AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7898/2006/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Flagyl 250 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine metronidazol 250 mg. Excipienţi: amidon de grâu : 82,15 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimatele filmate rotunde, de culoare albă până la alb-crem, ştanţate cu F250 pe una din feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Indicaţiile terapeutice derivă din activitatea antiparazitară şi antibacteriană a metronidazolului şi din proprietăţile sale farmacocinetice. Ele ţin cont atât de studiile clinice efectuate cu acest medicament, cât şi de locul său în grupa medicamentelor antiinfecţioase disponibile în prezent. Indicaţiile sunt limitate la infestările cu paraziţi şi infecţiile cu germeni sensibili: - amibiaze, - tricomoniaze urogenitale, - vaginite nespecifice, - lambliaze, - tratamentul curativ al infecţiilor medico-chirurgicale cu germeni anaerobi sensibili, - continuarea tratamentelor curative parenterale ale infecţiilor cu germeni anaerobi sensibili. Se recomandă să se ţină cont de recomandările oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Amibiază: Adulţi: Doza recomandată este de 1,5 g metronidazol (6 comprimate filmate Flagyl 250 mg) pe zi, divizată în 3 prize. Copii: Doza recomandată de metronidazol este de 30-40 mg/kg şi zi, divizată în 3 prize. În caz de amibiază hepatică în stadiul de abces, evacuarea abcesului trebuie asociată cu tratamentul cu metronidazol. Durata tratamentului este de 7 zile consecutive. Tricomoniază: - Femei (uretrite şi vaginite cu Trichomonas): de preferinţă tratament mixt timp de 10 zile consecutiv, cu: 1
- 500 mg metronidazol (2 comprimate filmate Flagyl 250 mg) pe zi, administrate oral, divizat în 2 prize, - un ovul Flagyl 500 mg pe zi. Indiferent dacă partenerul are sau nu semne clinice ale infecţiei cu Trichomonas vaginalis, este necesar să fie tratat concomitent, chiar în absenţa testelor de laborator pozitive. - Bărbaţi (uretrite cu Trichomonas): doza recomandată este de 500 mg metronidazol (2 comprimate filmate Flagyl 250 mg) pe zi, administrată oral, divizată în 2 prize, timp de 10 zile. În cazuri excepţionale, poate fi necesară creşterea dozei la 750 mg sau 1 g metronidazol (3 sau 4 comprimate filmate Flagyl 250 mg) pe zi. Lambliază (giardiază): Adulţi: Doza recomandată este de 750 mg - 1 g metronidazol (3-4 comprimate filmate Flagyl 250 mg) pe zi, timp de 5 zile consecutive. Copii: - cu vârsta între 6 şi 10 ani: doza recomandată este de 375 mg metronidazol (1 ½ comprimate filmate Flagyl 250 mg) pe zi; - cu vârsta între 10 şi 15 ani: doza recomandată este de 500 mg metronidazol (2 comprimate filmate Flagyl 250 mg) pe zi. Vaginite nespecifice: Doza recomandată este de 500 mg metronidazol (2 comprimate filmate Flagyl 250 mg) de 2 ori pe zi, timp de 7 zile. Este necesar tratamentul concomitent al partenerului. Tratamentul infecţiilor cu germeni anaerobi (tratament de primă intenţie sau de continuare a tratamentului curativ parenteral): Adulţi: Doza recomandată este de 1 g-1,5 g metronidazol (4-6 comprimate filmate Flagyl 250 mg) pe zi. Copii: Doza recomandată este de 20-30 mg metronidazol/kg şi zi. Flagyl 250 mg este contraindicat la copii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 4.3). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la metronidazol sau la oricare dintre excipienţi. Hipersensibilitate la imidazoli. Copii cu vârsta sub 6 ani (datorită formei farmaceutice). Nu se recomandă asocierea cu disulfiram sau alcool etilic (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu consume băuturi alcoolice în timpul şi pentru cel puţin o zi după întreruperea tratamentului cu metronidazol, datorită posibilităţii apariţiei unei reacţii de tip disulfiram (efect antabuz) (vezi pct. 4.5). Tratamentul trebuie întrerupt dacă apar ataxie, vertij sau confuzie. Metronidazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni neurologice centrale şi periferice severe, cronice sau evolutive, din cauza riscului de agravare a tulburărilor neurologice. Nu există suspiciunea că acest medicament ar fi carcinogen la om, chiar dacă s-a dovedit carcinogen la o anumită specie de şoarece, dar nu şi la şobolan şi hamster. În caz de antecedente de tulburări hematologice, tratament cu doze mari şi/sau tratament prelungit, se recomandă efectuarea periodică de teste sanguine, în special controlul formulei leucocitare. Dacă apare leucopenie, oportunitatea continuării tratamentului depinde de gravitatea infecţiei. 2
În caz de tratament prelungit, este necesară monitorizarea apariţiei semnelor evocatoare de reacţii adverse de tip neuropatie centrală sau periferică (cum sunt parestezii, ataxie, ameţeli, crize convulsive). Flagyl trebuie administrat cu grijă la pacienţii cu encefalopatie hepatică. Pacienţii trebuie avertizaţi că metronidazolul poate colora mai închis urina (datorită metabolitului său). Flagyl 250 mg conţine amidon de grâu. Amidonul de grâu poate conţine gluten, dar numai în cantităţi neglijabile, şi, de aceea, administrarea sa poate fi considerată sigură la pacienţii cu boală celiacă. Pacienţii care au alergie la grâu (afecţiune diferită de boala celiacă) nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Asocieri nerecomandate: - Disulfiram: reacţii psihotice (accese delirante, stări confuzionale) au fost raportate la pacienţii care utilizau concomitent metronidazol şi disulfiram. - Alcool etilic: nu trebuie consumate băuturi alcoolice şi medicamente care conţin alcool etilic în timpul şi cel puţin o zi după tratament, din cauza posibilităţii apariţiei unei reacţii de tip disulfiram (efect antabuz) (valuri de căldură asociate cu înroşirea feţei, vărsături, tahicardie). - Busulfan: metronidazolul poate creşte concentraţia plasmatică a busulfanului, ceea ce poate duce la toxicitatea severă a busulfanului. Asocieri care necesită precauţii: - Anticoagulante orale (de tipul warfarinei): creşterea efectului anticoagulantelor orale şi al riscului de hemoragie prin diminuarea metabolizării lor hepatice. Se recomandă controlul mai frecvent al timpului de protrombină şi supravegherea INR, cu ajustarea dozei de anticoagulant oral în timpul tratamentului cu metronidazol şi pe parcursul primelor 8 zile după întreruperea acestuia. - Litiu: concentraţia plasmatică a litiului poate fi crescută de metronidazol. În timpul administrării de metronidazol, concentraţiile plasmatice ale litiului, creatininei şi electroliţilor trebuie să fie monitorizate la pacienţii trataţi cu litiu. - Ciclosporină: risc de creştere al concentraţiei plasmatice a ciclosporinei. Ciclosporina serică şi creatinina serică trebuie să fie monitorizate cu atenţie când administrarea asociată este necesară. - Fenitoină sau fenobarbital: eliminarea crescută a metronidazolului duce la reducerea concentraţiei plasmatice. Asocieri care trebuie avute în vedere: - 5-fluorouracil: creşterea toxicităţii 5-fluorouracilului prin reducerea clearance-ului acestuia. Aspecte particulare ale dezechilibrului valorilor INR: Numeroase cazuri de creştere a activităţii anticoagulantelor orale au fost raportate la pacienţii trataţi cu antibiotice. Contextul infecţios sau inflamator accentuat, vârsta şi starea generală a pacientului par a fi factori de risc. În aceste situaţii, este dificil de departajat rolul patologiei infecţioase de cel al tratamentului antiinfecţios, în apariţia dezechilibrului valorilor INR. Totuşi, anumite clase de antibiotice sunt implicate mai frecvent: în special fluorochinolone, macrolide, tetracicline, cotrimoxazol şi anumite cefalosporine. Interacţiuni cu examenele paraclinice: Metronidazolul poate imobiliza treponemele şi de aceea poate determina reacţie fals pozitivă la testul Nelson-Mayer. 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina: Studiile la animale nu au pus în evidenţă un efect teratogen. În absenţa efectului teratogen la animal, nu este de aşteptat un efect malformativ la om. Într-adevăr, până în prezent, substanţele responsabile de malformaţii la om s-au dovedit teratogene la animale, în cursul studiilor efectuate corect, la două specii. 3
În clinică, analiza unui număr mare de sarcini expuse nu a relevat în mod aparent nici un efect malformativ sau fetotoxic particular al metronidazolului. Totuşi, numai studiile epidemiologice permit verificarea absenţei riscului. Deoarece metronidazolul traversează bariera feto-placentară şi efectele asupra organogenezei umane fetale nu sunt cunoscute, utilizarea acestuia în timpul sarcinii trebuie evaluată cu atenţie. Alăptarea: Deoarece metronidazolul se elimină în laptele matern, dacă nu este necesar, trebuie evitată expunerea la acest medicament în timpul alăptării. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra riscului potenţial de confuzie, ameţeli, halucinaţii, convulsii sau tulburări vizuale tranzitorii şi trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apar astfel de simptome. 4.8 Reacţii adverse Frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse este definită prin următoarea convenţie: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări gastro-intestinale Foarte rare: -cazuri de pancreatită, reversibilă la întreruperea tratamentului. Cu frecvenţă necunoscută - tulburări digestive benigne (dureri epigastrice, greaţă, vărsături, diaree), - glosită cu xerostomie, stomatită, tulburări ale gustului (gust metalic), anorexie, Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare : -erupţie pustuloasă ; -şoc anafilactic. Cu frecvenţă necunoscută: - erupţie cutanată, uneori febrilă, prurit, valuri de căldură asociate cu înroşirea feţei, urticarie, - febră, edem angioneurotic (edem Quincke) Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare : - au fost raportate cazuri de encefalopatie (de exemplu confuzie) şi sindrom cerebelos subacut (de exemplu ataxie, disartrie, tulburări de mers, nistagmus şi tremor), care se pot remite la întreruperea tratamentului. - neuropatii periferice senzitive, - cefalee, convulsii, ameţeli, Tulburări psihice - tulburări psihotice, incluzând confuzie, halucinaţii ; - Dispoziţie depresivă Tulburări vizuale - tulburări vizuale tranzitorii, cum sunt diplopia, miopia. 4
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare: - au fost raportate cazuri foarte rare de agranulocitoză, neutropenie şi trombocitopenie. Tulburări hepatobiliare Foarte rare: - au fost raportate cazuri foarte rare de modificări reversibile ale testelor funcţiei hepatice şi hepatită colestatică, uneori însoţită de icter. Investigaţii diagnostice - apariţia unei coloraţii brun-roşiatice a urinii, datorată prezenţei pigmenţilor hidrosolubili proveniţi din metabolizarea acestui medicament. 4.9 Supradozaj În tentativele de suicid sau în supradozajul accidental a fost raportată administrarea de doze unice de până la 12 g. Simptomele se limitează la vărsături, ataxie şi dezorientare uşoară. Nu există antidot specific pentru supradozajul cu metronidazol. În cazul in care se suspicionează un supradozaj masiv, trebuie iniţiat un tratament simptomatic şi de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte antiinfecţioase, derivaţi de imidazol, codul ATC: J01XD01. Grupa farmacoterapeutică: preparate antiprotozoare, amoebicide şi similare, derivate de nitroimidazol, codul ATC: P01AB01. Mecanism de acţiune Metronidazolul este un derivat de 5-nitroimidazol cu acţiune bactericidă şi activitate îpotriva mai multor protozoare (acţiune amoebicidă, împotriva Giardia intestinalis şi Trichomonas vaginalis). Mecanismul de acţiune al metronidazolului nu este în totalitate cunoscut, dar se consideră că implică reducerea sa de către nitroreductaza bacteriană la un intermediar instabil, care interacţionează cu ADN-ul, prevenind in mod eficient replicarea ulterioară. Metaboliţii oxidativi ai metronidazolului au, deasemenea activitate antibacteriană. Spectrul de activitate antimicrobiană Concentraţiile limită, care separă suşele sensibile de cele cu sensibilitate intermediară şi pe acestea din urmă de cele rezistente, sunt: S 4 mg/l şi R > 4 mg/l. Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de zona geografică şi de anotimp pentru anumite specii. Este deci util să se cunoască date despre prevalenţa rezistenţei locale, mai ales în cazul tratamentului infecţiilor severe. Aceste date nu pot oferi decât o orientare în ceea ce priveşte probabilitatea ca o suşă bacteriană să fie sensibilă la acest agent antiinfecţios. Specii sensibile: - aerobi Gram negativ: Helicobacter pylori - anaerobi: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium, Bilophila, Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Eubacterium, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Prevotella, Porphyromonas, Veillonella. Specii rezistente: - aerobi Gram pozitiv: Actinomyces - anaerobi: Mobiluncus, Propionibacterium acnes Activitate antiparazitară: 5
- Entamoeba histolytica - Giardia intestinalis - Trichomonas vaginalis 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală, metronidazolul este absorbit rapid; cel puţin 80% se absoarbe în prima oră. Concentraţiile plasmatice maxime după administrarea orală sunt similare cu cele obţinute după administrarea intravenoasă de doze echivalente. Biodisponibilitatea după administrarea orală este de 100%, nefiind modificată semnificativ de ingestia alimentelor. Distribuţie După aproximativ o oră de la adminstrarea unei doze unice de 500 mg, concentraţia plasmatică maximă atinsă este, în medie, de 10 μg/ml. După 3 ore, concentraţia plasmatică medie este de 13,5 μg/ml. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 8-10 ore. Legarea de proteinele plasmatice este mică: sub 20%. Volumul aparent de distribuţie este semnificativ, de aproximativ 40 l (corespunzător la 0,65 l/kg). Distribuţia este rapidă şi importantă; se ating concentraţii similare cu cele plasmatice în: plămâni, rinichi, ficat, piele, bilă, lichid cefalorahidian, salivă, lichid seminal, secreţii vaginale. Metronidazolul traversează bariera feto-placentară şi se excretă în laptele matern. Metabolizare Se metabolizează predominant hepatic, prin oxidare, rezultând doi compuşi principali: - metabolitul alcool, metabolit principal, cu activitate bactericidă asupra anaerobilor de aproximativ 30% din cea a metronidazolului şi timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 11 ore; - metabolitul acid, în cantitate mică, cu activitate bactericidă de aproximativ 5% din cea a metronidazolului. Eliminare Se concentrează intens în ficat şi în bilă. Se concentrează slab în intestin. Se elimină în mică măsură prin fecale. Eliminarea este predominant urinară, metronidazolul şi metaboliţii oxidaţi excretaţi prin urină reprezintă aproximativ 35-65% din doza administrată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Metronidazolul s-a dovedit a fi carcinogen la şoarece şi la şobolan. Cu toate acestea, studii similare la hamster au avut rezultate negative, iar studii epidemiologice de amploare, la om, nu au adus o dovadă a unui risc carcinogen crescut pentru om. Metronidazolul s-a dovedit mutagen la bacterii, in vitro. În studii efectuate in vitro pe celule de mamifer sau in vivo, la rozătoare şi om, dovezile unui efect mutagen al metronidazolului au fost insuficiente. De aceea, utilizarea Flagyl pe perioade mai lungi decât este recomandat trebuie analizată cu atenţie (vezi pct. 4.4). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Amidon de grâu Povidonă Stearat de magneziu Film: Hipromeloză 6
Macrogol 20000 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere a câte 10 comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Laboratoire Aventis Quai de la Rapée 42-50, Cedex 12, F-75601 Paris, Franţa 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7898/2006/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Decembrie 2006 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie, 2015 7