Β ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ «Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ» ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Κ.

Β ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ «Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ» ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Κ. ΑΤΜΑΤΖΙΔΗΣ Παν Έτος: 2007-08 Αριθ: 2205 «Η παραγωγή διαμεσολαβητών της φλεγμονής από τον ισχαιμικό εγκέφαλο στη διάρκεια του αποκλεισμού της καρωτίδας κατά τις επεμβάσεις για την αντιμετώπιση της αθηρωσκληρωτικής νόσου των καρωτίδων» ΤΑΧΤΣΗ Δ. ΜΑΡΙΑ ΙΑΤΡΟΣ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ Υποβλήθηκε στο Τμήμα Ιατρικής Της Σχολής Επιστημών Υγείας Του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2008 1

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Δ. ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ ΤΑΚΤΙΚΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ε. ΚΑΛΑΪΤΖΗΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Χ. ΓΗΤΑΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Δ. ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟY ΤΑΚΤΙΚΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ε. ΚΑΛΑΪΤΖΗΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Χ. ΓΗΤΑΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Θ. ΓΕΡΑΣΙΜΙΔΗΣ ΤΑΚΤΙΚΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ι. ΜΩΡΟΣ ΤΑΚΤΙΚΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Δ. ΧΡΙΣΤΟΠΟΥΛΟΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Κ. ΚΤΕΝΙΔΗΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλεί αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, άρθρο 202, παράγραφος 2) 3

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ 5

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΥ ΤΟΜΕΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΘΩΜΑΣ ΓΕΡΑΣΙΜΙΔΗΣ 7

αφιερώνεται στους γονείς μου Δημήτριο και Αναστασία για τις αρχές που μου μετέδωσαν και για την αγάπη τους στο σύζυγό μου Ιωάννη Ζιώγα και στην μονάκριβη κορούλα μας Κατερίνα για την συμπαράσταση, την ανεκτίμητη αγάπη τους και τη μοναδική τους ικανότητα να μου ομορφαίνουν τη ζωή 9

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ-ΔΟΜΗ ΓΕΝΙΚΟΥ ΜΕΡΟΥΣ Κεφάλαιο Σελ. ΠΡΟΛΟΓΟΣ 15 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 19 2. ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΤΟΥ ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ 21 2.1 ΤΟ ΑΟΡΤΙΚΟ ΤΟΞΟ 21 2.2. Η ΑΝΩΝΥΜΟΣ ΑΡΤΗΡΙΑ 21 2.3 Η ΚΟΙΝΗ ΚΑΡΩΤΙΔΑ ΑΡΤΗΡΙΑ 21 2.4 Η ΕΞΩ ΚΑΡΩΤΙΔΑ ΑΡΤΗΡΙΑ 22 2.5 ΟΙ ΚΛΑΔΟΙ ΤΗΣ ΕΞΩ ΚΑΡΩΤΙΔΑΣ 23 2.6 Η ΕΣΩ ΚΑΡΩΤΙΔΑ ΑΡΤΗΡΙΑ 26 2.7 Ο ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΟΣ ΚΟΛΠΟΣ (ΒΟΛΒΟΣ) 28 2.8 ΤΟ ΕΞΑΓΩΝΟ ΤΟΥ WILLIS Η ΑΡΤΗΡΙΑΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ 29 2.9 ΠΑΡΑΠΛΕΥΡΗ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ 30 3. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΑΙΜΑΤΩΣΗΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ 31 3.1 Η ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΣΤΟΝ ΕΓΚΕΦΑΛΟ 31 3.2 Η ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΑΙΜΑΤΩΣΗΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ 32 3.3 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ 34 3.4 ΟΙ ΤΑΣΕΟΫΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΟΥ ΑΟΡΤΙΚΟΥ ΤΟΞΟΥ ΚΑΙ ΤΩΝ 35 ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΣΤΗΝ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ 4. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΙΣΧΑΙΜΙΑΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ 35 4.1 ΜΟΡΦΕΣ ΙΣΧΑΙΜΙΑΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ 38 4.1.α ΣΦΑΙΡΙΚΗ ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ 38 4.1.β ΕΣΤΙΑΚΗ ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ 38 4.2 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ ΜΟΡΦΩΝ 39 ΙΣΧΑΙΜΙΑΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ 4.2.α ΣΦΑΙΡΙΚΗ ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ 39 4.2.β ΕΣΤΙΑΚΗ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΙΣΧΑΙΜΙΑ 40 4.3 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ ΣΤΗΝ ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΤΟΥ 41 ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ 4.4 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΙΟΝΤΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΣΤΗΝ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ 42 ΙΣΧΑΙΜΙΑ 11

4.5 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ ΣΤΗΝ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ 43 ΙΣΧΑΙΜΙΑ 4.5.α Η ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΗ-1 43 4.5.β Η ΚΑΧΕΚΤΙΝΗ (TNF-Α) ΚΑΙ Η ΛΕΜΦΟΤΟΞΙΝΗ(TNF-Β) 45 4.5.γ Η ΘΡΟΜΒΟΞΑΝΗ Α 2 (ΤΧΑ 2 ), Η ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΗ Ε 2 50 (PGE 2 ) ΚΑΙ ΤΑ ΛΕΥΚΟΤΡΙΕΝΙΑ (LT) 4.5.δ ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΗ Ε 2 52 4.5.ε ΠΡΟΣΤΑΚΥΚΛΙΝΗ Ι 2 -ΘΡΟΜΒΟΞΑΝΗ 53 5. ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΕΝΔΑΡΤΗΡΕΚΤΟΜΗΣ ΤΗΣ ΚΑΡΩΤΙΔΑΣ 54 6. ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗΣ ΠΡΟΣΩΡΙΝΗΣ ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗΣ ΠΑΡΑΚΑΜΨΗΣ (SHUNT) ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΝΔΑΡΤΗΡΕΚΤΟΜΗ ΤΗΣ ΚΑΡΩΤΙΔΑΣ 56 12

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ-ΔΟΜΗ ΕΙΔΙΚΟΥ ΜΕΡΟΥΣ Κεφάλαιο Σελ. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 59 1. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 61 1.α ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 61 1. β ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ 61 1. γ ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 61 2. ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ- 66 ΕΙΚΟΣΑΝΟΕΙΔΩΝ 3. ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΑ ΓΙΑ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΗΣ 68 ΕΝΔΑΡΤΗΡΕΚΤΟΜΗΣ. 4. ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΟΞΥΜΕΤΡΙΑ 69 5. ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΕΝΔΑΡΤΗΡΕΚΤΟΜΗΣ ΤΗΣ ΚΑΡΩΤΙΔΑΣ ΣΤΗ 71 ΓΝΩΣΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ 6. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 73 6.1 ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΗ 1Β 78 6.2 ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΗ Ε 2 82 6.3 ΘΡΟΜΒΟΞΑΝΗ TXB 2 86 6.4 ΠΑΡΑΓΩΝ ΝΕΚΡΩΣΗΣ ΟΓΚΟΥ T.N.F 90 6.5 ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΟΞΥΜΕΤΡΙΑ (% ΚΟΡΕΣΜΟΣ Ο 2 ΣΤΟ 94 ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑ) 7. ΣΥΖΗΤΗΣΗ 101 8. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 110 ABSTRACT 113 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 115 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 117 13

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Δεδομένου ότι το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο αποτελεί την 3 η αιτία θανάτου ετησίως, στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής και την πιο συχνή αιτία θανάτου λόγω των νευρολογικών διαταραχών που προκαλεί, είναι προφανής η ανάγκη έγκαιρης διάγνωσης και ορθής αντιμετώπισης των ασθενών με αθηρωσκληρωτική νόσο των καρωτίδων. Σκοπός αυτής της κλινικοεργαστηριακής μελέτης, ήταν να διερευνηθεί η αναγκαιότητα χρήσης ή μη της προσωρινής καρωτιδικής παράκαμψης (shunt) σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ενδαρτηρεκτομή της καρωτίδας και η αντίστοιχη κλινική ωφέλεια. Στο γενικό μέρος, παρατίθενται, μερικά συνοπτικά στοιχεία της ανατομικής των καρωτίδων, της φυσιολογίας της αιμάτωσης του εγκεφάλου καθώς επίσης η παθοφυσιολογία της ισχαιμίας του εγκεφαλικού παρεγχύματος. Αναφέρονται επίσης οι βιολογικές επιδράσεις των κυτταροκινών και εικοσανοειδών που θεωρούνται παράγοντες ισχαιμικής βλάβης του εγκεφάλου. Η μελέτη των ασθενών πραγματοποιήθηκε στο Αγγειοχειρουργικό Τμήμα της Β Χειρουργικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης στο Νοσοκομείο «Γ.Γεννηματάς» που διευθύνεται από τον Καθηγητή κ. Κ. Ατματζίδη. Από τη θέση αυτή, θέλω να εκφράσω τις θερμότερες ευχαριστίες και την ευγνωμοσύνη μου στον σεβαστό μου δάσκαλο, Τακτικό Καθηγητή Χειρουργικής και Αγγειοχειρουργικής κ. Δημήτριο Κ. Παπαδημητρίου, για την τιμή που μου έκανε να μου εμπιστευτεί την παρούσα μελέτη, για την αμέριστη βοήθειά του σε όλη τη διάρκεια του σχεδιασμού, της εκπόνησης και της συγγραφής της, όπως επίσης για τη συμβολή του στην χειρουργική και ιατρική μου διαπαιδαγώγηση γενικότερα. Ευχαριστώ πολύ επίσης, τον Καθηγητή Χειρουργικής κ. Θωμά Παπαζιώγα και τον τωρινό Διευθυντή της Β Χειρουργικής Κλινικής του Α.Π.Θ Καθηγητή Χειρουργικής κ. Κωνσταντίνο Ατματζίδη, γιατί με την εμπιστοσύνη τους, εκπόνησα την διδακτορική μου διατριβή στην Β Χειρουργική Κλινική που διεύθυναν, στην οποία ξεκίνησα και ολοκλήρωσα την ιατρική μου εξειδίκευση και την μεταπτυχιακή μου παιδεία. 15

Θα ήταν αδύνατη η περάτωση αυτής της εργασίας, χωρίς την αμέριστη συμπαράσταση του Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Ευστράτιου Καλαϊτζή, ο οποίος, από τη θέση του ως μικροβιολόγος, οργάνωσε και επιμελήθηκε τη μέτρηση των κυτταροκινών και εικοσανοειδών, στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο του «Γ.Ν.Γ. Γεννηματάς». Τον ευχαριστώ ιδιαίτερα για την προσπάθεια που κατέβαλε και για τις πολύτιμες συμβουλές και γνώσεις, που πρόθυμα μου προσέφερε όταν αυτές του ζητήθηκαν. Από αυτή τη θέση, θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον Αναπληρωτή Καθηγητή Αγγειοχειρουργικής κ. Χριστακη Γητα για την συμβολή του και την αμέριστη συμπαράσταση και βοήθεια του σε όλη την διάρκεια της εκπόνησης αυτής της μελέτης. Ευχαριστώ επίσης την κ. Λαγουδάκη - Κεκλικιάν Π. Αναπληρώτρια Διευθύντρια Μικροβιολογικού εργαστηρίου, η οποία με βοήθησε στην προετοιμασία του υλικού και μου προσέφερε πολύτιμη αρωγή και γνώση. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον κ. Πιτούλια Γεώργιο, Αγγειοχειρουργό, Επιμελητή Β του Αγγειοχειρουργικού Τμήματος της Β Χειρουργικής Κλινικής για την βοήθειά του στην συλλογή του υλικού και στην επεξεργασία των αποτελεσμάτων, τους ειδικευόμενους του Αγγειοχειρουργικού τμήματος, καθώς επίσης τον ειδικευόμενο Χειρουργικής κ. Χατζημαυρουδή Γρηγόριο ο οποίος συνέβαλε με τις πολύτιμες γνώσεις του στην στατιστική ανάλυση των δεδομένων. 16

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το 1954 οι Eastcott et al εφάρμοσαν για πρώτη φορά την χειρουργική αποκατάσταση της αθηρωσκληρωτικής καρωτιδικής νόσου. Έκτοτε, η ενδαρτηρεκτομή της προσβεβλημένης από αθηρωσκληρωτική νόσο καρωτίδας, έχει καθιερωθεί ως πρότυπο, για την πρόληψη του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου (1). Η αποτελεσματικότητα της ενδαρτηρεκτομής της καρωτίδας στους συμπτωματικούς ασθενείς, έχει ήδη αποδειχθεί από την North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) και στους ασυμπτωματικούς από την Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS). Και οι δύο μελέτες, συγκρίνουν την χειρουργική αντιμετώπιση της καρωτιδικής νόσου με την πιο αποτελεσματική συντηρητική θεραπεία σε συμπτωματικούς και ασυμπτωματικούς ασθενείς αντίστοιχα καταδεικνύοντας την υπεροχή της ενδαρτηρεκτομής (2,3,4,5,6). Σκοπός της ενδαρτηρεκτομής της καρωτίδας, είναι η εξαίρεση της αθηρωσκληρωτικής πλάκας που ευθύνεται για τη στένωση του αυλού του αγγείου και η αποκατάσταση της αιματικής ροής, ώστε να αποφευχθεί κάποιο εμβολικό επεισόδιο και να προστατευθεί η εγκεφαλική λειτουργία (5,7). Η ενδαγγειακή μέθοδος και η τοποθέτηση ενδονάρθηκα στην πάσχουσα καρωτίδα, αποτελεί την πρόσφατη εναλλακτική δυνατότητα στη φαρέτρα του αγγειοχειρουργού (8). Φαίνεται, πως και οι δύο επεμβατικές μέθοδοι, είναι ισάξιες στην ασφάλεια που παρέχουν στον ασθενή, προσφέροντας παραπλήσια έκβαση σε επιλεγμένες ομάδες ασθενών (8,9,10). Το ευρέως αποδεκτό ποσοστό περιεγχειρητικού ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου στη διάρκεια της ενδαρτηρεκτομής της καρωτίδας είναι 3,4% για τους ασυμπτωματικούς ασθενείς και 5,6% για τους συμπτωματικούς. Διάφορες μέθοδοι έχουν προταθεί, προκειμένου να περιοριστεί το ποσοστό του περιεγχειρητικού ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου, στη διάρκεια της ενδαρτηρεκτομής της καρωτίδας. Αξιόπιστη μέθοδο αποτελεί η χρήση της προσωρινής καρωτιδικής παράκαμψης (shunt) σε όλους τους ασθενείς, ή επιλεκτικά, σε ασθενείς με ιστορικό ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου ή απόφραξη της ετερόπλευρης καρωτίδας. 19

Συνήθως η χρήση προσωρινής παράκαμψης βασίζεται σε μεθόδους που εκτιμούν την αναγκαιότητα προστασίας του εγκεφάλου από ισχαιμία στην φάση αποκλεισμού της έσω καρωτίδας Η μέτρηση της παραμένουσας πίεσης στην έσω καρωτίδα (Stump pressure) αποτελεί αξιόπιστη και ευρέως αποδεκτή μέθοδο προκειμένου να χρησιμοποιηθεί η προσωρινή καρωτιδική παράκαμψη. Φαίνεται πως η χρήση της προσωρινής καρωτιδικής παράκαμψης στη διάρκεια της ενδαρτηρεκτομής της καρωτίδας, μειώνει το ποσοστό του διεγχειρητικού ισχαιμικού επεισοδίου όταν χρησιμοποιείται σε επιλεγμένες περιπτώσεις, αν και έχει αμφισβητηθεί από πολλούς (5,11,12,13,14). Ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι η απάντηση του εγκεφαλικού παρεγχύματος στην ισχαιμία, είναι μια μορφή φλεγμονώδους αντίδρασης, η οποία ιστολογικά χαρακτηρίζεται από τη διήθηση των λευκοκυττάρων, κυρίως πολυμορφοπυρήνων και μακροφάγων (15,16). Η διήθηση των λευκοκυττάρων, είναι υπεύθυνη για την πρόκληση καταστροφικών βλαβών στο ισχαιμικό εγκεφαλικό παρέγχυμα, μέσω πολλαπλών μηχανισμών, εκ των οποίων σημαντικότερος είναι η απόφραξη των τριχοειδών όταν το εγκεφαλικό παρέγχυμα βρίσκεται σε κατάσταση ισχαιμίας, με αποτέλεσμα να μην αποκαθίσταται πλήρως η αιματική ροή μετά την επαναιμάτωση (no reflow φαινόμενο) (15,17). Η διήθηση και η ενεργοποίηση των λευκοκυττάρων, ευθύνεται για την παραγωγή αγγειοσυσπαστικών διαμεσολαβητών, όπως η θρομβοξάνη Α 2, η ενδοθηλίνη-1 και η προσταγλανδίνη Η 2 και των παραγώγων αυτών, και για την παραγωγή κυτταροτοξικών ενζύμων, ελευθέρων ριζών, ΝΟ και προϊόντων μεταβολισμού των φωσφολιπιδίων. Τα προϊόντα αυτά, ευθύνονται για την καταστροφή των μεμβρανών των ενδοθηλιακών κυττάρων και επιφέρουν αλλαγές στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, συμβάλλοντας στο μεθισχαιμικό οίδημα (15,18,19,20). Σκοπός της εργασίας είναι ο προσδιορισμός της παραγόμενης ποσότητας των διαμεσολαβητών της φλεγμονής (κυτταροκινών και εικοσανοειδών), που θεωρούνται παράγοντες ισχαιμικής βλάβης, του εγκεφάλου, μετά αποκλεισμό της καρωτίδας κατά την καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή και σε σχέση α) με τη χρονική διάρκεια του αποκλεισμού και β) με την χρήση ή όχι προσωρινής καρωτιδικής παράκαμψης (Shunt), 20

ώστε να αναδειχθεί η κλινική σημασία τους. 2. ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΤΟΥ ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ 2.1 ΤΟ ΑΟΡΤΙΚΟ ΤΟΞΟ Το αορτικό τόξο, συνδέει την ανιoύσα με την κατιούσα αορτή και εκτείνεται από την πρόσφυση του ινώδους περικαρδίου, μέχρι την πρόσφυση του αρτηριακού συνδέσμου, ή λίγο κεντρικότερα από την πρόσφυση αυτού του συνδέσμου. Η αρχή του αορτικού τόξου, αντιστοιχεί στο άνω χείλος του 2 ου δεξιού πλευρικού χόνδρου και το τέλος του στο αριστερό πλάγιο του 4 ου θωρακικού σπονδύλου και το κυρτό τμήμα του αορτικού τόξου, αντιστοιχεί στο μέσον περίπου της λαβής του στέρνου. Το αορτικό τόξο, φέρεται λοξά από τα εμπρός και δεξιά, προς τα πίσω και αριστερά, και καθώς εφιππεύει στην ρίζα του αριστερού πνεύμονα, χορηγεί από την κυρτή επιφάνειά του και από δεξιά προς τα αριστερά, την ανώνυμο αρτηρία, την αριστερή κοινή καρωτίδα και την αριστερή υποκλείδιο αρτηρία, οι οποίες ευθύνονται για την αιμάτωση της κεφαλής, του τραχήλου και των άνω άκρων (21,22). 2.2. Η ΑΝΩΝΥΜΟΣ ΑΡΤΗΡΙΑ Η ανώνυμος αρτηρία (ή βραχιονοκεφαλικό στέλεχος), έχει μήκος 3-3,5εκ. αποτελεί τον πιο μεγάλο κλάδο του αορτικού τόξου και εκφύεται από την αρχή του. Φέρεται δε προς τα πάνω, δεξιά και πίσω, μπροστά από την τραχεία και συνεχίζει μέχρι την στερνοκλειδική διάρθρωση, όπου αποσχίζεται στην δεξιά κοινή καρωτίδα και στην δεξιά υποκλείδιο αρτηρία (21,22). 2.3 Η ΚΟΙΝΗ ΚΑΡΩΤΙΔΑ ΑΡΤΗΡΙΑ Η κοινή καρωτίδα, εκφύεται δεξιά μεν από την ανώνυμο αρτηρία, αριστερά δε, απευθείας από το αορτικό τόξο, φέρεται προς τα πάνω, κατ αρχάς πίσω και στην συνέχεια επί τα εντός του στερνοκλειδομαστοειδούς μυός, μέχρι το καρωτιδικό τρίγωνο, όπου, στο ύψος του άνω χείλους του θυρεοειδούς χόνδρου του λάρυγγα, αποσχίζεται στην έξω και στην έσω καρωτίδα αρτηρία. 21

Η κάθε κοινή καρωτίδα, περιβάλλεται από κοινό έλυτρο από συνδετικό ιστό (αγγειώδες έλυτρο), μαζί με την έσω σφαγίτιδα και το πνευμονογαστρικό νεύρο, σχηματίζοντας το αγγειονευρώδες δεμάτιο του τραχήλου. Μέσα σε αυτό το δεμάτιο, η αρτηρία βρίσκεται επί τα εντός, η φλέβα επί τα εκτός και το νεύρο στην μέση και στο βάθος (21,22). Πίσω από την κοινή καρωτίδα αρτηρία, βρίσκεται η προσπονδυλική περιτονία με το συμπαθητικό στέλεχος, ενώ επί τα εντός, βρίσκονται η τραχεία αρτηρία, ο οισοφάγος, ο λάρυγγας και ο θυρεοειδής αδένας. Η αριστερά κοινή καρωτίδα, έχει μεγαλύτερο μήκος. Εκφύεται απευθείας από το αορτικό τόξο, εμφανίζει και ενδοθωρακική μοίρα, πορευόμενη κατ αρχήν μπροστά και στην συνέχεια αριστερά της τραχείας. Η κοινή καρωτίδα, δεν χορηγεί κλάδους, πλην εξαιρέσεων. Επί τα εντός του διχασμού της κοινής καρωτίδας, βρίσκεται ο μεσοκαρωτίδιος αδένας, ο οποίος συνάπτεται με αυτήν με αγγειώδη μίσχο (21,22). 2.4 Η ΕΞΩ ΚΑΡΩΤΙΔΑ ΑΡΤΗΡΙΑ Η έξω καρωτίδα, αποσχίζεται από την κοινή καρωτίδα, στο ύψος του άνω ορίου του θυρεοειδούς χόνδρου του λάρυγγα. Πορεύεται λοξά προς τα πάνω και έξω στην αρχή στο καρωτιδικό τρίγωνο, μπροστά από τον στερνοκλειδομαστοειδή μυ και την έσω καρωτίδα. Στην συνέχεια, φέρεται επί τα εντός της οπίσθιας γαστέρας του διγάστορα και του βελονοειδούς μυός, μέχρι την γωνία της κάτω γνάθου. Σε αυτό το σημείο, διέρχεται κατά μήκος του οπισθίου χείλους της κάτω γνάθου, διελαύνει την παρωτίδα, επί τα εντός του προσωπικού νεύρου, και εκτείνεται μέχρι τον αυχένα του κονδύλου της κάτω γνάθου, όπου και διαιρείται στους δύο τελικούς της κλάδους, που είναι η επιπολής κροταφική και η έσω γναθιαία αρτηρία (21,22). Οι κλάδοι της έξω καρωτίδας διακρίνονται σε: Πρόσθιους: Άνω θυρεοειδής Γλωσσική Έξω γναθιαία Οπίσθιους: Στερνοκλειδομαστοειδής Ινιακή Οπίσθια ωτιαία Έσω: Ανιούσα φαρυγγική 22

Ακρεμόνες: Επιπολής κροταφική Έσω γναθιαία (21,22) 2.5 ΟΙ ΚΛΑΔΟΙ ΤΗΣ ΕΞΩ ΚΑΡΩΤΙΔΑΣ α).άνω θυρεοειδής αρτηρία χορηγεί τους εξής κλάδους: α) την άνω λαρυγγική αρτηρία β) τον κρικοθυρεοθυρεοειδή κλάδο (έξω λαρυγγική αρτηρία) γ) τρεις ακρεμόνες (πρόσθιο, οπίσθιο και έξω ) β).η γλωσσική αρτηρία: Κατά την πορεία της χορηγεί τους εξής κλάδους: α) τους γλωσσικούς ραχιαίους κλάδους β) την υπογλώσσια αρτηρία γ) την εν τω βάθει γλωσσική αρτηρία γ). Η προσωπική αρτηρία (έξω γναθιαία) : Η προσωπική αρτηρία, χαρακτηρίζεται για την οφιοειδή της πορεία, στον τράχηλο μεν για να προσαρμόζεται στις κινήσεις κατάποσης του φάρυγγα, στο δε πρόσωπο, για τις κινήσεις της κάτω γνάθου, των χειλέων και των παρειών (21,22). Οι κλάδοι της τραχηλικής μοίρας είναι οι εξής: α) η ανιούσα υπερώιος, ή φαρυγγοϋπερώιος αρτηρία β) η αμυγδαλική αρτηρία γ) οι αδενικοί κλάδοι δ) η υπογενείδιος αρτηρία. Οι κλάδοι της προσωπικής μοίρας είναι οι εξής: α) η κάτω χειλική αρτηρία β) η άνω χειλική αρτηρία γ) η γωνιαία αρτηρία 23

δ). Η στερνοκλειδομαστοειδής αρτηρία: εκφύεται στο ίδιο ύψος με την προσωπική αρτηρία, φέρεται εγκάρσια προς τα πίσω, προς τα έξω του υπογλωσσίου νεύρου όπου εισέρχεται στον ομώνυμο μυ. ε). Η ινιακή αρτηρία: Κατά την πορεία της χορηγεί τους εξής κλάδους: α) τον μαστοειδή κλάδο β) τον ωτιαίο κλάδο γ) τους ινιακούς κλάδους στ). Η οπίσθια ωτιαία αρτηρία: Χορηγεί: α) την βελονομαστοειδή αρτηρία β)τον ωτιαίο κλάδο γ)τον ινιακό κλάδο ζ). Η ανιούσα φαρυγγική αρτηρία: Στην πορεία της χορηγεί: α) φαρυγγικούς κλάδους β) την κάτω τυμπανική αρτηρία η). Η επιπολής κροταφική αρτηρία: Στην πορεία της χορηγεί τους εξής κλάδους: α) τους παρωτιδικούς κλάδους β) την εγκάρσια προσωπική αρτηρία γ) τους ωτιαίους κλάδους δ) την ζυγωματοκογχική αρτηρία ε) την μέση κροταφική αρτηρία στ) τον μετωπιαίο κλάδο ζ) τον βρεγματικό κλάδο (21,22) θ). Η έσω γναθιαία αρτηρία: αυτή, αποτελεί τον μεγαλύτερο ακρεμόνα κλάδο της έξω καρωτίδας. Εκφύεται από αυτήν στο ίδιο ύψος με τον αυχένα του κονδύλου της κάτω γνάθου και φέρεται προς τα εμπρός αρχικά μεταξύ του αυχένα του κονδύλου και του σφηνογναθικού συνδέσμου. Παρακολουθεί τον υποκροτάφιο βόθρο, αντίστοιχα προς την έξω επιφάνεια του έξω πτερυγοειδούς μυός, και τέλος, βρίσκεται μέσα στον πτερυγοϋπερώιο βόθρο, όπου αποσχίζεται 24

στους δύο τελικούς της κλάδους, την κατιούσα υπερώιο και την σφηνοϋπερώιο αρτηρία (21,22). Διακρίνουμε τέσσερις μοίρες, την κονδυλική, την πτερυγοειδή, την άνω γναθιαία και την πτερυγοϋπερώιο, και χορηγεί κλάδους για την άνω και την κάτω γνάθο, τα δόντια, τους μασητήριους μυς, την υπερώα, το κύτος της ρινός, το έξω και το μέσο ους και την σκληρή μήνιγγα (21,22). Η κονδυλική ή κάτω γναθιαία μοίρα: βρίσκεται επί τα εντός του αυχένα του κονδύλου της κάτω γνάθου και χορηγεί τους εξής κλάδους: α) την εν τω βάθει ωτιαία αρτηρία β) την πρόσθια τυμπανική αρτηρία γ) την μέση μηνιγγική αρτηρία Από την μέση μηνιγγική αρτηρία, χορηγούνται οι εξής κλάδοι: Ο επιπολής λιθοειδής κλάδος Η άνω τυμπανική αρτηρία δ) την κάτω φατνιακή αρτηρία (21,22) Η πτερυγοειδής μοίρα Η εν λόγω μοίρα χορηγεί: α) την μασητήριο αρτηρία β) τις εν τω βάθει κροταφικές αρτηρίες γ) τους πτερυγοειδείς κλάδους ε) την βηκανητική αρτηρία Η άνω γναθιαία μοίρα: χορηγεί τους εξής κλάδους: α) την οπίσθια άνω φατνιακή αρτηρία β) την υποκόγχιο αρτηρία Η πτερυγοϋπερώιος μοίρα της έσω γναθιαίας αρτηρίας: η οποία πορεύεται εντός του ομώνυμου βόθρου και διαιρείται σε δύο ακρεμόνες που είναι η κατιούσα υπερώιος και η σφηνοϋπερώιος αρτηρία. α) η κατιούσα υπερώιος αρτηρία β) Η σφηνοϋπερώιος αρτηρία (21,22) 25

Σχήμα Ι: κλάδοι της έξω καρωτίδας (23) 2.6 Η ΕΣΩ ΚΑΡΩΤΙΔΑ ΑΡΤΗΡΙΑ Η έσω καρωτίδα αρτηρία αποσχίζεται από την κοινή καρωτίδα στο άνω όριο του θυρεοειδούς χόνδρου του λάρυγγα, φέρεται προς τα πάνω και στην αρχή πίσω και επί τα εκτός της έξω καρωτίδας, από την οποία χωρίζεται με τον βελονοφαρυγγικό και τον βελονογλωσσικό μυ. Σε αυτό το σημείο, περνά επί τα εντός της έξω καρωτίδας και στα πλάγια του φάρυγγα, και εκτείνεται μέχρι την βάση του κρανίου, από όπου μέσω του καρωτιδικού τρήματος εισέρχεται στον καρωτιδικό σωλήνα. Στην κρανιακή κοιλότητα, πορεύεται στα πλάγια του σώματος του σφηνοειδούς οστού (καρωτιδική αύλακα), και στο ύψος της πρόσθιας κλινοειδούς απόφυσης διαπερνά την σκληρά μήνιγγα και ανακάμπτει προς τα επάνω και πίσω αποσχιζόμενη στους τελικούς της κλάδους. Η έσω καρωτίδα, διακρίνεται σε τρεις μοίρες, την τραχηλική, την λιθοειδή και την ενδοκράνια και οι κλάδοι της διανέμονται στα δύο πρόσθια τριτημόρια του εγκεφάλου, στο περιεχόμενο του οφθαλμικού κόγχου και στο κύτος της ρινός (21,22). 26

Η τραχηλική μοίρα της έσω καρωτίδας δεν χορηγεί κλάδους Η λιθοειδής μοίρα χορηγεί την καρωτιδοτυμπανική αρτηρία, η οποία διανέμεται στο κοίλο του τυμπάνου. Η ενδοκράνια μοίρα: χορηγεί μικρούς κλάδους για το μηνοειδές γάγγλιο του τριδύμου, την υπόφυση και την σκληρή μήνιγγα. Από την ενδοκράνια μοίρα, εκφύονται οι εξής κλάδοι: α) η οφθαλμική, β) η οπίσθια αναστομωτική, γ) η χοριοειδής, δ) η πρόσθια εγκεφαλική και ε) η μέση εγκεφαλική αρτηρία. Οι δύο τελευταίες αρτηρίες, αποτελούν τους ακρεμόνες κλάδους. (21,22) 1. Η οφθαλμική αρτηρία εκφύεται στο ύψος της πρόσθιας κλινοειδούς απόφυσης. Περνά από το οπτικό τρήμα, κάτω και έξω από το οπτικό νεύρο και εισέρχεται στον οφθαλμικό κόγχο. Αντίστοιχα προς την τροχιλία του άνω λοξού οφθαλμικού μυός αποσχίζεται στους δύο ακρεμόνες κλάδους της που είναι η μετωπιαία και η ραχιαία της ρινός αρτηρία. Κατά την πορεία της η οφθαλμική αρτηρία χορηγεί τους εξής κλάδους: Την κεντρική αρτηρία του αμφιβληστροειδούς Την δακρυϊκή αρτηρία Τις οπίσθιες ακτινοειδείς αρτηρίες Τους μυϊκούς κλάδους Τις πρόσθιες ακτινοειδείς αρτηρίες Την υπερκόγχια αρτηρία Την οπίσθια ηθμοειδή αρτηρία Την πρόσθια ηθμοειδή αρτηρία Τις έσω βλεφαρικές αρτηρίες Την μετωπιαία αρτηρία Την ραχιαία της ρινός αρτηρία (21,22) 2. Η οπίσθια αναστομωτική αρτηρία: πορεύεται πάνω από το κινητικό νεύρο του οφθαλμού και αναστομώνεται με την οπίσθια εγκεφαλική αρτηρία που είναι κλάδος της βασικής αρτηρίας. 27

3. Η χοριοειδής αρτηρία: η οποία διανέμεται στο χοριοειδές ιστίο της πλάγιας κοιλίας 4. Η μέση εγκεφαλική αρτηρία: αποτελεί τη συνέχεια της έσω καρωτίδας και φέρεται στην πλάγια σχισμή του εγκεφάλου (του Sylvius). 5. Η πρόσθια εγκεφαλική αρτηρία: η μικρότερη από τους τελικούς κλάδους της έσω καρωτίδας και φέρεται προς τα πίσω παράλληλα με το μεσολόβιο Σχήμα ΙΙ: Αρτηρίες που αρδεύουν τον εγκέφαλο και τις μήνιγγες (23) 2.7 Ο ΚΑΡΩΤΙΔΙΚΟΣ ΚΟΛΠΟΣ (ΒΟΛΒΟΣ):αποτελεί ληκυθοειδή διάταση που βρίσκεται στην αρχή της έσω καρωτίδας, περιλαμβάνει ενίοτε και το πέρας της κοινής καρωτίδας και σπανιότερα την αρχή της έξω καρωτίδας αρτηρίας. Ο καρωτιδικός κόλπος χαρακτηρίζεται α) από την λεπτότητα του τοιχώματός του, που οφείλεται στην λέπτυνση του έσω χιτώνα. β) από το γεγονός ότι στον έξω χιτώνα υπάρχουν ειδικές αισθητικές απολήξεις, που προέρχονται κυρίως από το γλωσσοφαρυγγικό νεύρο (νεύρο του καρωτιδικού κόλπου).εκτός από το γλωσσοφαρυγγικό, στο τοίχωμα του καρωτιδικού κόλπου απολήγουν και ίνες του πνευμονογαστρικού (άνω λαρυγγικό ν.) και του συμπαθητικού που αποτελούν το 28

μεσοκαρωτίδιο πλέγμα. Εκεί όπου απολήγουν οι ειδικές απολήξεις του γλωσσοφαρυγγικού, διεγείρονται μηχανικά από τις μεταβολές της πιέσεως του αίματος, προκαλώντας αντανακλαστικά μεταβολές του εύρους των αγγείων και της συχνότητας των καρδιακών παλμών. (21) 2.8 ΤΟ ΕΞΑΓΩΝΟ ΤΟΥ WILLIS Η ΑΡΤΗΡΙΑΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ Ένα σημαντικό τμήμα του εγκεφάλου αιματώνεται από τις δύο σπονδυλικές αρτηρίες με μία σημαντική αναστόμωση, η οποία αποτελεί το λεγόμενο εξάγωνο του Willis και φέρει σε επικοινωνία τις δύο σπονδυλικές αρτηρίες και τις δύο έσω καρωτίδες αρτηρίες. Ο αρτηριακός κύκλος, βρίσκεται στη μεσοσκελιαία δεξαμενή στην βάση του κρανίου, και συμπεριλαμβάνει το οπτικό χίασμα και τα στοιχεία στον μεσοσκελιαίο βόθρο. Αποτελείται από τις εξής αρτηρίες: στο πρόσθιο τμήμα, οι δύο πρόσθιες εγκεφαλικές αρτηρίες (κλάδοι των έσω καρωτίδων άμφω), έρχονται σε επαφή μεταξύ τους μέσω της μονοφυούς πρόσθιας αναστομωτικής αρτηρίας. Στο οπίσθιο τμήμα, η βασική αρτηρία (κλάδος της σπονδυλικής αρτηρίας), αποσχίζεται στις δύο οπίσθιες εγκεφαλικές αρτηρίες, κάθε μία από τις οποίες επικοινωνεί με την έσω καρωτίδα μέσω των οπίσθιων αναστομωτικών αρτηριών (24). Από τον αρτηριακό κύκλο και τις συνιστώσες αρτηρίες του, εκπορεύονται μικρότερες αρτηρίες. Η πρόσθια εγκεφαλική, είναι ο μικρότερος από τους τελικούς κλάδους της έσω καρωτίδας και από αυτήν εκφύονται: α. Η πρόσθια αναστομωτική αρτηρία β. Κεντρικοί κλάδοι γ. Φλοιϊκοί κλάδοι Η οπίσθια αναστομωτική αρτηρία, εκφύεται από την έσω καρωτίδα αμέσως περιφερικότερα από την έκφυση οφθαλμικής αρτηρίας. Από την οπίσθια αναστομωτική αρτηρία εκφύονται: α. Η αρτηρία του κοινού κινητικού νεύρου β. Η αρτηρία του οπτικού χιάσματος γ. Υποθαλαμικοί κλάδοι δ. Μαστικοί κλάδοι ε. Η αρτηρία φαιού τμήματος στ. Οπίσθιες έσω κεντρικές αρτηρίες (25) 29

Σχήμα ΙΙΙ: Αρτηριακός κύκλος ή εξάγωνο του Willis (23) 2.9 ΠΑΡΑΠΛΕΥΡΗ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Στον εγκέφαλο, υπάρχουν πλούσιες αρτηριακές αναστομώσεις, οι οποίες είναι οι εξής: α) μεταξύ της έσω και της έξω καρωτίδας, μέσω των κογχοοφθαλμικών κλάδων, των μηνιγγοϋποφυσιακών κλάδων και του καρωτιδοτυμπανικού κλάδου β) μεταξύ της σπονδυλικής και κλάδων της έξω καρωτίδας- υποκλειδίου, κλάδος δηλαδή της ινιακής της έξω καρωτίδας, ως και κλάδος της ανιούσας αυχενικής και της εν τω βάθει αυχενικής από την υποκλείδιο, σχηματίζουν κοινό αναστομωτικό κλάδο με την σπονδυλική στο ύψος του 1 ου αυχενικού σπονδύλου γ) μεταξύ των έξω καρωτίδων των δύο ημιμορίων κατά την μέση γραμμή δ) ο αρτηριακός κύκλος, ή εξάγωνο του Willis δια του οποίου επικοινωνούν το καρωτιδικό και σπονδυλοβασικό σύστημα των δύο ημισφαιρίων ε) ένα μηνιγγικό αγγειακό δίκτυο στις οριακές ζώνες που συνδέει τους τελικούς φλοιώδεις κλάδους των κύριων εγκεφαλικών αγγειακών στελεχών, ήτοι της μέσης εγκεφαλικής, πρόσθιας και οπίσθιας εγκεφαλικής αρτηρίας στ) ένα τριχοειδικό αγγειακό δίκτυο, που λειτουργεί σε μόνιμη βάση στο εγκεφαλικό παρέγχυμα (22) 30

Σχήμα IV: Αναστομώσεις στην εγκεφαλική κυκλοφορία (23) 3. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΑΙΜΑΤΩΣΗΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ 3.1 Η ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΣΤΟΝ ΕΓΚΕΦΑΛΟ Η μέση ροή αίματος προς τον εγκέφαλο, είναι 750ml/min, δηλαδή το 13-15% του ΚΛΟΑ. Η αιμάτωση αυτή ισοδυναμεί προς 40-65ml/min/100gr ιστού. Η ποσότητα της αιματικής ροής δεν είναι η ίδια σε όλα τα σημεία του εγκεφάλου. Έτσι ενώ στην λευκή ουσία ισούται προς 20 ml/min/100gr, στην φαιά ποικίλει μεταξύ 50 και 140 ml/min/100gr (26). Και η κατανάλωση του οξυγόνου όμως δεν είναι ομοιόμορφη στις διάφορες περιοχές του εγκεφάλου (27). Η αιματική ροή στον εγκέφαλο, εξαρτάται κατά πολύ από την μέση αρτηριακή πίεση στις αρτηρίες που τον τροφοδοτούν. Έχει όμως παρατηρηθεί ότι αν ανέβει η πίεση αυτή απότομα, η εγκεφαλική αιμάτωση (μετά από παροδική αύξηση) επανέρχεται γρήγορα στην αρχική φυσιολογική της τιμή, χάρη στην δράση τοπικών αυτορρυθμιστικών μηχανισμών. Το ίδιο ισχύει αναλογικά και για την πτώση της αρτηριακής πίεσης, αλλά μόνο μέχρι τα 55-65 mmhg περίπου. Κάτω από την τιμή αυτή, οι αυτορρυθμιστικοί μηχανισμοί καταρρέουν και η αιμάτωση του εγκεφάλου ελαττώνεται ραγδαία, με αποτέλεσμα την απώλεια συνείδησης, για την εμφάνιση της οποίας, αρκεί η διακοπή της αιμάτωσης του 31

εγκεφάλου για 8-10 msec. Διακοπή για διάστημα μεγαλύτερο από 8-12 min δημιουργεί αναπόφευκτα μόνιμες βλάβες στον εγκεφαλικό ιστό. (26,28) Η αιματική ροή στον εγκέφαλο και στον νωτιαίο μυελό, παρουσιάζει ορισμένες ιδιομορφίες που οφείλονται στην ανελαστικότητα του χώρου (κρανίο και νωτιαίος σωλήνας) στον οποίο βρίσκονται. Ακόμη και η σκληρά μήνιγγα από μόνη της αποτελεί ανελαστικό χώρο. (29) Είναι επόμενο, ότι δεν είναι δυνατό να συμβεί αγγειοδιαστολή, χωρίς σύγχρονη μείωση του όγκου σε ένα από τα μεταβλητά «συστατικά» του κρανιακού χώρου, δηλαδή στις φλέβες, ή στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Αντίστοιχα μία αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης, δυσχεραίνει αναγκαστικά την ροή του αίματος μέσω των εγκεφαλικών αρτηριών (κίνδυνος ισχαιμίας) και επομένως απαιτείται αύξηση της αρτηριακής πίεσης για να διατηρηθεί στα φυσιολογικά όρια η τροφοδότηση του εγκεφάλου με αίμα. (26) 3.2 Η ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΑΙΜΑΤΩΣΗΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Η νεύρωση των αγγείων του εγκεφάλου γίνεται από συμπαθητικές αγγειοσυσταλτικές ίνες από τα αυχενικά γάγγλια του συμπαθητικού στελέχους και από παρασυμπαθητικές αγγειοδιασταλτικές ίνες, οι οποίες πορεύονται με το μείζον επιπολής λιθοειδές νεύρο (VII συζυγία). Απευθείας δράση των νευρικών αυτών ινών δεν ασκεί παρά μόνο μικρή επίδραση στο εύρος των αγγείων. Έτσι τα εγκεφαλικά αγγεία δεν συμμετέχουν παρά ελάχιστα στις γενικές αντιδράσεις που προκαλούνται από το αγγειοκινητικό κέντρο. Αυτό είναι τελεολογικά σκόπιμο, αφού οι περισσότερες από αυτές, έχουν σαν έναν από τους κύριους σκοπούς τους την διατήρηση αρκετά υψηλής πίεσης στην περιφέρεια ακριβώς για να εξασφαλισθεί η αιμάτωση του εγκεφάλου. Ο σκοπός αυτός βέβαια δεν θα εξυπηρετείτο εάν συγχρόνως γινόταν και αγγειοσυστολή των εγκεφαλικών αγγείων. Είναι επομένως φανερό, ότι ο εγκέφαλος, όπως και η καρδιά εξαιρείται από τις γενικές αγγειοκινητικές αντιδράσεις ακριβώς επειδή η αιμάτωση αυτού του ζωτικού οργάνου πρέπει πάντα να διατηρείται κατά το δυνατό άθικτη (26). Φαίνεται πως οι τοπικοί χημικοί παράγοντες και συγκεκριμένα η συγκέντρωση του οξυγόνου και του διοξειδίου του άνθρακα παίζουν τον μεγαλύτερο ρόλο στις μεταβολές της διαμέτρου των αγγείων καθώς και στην ρύθμιση της αιμάτωσης του εγκεφάλου. Τα αγγεία του εγκεφάλου, διαστέλλονται από την πτώση της πίεσης του οξυγόνου, από την αύξηση της πίεσης του 32

διοξειδίου του άνθρακα, από την οξέωση, την αύξηση της θερμοκρασίας, καθώς επίσης από την ακετυλοχολίνη, την ισταμίνη και τα ιόντα καλίου και ασβεστίου. Ενώ αγγειοσύσπαση συμβαίνει, κυρίως λόγω ελάττωσης τους διοξειδίου του άνθρακα. (26,28) Πιο συγκεκριμένα, η αύξηση της πυκνότητας του CO 2 στο αίμα, φαίνεται ότι επηρεάζει περισσότερο από κάθε άλλο παράγοντα την εγκεφαλική αιματική ροή, προκαλώντας αγγειοδιαστολή και αύξηση της αιματικής ροής. Με την υπερκαπνία, επιτυγχάνεται αύξηση της περιοχικής αιματικής ροής του εγκεφάλου, που κυμαίνεται από 10-75%. Αρνητική επίδραση στην δράση του CO 2,μπορεί να έχει η αθηρωσκλήρωση, η ισχαιμία, οι ακραίες τιμές της μέσης αρτηριακής πίεσης και η ενδοκράνια υπέρταση. Γενικά είναι παραδεκτό σήμερα ότι το CO 2 δρα προκαλώντας χάλαση των λείων μυϊκών ινών των εγκεφαλικών αγγείων, διεύρυνση του αυλού τους και αύξηση της εγκεφαλικής αιματικής ροής (27). Κατά την υποξία του εγκεφάλου, δεν υπάρχει επαρκής ποσότητα οξυγόνου, για την επιτέλεση των φυσιολογικών λειτουργιών των νευρώνων. Η υποξία διακρίνεται σε υποξαιμική υποξία, λόγω ελάττωσης της οξυγόνωσης του αίματος στους πνεύμονες, ή μείωσης του ποσού της αιμοσφαιρίνης ή λόγω αναστολής των οξειδοαναγωγικών μηχανισμών και σε ισχαιμική υποξία η οποία αποδίδεται σε κυκλοφορικές διαταραχές, με συνοδό πτώση της ιστικής πίεσης άρδευσης. Από την μερική τάση του CO 2 στην σφαγίτιδα (PVCO 2 ), είναι δυνατό να προσδιοριστεί ο βαθμός της εγκεφαλικής ιστικής υποξίας. Όσο μεγαλύτερου βαθμού είναι η υποξία, τόσο και η αντιδραστική αύξηση της εγκεφαλικής αιματικής ροής υψηλότερη. Κατά την ιστική υποξία, παρατηρείται αύξηση της συγκέντρωσης του γαλακτικού οξέος, καθώς και της σχέσης γαλακτικό οξύ / πυροσταφυλικό οξύ (φυσιολογική τιμή= 4,35). Σε παρατεινόμενη, ή επαναλαμβανόμενη υποξία, παρατηρείται σημαντική μείωση του εγκεφαλοαγγειακού τόνου, με συνέπεια τον περιορισμό ή την κατάργηση της αντίδρασης των αγγείων στα προϊόντα ιστικής υποξίας. Τα όρια αυτά διευρύνονται όταν την υποξία συνοδεύει και υπερκαπνία (27) Η συγκέντρωση του Ο 2, φαίνεται πως είναι πολύ υψηλότερη στην φαιά ουσία, παρά στην λευκή και η μεγαλύτερη κατανάλωση Ο 2, εντοπίζεται στο επίπεδο των δενδριτών του εγκεφαλικού φλοιού, όπου και υπάρχει η μεγαλύτερη συγκέντρωση συνάψεων (28). 33

Όσο μεγαλύτερου βαθμού είναι η υποξία του εγκεφαλικού ιστού, τόσο μεγαλύτερη η πτώση του PH καθώς και η αύξηση των ιόντων Η +. Οι μεταβολές του εξωκυττάριου ΡΗ έχουν σαν αποτέλεσμα την ελάττωση, ή αύξηση των εγκεφαλοαγγειακών αντιστάσεων και συνεπώς και της εγκεφαλικής αιματικής ροής (27). Η ροή του αίματος στον εγκέφαλο, εξαρτάται επίσης από το ύψος της αρτηριακής πίεσης που ωθεί το αίμα στον εγκέφαλο και ισούται με την μέση αρτηριακή πίεση, μείoν την πίεση στην έσω σφαγίτιδα φλέβα, καθώς και από την αντίσταση των αγγείων του εγκεφάλου. (28) 3.3 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Ο εγκέφαλος, φυσιολογικά μεταβολίζει μόνο οξυγόνο και γλυκόζη, εκτός των περιπτώσεων στέρησης, όπου έχει την δυνατότητα μέχρι και 30% της ενεργειακής του ανάγκης να την προμηθευτεί από κετόνες. Ο εγκέφαλος με την καύση της γλυκόζης παράγει αδενοσινοτριφωσφορικό (ATP), το οποίο χρησιμοποιεί για την σύνθεση όλων των απαραίτητων στοιχείων, πλην των απαραίτητων αμινοξέων και λιπαρών οξέων. (29) Ο μεταβολισμός της γλυκόζης γίνεται με τρεις οδούς: 1) τον κύκλο του κιτρικού οξέος στα μιτοχόνδρια. Με την οδό αυτή μεταβολίζεται περίπου το 85% της γλυκόζης και παράγονται 38 μόρια ΑΤΡ ανά μόριο γλυκόζης. 2) Την γλυκολυτική οδό (αναερόβιο) στο κυτταρικό πρωτόπλασμα, όπου μεταβολίζεται το 15% της γλυκόζης του εγκεφάλου και παράγονται 2 μόρια ΑΤΡ ανά μόριο γλυκόζης και 3) την οδό της μονοφωσφορικής εξόζης, η οποία δεν παράγει ΑΤΡ, αλλά αποδίδει φωσφορική πεντόζη για την σύνθεση λιπιδίων και νουκλεοτιδίων. Πολύ λίγη γλυκόζη μετατρέπεται σε γλυκογόνο και οι εφεδρείες του εγκεφάλου σε γλυκογόνο δεν επαρκούν για περισσότερο από 2-3 λεπτά φυσιολογικής εγκεφαλικής λειτουργίας. Ο εγκέφαλος ακόμη και στον ύπνο, έχει ανάγκη συνεχούς και πλούσιας παροχής Ο 2 και γλυκόζης (29). 34

3.4 ΟΙ ΤΑΣΕΟΫΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΟΥ ΑΟΡΤΙΚΟΥ ΤΟΞΟΥ ΚΑΙ ΤΩΝ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΣΤΗΝ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ Στον έξω χιτώνα του τοιχώματος του αορτικού τόξου, της ανώνυμης αρτηρίας, της δεξιάς κοινής καρωτίδας και των δύο καρωτιδικών βολβών, υπάρχει μεγάλος αριθμός τασεοϋποδοχέων. Αυτοί χαρακτηρίζονται γενικά ως αρτηριακοί τασεοϋποδοχείς και εμφανίζονται με την μορφή πολλαπλών διακλαδιζόμενων και περιελισσόμενων απολήξεων λεπτών εμμύελων ινών. Οι ώσεις που ξεκινούν από τις αισθητικές αυτές απολήξεις διαβιβάζονται κεντρομόλα από τους καρωτιδικούς βολβούς μέσω των κλάδων του γλωσσοφαρυγγικού και από τις υπόλοιπες αναφερόμενες θέσεις, μέσω των κλάδων του πνευμονογαστρικού νεύρου. Και στις δύο περιπτώσεις, οι ώσεις καταλήγουν στον πυρήνα της μονήρους δεσμίδας. Από εκεί, υπάρχει νευρική διασύνδεση με το αγγειοκινητικό και το καρδιοανασταλτικό κέντρο. Οι μηχανοϋποδοχείς αυτοί, διεγείρονται κατά την διάτασή τους, δηλαδή κατά την διάταση του αγγειακού τοιχώματος, κατόπιν αύξησης της αρτηριακής πίεσης. Η «πληροφορία» της αύξησης αυτής, μεταβιβαζόμενη προς τα κέντρα της κυκλοφορίας, προκαλεί αναστολή του τόνου της υπερτασικής περιοχής του αγγειοκινητικού νεύρου και κατά συνέπεια ελάττωση της περιφερικής αγγειοσυστολής, με παράλληλη διέγερση του καρδιοανασταλτικού κέντρου και συνεπώς βραδυκαρδία και πτώση του ΚΛΟΑ. Το τελικό αποτέλεσμα όλων αυτών των εξελίξεων, είναι η πτώση της αρτηριακής πίεσης. Πρόκειται δηλαδή για ένα τυπικό αρνητικό παλίνδρομο ρυθμιστικό κύκλωμα (28). 4. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΙΣΧΑΙΜΙΑΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Η αθηρωσκλήρωση αποτελεί μακρόχρονη πάθηση με συμμετοχή κυτταρικών και εξωκυττάριων στοιχείων που υπάρχουν στο αγγειακό τοίχωμα και στο αίμα και οδηγούν σε μεταβολές του αρτηριακού ενδοθηλίου. Ο τραυματισμός του ενδοθηλίου, δημιουργεί πύλες εισόδου, ώστε η LDL η κατ εξοχήν αθηρογόνος λιποπρωτεΐνη εισχωρεί στον υπενδοθηλιακό χώρο, προσκολλάται στην ελαστίνη του αγγειακού τοιχώματος, όπου υφίσταται σειρά χημικών αλλοιώσεων για να καταλήξει σε τροποποιημένη LDL με βλαπτική δράση (30,31). 35

Αιμοπετάλια προσκολλώνται στη θέση ενός τραυματισμού και απελευθερώνουν αιμοπεταλιακό αυξητικό παράγοντα (platelet-derived growth factor-pdgf), ο οποίος διεγείρει την ανάπτυξη των μυο-ενδοθηλιακών λείων μυϊκών κυττάρων. Αυτά παράγουν ελαττωμένες ποσότητες ελαστίνης και αυξημένες ποσότητες κολλαγόνου και πρωτεογλυκανών που σχηματίζουν την πρώτη ύλη του αθηρώματος. Ακολουθεί η εναπόθεση LDL και μακροφάγων γεμάτων με LDL. Ο αρχικός τραυματισμός μπορεί να προκληθεί από μηχανικούς, ανοσολογικούς, λοιμώδεις ή τοξικούς παράγοντες. Η τελική κατάληξη της διεργασίας είναι ο σχηματισμός αθηρώματος/ αθηρωσκληρωτικής πλάκας. (30,31) Η πρώιμα εγκαθιστάμενη αναγνωρίσιμη βλάβη είναι η λιπώδης γράμμωση που εξελίσσεται στην τελική μορφή σε ινώδη πλάκα ιδίως με την επίδραση των παραγόντων κινδύνου. Η λιπώδης γράμμωση προκύπτει από τη συσσώρευση αφρωδών κυττάρων και ένδο και εξωκυττάριων λιπιδίων (ιδίως χοληστερόλης και εστέρων της) στον έσω χιτώνα της αρτηρίας. Μόνο σε επιλεγμένες ανατομικές θέσεις η λιπώδης γράμμωση εξελίσσεται σε ινώδη πλάκα (στις καρωτίδες εγκαθίσταται κυρίως στον καρωτιδικό διχασμό και στην αρχική μοίρα της έσω καρωτίδας). Ενδιάμεσες-μεταβατικές βλάβες εμφανίζονται στις θέσεις της λιπώδους γράμμωσης πριν αυτή εξελιχθεί σε ινώδη πλάκα (30,31). Οι ενδιάμεσες-μεταβατικές βλάβες αποτελούν τον τύπου ΙΙΙ προαθήρωμα (σύμφωνα με τη σταδιοποίηση της ΑΗΑ) Η σταδιοποίηση της ΑΗΑ (American Heart Association) περιγράφει τους εξής τέσσερις εξελικτικούς τύπους βλάβης: Η βλάβη τύπου Ι (βλάβη προσαρμογής) συνίσταται σε υπέγερση του έσω χιτώνα και απαρτίζεται από λεία μυϊκά κύτταρα και πρωτεογλυκάνες. Η βλάβη τύπου ΙΙ είναι η κλασσική λιπώδης γράμμωση και εμφανίζεται ως κιτρινωπή εναπόθεση στην επιφάνεια του έσω χιτώνα αποτελούμενη από μακροφάγα, αφρώδη κύτταρα, σταγονίδια λιπιδίων που περιέχουν κυρίως εστέρες χοληστερόλης και διηθούν και τα λεία μυϊκά κύτταρα (30,32,33,34). Η βλάβη τύπου ΙΙΙ, ή διάμεση βλάβη ή προαθήρωμα εμπεριέχει άφθονα εξωκυττάρια σταγονίδια λίπους που διηθούν τα λεία μυϊκά κύτταρα και αποτελεί 36

την αρχική εστία πάχυνσης του ενδοθηλίου (χωρίς όμως σε αντίθεση με το αθήρωμα- να υπάρχει νεκρωτική εστία). Η αλλοίωση αυτή μετεξελίσσεται σε ινολιπώδη βλάβη με διάσπαρτα αφρώδη κύτταρα, συρρέοντα λεία μυϊκά κύτταρα σε θέσεις που τελικά θα αναπτυχθεί ινώδης πλάκα (κοιλιακή αορτή, λαγόνιες αρτηρίες και διχασμοί αρτηριών) (30,32,33,34) Η πρώιμη αυτή βλάβη σχηματίζεται από την αλληλεπίδραση των λιποπρωτεϊνών και από την διήθηση των κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων. Ο υπενδοθηλιακός χώρος είναι πλουσιότερος σε ελεύθερη χοληστερόλη και λιπαρά οξέα σε σχέση με το πλάσμα και η παγίδευση χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL) στις πρωτεογλυκάνες της εξωκυττάριας ουσίας, ερμηνεύει την υψηλή συγκέντρωση απολιποπρωτεΐνης Β στο αρτηριακό τοίχωμα σε σχέση με το πλάσμα (η οξείδωση της LDL οδηγεί σε προσκόλληση μονοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα που παράγουν τους ενεργοποιητές των μονοκυττάτων: MCP-1, M-CSF και GRO και η ταχύτερη παραγωγή οξειδωμένης LDL οδηγεί σε περαιτέρω οξείδωση με εκ νέου είσοδο στον έσω χιτώνα ενδοθηλιακών κυττάρων μακροφάγων και λείων μυϊκών κυττάρων) (30,32,33,34). Η βλάβη τύπου IV (ινώδης πλάκα, αθήρωμα) συνίσταται από εστία πλούσια σε λιπίδια με κεντρική μοίρα από κολλαγόνο και πρωτεογλυκάνες ενώ λεμφοκύτταρα και μαστοκύτταρα ανευρίσκονται στην βάση της λιπιδικής εστίας (προς τον μέσο χιτώνα). Η τύπου IV βλάβη (αθήρωμα) προκαλεί κλινικές εκδηλώσεις και είναι δυνατόν να ασβεστοποιηθεί, να θρομβωθεί και να αιμορραγήσει στο νεκρωτικό κεντρικό τμήμα του ενδοθηλίου (ο υπερκείμενος της λιπιδικής εστίας έσω χιτώνας από πλούσιος σε πρωτεογλυκάνες, μετασχηματίζεται σε ινώδη ιστό, πλούσιο σε κολλαγόνο και αποτελεί τον τύπο Va- μετάβαση στην βλάβη τύπου V). Οι τύποι V και VΙ διαχωρίζονται δυσχερώς και καλούνται ενιαία ινώδης πλάκα Η βλάβη τύπου V είναι το αθήρωμα με επασβέστωση και ίνωση (η επασβέστωση της λιπιδικής εστίας αποτελεί τον τύπο Vb και η ίνωση τον τύπο Vc). Η βλάβη τύπου VI (επιπλεγμένη πλάκα) αποτελεί την φυσική εξέλιξη των τύπων IV και V (της ινώδους πλάκας) (30,32,33,34). 37

Ο τύπος VΙa εμφανίζει ρήξη της επιφάνειας της πλάκας, ο τύπος VIb αιμάτωμα ή αιμορραγία και ο τύπος VΙc θρόμβο. Ο τύπος VIabc προσδιορίζει την πλάκα με γενικευμένη βλάβη (επιφανειακή ρήξη, αιμορραγία και θρόμβωση) Η νοσηρότητα και θνητότητα της αθηρωσκληρωτικής νόσου οφείλεται στις επιπλεγμένες πλάκες τύπου V και VI (και στις υποδιαιρέσεις τους που συνοδεύονται από ρήξη, αιμορραγία και θρόμβωση) (30,32,33,34) 4.1 ΜΟΡΦΕΣ ΙΣΧΑΙΜΙΑΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Η ισχαιμία του εγκεφάλου, μπορεί να διαχωριστεί σε δύο τύπους, ανάλογα με την έκταση της βλάβης: στην σφαιρική και στην εστιακή ισχαιμία. 4.1.α ΣΦΑΙΡΙΚΗ ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Πρόκειται για ισχαιμία μικρής διάρκειας, η οποία επιτρέπει την επαναιμάτωση και την ανάνηψη του ασθενούς μακροπρόθεσμα. Αποδίδεται συνήθως σε καρδιακή ανακοπή. Στα πειραματικά μοντέλα που υπέστησαν αυτή την μορφή εγκεφαλικής ισχαιμίας, παρατηρήθηκε ότι το στέλεχος του εγκεφάλου διατηρούσε ικανοποιητική αιμάτωση, ώστε να επανέλθει η καρδιαγγειακή και η αναπνευστική λειτουργία κατά την ανάνηψη. Τελικά, η επαναιμάτωση είναι άμεση και δίνει συνήθως το έναυσμα για την έναρξη μιας περιόδου αντιδραστικής υπεραιμίας (29,35). 4.1.β ΕΣΤΙΑΚΗ ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Πρόκειται για ισχαιμία, η οποία συνήθως αποδίδεται σε αποκλεισμό της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας, είναι λιγότερο σφοδρή και διαρκεί περισσότερο, αν όχι μόνιμα. Διακρίνεται ένας ιστικός πυρήνας (εστία), ο οποίος έχει υποστεί ισχαιμία σε μεγάλο βαθμό και η περιφέρεια της ισχαιμικής περιοχής, η οποία βρίσκεται σε κυτταρικό μεταβολισμό (ischemic penumbra). (29,35) Η περιοχή αυτή, είναι λιγότερο ισχαιμική, λόγω της διατήρησης της αιμάτωσής της από παράπλευρο δίκτυο της περιοχής. Τα κύτταρα του ιστικού πυρήνα, είναι σχεδόν καταδικασμένα, λόγω της πτωχής παροχής οξυγόνου, εκτός και αν αποκατασταθεί η αιμάτωση σύντομα. Η περιοχή άρδευσης της αποκλεισμένης αρτηρίας, περιβάλλεται από ιστούς, οι οποίοι επηρεάζονται από την ελάττωση της παροχής οξυγόνου και συγχρόνως εκτίθενται στους χημικούς διαμεσολαβητές, που εκλύονται από τον ισχαιμικό πυρήνα (35,36).4.2 38

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ ΜΟΡΦΩΝ ΙΣΧΑΙΜΙΑΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ 4.2.α ΣΦΑΙΡΙΚΗ ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Όταν η ισχαιμία είναι μικρής διάρκειας και συνοδεύεται από άμεση και επαρκή επαναιμάτωση, τότε διακρίνεται σε τρία στάδια: στην αρχική φάση, το ελεύθερο διάστημα και στην φάση του δευτεροπαθούς κυτταρικού θανάτου. Η αρχική φάση χαρακτηρίζεται από αιφνίδια μείωση της ενέργειας, που συμπεριλαμβάνει την ελάττωση των επιπέδων της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ΑΤΡ) και την διαταραχή της ομοιόστασης των ιόντων. (35) Αυτό έχει σαν άμεσο αποτέλεσμα την μαζική έξοδο των ιόντων καλίου από τα κύτταρα και την είσοδο ιόντων Ca 2+, Na +,και Cl -. Τα τελευταία δύο ιόντα δε, προκαλούν την είσοδο νερού μέσα στα κύτταρα (35). Σε γενικές γραμμές κατά την αρχική φάση, λόγω της ισχαιμίας, πυροδοτείται ένας αριθμός αντιδράσεων, που έχει σαν αποτέλεσμα την απώλεια ενέργειας, τον εκφυλισμό μιας αλληλουχίας ιόντων κατά μήκος των αποπολωμένων μεμβρανών και την υποβάθμιση μακρομορίων, συμπεριλαμβανομένων του γλυκογόνου και των φωσφολιπιδίων, καθώς επίσης των πρωτεϊνών και του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος. Κάποιοι από τους μεταβολίτες που παράγονται είναι βιολογικά ενεργοί, και κάποιοι αποτελούν θεωρητικούς διαμεσολαβητές για την δευτεροπαθή κυτταρική καταστροφή, και σχηματίζονται κατά την φάση επαναιμάτωσης, όπου η επαναφορά της κυκλοφορίας του αίματος, αποκαθιστά την παροχή οξυγόνου (35). Κατά την δεύτερη φάση της σφαιρικής ισχαιμίας, που χαρακτηρίζεται σαν ελεύθερο διάστημα, αρχίζει εκ νέου η παραγωγή της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ΑΤΡ), οι μεμβράνες των κυττάρων υφίστανται επαναπόλωση, ενώ επανέρχεται η δραστηριότητα των συνάψεων. Ακόμη και σε κύτταρα καταδικασμένα, μπορεί να επανέλθει η λειτουργία των νευρώνων, όπως συμβαίνει με τα CA1 κύτταρα του ιππόκαμπου. Η αποκατάσταση της σύνθεσης των πρωτεϊνών είναι αργή, ακόμη και σε περιοχές ανθεκτικές στην ισχαιμία, και μπορεί να μην συμβεί ποτέ σε κυτταρικούς πληθυσμούς καταδικασμένους σε καταστροφή (35). Η επαναιμάτωση, πυροδοτεί, ένα ξέσπασμα αντιδράσεων, μεγάλης παθοφυσιολογικής σημασίας. Τα περισσότερα παράγωγα αυτού του καταρράκτη αντιδράσεων, είναι αυτά που προέρχονται από τον μεταβολικό δρόμο του 39

συγκεντρωμένου αραχιδονικού οξέος σε παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων, τα προϊόντα κυκλοοξυγενάσης και λιποοξυγενάσης, οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου και το νιτρικό οξείδιο. Όπως θα αναφερθεί, το αποτέλεσμα μπορεί να είναι η οξείδωση, ή η νιτρωση των πρωτεϊνών, ο σχηματισμός ενεργοποιητών της συγκέντρωσης λευκοκυττάρων, και η καταστροφή των ελευθέρων ριζών. (35) Η τελευταία φάση του απώτερου κυτταρικού θανάτου, χαρακτηρίζεται από δευτεροπαθή εξάντληση των ενεργειακών αποθεμάτων, γεγονός που σημαίνει ανεπάρκεια στην λειτουργία των μιτοχονδρίων. Επειδή φαίνεται ότι ο κυτταρικός θάνατος προηγείται λόγω της συγκέντρωσης ασβεστίου στα μιτοχόνδρια, όπου στηρίχθηκε η υπόθεση, ότι κατά την αρχική προσβολή, η κυτταρική μεμβράνη υφίσταται μία αλυσίδα αντιδράσεων, η οποία οδηγεί σε σταδιακή αύξηση των ιόντων ασβεστίου, με τελική συνέπεια την καταστροφή των μιτοχονδρίων. Αυτή η διαταραχή της λειτουργικότητας της μεμβράνης, με την αύξηση των ιόντων ασβεστίου, μπορεί να αποτελεί αποτέλεσμα της οξείδωσης των πρωτεϊνών, λόγω του σχηματισμού των ελευθέρων ριζών (35). 4.2.β ΕΣΤΙΑΚΗ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΙΣΧΑΙΜΙΑ Η παθοφυσιολογία της εστιακής εγκεφαλικής ισχαιμίας, συνήθως αφορά στην περιοχή γύρω από τον ισχαιμικό πυρήνα (penumbra zone). Αναφέρεται, ότι τα κύτταρα γύρω από τον ισχαιμικό πυρήνα, βρίσκονται σε κίνδυνο με δύο παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς: τα αποπολωτικά κύματα, τα οποία συνοδεύονται από έκκριση ιόντων Κ + και είσοδο ιόντων Ca 2+, και η σταδιακή ενδοτικότητα της μικροκυκλοφορίας, που προκαλούν επέκταση του εμφράκτου στην περιοχή γύρω από τον ισχαιμικό πυρήνα. Τα αποπολωτικά κύματα, ή τα Ca 2+ θεωρείται ότι ευθύνονται για την εγκεφαλική καταστροφή, είτε περιορίζοντας των κυτταρικό ενεργειακό μεταβολισμό, είτε πυροδοτώντας ανεπιθύμητες αντιδράσεις, με διαμεσολαβητή τα Ca 2+ Ο ρόλος της μικροαγγειακής δυσλειτουργίας, τέθηκε σαν υπόθεση, μετά από μελέτες που κατέδειξαν ότι το μέγεθος της ισχαιμίας μπορεί να περιοριστεί 40

με την χρήσηο - 2, ή Η 2 Ο 2, τα οποία θεωρούνται ότι διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. (35) 4.3 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ ΣΤΗΝ ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Τα μιτοχόνδρια, παίζουν κρίσιμο ρόλο στην παθογένεση της ισχαιμίας του εγκεφάλου. Ο μηχανισμός με τον οποίο συμμετέχουν δεν είναι απόλυτα γνωστός. Πρόσφατες μελέτες αποδεικνύουν, ότι τα μιτοχόνδρια έχουν σημαντικό ρόλο, τόσο στην απόπτωση, όσο και στον κυτταρικό θάνατο (37). Έχει γενικά αποδειχθεί, ότι το οξειδωτικό stress, καθώς επίσης η υπερφόρτωση με ασβέστιο στην φάση της επαναιμάτωσης, μπορεί να πυροδοτήσει τα μιτοχόνδρια, ώστε να υποστούν μεταστροφή της διαπερατότητάς τους (ΜΡΤ Mitochondrial permeability transition) στα σημεία επαφής, μεταξύ της έσω και της έξω μεμβράνης του μιτοχονδρίου, που έχει σαν συνέπεια δυνητικά την κατάρρευση της κυτταρικής μεμβράνης του, την υδρόλυση του ΑΤΡ, την αυξημένη παραγωγή των ελευθέρων ριζών οξυγόνου (reactive Oxygen species ROS), και στον κυτταρικό θάνατο (38,39,40) H μεταστροφή της διαπερατότητάς των μιτοχονδρίων, ΜΡΤ (Mitochondrial permeability transition), είναι ένα φαινόμενο, το οποίο έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση της διαπερατότητας των μιτοχονδριακών καναλιών, την απώλεια της λειτουργικότητας της μεμβράνης τους και την διακοπή της κυτταρικής αναπνοής των μιτοχονδρίων, γεγονός που οδηγεί σε κυτταρική ενεργειακή απώλεια. Πρόσφατες μελέτες θεωρούν, ότι η ΜΡΤ, απελευθερώνει συγκεκριμένες πρωτεΐνες, όπως το κυτόχρωμα c από τα μιτοχόνδρια στο κυτταρόπλασμα και ενεργοποιεί τον καταρράκτη του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου. Συγκεκριμένα το κυτόχρωμα c ενεργοποιεί κυρίως την κασπάση-3 η οποία αποτελεί ένα από τα μέλη του μετατρεπτικού ενζύμου της ιντερλευκίνης 1β. Η κασπάση-3, ενεργοποιεί πρωτεάσες, ενδονουκλεάσες, και caspase-activated DΝΑse, καταλήγοντας στον κατακερματισμό του DNA. (37,39,40) Μετά από σύντομο χρονικό διάστημα ισχαιμίας, η λειτουργία των μιτοχονδρίων, συνήθως επανέρχεται κατά την φάση της επαναιμάτωσης. Μετά από ισχαιμία μεγαλύτερης διάρκειας, η επαναιμάτωση, μπορεί να συνοδεύεται από δευτεροπαθή διαταραχή της λειτουργίας των μιτοχονδρίων. Μετά από μικρό χρονικό διάστημα ισχαιμίας η διαταραχή αυτή ανιχνεύεται σε ιδιαίτερα ευάλωτες 41

περιοχές, ενώ σε ισχαιμία μεγαλύτερης διάρκειας, παρατηρείται εξίσου και σε άλλες λιγότερο ευαίσθητες περιοχές. (40,41) 4.4 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΙΟΝΤΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΣΤΗΝ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΙΣΧΑΙΜΙΑ Ο ρόλος των ιόντων Ca 2+ στην βαρύτητα και στην αναστρεψιμότητα της ισχαιμικής βλάβης είναι πολύ σημαντικός και φαίνεται πως η είσοδος των ιόντων Ca 2+ δια μέσω της ήδη διαταραγμένης κυτταρικής μεμβράνης αυξάνει το μέγεθος της βλάβης. Πιστεύεται πως η ισχαιμία προκαλεί απελευθέρωση ενδοκυττάριου Ca 2+, το οποίο φυσιολογικά βρίσκεται μέσα στα μιτοχόνδρια και στο ενδοπλασματικό δίκτυο. Ο μηχανισμός της απελευθέρωσης των ιόντων ασβεστίου, είναι μία αλυσίδα αντιδράσεων, που αρχίζει με την απελευθέρωση αμινοξέων από τις προσυναπτικές απολήξεις και την ενεργοποίηση των μετασυναπτικών υποδοχέων του L-γλουταμινικού οξέος. Αυτό συμβαίνει, επειδή η ενεργοποίηση του ΑΜΡΑ (amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoazole propionic acid), που αποτελεί τύπο υποδοχέα του γλουταμικού, επιτρέπει την είσοδο ιόντων Na +,μέσω ειδικών υποδοχέων, με αποτέλεσμα την αποπόλωση, και λόγω του ότι η ενεργοποίηση του NMDA (N-methyl-D-aspartate) που επίσης αποτελεί τύπο γλουταμικού υποδοχέα, επιτρέπει την είσοδο των ιόντων Ca 2+.Ο υποδοχέας εισόδου του ασβεστίου, σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις, μπορεί να ανασταλεί από τα ιόντα Mg 2+, πράγμα που δεν συμβαίνει στην ισχαιμία, λόγω της αποπόλωσης. Συνεπώς, η αποπόλωση πυροδοτεί την είσοδο των ιόντων ασβεστίου, όχι μόνο μέσω των NMDA υποδοχέων, αλλά και μέσω άλλων υποδοχέων, ευαίσθητων στο Ca 2+. (35) Αυτή η αύξηση του Ca 2+ ενεργοποιεί ένζυμα, τα οποία επιταχύνουν την διάσπαση των φωσφολιπιδίων, πρωτεϊνών και δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος. Η ενεργοποίηση των φωσφολιπασών, με υδρόλυση των φωσφολιπιδίων, οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων, συμπεριλαμβανομένου και του αραχιδονικού οξέος, καθώς επίσης και των ελευθέρων ριζών. (29,36,42,43,44) Η εξάντληση των φωσφατασών υψηλής ενέργειας, έχει σαν αποτέλεσμα την διακοπή της σύνθεσης των μακρομορίων, με αποτέλεσμα την υποβάθμιση των αντιδράσεων που καταλύονται από ένζυμα (35) 42

Η διαταραχή της αυτορρύθμισης των ιόντων, της συγκέντρωσης ασβεστίου σε συνάρτηση με την ισχαιμική βλάβη του εγκεφάλου, πιστεύεται, ότι μέσω της απελευθέρωσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων και των υπολοίπων προφλεγμονωδών μεταβολιτών που παράγονται, πυροδοτεί την ενεργοποίηση του καταρράκτη της απελευθέρωσης των προφλεγμονωδών κυτταροκινών. (42,44,45) 4.5 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ ΣΤΗΝ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΙΣΧΑΙΜΙΑ Οι κυτταροκίνες, είναι πρωτεΐνες, κυρίως γλυκοπρωτεΐνες, χαμηλού μοριακού βάρους που κυμαίνεται από 8, έως 30000 Da, οι οποίες ρυθμίζουν πλήθος σημαντικών βιολογικών διεργασιών, όπως η ωρίμανση, η διέγερση των κυττάρων, η ανοσία, η φλεγμονή, η αποκατάσταση τραυματισμένων ιστών κ.α. Πολλά κύτταρα, μεταξύ των οποίων τα μακροφάγα, τα λεμφοκύτταρα και άλλα μη ανοσολογικά κύτταρα, παράγουν και εκκρίνουν κυτταροκίνες (45,46). Αυτές, επιδρώντας σε ειδικούς κυτταρικούς υποδοχείς, παίζουν μεσολαβητικό ρόλο, γιατί επιτρέπουν στα κύτταρα να επικοινωνούν μεταξύ τους. Οι κυτταροκίνες, είναι ενεργείς, σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Ανάμεσά τους, εξέχουσα θέση κατέχουν η Ιντερλευκίνη-1 ( IL-1,η IL-6) και η Καχεκτίνη (Tumor Necrosis Factor-TNF), δεδομένου ότι αποτελούν το κυρίαρχο έναυσμα για την απάντηση του ανοσολογικού συστήματος στην λοίμωξη και στην νεοπλασία. (42,45,47,48,49) 4.5.α Η ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΗ-1: ανήκει στην ομάδα των κυτταροκινών με επικαλυπτόμενες ιδιότητες, που περιλαμβάνει εκτός από αυτήν, τον Tumor Necrosis Factor-TNF ή καχεκτίνη και την Ιντερλευκίνη-6 (IL-6). Οι κυτταροκίνες αυτές, έχουν την ικανότητα να διεγείρουν τα Τ και Β-λεμφοκύτταρα, να αυξάνουν τον πολλαπλασιασμό τους και να διεγείρουν ή να αναστέλλουν την δραστηριότητα των γόνων, που είναι υπεύθυνοι για την παραγωγή των πρωτεϊνών. Ο όρος Ιντερλευκίνη αφορά σε δύο πολυπεπτίδια, την Ιντερλευκίνη 1α και την Ιντερλευκίνη-1β, που ασκούν ευρύ φάσμα φλεγμονωδών, μεταβολικών, αιμοποιητικών και ανοσολογικών δραστηριοτήτων. Η Ιντερλευκίνη παράγεται από ποικίλα κύτταρα (μονοκύτταρα, ιστικά μακροφάγα, ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα, μικρογλοιακά κύτταρα, αστροκύτταρα, ινοβλάστες κ.ά) σαν απάντηση σε λοιμογόνους παράγοντες και μικροβιακές τοξίνες, σε φλεγμονώδεις 43