ΔΙΑΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ ΣΤΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑ AIΣΘΗΣΗ ΑΠΑΡΤΙΑΣ Κ. ΠΑΠΠΑ, ΤΟΜΕΑΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ & BIOΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ, ΕΚΠΑ

ΔΙΑΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ ΣΤΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑ AIΣΘΗΣΗ ΑΠΑΡΤΙΑΣ Κ. ΠΑΠΠΑ, ΤΟΜΕΑΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ & BIOΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ, ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ, ΕΚΠΑ

ΔΙΑΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ ΣΤΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑ

Δορυφορική καταγραφή λαμπερής θαλάσσιας περιοχής 17,700 km 2 στοβδινδικόωκεανό (26 Iαν. 1995, GMT 1804) Το φαινόμενο οφειλόταν σε βιοφωτισμó, εκλυόμενο από πυκνούς βακτηριακούς πληθυσμούς Vibrio harveyi PNAS (2005); 102; 14181

Vibrio harveyi

Bioluminescence is light produced by a chemical reaction within an organism. At least two chemicals are required: one which produces the light, generically called "luciferin, and an enzyme that drives or catalyzes the reaction, called "luciferase." The luciferase catalyzes the oxidation of luciferin resulting in light and an inactive "oxyluciferin" In most cases, fresh luciferin must be brought into the system, either through the diet or by internal synthesis. Bacterial luciferin is a reduced riboflavin phosphate (FMNH 2, pictured here) which is oxidized in association with a long-chain aldehyde, oxygen, and a luciferase. Chaenophryne longiceps

1960: O βιοφωτισμός στα βακτήρια είναι επαγώγιμο φαινόμενο

ΑΥΤΟΕΠΑΓΩΓΗ (AUTOINDUCTION, 1977) - QUORUM SENSING (1994) ΛΙΓΟΣΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΚΡΙΣΙΜΟ ΠΛΗΘΟΣ ( QUORUM ) ΚΥΤΤΑΡΩΝ: ΑΥΤΟΕΠΑΓΩΓΗ ΦΕΡΟΜΟΝΗ ΑΥΤΟΕΠΑΓΩΓΕΑΣ METΑΓΡΑΦΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΕΚΦΡΑΣΗ ΓΟΝΙΔΙΩΝ

Συμβίωση Vibrio fischeri Εuprymna scolopes Σύστημα luxi/r στο Vibrio fischeri

Μια χημική ουσία που εκλύεται από ένα οργανισμό μπορεί να ονομαστεί σήμα (signal) όταν: Παράγεται σε συγκεκριμένη φάση ανάπτυξης του οργανισμού, σε συγκεκριμένες φυσιολογικές συνθήκες ή κατόπιν απόκρισης σε αλλαγές του περιβάλλοντος Συσσωρεύεται εξωκυττάρια και αναγνωρίζεται από ειδικό υποδοχέα Η συσσώρευση της, όταν υπερβαίνει ένα κατώφλι συγκέντρωσης, εγείρει μια συντονισμένη ανταπόκριση σε αυτήν Η ανταπόκριση στο σήμα αφορά σε φυσιολογικές αντιδράσεις πέραν αυτών της αποικοδόμησης του (για θρέψη ή αποτοξίνωση) Winzer et al., 2002, Microbiology 148: 909. Σύγχρονη ορολογία για qs σήματα: αυτοεπαγωγέας (autoinducer), φερομόνη (pheromone), quormone

Camilli & Bassler (2006) Science; 311:1113

Staphylococcus aureus Gram +: φερομόνες: ολιγοπεπτίδια, μηχανισμός δράσης: μεταγωγή σήματος

Bacillus subtilis

Πενταπεπτίδιο NNWNN: qs σήμα στο E. coli, υπεύθυνο για προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο (Kolodkin-Gal et al. (2007) Science 318:652)

Gram-: φερομόνες: ΑΗLs, άλλες λιπαρές αμφίφιλες ενώσεις μηχανισμός δράσης: πρόσδεση σε μεταγραφικούς παράγοντες, μεταγραφική ρύθμιση (A) N-butanoyl-L-homoserine lactone (BHL); (B) N-(3-hydroxybutanoyl)-Lhomoserine lactone (HBHL); (C) N- hexanoyl-l-homoserine lactone (HHL); (D) N-(3-oxohexanoyl)-L - homoserine lactone (OHHL); (E) N- octanoyl-l-homoserine lactone (OHL); (F) N-(3-oxooctanoyl)-L - homoserine lactone (OOHL); (G) N- (3-hydroxy-7-cis-tetradecenoyl)-L - homoserine lactone (HtdeDHL); (H) N-(3-oxododecanoyl)-L -homoserine lactone (OdDHL). I,J: Two microbial diketopiperazines: (I) cyclo(l-pro-l- Tyr); (J) cyclo(δala-l-val). K: 2- Heptyl-3-hydroxy-4-quinolone (PQS). L: A furanone of Delisea pulchra, 4- bromo-5-(bromomethylene)-3-(1 - hydroxybutyl)-2(5h)-furanone. M: The butyrolactone putatively produced by Xanthomonas campestris. N: 3-Hydroxypalmitic acid methyl ester (3OH PAME) (Whitehead et al., 2001).

Σύστημα V. fisheri: AHL: 3-oxo-C6 HSL, υποδοχέας: LuxR, συνθετάση: LuxI

Γενικά στην επικοινωνία μέσω AHLs συμμετέχουν: Ι/R οικογένειες πρωτεϊνών συνθετάσης φερομόνης (Ι) μεταγραφικού παράγοντα (R) που ανταποκρίνεται σ αυτήν Περισσότερα του ενός QS συστήματα σε πολλούς οργανισμούς Pseudomonas aeruginosa

Nature. 2005 Sep 15;437(7057):422-5 Membrane vesicles traffic signals and facilitate group activities in a prokaryote. Mashburn LM, Whiteley M.

Aνάλυση ολικής μεταγραφικής δραστηριότητας στο P. aeruginosa, κάτω από QS επαγωγή: 315-394 γονίδια ενεργοποιούνται τουλάχιστον 38 καταστέλλονται ρύθμιση γονιδίων παθογένειας, αλλά και βασικού μεταβολισμού (σύνθεσης DNA/RNA, σύνθεσης πρωτεϊνών, αμινοξέων, βασικών μεταβολιτών) διαφορετικά γονίδια επάγονται ή καταστέλλονται από την 3ΟC12-HSL ή τη C4-HSL ή καιτιςδύο, και σε διαφορετική χρονική διαδοχή Schuster et al.; Wagner et al. (2003) J. Bacteriol. 185 επίδραση συνθηκών καλλιέργειας (οξυγόνωσης, θρεπτικού μέσου) στα αποτελέσματα των συστοιχιών

Gram - και Gram +: φερομόνη: τύπου ΑΙ-2 (V. harveyi) μηχανισμός δράσης: μεταγωγή σήματος Vibrio harvey

Επίλυση δομών συμπλόκων πρωτεϊνικών υποδοχέων για ΑΙ-2/ ΑΙ-2: LuxP / AI-2 V. harveyi, LsrB / AI-2 S. typhimurium: Μοριακός χαρακτηρισμός δύο αντιπροσώπων της ΑΙ-2 οικογένειας ως μεθυλτετραϋδροξυ-φουρανίων (S-THMF borate και R THMF) O AI-2 του V. harveyi είναι από τους ελάχιστους γνωστούς βορικούς διεστέρες με βιολογική σημασία Chen et al (2002) Nature 415:545 Miller et al (2004) Mol. Cell 15:677

ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ AHLs ΚΑΙ ΑΙ-2: ΚΟΙΝΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ SAM: S-αδενοσυλμεθειονίνη, HSL: λακτόνη ομοσερίνης, ΜΤΑ: μεθυλθειοαδενοσίνη, ΜΤR: μεθυλθειοριβόζη, SAH: S- αδενοσυλομοκυστεϊνη, SRH: S-ριβοζυλομοκυστεϊνη, DPD: διυδροξυπεντανοδιόνη SAM: πρόδρομο μόριο χρησιμοποιείται ως δότης ομάδων ομοσερίνης (AHLs) ήριβόζης(ai-2) ΣυνήθωςταβακτήριαπουαποικοδομούντηνSAH μέσω SAH υδρολάσης δεν φέρουν luxs-ομόλογα 50% των βακτηριακών γονιδιωμάτων διαθέτουν luxs-ομόλογα γονίδια

Gram - και Gram +: φερομόνη: τύπου ΑΙ-2 (V. harveyi) μηχανισμός δράσης: μεταγωγή σήματος Vibrio harvey

Cell-cell Communication in Bacteria Meeting (ASM), Austin TX, Oct 07 The major Vibrio cholerae autoinducer and its role in virulence factor production D. A. Higgins et al., Nature 450, 883-886 (6 December 2007) doi:10.1038/nature06284 Here we describe the purification of CAI-1 and identify the molecule as (S)-3-hydroxytridecan-4- one, a new type of bacterial autoinducer. We provide a synthetic route to both the R and S isomers of CAI-1 as well as simple homologues, and we evaluate their relative activities. Synthetic (S)-3-hydroxytridecan-4-one functions as effectively as natural CAI-1 in repressing production of the canonical virulence factor TCP (toxin co-regulated pilus). These findings suggest that CAI-1 could be used as a therapy to prevent cholera infection and, furthermore, that strategies to manipulate bacterial quorum sensing hold promise in the clinical arena.

QS στο Αgrobacterium tumefaciens Nerium oleander

QS στο Αgrobacterium tumefaciens OOHL

TraI/TraR A. tumefaciens: Βιοχημικά δομικά μοντέλα οικογένειας I/R πρωτεϊνών I -τύπου AHL συνθετάσες: λακτονοποιούν και ακυλιώνουν την ομάδα μεθειονίνης της SAM δομικές ομοιότητες με GCN5-τύπου Ν-ακετυλτρανσφεράσες (GNAT) ACP ACP More et al. (1996) Science 272:1655 Watson et al. (2002) Mol Cell 9:685.

TraR: Moντέλο R-τύπου μεταγραφικών παραγόντων Zhu and Winans (1999) PNAS 96:4832 Zhu and Winans (2001) PNAS 98:1507

Δομή συμπλόκου TraR - ΑΑΙ (3-oxo-C8-HSL) - TraR χειριστή 5 -GATGTGCAGATCTGCACATC-3 Zhang RG et al. 2002, Nature: 971-4 Structure of a bacterial quorum-sensing transcription factor complexed with pheromone and DNA.

. TraR YKG9 (B) yellow photoreactive protein (D) ομοιότητα με GAF δομές ομοιότητα με PAS δομές

H TraR ρυθμίζει γονίδια σύζευξης και αναδιπλασιασμού του Ti πλασμιδίου Pappas and Winans (2003) Mol. Microbiol. 48: 1059 Pappas and Winans (2003) Mol. Microbiol. 49: 441

Γονιδίωμα A. tumefaciens QS + - + - + - + - ptir10 patr10 LC CC

T-DNA genes: oncogenesis, opine synthesis virulence genes conjugal transfer genes replication and conjugal transfer genes opine uptake and catabolism genes

Pappas et al. (2004) Mol. Microbiol. 48: 1059 Pappas (2008) Plasmid 60: 89-107 Pappas and Cevallos (2010), Biocommunication in Soil Bacteria, Springer

Nature. 2008 Jul 31;454(7204):595-9. Epub 2008 Jun 18 A new class of homoserine lactone quorum-sensing signals. Schaefer AL, Greenberg EP, Oliver CM, Oda Y, Huang JJ, Bittan-Banin G, Peres CM, Schmidt S, Juhaszova K, Sufrin JR, Harwood CS. Department of Microbiology, University of Washington, Washington 98195, USA. Quorum sensing is a term used to describe cell-to-cell communication that allows celldensity-dependent gene expression. Many bacteria use acyl-homoserine lactone (acyl- HSL) synthases to generate fatty acyl-hsl quorum-sensing signals, which function with signal receptors to control expression of specific genes. The fatty acyl group is derived from fatty acid biosynthesis and provides signal specificity, but the variety of signals is limited. Here we show that the photosynthetic bacterium Rhodopseudomonas palustris uses an acyl-hsl synthase to produce p-coumaroyl-hsl by using environmental p- coumaric acid rather than fatty acids from cellular pools. The bacterium has a signal receptor with homology to fatty acyl-hsl receptors that responds to p-coumaroyl-hsl to regulate global gene expression. We also found that p-coumaroyl-hsl is made by other bacteria including Bradyrhizobium sp. and Silicibacter pomeroyi. This discovery extends the range of possibilities for acyl-hsl quorum sensing and raises fundamental questions about quorum sensing within the context of environmental signalling.

Δίκτυα βακτηριακής επικοινωνίας στo περιβάλλον: Rhizobium sp: φέρουν τουλάχιστον 4 I- συνθετάσες, 5 R- μεταγραφικούς παράγοντες και ανταποκρίνονται σε οικίες και ξένες AHLs (4: 3-oxo-C6- HSL, C6-HSL, C8-HSL, 5: εκχύλισμα S. meliloti Rm1021) Βιοφίλμ P. aeruginosa - B. cepacia (CF): το κάθε βακτήριο ανταποκρίνεται και στις AHLs του άλλου βακτηρίου (cross-communication) SdiA εντεροβακτηρίων: R- μεταγραφικός παράγοντας που ανταποκρίνεται μόνο σε ξένες AHLs ( cheater )

Φραγμοί στη βακτηριακή επικοινωνία (quorum quenching - signaling interference) Ανταγωνιστικές AHLs : C8-HSL (AinS) ανταγωνίζεται τη 3-oxo-C6-HSL (LuxI) στο V. fischeri Πρωτεΐνες παρεμποδιστές: TraM, TraS έναντι στη TraR (A. tumefaciens) Δικετοπιπεραζίνες (κυκλικά διπεπτίδια) Αλογονομένες φουρανόνες (Delisea pulchra) AHL-λακτονάσες, AHL-ακυλάσες Delisea pulchra

PAI-1 ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ ΑΝΑΜΕΣΑ ΣΕ ΠΡΟΚΑΡΥΩΤΙΚΟΥΣ ΕΥΚΑΡΥΩΤΙΚΟΥΣ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥΣ

ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ ΑΝΑΜΕΣΑ ΣΕ ΠΡΟΚΑΡΥΩΤΙΚΟΥΣ ΕΥΚΑΡΥΩΤΙΚΟΥΣ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥΣ EHEC E. coli: βακτηριακός αυτοεπαγωγέας (AI-3) και κατεχολαμίνες ξενιστή αναγνωρίζονται από τον ίδιο υποδοχέα και προκαλούν κοινές ενεργοποιήσεις γονιδίων Sperandio et al. (2003) PNAS 100:8931 QS μεμβρανική πρωτεΐνη AarA (Providencia stuartii) ομόλογη και λειτουργικά συμπληρωματική του παράγοντα διαφοροποίησης RHO (μεμβρανική πρωτεάση σερίνης) της Drosophila melanogaster (:επιτελεί επεξεργασία και έκλυση σημάτων που προσδένονται σε υποδοχείς του EGF (epidermal growth factor))

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ QS ΣΕ ΒΑΚΤΗΡΙΟ ΥΠΟ ΕΞΕΤΑΣΗ Πρόκληση φαινοτύπου τέλους εκθετικής φάσης σε πρώιμη φάση, με προσθήκη επαγωγικού, conditioned, υπερκειμένου (: πλούσιου σε επαγωγέα) Απόπτωση στο E. coli (2007): προσθήκη υπερκειμένου πλούσιου στο πεπτίδιο NNWNN (SN), σε αντιπαράθεση με σκέτο θρεπτικό υλικό (Μ9), για επαγωγή φαινομένου σε αραιούς κυτταρικούς πληθυσμούς.

ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΕΚΛΥΣΗΣ AHLs ΑΠΟ ΒΑΚΤΗΡΙΟ ΥΠΟ ΕΞΕΤΑΣΗ (1) Βιοδοκιμασία (bioassay): Χρήση στελέχους βιοαισθητήρα (biosensor), που ανταποκρίνεται σε AHLs και επάγει γονίδιο δείκτη: lacz, χρωστική (φαιναζίνη, βιολασεϊνη), GFP (οι βιοαισθητήρες φέρουν έλλειψη στην ενδογενή ΑΙσυνθετάση + συχνά υπερπαράγουν τους R- παράγοντες)

ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΕΚΛΥΣΗΣ AHLs ΑΠΟ ΒΑΚΤΗΡΙΟ ΥΠΟ ΕΞΕΤΑΣΗ (2) Mεταφορά γονιδιακής τράπεζας βακτηρίου σε στέλεχος E. coli που φέρει AHL-reporter πλασμίδια (psb403, psb1075) C 14 12 10 8 6 4

(3) ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΕΚΛΥΣΗΣ AHLs ΑΠΟ ΒΑΚΤΗΡΙΟ ΥΠΟ ΕΞΕΤΑΣΗ Εξέταση υπερκειμένων καλλιέργειας με αναλυτικές μεθόδους (HPLC, mass spec, NMR) με παράλληλη ή όχι βιοδοκιμασία P. denitrificans Υπερκείμενα Rhodococcus capsulatus (A), Paracoccus denitrificans (B), με εσωτερικά control C16-HSL

In silico ΑΝΑΛΥΣΗ ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΟΣ ΓΙΑ ΕΝΤΟΠΙΣΜΟ QS ΓΟΝΙΔΙΩΝ Παράδειγμα: Γονιδίωμα Z. mobilis ZM4 (2.056.416 bp) 1. Έλεγχος 1.489 πρωτεϊνών με συντηρημένες δομές (CDD): 6 GNAT ακετυλτρανσφεράσες, 3 μεταγραφικοί παράγοντες με GAF περιοχές SAH υδρολάση (ZMO1554): Πιθανόν δεν υπάρχει μονοπάτι σύνθεσης AI-2 2. BLASTing του γονιδιώματος με ~70 χαρακτηρισμένα qs γονίδια: Ι-τύπου AHL συνθετάσες συνθετάσες αυτοεπαγωγέων πρωτεοβακτηρίων μη Ι-τύπου R-τύπου μεταγραφικούς παράγοντες LuxS-τύπου ΑΙ-2 συνθετάσες LuxP, LuxQ, LuxN-τύπου πρωτεΐνες μεταγωγής σήματος AHL λακτονάσες AHL ακυλοτρανσφεράσες Βακτήριο P. fluorescens X.campestris R. solanacearum Πρωτεΐνη HdtS RpfB PhcA a/a 259 560 347 AHL 3-OH-7cis-C14- HSL C10-HSL C4-HSL cis-11-methyl-2- dodecenoic acid 3-OH-PAME Σχετική πρωτεΐνη στο Z. mobilis ZM4 1-acyl-sn-glycerol-3- phosphate acyltransferase (lysophosphatidic acid acyltransferase) acyl-coa synthase probable transcriptional regulator ««YP_ 162154 162439 163592 162941 a/a 250 482 297 316 Ομοιότητα I:51/133 (26%) P:91/133 (47%) I:101/426 (23%) P:129/426 (39%) I:81/308 (26%) P:144/308 (46%) I:71/304 (23%) P:128/304 (42%) B. subtilis AiiA 250 AHL lactone hydrolase metallo-β-lactamase family protein, Zn-dependent hydrolase 162512 162494 227 241 I:28/89 (31%) P:40/89 (44%) I:39/175 (22%) P:68/175 (38%) A. tumefaciens AttM 256 AHL lactone hydrolase metallo-β-lactamase family protein 162512 227 I: 25/107 (23%) P:39/107 (36%)

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ Ι Nature 411, 813-817 (14 June 2001) Yi-Hu Dong, Lian-Hui Wang, Jin-Ling Xu, Hai-Bao Zhang, Xi-Fen Zhang & Lian-Hui Zhang Quenching quorum-sensing-dependent bacterial infection by an N-acyl homoserine lactonase Bacterial cells sense their population density through a sophisticated cell cell communication system and trigger expression of particular genes when the density reaches a threshold. This type of gene regulation, which controls diverse biological functions including virulence, is known as quorum sensing. Quorum-sensing signals, such as acyl-homoserine lactones (AHLs), are the essential components of the communication system. AHLs regulate virulence gene expression in a range of plant and animal (including human) bacterial pathogens. AHL-producing tobacco restored the pathogenicity of an AHL-negative mutant of Erwinia carotovora. Different bacterial species may produce different AHLs, which vary in the length and substitution of the acyl chain but contain the same homoserine lactone moiety. Here we show that the acyl-homoserine lactonase (AHLlactonase), a new enzyme from Bacillus sp., inactivates AHL activity by hydrolysing the lactone bond of AHLs. Plants expressing AHL-lactonase quenched pathogen quorum-sensing signalling and showed significantly enhanced resistance to E. carotovora infection. Our results highlight a promising potential to use quorum-sensing signals as molecular targets for disease control, thereby broadening current approaches for prevention of bacterial infections.

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΙΙ Current Medicinal Chemistry Vol. 15 ISSN: 0929-8673 Small Molecules for Interference with Cell-Cell- Communication Systems in Gram-Negative Bacteria (2008) Review pp.2144-2156 (13) Authors: Joost C.A. Janssens, Sigrid C.J. De Keersmaecker, Dirk E. De Vos, Jos Vanderleyden AbstractQuorum sensing (QS) systems are bacterial cell-to-cell communication systems that use small molecules as signals. Since QS is involved in the regulation of virulence and biofilm formation in several pathogenic bacteria, it has been suggested as a new target for the development of novel antibacterial therapies. As such, interference with the signal receptors by using chemical compounds has been proposed as an alternative strategy for treatment of bacterial infections and has already shown promising results in combination with traditional antibiotic treatments. In Gram-negative bacteria, the best studied QS systems use N-acyl homoserine lactones (AHLs) as signal molecules. This review provides an overview of all new chemical structure types that inhibit AHL-mediated QS systems as reported during the last three years in scientific journals and in the patent literature. The compounds were classified into three main groups depending on their structure: AHL analogues, 2(5H)-furanones, and compounds that are not structurally related to AHLs. We discuss the biological assays used and the different strategies applied to discover these molecules, including new approaches such as molecular docking for in silico identification of lead structures and random high-throughput screening of large libraries of chemicals. Finally, we elaborate on structure-activity relationships and on the new insights in the mechanisms of action of the identified inhibitors, highlighting the potential of these small molecules in medicine.

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΙII In a process called quorum sensing, bacteria produce and secrete certain signaling compounds (called autoinducers) that bind to receptors on other bacteria and activate transcription of certain genes. A clever genetic selection yields a new quorum-sensing transcriptional regulator that marches to the beat of a different drummer Winans SC, ACS Chemical Biology (2006) 1: 429. Nat Biotechnol. 2006 Jun;24(6):708-12 Dual selection enhances the signaling specificity of a variant of the quorum-sensing transcriptional activator LuxR. Collins CH, Leadbetter JR, Arnold FH..LuxR variants with altered signaling specificities might become useful components for constructing artificial cell-cell communication systems that program population level behaviors.

2000 - : Επιτομή της γνώσης πάνω στη διαβακτηριακή επικοινωνία Bassler & Losick (2006), Cell 125: 239

+ Bassler & Losick (2006), Cell 125: 239

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Williams P (2008) Quorum sensing, communication and cross-kingdom signalling in the bacterial world, Microbiology 153: 3923 Bassler BL & Losick R (2006) Bacterially Speaking, Cell 125: 237-246 * Waters CM & Bassler BL (2005) Quorum sensing: Cell-to-cell Communication in bacteria, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 319 346 * Shiner EK, Rumbaugh KP & Williams SC (2005) Interkingdom signalling: Deciphering the language of acyl homoserine lactones, FEMS Microbiol Rev 29: 935-947 Pappas KM, Weingart CL & Winans SC (2004) Chemical communication in proteobacteria: biochemical and structural studies of signal synthases and receptors required for intercellular signalling, Mol Microbiol 53:755-769 Lazdunski AM, Ventre I & Sturgis JN (2004) Regulatory circuits and communication in Gram negative bacteria, Nature Rev 2:581-592 (* συνιστώμενα άρθρα για κάλυψη ύλης της συγκεκριμένης παράδοσης)