ΦΩΤΟΠΟΥΛΟΥ ΑΝΔΡΕΑ του Χαραλάμπους Μαιευτήρα -Γυναικολόγου

ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΚΛΙΝΙΚΕΣ - ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ» ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ-ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΠΑΤΡΩΝ (Π.Π.Γ.Ν.Π.) Διευθυντής: Καθηγητής κ ος ΚΟΥΡΟΥΝΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ «ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΜΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΚΟΛΠΙΚΟΥ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΗΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΑΠΟΞΕΣΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΥΠΟ ΑΓΩΓΗ ΜΕ ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΩΝ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΤΗΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΟΔΟΥ ΤΩΝ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ» Υπό: ΦΩΤΟΠΟΥΛΟΥ ΑΝΔΡΕΑ του Χαραλάμπους Μαιευτήρα -Γυναικολόγου ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ 2006

ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΚΛΙΝΙΚΕΣ - ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ» ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ-ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΠΑΤΡΩΝ (Π.Π.Γ.Ν.Π.) Διευθυντής: Καθηγητής κ ος ΚΟΥΡΟΥΝΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ «ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΜΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΚΟΛΠΙΚΟΥ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΗΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΑΠΟΞΕΣΗΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΥΠΟ ΑΓΩΓΗ ΜΕ ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΩΝ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΤΗΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΟΔΟΥ ΤΩΝ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ» Υπό: ΦΩΤΟΠΟΥΛΟΥ ΑΝΔΡΕΑ του Χαραλάμπους Μαιευτήρα -Γυναικολόγου ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ 2006

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ 1. Κος ΚΟΥΡΟΥΝΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας Επιβλέπων Καθηγητής 2. Κος ΔΕΚΑΒΑΛΑΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, Αναπληρωτής Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας. 3. Κος ΚΟΥΚΟΥΡΑΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, Αναπληρωτής Καθηγητής Χειρουργικής.

ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ 1. Κος ΚΟΥΡΟΥΝΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας. 2. Κος ΔΕΚΑΒΑΛΑΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, Αναπληρωτής Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας. 3. Κος ΚΟΥΚΟΥΡΑΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, Αναπληρωτής Καθηγητής Χειρουργικής. 4. Κος ΜΠΟΝΙΚΟΣ ΔΙΟΝΥΣΙΟΣ, Καθηγητής Παθολογικής Ανατομικής & Κυτταρολογίας. 5. Κος ΤΖΩΡΑΚΟΛΕΥΘΕΡΑΚΗΣ ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ, Καθηγητής Χειρουργικής. 6. Κος ΦΛΩΡΔΕΛΛΗΣ ΧΡΙΣΤΟΦΟΡΟΣ, Καθηγητής Φαρμακολογίας. 7. Κος ΓΕΩΡΓΟΠΟΥΛΟΣ ΝΕΟΚΛΗΣ, Λέκτορας Ενδοκρινολογίας- Αναπαραγωγής Μ/Γ.

Στην ιερή μνήμη του πατέρα μου...

Στην σύζυγο και τα παιδιά μου...

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 1 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ- ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ...4 3. ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ-ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ...6 4. ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ... 11 5. ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ... 12 6. ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΔΙΗΘΗΤΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ...» 7. ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΜΑΣΤΟΥ... 13 8. ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ... 14 9. ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ... 16 10. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ...17 11. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ... 20 Α. ΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ...» Β. ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ... 23 12. ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ.. 28 13. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ. 29 14. ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ. 30 15. ΑΝΟΣΟΪΣΤΟΧΗΜΙΚΟΙ ΚΑΙ ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΡΟΓΝΩΣΗΣ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ... 32 16. ΔΙΑΣΠΟΡΑ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΜΕΤΑΣΤΑΣΗ... 34 17. ΑΠΟΠΤΩΣΗ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ... 35 ΕΙΔΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΜΑΣΤΟΥ... 36 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΣΕ ΜΟΡΙΑΚΟ & ΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΕΠΙΠΕΔΟ... 39 MOΡΙΑΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ ΣΤΟ ΜΑΣΤΟ - Ο Ρόλος των Στεροειδών Ορμονών στην Καρκινογένεση Του Μαστού... 40 - Η Μοριακή Βιολογία της Ορμονοανταπόκρισης των Ασθενών με Καρκίνο του Μαστού... 41 - Δείκτες επιλογής θεραπείας και ανταπόκρισης στον Καρκίνο Του Μαστού... 42 - Απώλεια Ετεροζυγωτίας σε Καρκίνο του Μαστού.. 43 - Αστάθεια του Μικροδορυφορικού DNA σε Καρκίνο του Μαστού..» ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ...» ΟΓΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΓΟΝΙΔΙΑ...44 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΩΝ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ 45 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ...48 EKΛΕΚΤΙΚΟΙ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΕΣ ΤΩΝ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ (SERMS).. 49 ΦΥΤΟΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ...51 ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗ... 53 ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ... 54 ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ ΔΟΜΗ & ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗΣ... 58 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗΣ... 59 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ της ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗΣ...60 ΔΡΑΣΕΙΣ- ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ- ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΗΣ ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗΣ...62 ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗ ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗ. 70

ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΧΡΗΣΗΣ ΤΗΣ ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗΣ...71 ΑΙΤΙΟΛΟΓΗΣΗ ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗΣ ΜΕ ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗ...73 Μελέτες Χημειοπροφύλαξης με Ταμοξιφαίνη.. 74 ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗ..74 ΧΡΗΣΗ ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗΣ ΣΤΟΝ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΜΑΣΤΟΥ...79 ΧΡΗΣΗ ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗΣ ΩΣ ΒΟΗΘΗΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ... 80 ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗ.» Η ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗ ΜΟΝΗ ΤΗΣ...81 ΚΟΣΤΟΣ ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗΣ ΓΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ 82 ΕΙΔΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗ...83 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ...86 ΑΣΘΕΝΕΙΣ... 88 ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥ ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΟΣ... 89 ΑΠΟΜΟΝΩΣΗ DNA...» Υλικά...» Φωτομετρικός Προσδιορισμός DNA... 90 ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΣ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΑΛΛΗΛΟΥΧΙΑΣ ΤΟΥ DNA (PCR Amplification) ΤΩΝ ΤΜΗΜΑΤΩΝ, ΤΩΝ ΠΡΟΣ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟ ΓΟΝΙΔΙΩΝ... 90 Υλικά... 91 Διαδικασία...» ΕΛΕΓΧΟΣ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ... 91 Υλικά...» Διαδικασία... 92 ΚΑΘΑΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΔΙΚΛΩΝΟΥ ΕΝΙΣΧΥΜΕΝΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ DNA (DNA PRECIPITATION)...92 Διαδικασία...» ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΥ ΣΤΗΝ ΑΛΛΗΛΟΥΧΙΑ ΤΟΥ DNA...93 Διαδικασία...» Στατιστική Επεξεργασία...» Αποτελέσματα...94 ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 95 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ...120 ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ...121 BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ...127 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΠΙΝΑΚΕΣ...150 ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΗ...169

1 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Έτσι όπως ανεπαίσθητα περνάς από τη μια εποχή στην άλλη, κι όλα ειν ακαθόριστα, καθώς το φως το χρώμα κ οι φωνές της μιας, γίνονται αισθήματα και χύνονται μέσα στην άλλη. Όμοια κ εγώ ταξίδευα κάτω απ τα δέντρα αυτού του γέρου ποταμού κ είχα την αχερούσια γυναίκα που άλλαζε μορφές στην αγκαλιά μου ΜAΣΤΟΙ της γης πλόκαμοι ιτιάς μάτια και δέρμα σκίρτημα βυθών και κάτω η γύμνια της ατέλειωτη μες στο κουπί μου... Ερωτικό, της Αχερουσίας Γιάννης Δάλλας Οι μαστοί αντιπροσωπεύουν την αγάπη, τον έρωτα, το γάλα-τροφή και την ίδια τη ζωή. Δεν είναι απλώς όργανα του σώματος της γυναίκας, είναι τα κοσμήματά της. Γι αυτό ο Πλάστης τους «φύτεψε» στο εμφανέστερο σημείο, εκεί..., που η ίδια, «κρεμά» ένα στολίδι... Ζωγράφοι, γλύπτες, λογοτέχνες, ποιητές, εμπνεύστηκαν από αυτούς. Δυστυχώς, όμως, ο καρκίνος του μαστού είναι τροφός της Ογκολογίας. Η απειλή του σκιάζει όλες τις γυναίκες, αλλά και όλους τους άντρες...που τις αγαπούν... Αυξάνεται με γοργούς ρυθμούς προσβάλλοντας 4000 Ελληνίδες ετησίως και είναι ο συχνότερος γυναικολογικός καρκίνος, αλλά και η συχνότερη αιτία θανάτου των γυναικών ηλικίας 45-60 ετών. Και όλα αυτά, παρά τις σημαντικές διαγνωστικές και θεραπευτικές προόδους της Ιατρικής. Εύλογα λοιπόν, ο καρκίνος του μαστού αποτελεί αντικείμενο μελέτης εκατοντάδων ερευνητών σ ολόκληρο τον κόσμο. Μέσα σ αυτό το πλαίσιο, επιχειρείται να προστεθεί ένα «μικρό λιθαράκι» με την παρούσα μελέτη, το θέμα της οποίας είναι πρωτότυπο, όχι μόνο για τα Ελληνικά, αλλά και για τα Διεθνή δεδομένα. Οι ασθενείς της μελέτης προήλθαν από την Χειρουργική Κλινική του Ιατρικού Τμήματος του Πανεπιστημίου Πατρών και το Κέντρο Μαστού του Θεραπευτηρίου «ΙΑΣΩ» Αθηνών. Η Μοριακή Ανάλυση των Πολυμορφισμών, έγινε στο Εργαστήριο Γενικής Βιολογίας του Ιατρικού Τμήματος του Πανεπιστημίου Πατρών. Παρόλο που θεωρείται αυτονόητο, εν τούτοις αποτελεί ηθικό μου καθήκον να τονισθεί, ότι η έρευνα αυτή, όχι μόνο δεν θα είχε περατωθεί, αλλά δεν θα ήταν εφικτό, ούτε να αρχίσει, χωρίς την συμπαράστασή του Κ ου Κουρούνη Γεωργίου, Καθηγητή Μαιευτικής-Γυναικολογίας Παν/μίου Πατρών, ο οποίος, πρόθυμα, ενέκρινε το θέμα της διατριβής αυτής, αλλά μου παρείχε και πολύτιμες συμβουλές και υποδείξεις. Τον ευχαριστώ θερμά για την επιστημονική ευκαιρία, που μου έδωσε, όταν μου εμπιστεύθηκε την εκπόνηση ενός τέτοιου σημαντικού και ενδιαφέροντος θέματος και για τη συνεχή και άοκνη συμπαράστασή του. Σύμβουλοι και συμπαραστάτες στάθηκαν στην παρούσα έρευνα και παρακολούθησαν όλες τις φάσεις της, οι κ.κ. Δεκαβάλας Γεώργιος και Κούκουρας Δημήτριος, μέλη της Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής.

2 Ευχαριστώ θερμά, λοιπόν, τον Αναπληρωτή Καθηγητή, Μαιευτικής- Γυναικολογίας κ. Γεώργιο Δεκαβάλα για το ενδιαφέρον και την ειλικρινή βοήθειά του για την εκπόνηση του Διδακτορικού αυτού. Ευχαριστώ θερμά, επίσης, τον κ. Δημήτριο Κούκουρα, Αναπληρωτή Καθηγητή Χειρουργικής Παν/μιου Πατρών, για την προθυμία, την παρότρυνσή του και την παραχώρηση ενός μέρους του υλικού, για την μελέτη αυτή. Θα ήταν μεγάλη παράλειψη να μην ευχαριστήσω τον Επίκουρο Καθηγητή Παν/μίου Αθηνών, Γυναικολόγο-Ογκολόγο και Δ/ντή του Κέντρου Μαστού του Θεραπευτηρίου «ΙΑΣΩ», κ. Κεραμόπουλο Αντώνιο, για την πολύτιμη προσφορά του υλικού που μου παραχώρησε, την προθυμία και την ανιδιοτελή βοήθειά του, για την πραγμάτωση της μελέτης αυτής. Ευχαριστώ, τον Μαιευτήρα-Γυναικολόγο/Μαστολόγο, του Κέντρου Μαστού του Θεραπευτηρίου «ΙΑΣΩ», κ. Μπαλτά Δημοσθένη για την συμπαράστασή του. Αξίζουν πολλές ευχαριστίες στον Λέκτορα Ενδοκρινολογίας-Αναπαραγωγής Μ/Γ, Παν/μιου Πατρών, κ. Γεωργόπουλο Νεοκλή. Τον ευχαριστώ από βάθους καρδιάς για το κριτικό πνεύμα που επέδειξε, την αμέριστη και ειλικρινή βοήθειά του στην σύνταξη της μελέτης αυτής. Συνετέλεσε τα μέγιστα στην ολοκλήρωση της διατριβής. Αξίζουν ευχαριστίες και στον Λέκτορα Μαιευτικής-Γυναικολογίας Παν/μιου Πατρών, κ. Γεώργιο Αντωνάκη, για το ενδιαφέρον και τη θερμή συμπαράστασή του. Ευχαριστώ θερμά, την Βιολόγο κα Κόϊκα Βίκυ, για την καθοριστική συμβολή της στη μοριακή ανάλυση (διερεύνηση) των πολυμορφισμών της μελέτης αυτής και για την διδαχή της στις τεχνικές επεξεργασίας των δειγμάτων, οι οποίες έγιναν στο Εργαστήριο Γενικής Βιολογίας του Ιατρικού Τμήματος Πατρών, με την αμέριστη συμπαράσταση της Καθηγήτριας Βιολογίας και Δ/ντριας του Εργαστηρίου, κας Αθανασιάδου Αγλαϊας, την οποία και ευχαριστώ πολύ. Eυχαριστώ επίσης, τους ιατρούς του Εργαστηρίου Παθολογικής Ανατομίας του Περιφερειακού Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών (Π.Π.Γ.Ν.Π.), για την πολύτιμη συμβολή τους στην ολοκλήρωση της μελέτης αυτής. Ένα μεγάλο ευχαριστώ στον κο Φλωρδέλλη Χριστόφορο, Καθηγητή Φαρμακολογίας του Ιατρικού Τμήματος Πατρών, για το κριτικό πνεύμα και τις παρατηρήσεις του στην τελική σύνταξη της μελέτης. Ευχαριστώ ακόμα τον κ. Γρηγόρη Οικονόμου, ο οποίος επιλήφθηκε την στατιστική επεξεργασία και την ανάλυση των αποτελεσμάτων. Θα ήθελα να ευχαριστήσω τους κ.κ. Νικήτα Σπίνο, Μαιευτήρα-Γυναικολόγο και Αλέξανδρο Σαλταμαύρο, Παθολόγο, για την συναδελφική συμβολή τους στην συλλογή και επεξεργασία μέρους των στοιχείων. Τέλος, θεωρώ χρέος μου να ευχαριστήσω όλες τις ασθενείς, που μέσα από τον ανθρώπινο πόνο τους κατά την μακρόχρονη και ψυχικά τουλάχιστον - επίπονη θεραπεία τους, είχαν την υπομονή να δώσουν τις απαραίτητες πληροφορίες, γνωρίζοντας, ότι, πρώτον, δεν ήταν υποχρεωμένες να το κάνουν και δεύτερον, το μόνο όφελός τους ήταν να βοηθηθούν ενδεχομένως άλλοι άνθρωποι...

3 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

4 Κ Α Ρ Κ Ι Ν Ο Σ Μ Α Σ Τ Ο Υ Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η - Ε Π Ι Δ Η Μ Ι Ο Λ Ο Γ Ι Α H συχνότητα των νόσων του μαστού, η αναγνώρισή τους και οι πρωτόγονες προσπάθειες για θεραπεία τους, διαφόρων λαών και πολιτισμών, χρονολογικά προηγούνται της θεραπείας νόσων άλλων συμπαγών οργάνων. Οι νόσοι του μαστού, με τις αβέβαιες αιτίες και τις συγκεχυμένες θεραπείες, έχουν τραβήξει το ενδιαφέρον ιατρών και ιστορικών για πολλούς αιώνες. Παρά τις θεωρητικές περιελίξεις και το επιστημονικό ενδιαφέρον αιώνων, ο καρκίνος του μαστού παραμένει μία από τις φοβερές ανθρώπινες νόσους (1). Σαν νοσολογική οντότητα, έχει περιγραφεί από πολύ παλιά. Ήδη υπάρχει καταγραφή σε Αιγυπτιακούς παπύρους του 1600 π.χ. Η ιατρική επιστήμη μπορεί να έχει κάνει μεγάλα άλματα σήμερα γιατρεύοντας κάποιες μορφές καρκίνου, όμως ο καρκίνος του μαστού συνεχίζει το δολοφονικό του έργο σχεδόν αδιαφορώντας γιά την πρόοδο. Βέβαια υπάρχουν αυτή τη στιγμή τρόποι να περιορισθεί η μάστιγα, όχι όμως και να λυθεί το πρόβλημα αφού την αιτία του την αγνοούμε ακόμη. Αν εξαιρέσουμε τις εξαρχής πολύ επιθετικές μορφές καρκίνου, για τις οποίες, ούτως ή άλλως, δεν μπορεί η ιατρική να προσφέρει και πολλά, θα ήταν δυνατόν, σε έναν τέλειο κόσμο, να ελαττώσουμε τους θανάτους από καρκίνο του μαστού, αφοπλίζοντάς τον, σημαδεύοντας το τέρας κατευθείαν στην καρδιά, με ένα βέλος που να γράφει στην αιχμή του: ΕΓΚΑΙΡΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Ένα βέλος, που ο καρκίνος το τρέμει.. Ο καρκίνος του μαστού ευθύνεται περίπου για το ένα τρίτο των καρκίνων στις γυναίκες και υπολλείπεται μόνο του καρκίνου του πνεύμονα ως αιτία θανάτου από καρκίνο σε αυτές. Σύμφωνα με εκτιμήσεις της Αμερικανικής Αντικαρκινικής Εταιρείας στις Η.Π.Α., το 1996, υπολογίσθηκαν 184.300 νέες περιπτώσεις καρκίνου του μαστού και 44.300 θάνατοι από αυτή την ασθένεια. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων 50 ετών, η επίπτωση του καρκίνου του μαστού στις Η.Π.Α.,αυξήθηκε σημαντικά (2). Σχεδόν μία στις οκτώ Αμερικανίδες θα αναπτύξει καρκίνο του μαστού. Ευτυχώς όμως, η θνητότητα παρέμεινε σταθερή, υποδηλώνοντας έτσι, βελτίωση των θεραπευτικών μεθόδων. Υπολογίζεται, ότι στις Η.Π.Α. κάθε χρόνο εμφανίζονται 190-200.000 νέες περιπτώσεις καρκίνου του μαστού και 46-50000 γυναίκες θα πεθάνουν από καρκίνο του μαστού. Κάθε ημέρα στην Ευρώπη παρουσιάζονται 1.000 νέες περιπτώσεις καρκίνου του μαστού. Ο κίνδυνος να πάθει μία γυναίκα καρκίνο του μαστού, κατά την διάρκεια της ζωής της, είναι 12,2%, δηλαδή μία ανά οκτώ γυναίκες και ο κίνδυνος να πεθάνει από καρκίνο του μαστού είναι 3,6,% ή μία στις εικοσιοκτώ γυναίκες. Στην Ελλάδα αναφέρεται συχνότητα μία στις δώδεκα γυναίκες. Ο ετήσιος κίνδυνος για να εμφανίσει μία γυναίκα καρκίνο είναι μία στις τριανταεπτά χιλιάδες, μεταξύ γυναικών ηλικίας 30 και 34 ετών, και αυξάνεται προοδευτικά, για να φθάσει στις μία ανά διακόσιες τριανταπέντε γυναίκες στις ηλικίες 70 με 74 ετών. Είναι γεγονός, ότι η συχνότητα της νόσου είναι μεγαλύτερη στις αναπτυγμένες χώρες της Βορείου Αμερικής και της Βορείου Ευρώπης από την συχνότητα που παρατηρείται στις υπανάπτυκτες χώρες της Αφρικής και της Ασίας, αλλά και τους

5 μαύρους της Βορείου Αμερικής, ενώ χώρες της Νοτίου Αμερικής και Νοτίου Ευρώπης κατέχουν μέση θέση στη συχνότητα της νόσου. Οι διαφορές στη ποιότητα παροχής ιατρικών υπηρεσιών στη συγκεκριμένη νόσο επίσης είναι μεγάλες μεταξύ των διαφόρων κρατών μελών της Ενωμένης Ευρώπης, μεταξύ των διαφόρων πόλεων, ακόμη και μεταξύ των διαφόρων νοσοκομείων. Έτσι, φαίνεται, ότι κάποιες φορές η καλή ανιτμετώπιση των γυναικών με καρκίνο του μαστού από εξειδικευμένο ιατρικό προσωπικό εξαρτάται πραγματικά από τη τύχη. Οι διαφορές στην αντιμετώπιση των γυναικών στα κράτη μέλη οδηγούν σε μία διαφορά στο ποσοστό 5ετούς επιβίωσης της τάξης του 16%. Σύμφωνα με τα δεδομένα αυτά και αν θεωρήσουμε ότι η Ευρωπαϊκή Ένωση έχει ως στόχο τον υψηλό βαθμό προστασίας της υγείας, τον Ιούνιο του 2003, το Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο ανακοίνωσε στα μέλη, ότι μέχρι το 2008 πρέπει να υπάρξουν οι συνθήκες εκείνες που θα οδηγήσουν σε μείωση της θνητότητας από καρκίνο του μαστού σε 25% και μείωση στη διαφορά στα ποσοστά 5ετούς επιβίωσης σε 5% (3). Ο καρκίνος του μαστού προσβάλλει και τους άνδρες, αλλά το ποσοστό είναι το 1% της συχνότητας στις γυναίκες. Παρότι συχνά σκεφτόμαστε τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου μαστού καθ όλη τη διάρκεια ζωής της γυναίκας (lifetime risk), ο κίνδυνος κατά ηλικία (age-specific) είναι αυτός που καθορίζει τα προγράμματα μαστογραφικού ελέγχου. Για παράδειγμα ετήσια μαστογραφία στην ηλικιακή ομάδα γυναικείου πληθυσμού 45 έως 49 ετών αναμένεται να αποφέρει διάγνωση σε 2 νέες περιπτώσεις καρκίνου ανά 1000 γυναίκες το χρόνο. Παρά την τωρινή τάση μείωσης της θνησιμότητας καρκίνου μαστού, αυτή αυξήθηκε την τελευταία 20ετία κατά 40% στις βιομηχανικές χώρες (4). Αξιοσημείωτη εξαίρεση αποτελεί η Ιαπωνία, όπου η θνησιμότητα παρέμεινε σταθερή σε χαμηλά επίπεδα παρόλο που είναι μία κατεξοχήν βιομηχανική χώρα. Δεν συμβαίνει όμως το ίδιο με τις Γιαπωνέζες που ζουν στις ΗΠΑ ή στη Χαβάϊ, οι οποίες έχουν μεγαλύτερη θνησιμότητα απ ότι οι Γιαπωνέζες που ζουν στην Ιαπωνία. Εδώ φαίνεται η επίδραση περιβαλλοντικών συνθηκών στον καρκίνο του μαστού. Επίσης, ο ρόλος παραγόντων του κοινωνικού περιβάλλοντος της γυναίκας στην πρόκληση καρκίνου του μαστού έχει μελετηθεί με διάφορες αναδρομικού τύπου επιδημιολογικές έρευνες. Μία τελευταία έρευνα με πολλή καλή μεθοδολογία (5) έδειξε, ότι σοβαρά γεγονότα ζωής κατά την διάρκεια των προηγούμενων 5 ετών πριν τη διάγνωση αυξάνουν τον κίνδυνο για καρκίνο του μαστού από 3 έως 11 φορές. Τέτοια σοβαρά γεγονότα ζωής είναι μεταξύ άλλων ο θάνατος αγαπημένου προσώπου και η σοβαρή αρρώστια στο οικογενειακό περιβάλλον.

6 Α Ι Τ Ι Ο Π Α Θ Ο Γ Ε Ν Ε Ι Α Π Α Ρ Α Γ Ο Ν Τ Ε Σ Κ Ι Ν Δ Υ Ν Ο Υ Μία και μοναδική αιτία για τον καρκίνο του μαστού δεν υπάρχει. Η καρκινογένεση, η προοδευτική εξέλιξη του καρκίνου (tumor progression) και η δημιουργία μεταστάσεων θεωρούνται, ως διαδικασίες, που πραγματοποιούνται σε πολλά στάδια και συνδέονται άμεσα με γενετικές βλάβες σε κύτταρα που έχουν την ικανότητα να πολλαπλασιάζονται. Για αυτό και αναφέρεται συχνά, ότι ο καρκίνος του μαστού και γενικότερα ο καρκίνος είναι νόσος γενετική. Όχι μόνο γιατί υπάρχουν περιπτώσεις καρκίνου που μεταβιβάζονται κληρονομικά, αλλά και διότι τα καρκινικά κύτταρα, ακόμη και στις μή κληρονομικές μορφές καρκίνου εμφανίζουν πλειάδα ανωμαλιών στο γενετικό υλικό τους. Οι παράγοντες που σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού και τον καρκίνο γενικότερα, μπορούν να διακριθούν σε «εξωγενείς» και «ενδογενείς» (6). Ωστόσο, η επίδραση αυτών των παραγόντων στη καρκινογένεση δεν είναι πάντοτε σαφής. Με άλλα λόγια, αν και οι παράγοντες συσχετίζονται με βάση επιδημιολογικές μελέτες με την εμφάνιση του καρκίνου, δεν είναι πάντοτε δυνατό να καθορισθεί μία σαφής σχέση αιτίου και αιτιατού. Έτσι από τη μία μεριά με βάση την ισχύ της επιδημιολογικής συσχέτισης και την ύπαρξη ή μή αντικρουόμενων στοιχείων και από την άλλη με βάση τις γνώσεις μας για τον τρόπο επίδρασής τους, οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση του καρκίνου του μαστού, διακρίνονται σε σαφώς και σε λιγότερο εδραιωμένους. Α. Διάφοροι «εξωγενείς» παράγοντες, δηλαδή παράγοντες που προέρχονται από το εξωτερικό περιβάλλον, συσχετίζονται με υψηλή ή χαμηλή συχνότητα καρκίνου του μαστού, όπως προκύπτει από επιδημιολογικές μελέτες. Οι παράγοντες αυτοί παρουσιάζονται συνοπτικά στον ΠΙΝΑΚΑ 1. Η έκθεση στην ιονίζουσα ακτινοβολία σαφώς αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης του καρκίνου του μαστού, όπως έδειξαν μελέτες σε άτομα που επιβίωσαν μετά από τη ρίψη ατομικών βομβών στην Ιαπωνία το 1945, καθώς και μελέτες σε άτομα που εκτέθηκαν σε υψηλές δόσεις ιονίζουσας ακτινοβολίας για την αντιμετώπιση καλοήθων ή κακοήθων παθήσεων. Ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος, όταν η έκθεση συμβεί κατά τις δύο πρώτες δεκαετίες της ζωής, ενώ, έκθεση μετά την ηλικία των 50 ετών ενέχει μικρό μόνο κίνδυνο (7),(8),(9). Η ακτινοθεραπεία μετά από την τοπική εκτομή του καρκίνου του μαστού δεν αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης δεύτερου καρκίνου του μαστού ή άλλων κακοήθων νεοπλασιών σε σχέση με τη μαστεκτομή (10). Το αν η έκθεση στην ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού δεν είναι σαφές, αφού οι λίγες σχετικά μελέτες έχουν μη επαρκή και αντικρουόμενα αποτελέσματα (11),(12),(13). H κατανάλωση αλκοόλ και το κάπνισμα πιθανώς αυξάνουν το κίνδυνο καρκίνου του μαστού (14),(15),(16), αλλά, εδώ η συσχέτιση δεν είναι βέβαιη. Aντίθετα, μελέτες έχουν δείξει, ότι παράγοντες, όπως, η βιταμίνη Α, και γενικά τα ρετινοειδή, η κατανάλωση ελαιολάδου στον χώρο της Μεσογείου ή η κατανάλωση σόγιας στην Νοτιοανατολική Ασία μειώνουν τον κίνδυνο αυτού (17),(18),(19). Γεωγραφικές διαφορές στην επίπτωση καρκίνου του μαστού, πιθανώς να σχετίζονται με τη δίαιτα, ιδιαιτέρως δε με τη πρόσληψη λίπους (20). Δεν είναι σαφές εντούτοις, ότι μια δίαιτα

7 με πολλά λιπαρά αποτελεί ξεχωριστό παράγοντα κινδύνου, δεδομένου, ότι πολλές μελέτες δεν έχουν σαφώς διαχωρίσει την παχυσαρκία από άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου (21). H επίδραση της λήψης των από του στόματος αντισυλληπτικών στον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού, δεν είναι τόσο σαφής. Με τη λήψη αντισυλληπτικών δισκίων με συνδυασμό οιστρογόνων προγεσταγόνου, ελαττώνεται η στεροειδογένεση στις ωοθήκες, αλλά όμως τα εξωγενή στεροειδή από τα αντισυλληπτικά αντιρροπούν αυτή τη μείωση. Λαμβάνοντας υπόψιν το ότι η έκθεση στον συνδυασμό οιστρογόνων-προγεστερόνης αυξάνει σημαντικά τον ρυθμό πολλαπλασιασμού των επιθηλιακών κυττάρων του μαστού, φαίνεται, ότι τα από του στόματος αντισυλληπτικά δεν ελαττώνουν, αλλά αντίθετα μπορεί και να επαυξάνουν αυτόν τον ρυθμό πολλαπλασιασμού. Από τα στοιχεία που υπάρχουν και δεδομένου, ότι η δόση των ορμονών στα αντισυλληπτικά δισκία είναι μικρή, φαίνεται ότι ο πολλαπλασιασμός των επιθηλιακών κυττάρων του μαστού είναι λίγο μεγαλύτερος ή ισοδύναμος με αυτόν ενός φυσιολογικού ωοθυλακιορρηκτικού κύκλου (22),(23). Γυναίκες με πρώϊμη εμμηνόπαυση ή πρόωρη αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή έχουν χαμηλό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Επίσης και σε γυναίκες με μονόπλευρη ωοθηκεκτομή ο κίνδυνος είναι μειωμένος, αλλά όχι τόσο, όσο μετά από αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή (24), (25),(26). B. Διάφοροι «ενδογενείς» παράγοντες, δηλαδή παράγοντες που προέρχονται από το ίδιο το σώμα της ασθενούς και συσχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού παρουσιάζονται συνοπτικά στον ΠΙΝΑΚΑ 2. Λιγότερο από 1% όλων των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού συμβαίνει σε γυναίκες κάτω των 25 ετών. Μετά τα 30 όμως υπάρχει οξεία αύξηση της επίπτωσης και με εξαίρεση μιας μικρής σταθεροποίησης μεταξύ των 45 και 50 ετών, αυτή η επίπτωση αυξάνει σταθερά με την πρόοδο της ηλικίας (27). Με την πρόοδο της ηλικίας είναι δυνατόν να συσσωρευτούν πολλαπλές γενετικές βλάβες μέσω μεταλλάξεων σε φυσιολογικά βλαστικά κύτταρα ή επιπλέον επιπρόσθετων μεταλλάξεων σε ήδη μεταλλαγμένα βλαστικά κύτταρα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει στην κακοήθη εξαλλαγή των κυττάρων αυτών ή να αυξηθεί ο αριθμός των κυτταρικών διαιρέσεων που έχει πραγματοποιηθεί και έτσι αυξάνεται ανάλογα και η πιθανότητα συσσώρευσης γενετικών βλαβών και συνεπώς ο κίνδυνος για την εμφάνιση του καρκίνου (28). Γυναίκες που γέννησαν σε ηλικία κάτω των 24 ετών παρουσιάζουν μειωμένο κίνδυνο σε σχέση με αυτές που γέννησαν μέχρι 30 ετών, ενώ γυναίκες που γέννησαν σε ηλικία άνω των 30 ετών ή άτοκες, παρουσιάζουν ελαφρώς μεγαλύτερο κίνδυνο. H συσχέτιση του θηλασμού με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού, δεν είναι τόσο σαφής. Σε γυναίκες πριν την εμμηνόπαυση, που έχουν θηλάσει, ο κίνδυνος είναι ελαττωμένος σε σύγκριση με γυναίκες που δεν έχουν θηλάσει. Ωστόσο, τέτοια μείωση του κινδύνου δεν παρατηρήθηκε σε γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση με ιστορικό θηλασμού (29). Φαίνεται δηλαδή, ότι ο μητρικός θηλασμός ασκεί προστατευτική δράση για μία ορισμένη χρονική περίοδο, μετά από την οποία η δράση αυτή εξαντλείται. Σε μία προοπτική μελέτη στις ΗΠΑ δεν βρέθηκε κανένα πλεονέκτημα του μητρικού θηλασμού αναφορικά με τον κίνδυνο ανάπτυξης του καρκίνου του μαστού, με εξαίρεση γυναίκες που γέννησαν μιά μόνο φορά και θήλασαν (30). Σε μία άλλη μελέτη βρέθηκε, ότι τα επίπεδα των οιστρογόνων σε υγρό που αναρροφήθηκε από τους μαστούς γυναικών που ειχαν θηλάσει στο παρελθόν

8 ήταν χαμηλότερα σε σύγκριση με γυναίκες που δεν είχαν θηλάσει. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει μία πιθανή προστατευτική δράση του θηλασμού (31). Φαίνεται λοιπόν, ότι ο μητρικός θηλασμός, είτε μειώνει τον κίνδυνο, είτε στη χειρότερη περίπτωση δεν έχει καμία μακροπρόθεσμη επίδραση, αλλά πάντως δεν αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού. Έτσι, λαμβάνοντας υπόψιν και τις ευεργετικές του επιδράσεις στη διατροφή, την ανοσοπροφύλαξη και την ψυχολογική ανάπτυξη του παιδιού, ο μητρικός θηλασμός θα πρέπει να ενθαρρύνεται και να υποστηρίζεται. Όσο μεγαλύτερη είναι η αναπαραγωγική περίοδος της γυναίκας, τόσο υψηλότερος είναι ο κίνδυνος για καρκίνο του μαστού. Η μέση ηλικία εμμηναρχής είναι μικρότερη στις γυναίκες που αναπτύσσουν καρκίνο του μαστού. Έχει αποδειχθεί, ότι ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος σε γυναίκες που η περίοδος άρχισε σε μικρή ηλικία (κάτω των 10 ετών) ή σταμάτησε σε μεγάλη ηλικία (άνω των 50 53 ετών). Η αυτόματη, είτε η προκλητή πρόωρη εμμηνόπαυση προστατεύει από τον καρκίνο του μαστού. Γυναίκες με πρώϊμη εμμηνόπαυση ή πρόωρη ετερόπλευρη ωοθηκεκτομή έχουν χαμηλό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού (32). Γυναίκες που υποβλήθηκαν σε χειρουργική εξαίρεση των ωοθηκών, για διάφορους λόγους, παρουσιάζουν μικρότερο κίνδυνο να πάθουν καρκίνο του μαστού. Η προκλητή εμμηνόπαυση, ως αποτέλεσμα ωοθηκεκτομής, μειώνει τον κίνδυνο περισσότερο από ότι η αυτόματη πρόωρη εμμηνόπαυση. Δεν υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου καρκίνου του μαστού και της συχνότητας ή της διάρκειας της εμμήνου ρύσεως. Υπάρχει ένδειξη, ότι αυτοί οι αναπαραγωγικοί παράγοντες, αν και μειώνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης του καρκίνου του μαστού, πιθανώς να επηρεάσουν και δυσμενώς την πρόγνωση της ασθενούς. Οποιοδήποτε οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού, αυξάνει το συνολικό σχετικό κίνδυνο της νόσου. Γυναίκες των οποίων, συγγενείς πρώτου βαθμού έχουν καρκίνο του μαστού, παρουσιάζουν δύο έως τρεις φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να πάθουν καρκίνο σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Ο κίνδυνος αυτός γίνεται υψηλότερος, όσο πιο νέα είναι η πάσχουσα, καθώς και αν ο καρκίνος είναι αμφοτερόπλευρος. Έτσι, ο κίνδυνος είναι σαράντα φορές μεγαλύτερος, εφόσον πάσχει αδελφή προεμμηνοπαυσιακή με αμφοτερόπλευρο καρκίνωμα του μαστού. Εντούτοις, ο κίνδυνος δεν αυξάνεται σημαντικά σε γυναίκες των οποίων οι μητέρες ή αδελφές είχαν καρκίνο του μαστού μετά την εμμηνόπαυση, ενώ οι γυναίκες των οποίων οι μητέρες ή αδελφές είχαν αμφοτερόπλευρο καρκίνο προεμμηνοπαυσιακά, έχουν τουλάχιστον 40-50% ισόβιο κίνδυνο. Εάν η μητέρα ή η αδελφή της ασθενούς είχαν ετερόπλευρο καρκίνο του μαστού προεμμηνοπαυσιακά, ο ισόβιος κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του μαστού εδώ είναι περίπου 30%. Μία γυναίκα που έχει ήδη υποστεί θεραπεία στον ένα μαστό για καρκίνο, έχει πιθανότητα να αναπτύξει ένα δεύτερο πρωτοπαθές καρκίνωμα στον άλλο μαστό, σε ένα ποσοστό που ποικίλλει από 15-30% ή 1% κίνδυνο παραπάνω, κάθε χρόνο που περνάει. Το λοβιακό καρκίνωμα έχει υψηλότερη επίπτωση αμφοτερόπλευρης εντόπισης από το καρκίνωμα των πόρων. Ιστορικό καρκίνου του ενδομητρίου, των ωοθηκών ή του παχέος εντέρου έχει επίσης σχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού. Σημαντική αύξηση του σχετικού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου παρατηρείται σε γυναίκες, στις οποίες διαγνώσθηκε καλοήθης πάθηση του μαστού (άτυπος υπερπλασία των πόρων ή των λοβίων) ή in-situ λοβιδιακό ή πορογενές καρκίνωμα.

9 Σε σχέση με το σωματικό βάρος φαίνεται, ότι η παχυσαρκία συσχετίζεται με χαμηλό κίνδυνο πριν από την εμμηνόπαυση, αλλά με υψηλό κίνδυνο μετά την εμμηνόπαυση (33). Υπό έρευνα βρίσκεται ο επιβαρυντικός ή ευεργετικός ρόλος ορισμένων διατροφικών παραγόντων, όπως τα φυτοοιστρογόνα, το ζωϊκό ή το φυτικό λίπος, το αλκοόλ, η καφεϊνη και άλλα, καθώς και φάρμακα, όπως είναι τα ρετινοειδή, οι βιταμίνες Α, Ε και C, το σελήνιο και άλλα. Γεωγραφικές διαφορές στην επίπτωση καρκίνου του μαστού πιθανώς να σχετίζονται με τη δίαιτα, ιδιαιτέρως δε, με την πρόσληψη λίπους. Δεν είναι σαφές εντούτοις, ότι μία δίαιτα με πολλά λιπαρά αποτελεί ξεχωριστό παράγοντα κινδύνου, δεδομένου, ότι πολλές μελέτες δεν έχουν σαφώς διαχωρίσει την παχυσαρκία από άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου. Κατανάλωση αλκοόλ, πιθανώς να αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού, αλλά και εδώ η συσχέτιση δεν είναι βέβαιη. Πολλοί άλλοι πιθανοί επιβαρυντικοί παράγοντες έχουν μελετηθεί, όπως το κάπνισμα, η φυσική δραστηριότητα, οι χρωστικές των μαλλιών, η ηλεκτρομαγνητική και ηλιακή ακτινοβολία, η επαγγελματική έκθεση σε επιβαρυντικούς παράγοντες, διαιτητικοί παράγοντες, καθώς και η έκθεση σε ορισμένα χημικά προϊόντα, όπως το DDT και άλλα. Δεν έχει βρεθεί όμως, σημαντική σχέση μεταξύ αυτών των παραγόντων και του καρκίνου του μαστού. Η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης με οιστρογόνα για αντιμετώπιση εμμηνοπαυσιακών προβλημάτων δεν αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού, όμως παρατεταμένη χρήση οιστρογόνων (περισσότερο από 10 χρόνια) ή οι υψηλές δόσεις οιστρογόνων, πιθανώς να αυξάνουν τον κίνδυνο. Σε γυναίκες οι οποίες ελάμβαναν ορμονική θεραπεία υποκατάστασης για περισσότερο από πέντε (5) χρόνια, βρέθηκε 1,15 έως 3,3 μεγαλύτερος σχετικός κίνδυνος. Μία μετα-ανάλυση θεωρεί τη μετεμμηνοπαυσιακή χρήση οιστρογόνων, ως παράγοντα κινδύνου. Η τελευταία συναίνεση πάνω στο θέμα αυτό, θεωρεί, ότι μετεμμηνοπαυσιακά, τα οιστρογόνα πρέπει να δίνονται σε σχετικά χαμηλές δόσεις, είτε κυκλικά ή σε συνδυασμό με προγεσταγόνα. Αν και τα οιστρογόνα, πιθανώς, να αυξάνουν ελαφρώς την επίπτωση καρκίνου του μαστού, η λελογισμένη χρήση τους δικαιολογείται από τη μείωση στην θνητότητα από οστεοπόρωση και καρδιαγγειακά νοσήματα. Γενετικοί παράγοντες συμβάλλουν σε ένα μικρό μόνο μέρος των περιπτώσεων του καρκίνου του μαστού, μπορεί όμως να είναι υπεύθυνοι έως και για το 25% των περιπτώσεων σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 30 ετών (34). Τα τελευταία χρόνια απομονώθηκαν γονίδια κατασταλτικά (BRCA1, BRCA2, αλλά και 3, 4, 5 κ.τ.λ.). Ιδιαίτερη σημασία έχει η γονιδιακή επιβάρυνση με τις μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1 & BRCA2. Υπολογίζεται, ότι τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 ευθύνονται για το 80% του κληρονομικού καρκίνου του μαστού (35), (36),(37). Mέχρι σήμερα, έχουν ανιχνευθεί περισσότερες από 300 διαφορετικές μεταλλάξεις του BRCA1 γονιδίου (35), (38). Γυναίκες, οι οποίες παρουσιάζουν μεταλλάξεις του BRCA1, έχουν κίνδυνο να εμφανίσουν 80-90% καρκίνο του μαστού και 50-60% καρκίνο των ωοθηκών μέχρι την ηλικία των 80 ετών. Ο αντίστοιχος σχετικός κίνδυνος για τις γυναίκες που δεν φέρουν μεταλλάξεις στο BRCA1, δηλαδή του φυσιολογικού πληθυσμού, είναι 12,2% για τον καρκίνο του μαστού και 1% για τον

10 καρκίνο των ωοθηκών μέχρι την ηλικία των 80 ετών (39), (200), (201), (202), (203), (233-250). Μέχρι σήμερα έχουν αναγνωρισθεί περίπου 85 διαφορετικές μεταλλάξεις του γονιδίου BRCA2 (35),(40),(41). Από τα δεδομένα του Διεθνούς Συμποσίου για τον Καρκίνο του Μαστού, το 1996 (International Breast Cancer Linkage Consortium, 1996), εκτιμάται, ότι μεταλλάξεις του γονιδίου BRCA2 βρίσκονται σε 12% των οικογενειών στις οποίες υπάρχουν 4 ή 5 μέλη με καρκίνο του μαστού και σε 61% των οικογενειών με 6 ή περισσότερα προσβεβλημένα άτομα. Είναι ενδιαφέρον, ότι στους άντρες, το μεταλλαγμένο γονίδιο BRCA2 ευθύνεται, σχεδόν αποκλειστικά, για τον καρκίνο του μαστού (42). To 1995, οι Kerangueven et.al., ανακοίνωσαν την εντόπιση ενός τρίτου γονιδίου, του BRCA3, στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 8 (8 p 1.2-2.2) σε οκτώ οικογένειες με αποκλειστικά κληρονομικό καρκίνο του μαστού, όπου δεν διαπιστώθηκαν μεταλλάξεις στο BRCA1 και στο BRCA2 γονίδιο (43). Επειδή είναι η μοναδική μέχρι σήμερα βιβλιογραφική αναφορά στο γονίδιο αυτό, το γονίδιο θα πρέπει να αναγνωρισθεί και να ταυτοποιηθεί σε μεγαλύτερο αριθμό οικογενειών με κληρονομικό καρκίνο του μαστού πριν συσχετισθεί οριστικά με τον καρκίνο του μαστού. Άλλα σπανιότερα οικογενή σύνδρομα, τα οποία συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού είναι : Σύνδρομο Li Fraumeni, το οποίο σχετίζεται συχνότερα με κληρονομούμενες μεταλλάξεις του ογκοκατασταλτικού γονιδίου p53 (44),(45),(46),(35). Η αταξία-τηλαγγειεκτασία (47),(35). Το σύνδρομο Cowden το οποίο είναι σπάνιο κληρονομικό νόσημα (48),(49),(50),(35). Το σύνδρομο Peutz-Jeghers (51),(52). Το σύνδρομο Reifenstein, το οποίο σχετίζεται με μεταλλάξεις του γονιδίου του υποδοχέα των ανδρογόνων (53). Ελαφρά μεγαλύτερο κίνδυνο ενέχουν οι μεγαλύτερες και υποτροποιάζουσες κύστεις, η τυπική υπερπλασία, η σκληρωτική αδένωση και οι υποομάδες ινοαδενωμάτων που συνδέονται με άλλους παράγοντες κινδύνου. Με ακόμα υψηλότερο κίνδυνο σχετίζονται η άτυπη υπερπλασία και το καρκίνωμα in situ.

11 ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ Ο χρόνος διπλασιασμού ενός όγκου είναι ένας καλός δείκτης της βιολογικής του συμπεριφοράς και της πιθανότητας επιβίωσης. Εξαρτάται από την χρονική διάρκεια του κυτταρικού κύκλου, το ποσοστό των κυττάρων που βρίσκονται σε αναπαραγωγική φάση και το ρυθμό απώλειας των κυττάρων του όγκου. Οι χρόνοι διπλασιασμού των όγκων μπορεί να ποικίλουν από 25 έως 240 ημέρες και είναι ίδιοι για τον πρωτοπαθή όγκο, όσο και για τις αντίστοιχες λεμφαδενικές μεταστάσεις. Έτσι, σε έναν ασθενή με ταχύ χρόνο διπλασιασμού του όγκου, περίπου 25 ημέρες, χρειάζονται 2 χρόνια (30 διπλασιασμοί) για να φθάσει ο όγκος από ένα κύτταρο διαμέτρου 10μ στο μέγεθος του 1cm, οπότε είναι κλινικά ψηλαφητός. Ένας όγκος με 90 ημέρες χρόνο διπλασιασμού, χρειάζεται 8-10 έτη για να διαγνωσθεί. Σε ασθενείς με γρήγορο χρόνο διαπλασιασμού του όγκου η πενταετής επιβίωση είναι μόλις 5%, ενώ φθάνει το 60% για όγκους με μέτριο χρόνο διπλασιασμού. Ένας όγκος ύστερα από 40 διπλασιασμούς φθάνει το μέγεθος της θανατηφόρου μάζας και περιέχει 10ª όπου a=12 κύτταρα. Η φυσική ιστορία του καρκίνου του μαστού είναι συνήθως πολύ παρατεταμένη, ώστε θεωρείται χρόνια κακοήθεια. Χρειάζονται περίπου 30 διαδοχικοί διπλασιασμοί και γύρω στα 7-8 χρόνια για να δημιουργηθεί όγκος διαμέτρου 1 cm. Η αύξηση αυτή ακολουθεί τη χαρακτηριστική καμπύλη του Gompertz (54). Κατά την διάρκεια της προκλινικής φάσης αύξησης του καρκίνου του μαστού υπάρχει ένα χρονικό σημείο όπου αυτός είναι ανιχνεύσιμος με την screening μαστογραφία, Το σημείο αυτό καθορίζεται από πολλούς παράγοντες όπως η κινητική του όγκου, η ευαισθησία των χρησιμοποιούμενων μηχανημάτων κλπ. Το χρονικό διάστημα μεταξύ του σημείου ανίχνευσης του όγκου με τη μαστογραφία και του σημείου όπου αυτός γίνεται κλινικά έκδηλος ονομάζεται καθοριστικός χρόνος (lead time, Σχήμα 1) Οι εκτιμήσεις για τον καθοριστικό χρόνο ποικίλουν από 0,3 έως 3 χρόνια (55). Σχήμα 1. Μοντέλο ανάπτυξης του καρκίνου του μαστού. Η μαστογραφία μπορεί να ανιχνεύσει όγκους διαμέτρου το λιγότερο 1-2 mm. Φυσιολογικό Ασυμπτωματικός μη διηθητικός καρκίνος Ασυμπτωματικός διηθητικός καρκίνος Συμπτωματικός διηθητικός καρκίνος lead time (ανιχνεύσιμος καρκίνος) Θεραπεύσιμος καρκίνος Έτσι, όσο μακρύτερος είναι ο καθοριστικός χρόνος, τόσο καλύτερη η πρόγνωση. Ο καθοριστικός χρόνος βέβαια εξαρτάται από το διάστημα που ο καρκίνος του μαστού παραμένει στην προκλινική φάση αλλά είναι ανιχνεύσιμος με τη μαστογραφία. Αν τη στιγμή της διάγνωσης με την screening μαστογραφία ο καρκίνος έχει φθάσει στο σημείο που να μην είναι πια θεραπεύσιμος, ο χρόνος μεταξύ διάγνωσης και θανάτου επιμηκύνεται μόνο με την αύξηση του καθοριστικού χρόνου και σε αυτή την περίπτωση η γρηγορότερη ανίχνευση δεν μεταβάλλει τον χρόνο επέλευσης του θανάτου. Επίσης, η screening μαστογραφία μπορεί να ανιχνεύσει καρκίνους ασυμπτωματικούς και μη διηθητικούς, που μερικοί από αυτούς δεν θα γίνονταν ποτέ κλινικά έκδηλοι. Οι εκτιμήσεις δε για τον καθοριστικό χρόνο ποικίλουν από 0,3 έως 3 χρόνια (55).