφορία παρτίδων και την επικύρωση της κλινικής δοκιμής για την ανίχνευση ανθρώπινων αντισωμάτων παραγόμενων από πρωτεΐνες γάλακτος κουνελιών διευθετήθηκαν δεόντως από την εταιρεία. Εκτός από ορισμένα σημεία, τα οποία πρέπει να διευθετηθούν στο πλαίσιο των δεσμεύσεων της εταιρείας για τη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας, η ποιότητα του εν λόγω προϊόντος κρίνεται αποδεκτή όταν αυτό χρησιμοποιείται σύμφωνα με τους όρους της ΠΧΠ. Οι φυσικοχημικές και βιολογικές πτυχές σχετικά με την ομοιόμορφη κλινική επίδοση του προϊόντος έχουν ερευνηθεί και ελέγχονται επαρκώς. Η ιική ασφάλεια ή η απουσία άλλων τυχαίων παραγόντων (περιλαμβανομένων των παραγόντων των μεταβιβαζόμενων σπογγώδων εγκεφαλοπαθειών (TSE)) έχει καταδειχθεί επαρκώς. Η συνεκτικότητα μεταξύ των παρτίδων έχει τεκμηριωθεί και οι σχετικές δοκιμές θα διεξαχθούν σύμφωνα με τις συμφωνημένες προδιαγραφές. Θέματα σχετικά με την κλινική αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια Η CHMP συμφώνησε με την ad-hoc ομάδα εμπειρογνωμόνων ότι η τεκμηριωμένη ανοσογονικότητα μετά από χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ασθενείς δεν είναι επαρκής και ότι αυτό θα έπρεπε να αποτελέσει αντικείμενο περαιτέρω έρευνας. Στις κλινικές μελέτες που διενεργήθηκαν, μόνο 2 ασθενείς έλαβαν περισσότερες από 2 επαναλαμβανόμενες δόσεις. Κανένας συμμετέχων δεν έλαβε εκ νέου Rhucin σε χρονικό διάστημα 3 εβδομάδων μετά από τη χορήγηση της προηγούμενης δόσης. Συνολικά, τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που προέκυψαν από τις επαναχορηγήσεις ήταν πολύ περιορισμένα και, κατά συνέπεια, η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας συναρτήσει του χρόνου δεν ήταν εφικτή. Επιπλέον, παρατηρήθηκε ότι το Rhucin, όπως όλες οι ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες για θεραπευτική χρήση, μπορεί να επιφέρει ανοσολογική απόκριση, η οποία μπορεί να επιδράσει στην ανάπτυξη τόσο C1 INH όσο και αντισωμάτων κατά των προσμείξεων που σχετίζονται με τον ξενιστή. Στη μελέτη χορήγησης επαναλαμβανόμενων δόσεων σε υγιείς εθελοντές (Μελέτη C1 1106-02), υπήρχε μια τάση αύξησης των επιπέδων των αντισωμάτων IgM κατά του C1INH με την αύξηση του αριθμού χορηγούμενων δόσεων μετά από την τρίτη δόση Rhucin, παρά το γεγονός ότι τα επίπεδα παρέμεναν κάτω από την οριακή τιμή της δοκιμής. Σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες καταστάσεις των εργαστηριακών δεδομένων που υποβλήθηκαν, ένας ασθενής στην επέκταση του ανοιχτού σκέλους της μελέτης C1 1205-01, ο οποίος ήταν και ο πρώτος που έλαβε περισσότερες από τρεις δόσεις Rhucin, παρουσίασε αυξημένα επίπεδα αντισωμάτων IgM κατά του rhc1inh, κατά 56% (οριακό επίπεδο 50%) και, σε μία περίπτωση, αυξημένα αντισώματα IgG κατά του rhc1inh κατά 14% (οριακό 5

επίπεδο 15%). Κανένα πόρισμα δεν μπορεί να εξαχθεί από τα συγκεκριμένα προσφάτως διαθέσιμα εργαστηριακά δεδομένα. Καθώς η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων αναμένεται να διαρκέσει εφ όρου ζωής για τους ασθενείς, η διαθέσιμη βάση δεδομένων για την κλινική ασφάλεια σχετικά με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση σε ασθενείς κρίθηκε ανεπαρκής για την αξιολόγηση της ανοσογονικότητας του προϊόντος. Επιπλέον, η βάση δεδομένων που υποβλήθηκε δεν επέτρεψε την επαρκή αξιολόγηση του κινδύνου υπερευαισθησίας/αλλεργικών αντιδράσεων. Στην πραγματικότητα, κατά τη διάρκεια της πρώιμης ανάπτυξης του προϊόντος από τη χορήγηση του Rhucin σε υγιείς εθελοντές προέκυψαν ενδείξεις ανησυχίας σχετικά με την ασφάλεια. Μία αναφυλακτική αντίδραση παρατηρήθηκε σε υγιή εθελοντή 2 λεπτά μετά από τη χορήγηση Rhucin. Η εξέταση IgE RAST και το ιατρικό ιστορικό κατέδειξαν αλλεργία σε κουνέλια. Από αυτήν την άποψη, κρίθηκε ότι ο κίνδυνος απόκρισης IgE στον πληθυσμό που υποβάλλεται σε θεραπεία δεν έχει αντιμετωπιστεί επαρκώς από τον αιτούντα. Η CHMP συμφώνησε με την ad-hoc ομάδα εμπειρογνωμόνων ότι η πιθανότητα αναφυλακτικής και οξείας αλλεργικής αντίδρασης αποτελεί σοβαρό παράγοντα ανησυχίας. Συνολικά, τα κλινικά δεδομένα κρίθηκαν πολύ περιορισμένα για να καταδείξουν επαρκώς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα στην επαναχορήγηση του Rhucin κάτι που αποτελεί σημαντικό παράγοντα ένστασης που δεν επιλύθηκε. Η CHMP έκρινε ότι απαιτούνται περαιτέρω μελέτες σε ασθενείς για να διερευνηθεί το ανοσολογικό ενδεχόμενο από την επαναλαμβανόμενη χορήγηση, περιλαμβανομένης της πιθανότητας αναφυλακτικής αντίδρασης ή σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων που προκαλούνται κατά τη θεραπεία με Rhucin. Η CHMP έλαβε υπόψη τη θέση της ad hoc ομάδας εμπειρογνωμόνων, σύμφωνα με την οποία, βάσει της κλινικής εμπειρίας για το C1INH προερχόμενο από πλάσμα, τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τις λιγότερο σοβαρές μορφές της νόσου θα μπορούσαν να παρεκταθούν στα επεισόδια λαρυγγικού οιδήματος. Όσον αφορά την επιλογή της δόσης, τα δεδομένα που υποβλήθηκαν κατέδειξαν ότι η μικρότερη δόση των 50 U/Kg μπορεί να είναι εξίσου αποτελεσματική, αλλά αυτό έπρεπε να καταδειχθεί. Η CHMP συμφώνησε ότι είναι δύσκολο να διεξαχθούν εκτεταμένες μελέτες εύρεσης δόσης σε μια πάθηση τόσο σπάνια όσο το κληρονομικό αγγειοοίδημα και συμφώνησε με την ad hoc ομάδα εμπειρογνωμόνων σχετικά με την αποδεκτότητα της συνιστώμενης δόσης (ήτοι 100 U/Kg), ακόμη και αν αυτή ήταν ελλιπώς τεκμηριωμένη. Τέλος, η CHMP συμφώνησε με την ad hoc ομάδα εμπειρογνωμόνων ότι πρέπει να υλοποιηθούν οι κατάλληλες δραστηριότητες διαχείρισης κινδύνου (όπως για παράδειγμα η ανάγκη μελέτης σχετικά με την ασφάλεια στη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας). Οι προδιαγραφές ασφάλειας που περιλαμβάνονται στο αναθεωρημένο σχέδιο διαχείρισης κινδύνου αντικατοπτρίζουν τα διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας τα οποία στηρίζονται σε πολύ περιορισμένη κλινική εμπειρία. Ο δυνητικός κίνδυνος θρομβοεμβολικών επιπλοκών συμπεριλήφθηκε στο αναθεωρημένο σχέδιο διαχείρισης κινδύνου, τόσο σε περίπτωση μη προβλεπόμενης χρήσης του φαρμάκου με πολύ υψηλές δόσεις C1INH όσο και για την εγκεκριμένη δοσολογία. Ο εν λόγω δυνητικός κίνδυνος θρομβοεμβολικών επιπλοκών προτάθηκε να αποτελέσει αντικείμενο παρακολούθησης τόσο στις εν εξελίξει μελέτες όσο και στην προτεινόμενη μελέτη παρατήρησης της ασφάλειας στη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας. Μετά την αρχική πρόταση του αιτούντα για την παρακολούθηση των 300 πρώτων εγχύσεων Rhucin στο πλαίσιο μιας μελέτης παρατήρησης για τη φάση που έπεται της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας και για τη δημιουργία μητρώου για την συγκεκριμένη φάση, στο αναθεωρημένο σχέδιο διαχείρισης κινδύνου υποβλήθηκε μια σύνοψη της μελέτης παρατήρησης C1 1407-01 χωρίς ωστόσο λεπτομερείς πληροφορίες για το προτεινόμενο μητρώο και το λεπτομερές πρωτόκολλο. Επισημαίνεται ότι δεν υποβλήθηκε συλλογιστική για το προτεινόμενο μέγεθος δείγματος (αξιολόγηση δεδομένων από 300 θεραπείες σε 600 εγγεγραμμένους ασθενείς) ούτε υπήρξε πληροφόρηση για τον αναμενόμενο αριθμό ασθενών με επαναλαμβανόμενες θεραπείες. Παρά το γεγονός ότι κατά τη διάρκεια των προφορικών εξηγήσεων ο αιτών παρείχε πρόσθετες πληροφορίες στην CHMP σχετικά με την πιθανότητα χρήσης ενός ήδη υπάρχοντος ευρωπαϊκού μητρώου ασθενών με κληρονομικό αγγειοοίδημα από 11 κράτη 6

μέλη της ΕΕ, η CHMP έκρινε ότι δεν υπήρχαν επί του παρόντος επαρκείς πληροφορίες για την αξιολόγηση της επάρκειας των προτεινόμενων μέτρων για τη συλλογή των ελλιπών δεδομένων σχετικά με τον κίνδυνο ανοσογονικότητας που προκαλείται από επαναλαμβανόμενη θεραπεία και αναφυλακτικών ή σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων. Επιπλέον, έκρινε ότι ο αιτών δεν διερεύνησε σε ικανοποιητικό βαθμό την αναφυλακτική αντίδραση που παρατηρήθηκε σε υγιείς εθελοντές προκειμένου να προσδιοριστεί με ακρίβεια το υπεύθυνο αλλεργιογόνο. Κατά συνέπεια, οι ακριβείς παράγοντες κινδύνου αναφυλακτικών ή σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων δεν έχουν περιγραφεί πλήρως και, με τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα, η επάρκεια της προτεινόμενης διαχείρισης κινδύνου δεν μπορεί να αξιολογηθεί. Η CHMP έκρινε ότι επειδή το προφίλ ασφάλειας δεν έχει διευκρινιστεί επαρκώς, δεν είναι εφικτό επί του παρόντος να αξιολογηθεί η επάρκεια του σχεδίου διαχείρισης κινδύνου. Γενικά πορίσματα για τους λόγους επανεξέτασης Συμπερασματικά, η CHMP έκρινε ότι, κατόπιν επανεξέτασης των δεδομένων που υποβλήθηκαν, οι σημαντικές ανησυχίες σε σχέση με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Rhucin εξακολουθούν να υφίστανται και ότι η σχέση οφέλους/κινδύνου του Rhucin δεν είναι θετική. Κατά τη διαδικασία επανεξέτασης, η CHMP εξέτασε κατά πόσον η αίτηση για το Rhucin πληροί τις προϋποθέσεις για την υπό όρους χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, με βάση την πρόταση του αιτούντα. Η CHMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το Rhucin δεν πληροί τις απαιτήσεις για μια υπό όρους χορήγηση άδειας κυκλοφορίας καθώς η σχέση οφέλους/κινδύνου του προϊόντος δεν είναι θετική. ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ Εκτιμώντας ότι, Το μέγεθος της κλινικής βάσης δεδομένων κρίνεται πολύ μικρό για να παράσχει επαρκή διασφάλιση σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια, περιλαμβανομένης και της ανοσογονικότητας μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση σε ασθενείς (και της επίδρασής της) και ότι υπάρχουν σοβαρές ανησυχίες σε σχέση με την εμφάνιση αναφυλακτικών ή σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων με το Rhucin, η σχέση οφέλους/κινδύνου του Rhucin στη θεραπεία οξέων επεισοδίων οιδήματος σε ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα δεν μπορεί να κριθεί θετική και, ως εκ τούτου, η CHMP εισηγήθηκε την άρνηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας για το Rhucin. 7